DE69522955T2

DE69522955T2 - Okulares hypotensium

Info

Publication number: DE69522955T2
Application number: DE69522955T
Authority: DE
Inventors: Tsunemichi Hosokawa; Hiroaki Yanagisawa; Tomihisa Yokoyama
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1994-03-16
Filing date: 1995-03-16
Publication date: 2002-05-29
Anticipated expiration: 2015-03-17
Also published as: CN1387846A; HU9602534D0; DK0795326T3; FI115197B; EP1110551A3; ATE266402T1; MX9604109A; KR970701542A; ATE206050T1; RU2123847C1; FI963645A; PT1110551E; NO963854D0; PT795326E; CN1104898C; EP0795326B1; GR3036989T3; DK1110551T3; DE69533045T2; FI20041236A

Description

[Technisches Gebiet]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein hervorragendes Mittel zum Senken des Augendrucks und/oder ein Mittel für Augentropfen zur therapeutischen Behandlung von grünem Star (Glaukom) und/oder betrifft dessen Verwendung als Mittel zum Senken des Augendrucks und/oder Mittel für Augentropfen zur Behandlung von grünem Star, und zusätzlich betrifft sie ein hervorragendes Verfahren für die medizinische Behandlung, bei der das Mittel an Säuger mit Augenüberdruck und/oder grünem Star verabreicht wird.

[Hintergrund der Erfindung]

Bislang ist die Verwendung eines Angiotensin-II-Inhibitors zum Senken des Augendrucks beschrieben worden. Es gibt jedoch wenige Fälle, bei denen die Wirkung in tatsächlichen Untersuchungen bestätigt worden ist, und es wurde nur die orale Verwendung des Inhibitors beschrieben.
Wenn der Inhibitor nur zum Senken des Augendrucks eingesetzt wird, kann andererseits seine lokale Verabreichung wegen der geringeren nachteiligen Reaktionen bevorzugt sein, was bislang erwünscht war.
Die Internationale Veröffentlichung WO 91/15206 offenbart, daß Angiotensin-II-Inhibitoren (insbesondere DUP-753, der in der folgenden Formel gezeigt ist) durch Tropfen in die Augen für die Therapie von Augenüberdruck lokal verabreicht werden können.
Um den Inhibitor jedoch in der Form von Augentropfen einzusetzen, war die Wirkung der Verabreichung des Inhibitors als Augentropfen in der in der vorstehenden Internationalen Veröffentlichung offenbarten Erfindung jedoch nicht ausreichend, um den Inhibitor als Arzneimittel einzusetzen.
US-A-5219856 offenbart auch Angiotensin-II-Inhibitoren für die Verwendung in der Behandlung von Augenüberdruck und grünem Star, obwohl sie sich in struktureller Hinsicht von den erfindungsgemäßen Verbindungen stärker unterscheiden als diejenigen Verbindungen, die in der Internationalen Veröffentlichung WO 91/15206 beschrieben sind.
Nach dem Prioritätstag der vorliegenden Erfindung haben G. A. Mathis et al. von CIBA Vision Ophtha berichtet, daß die Verabreichung von Angiotensin-II-Inhibitoren, CGP 48933 und CGP 49870, auf die Augen eine Senkung des Augendrucks zeigte, was bei dem jährlichen Kongreß der "The Association for Research in Vision and Ophthalmology" in Florida vom 1. bis 6. Mai 1994 berichtet wurde. Die Zusammenfassungen, die diesen Bericht enthielten, wurden am 15. März 1994 veröffentlicht.
Ebenfalls nach dem Prioritätstag der vorliegenden Erfindung wurden EP-A-603001 und EP-A-573218 veröffentlicht, welche injizierbare Zusammensetzungen offenbaren, worin die aktiven Komponenten einige der Verbindungen sind, die bei der neuen erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzt werden.

[Entstehen der Erfindung]

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben über einen langen Zeitraum ein neues Mittel zum Senken des Augendrucks und/oder ein Mittel für Augentropfen zur Behandlung von grünem Star und/oder deren Verwendungen als Mittel zum Senken des Augendrucks und/oder als Mittel für Augentropfen zur Behandlung von grünem Star und zusätzlich ein Verfahren zur medizinischen Behandlung, bei der das Mittel an Säuger mit. Augenüberdruck und/oder grünem Star verabreicht wird, eingehend untersucht. Unsere Studien ergaben, daß unsere neuen Zusammensetzungen eine hervorragende Wirkung bezüglich des Senkens des Augenüberdrucks und/oder der Behandlung eines grünen Stars, selbst wenn sie lokal verabreicht wurden, wie durch Tropfen in die Augen, ohne schädliche Reaktionen zeigten, so daß die vorliegende Erfindung gemacht wurde.

[Gegenstand der Erfindung]

In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin:
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt, worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,
R³ eine Carboxygruppe darstellt, und
R&sup4; eine Carboxygruppe, eine Carboxycarbonylgruppe oder eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt,
oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, eines Esters oder eines anderen Derivats davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels, das für die lokale Anwendung auf die Augen zur Behandlung von Augenüberdruck und/oder Glaukom geeignet ist, bereitgestellt.
In einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel, das als Augentropfen formuliert ist, die für die lokale Verabreichung auf die Augen geeignet sind, welches eine wirksame Menge einer wie vorstehend definierten Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz, Ester oder anderes Derivat davon enthält, für die Verwendung in der Behandlung von Augenüberdruck und/oder Glaukom bereitgestellt.
Unter den vorstehend genannten Verbindungen, die bei der Herstellung eines Arzneimittels, das für die lokale Verabreichung auf die Augen geeignet ist, für die medizinische Behandlung von Augenüberdruck- und/oder Glaukom-Krankheiten gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder eines Arzneimittels, das als Augentropfen formuliert ist, die für die lokale Verabreichung auf die Augen für die Verwendung in der Behandlung von Augenüberdruck und/oder Glaukom geeignet sind, eingesetzt werden können, sind die folgenden Verbindungen bevorzugt, worin:
(1) R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
(2) R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
(3) R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen;
(4) R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen;
(5) R² eine 1-Hydroxy-1-methylethylgruppe darstellt;
(6) R&sup4; eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
(7) R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt, und R&sup4; eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
(8) R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt, und R&sup4; eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
(9) R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt, und R&sup4; eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
(10) R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt, und R&sup4; eine Carboxy- oder Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
(11) R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt, und R&sup4; eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
(12) R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt, und R&sup4; eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl- gruppe darstellt;
(13) R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe ist, und R&sup4; eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
(14) R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt, und R&sup4; eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl- gruppe darstellt;
(15) R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt, und R&sup4; eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
(16) R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt und R&sup4; eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl- gruppe darstellt;
(17) R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt (worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt, und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen), R³ eine Carboxygruppe darstellt, und R&sup4; eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
(18) Verbindung der folgenden Formel:
(19) Verbindung der allgemeinen Formel:
In der vorstehenden allgemeinen Formel (I) gilt:
R¹, R&sup7; und R&sup8; ist die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6- Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentyl-, 1-Ethylpropyl-, n- Hexyl-, Isohexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl- oder die 2-Ethylbutylgruppe, und bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Genauer gesagt stellt R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, und der Ausdruck "Alkylgruppe", der für die Definition von R&sup7; und R&sup8; verwendet wird, bezeichnet eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "pharmakologisch geeignetes Salz" bezeichnet die Salze, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden können. Beispiele solcher Salze sind insbesondere: ein Metallsalz wie ein Alkalimetallsalz (wie Natriumsalz, Kaliumsalz und Lithiumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (wie Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein Aluminiumsalz oder Eisensalz, ein Aminsalz, wie ein anorganisches Salz (wie Ammoniumsalz) oder ein organisches Salz (wie Tertoctylaminsalz, Dibenzylaminsalz, Morpholinsalz, Glucosaminsalz, Alkylphenylglycinatsalz, Ethylendiaminsalz, N-Methylglucanaminsalz, Guanidinsalz, Diethylaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, Chlorprocainsalz, Procainsalz, Diethanolaminsalz, N-Benzylphenethylaminsalz, Piperazinsalz, Tetramethylammoniumsalz und Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz); ein anorganisches Säuresalz, wie ein Halogenwasserstoffsäuresalz (wie Chlorwasserstoffsäuresalz, Bromwasserstoffsäuresalz und Iodwasserstoffsäuresalz), Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; ein organisches Säuresalz, wie Niederalkansulfonsäure (wie Methansulfonsäuresalz, Trifluormethansulfonsäuresalz und Ethanolsulfonsäuresalz), eine Arylsulfonsäure (wie Benzolsulfonsäuresalz und p-Toluolsulfonsäuresalz); ein Essigsäuresalz, ein Maleinsäuresalz, ein Fumarsäuresalz, ein Bernsteinsäuresalz, ein Citronensäuresalz, ein Weinsäuresalz, ein Oxalsäuresalz und ein Maleinsäuresalz, und ein Aminosäuresalz (wie Glycinsalz, Lysinsalz, Argininsalz, Ornithinsalz, Glutaminsäuresalz und Asparaginsäuresalz).
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in der Atmosphäre stehengelassen oder umkristallisiert werden, bilden sie manchmal durch Aufnahme von Wasser oder Hydratisierung eine Hydratverbindung. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein solches Salz.
Der Ausdruck "Ester oder andere Derivate" bezeichnet solche Derivate, die, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mindestens eine Hydroxygruppe haben, durch Modifizieren mit einer "herkömmlichen Schutzgruppe" oder einer "Schutzgruppe, die durch biologische Verfahren, wie eine enzymatische Reaktion, in vivo gespalten werden kann" abgeleitet ist, und/oder, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mindestens eine Carboxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe haben, durch Modifizieren mit einer "herkömmlichen Schutzgruppe" oder mit einer "Schutzgruppe, die durch biologische Methoden, wie eine enzymatische Reaktion, in vivo abgespalten werden kann" abgeleitet ist, oder dieser Ausdruck bezeichnet ein Amid der Carboxygruppe oder der Carboxycarbonylgruppe.
Der Ausdruck "herkömmliche Schutzgruppe" bezeichnet eine Schutzgruppe, die durch chemische Verfahren, wie Reduktion oder Hydrolyse entfernt werden kann. Beispiele von "herkömmlichen Schutzgruppen" oder einer "Hydroxygruppe" sind: eine "aliphatische Acylgruppe", die eine "Alkylcarbonylgruppe" bezeichnet, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-, 3-Methylnonanoyl-, 8-Methylnonanoyl-, 3-Ethyloctanoyl-, 3,7-Dimethyloctanoyl-, Undecanoyl- Dodecanoyl-, Tridecanoyl-, Tetradecanoyl-, Pentadecanoyl-, Hexadecanoyl-, 1-Methylpentadecanoyl-, 14-Methylpentadecanoyl-, 13,13-Dimethyltetradecanoyl-, Heptadecanoyl-, 15-Methylhexadecanoyl-, Octadecanoyl-, 1-Methylheptadecanoyl-, Nonadecanoyl-, Eicosanoyl- oder Heneicosanoylgruppe, eine "carboxylierte Alkylcarbonylgruppe", wie eine Succinoyl-, Glutaroyl- oder Adipoylgruppe, eine "Halogen-niederalkylcarbonylgruppe", wie die Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- oder Trifluoracetylgruppe, eine "Niederalkoxy-niederalkylcarbonylgruppe", wie die Methoxyacetylgruppe, oder eine "ungesättigte Alkylcarbonylgruppe", wie die (E)-2-Methyl-2-butenoylgruppe, und vorzugsweise eine "Alkylcarbonylgruppe"; eine "aromatische Acylgruppe", welche beispielsweise eine "Arylcarbonylgruppe", wie Benzoyl, α-Naphthoyl oder β-Naphthoyl, eine "Halogenarylcarbonylgruppe", wie 2-Brombenzoyl oder 4-Chlorbenzoyl, eine "niederalkylierte Arylcarbonylgruppe", wie 2,4,6-Trimethylbenzoyl oder 4-Toluoyl, eine "niederalkoxylierte Arylcarbonylgruppe", wie 4-Anisoyl, eine "carboxylierte Arylcarbonylgruppe", wie 2- Carboxybenzoyl, 3-Carboxybenzoyl oder 4-Carboxybenzoyl, eine "nitrierte Arylcarbonylgruppe", wie 4-Nitrobenzoyl oder 2-Nitrobenzoyl, eine "niederalkoxycarbonylierte Arylcarbonylgrup- pe", wie 2-(Methoxycarbonyl)benzoyl, oder eine "arylierte Arylcarbonylgruppe", wie 4-Phenylbenzoyl, und vorzugsweise eine "Arylcarbonylgruppe" bezeichnet; eine "Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe", wie Tetrahydropyran-2-yl, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl oder 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; eine "Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppe", wie Tetrahydrofuran-2-yl oder Tetrahydrothiofuran-2-yl; eine "Silylgruppe", wie eine Tri(niederalkyl)silylgruppe (wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert- Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Methyldi-tert- butylsilyl und Trilsopropylsilyl) oder eine Tri(niederalkyl)- silylgruppe, die mit 1 oder 2 Arylgruppen substituiert ist (wie Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl, Diphenylisopropylsilyl und Phenyldiisopropylsilyl); eine "Alkoxymethylgruppe", wie eine Niederalkoxymethylgruppe (wie Methoxymethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und tert-Butoxymethyl), eine niederalkoxylierte Alkoxymethylgruppe (wie 2-Methoxyethoxymethyl) oder eine Halogen-niederalkoxymethylgruppe (wie 2,2,2- Trichlorethoxymethyl und Bis(2-chlorethoxy)methyl); eine substituierte Ethylgruppe, wie eine niederalkoxylierte Ethylgruppe (wie 1-Ethoxyethyl und 1-(Isopropoxy)ethyl) oder eine halogenierte Ethylgruppe (wie 2,2,2-Trichlorethyl); eine "Aralkylgruppe", die eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, wie Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 6-Phenylhexyl, α-Naphthyldiphenylmethyl oder 9-Anthrylmethyl, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, die mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Halogen, Cyan und/oder Alkoxycarbonyl substituiert ist, bezeichnet, wie 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Cyanbenzyl, 4- Cyanbenzyldiphenylmethyl, Bis(2-nitrophenyl)methyl, Piperonyl oder 4-Methoxycarbonylbenzyl, vorzugsweise eine "Aralkylgruppe", worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, und stärker bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit 1 oder 2 Arylgruppen substituiert ist; eine "Alkoxycarbonylgruppe", wie eine Niederalkoxycarbonylgruppe (wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl) oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe, die mit Halogen oder Tri(niederalkyl)silyl substituiert ist (wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und 2- Trimethylsilylethoxycarbonyl); eine "Alkenyloxycarbonylgruppe" wie Vinyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl; und eine "Aralkyloxycarbonylgruppe", die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Niederalkoxy- oder Nitrogruppen substituiert ist, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.
Als "herkömmliche Schutzgruppe" einer "Carboxygruppe oder Carboxycarbonylgruppe" können beispielhaft genannt werden: die vorstehend genannte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine "Niederalkenylgruppe", die eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, wie Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 1- Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 3- Butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl; 1-Ethyl-3- butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3- pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl oder 5-Hexenyl; und vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine "Niederalkinylgruppe", die eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, wie Ethinyl, 2-Propinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Ethyl-2- propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 2-Methyl-2-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 2-Methyl-2-pentinyl, 3-Pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-4- pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl; und vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine "Halogenniederalkylgruppe", wie 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2- Trichlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2- Iodethyl, 3-Chlorpropyl, 4-Fluorbutyl, 6-Iodhexyl oder 2,2- Dibromethyl; eine Hydroxy-"niederalkylgruppe", wie 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 3,4-Dihydroxybutyl oder 4-Hydroxybutyl; eine "aliphatische Acyl-niederalkylgruppe", wie Acetylmethyl; die vorstehend genannte "Aralkylgruppe"; und die vorstehend genannte "Silylgruppe".
Der Ausdruck "Schutzgruppe, die durch biologische Methoden, wie eine enzymatische Reaktion, in vivo abgespalten werden kann" bezeichnet eine Schutzgruppe, die durch biologische Methoden, wie eine enzymatische Reaktion, in vivo unter Bildung einer freien Säure oder ihres Salzes abgespalten werden kann; um zu bestimmen, ob eine Verbindung ein solches Derivat ist oder nicht, kann man die Verbindung oral oder intravenös an ein Versuchstier, wie eine Ratte oder eine Maus, verabreichen und danach die Körperflüssigkeiten des Tieres untersuchen, um die Ursprungsverbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon nachzuweisen und zu bestimmen.
Als die "Schutzgruppe, die durch biologische Verfahren, wie eine enzymatische Reaktion, in vivo abgespalten werden kann einer Hydroxygruppe können als Beispiele genannt werden eine "1-(Acyloxy)-niederalkylgruppe", wie eine "1-(aliphatische Acyloxy)-niederalkylgruppe" (wie Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Dimethylaminoacetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, 1-Formyloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Valeryloxyethyl, 1-Isovaleryloxyethyl, 1-Hexanoyloxyethyl, 1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Propionyloxypropyl, 1-Butyryloxypropyl, 1-Pivaloyloxypropyl, 1-Valeryloxypropyl, 1-Isovaleryloxypropyl, 1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-Butyryloxybutyl, 1-Pivaloyloxybutyl, 1-Acetoxypentyl, 1-Propionyloxypentyl, 1-Butyryloxypentyl, 1-Pivaloyloxypentyl und 1-Pivaloyloxyhexyl); eine "1- (Cycloalkylcarbonyloxy)-niederalkylgruppe" (wie Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxybutyl und 1-Cyclohexylcarbonyloxybutyl); eine "1-(aromatische Acyloxy)-niederalkylgruppe" (wie Benzoyloxymethyl) oder dergleichen; eine "1-(Alkoxycarbonyloxy)alkylgruppe", wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, Butoxycarbonyloxymethyl, Isobutoxycarbonyloxymethyl, Pentyloxycarbonyloxymethyl, Cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, Hexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1-(tert- Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl, 1- (Isopropoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)propyl, 1- (Isobutoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl, 1- (Isopropoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl, 1- (Isobutoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl oder 1- (Ethoxycarbonyloxy)hexyl; eine "2-Oxo-1,3-dioxolehylmethylgruppe", Haie (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4- Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Fluorphenyl)-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl]methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Ethyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methyl, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl oder (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl; eine "Phthalidylgruppe", wie Phthalidyl, Dimethylphthalidyl oder Dimethoxyphthalidyl; die vorstehend genannte "aliphatische Acylgruppe"; die vorstehend genannte "aromatische Acylgruppe"; ein "Halbestersalzrest von Bernsteinsäure"; "ein Aminosäurerest, der einen Ester bilden kann"; eine Carbamoylgruppe; eine Carbamoylgruppe, die mit 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituiert ist; eine "1-(Acyloxy)alkyloxycarbonylgruppe", wie Pivaloyloxymethyloxycarbonyl; und vorzugsweise eine "2-Oxo-1,3-dioxolenylmethylgruppe", "Phthalidylgruppe", "aliphatische Acylgruppe" oder "aromatische Acylgruppe".
Als "Schutzgruppe, die durch biologische Methoden, wie eine enzymatische Reaktion, in vivo abgespalten werden kann" einer "Carboxygruppe oder Carboxycarbonylgruppe" können beispielhaft genannt werden: eine "Alkoxy-niederalkylgruppe", wie eine Niederalkoxy-niederalkylgruppe (wie Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-(Isopropoxy)ethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, n- Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl und tert- Butoxymethyl); eine niederalkoxylierte Niederalkoxy-niederalkylgruppe (wie 2-Methoxyethoxymethyl); eine "Aryloxy-niederalkylgruppe" (wie Phenoxymethyl); eine halogenierte Niederalkoxy-niederalkylgruppe (wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und Bis(2-chlorethoxy)methyl) oder dergleichen; eine "Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe", wie Methoxycarbonylmethyl; eine "Cyan-niederalkylgruppe", wie Cyanmethyl oder 2-Cyanethyl; eine "Niederalkylthiomethylgruppe", wie Methylthiomethyl oder Ethylthiomethyl; eine "Arylthiomethylgruppe", wie Phenylthiomethyl oder Naphthylthiomethyl; eine "Niederalkylsulfonylniederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann", wie 2-Methansulfonylethyl oder 2-Trifluormethansulfonylethyl; eine "Arylsulfonyl-niederalkylgruppe", wie 2- Benzolsulfonylethyl oder 2-Toluolsulfonylethyl; die vorstehend genannte "1-(Acyloxy)-niederalkylgruppe"; die vorstehend genannte "Phthalidylgruppe"; die vorstehend genannte "Arylgruppe"; die vorstehend genannte "Niederalkylgruppe"; eine "Carboxyalkylgruppe", wie Carboxymethyl; ein "Aminosäurerest, der ein Amid bilden kann", wie Phenylalanin; und vorzugsweise eine "Alkoxy-niederalkylgruppe", eine "1-(Acyloxy)-niederalkylgruppe", eine "Phthalidylgruppe", eine "Niederalkylgruppe" oder ein "Aminosäurerest, der ein Amid bilden kann".
Die Verbindungen, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein können, können in der Form verschiedener Stereoisomere aufgrund der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms mit R- oder S-Konfiguration im Molekül vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedoch sowohl die einzelnen Isomere als auch Gemische davon.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die Mittel für Augentropfen zum Senken des Augendrucks und/oder Mittel zur Behandlung von grünem Star sind, die als Mittel für Augentropfen zum Senken des Augendrucks und/oder als Mittel zur Behandlung von grünem Star eingesetzt werden können und die in einem Verfahren zur medizinischen Behandlung von Augenüberdruck und/oder grünem Star eingesetzt werden, sind bekannt und können nach dem, Verfahren synthetisiert werden, das beispielsweise in (1) der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 5-78328, (2) der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 6-49036, (3) EP 245637A, (4) EP 253310A, (5) EP 291969A, (6) EP 323841A, (7) EP 324377A, (8) EP 380959A, (9) EP 392317A, (10) EP 399731A, (11) EP 399732A, (12) EP 400835A, (13) EP 400974A, (14) EP 401030A, (15) EP 403158A, (16) EP 403159A, (17) EP 407102A, (18) EP 407342A, (19) EP 409332A, (20) EP 411507A, (21) EP 911766A, (22) EP 412594A, (23) EP 412848A, (24) EP 415886A, (25) EP 419048A, (26) EP 420237A, (27) EP 424317A, (28) EP 425211A, (29) EP 425921A, (30) EP 426021A, (31) EP 427463A, (32) EP 429257A, (33) EP 430300A, (34) EP 430709A, (35) EP 432737A, (36) EP 434038A, (37) EP 434249A, (38) EP 435827A, (39) EP 437103A, (40) EP 438869A, (41) EP 442473A, (42) EP 443568A, (43) EP 443983A, (44) EP 445811A, (45) EP 446052A, (46) EP 447342A, (47) EP 449699A, (48) EP 450566A, (49) EP 453210A, (50) EP 454511A, (51) EP 955423A, (52) EP 456442A, (53) EP 456510A, (54) EP 959136A, (55) EP 461039A, (56) EP 461040A, (57) EP 965323A, (58) EP 465368A, (59) EP 467207A, (60) EP 967715A, (61) EP 468372A, (62) EP 468470A, (63) EP 970543A, (64) EP 470794A, (65) EP 470795A, (66) EP 475206A, (67) EP 475898A, (68) EP 479479A, (69) EP 480204A, (70) EP 480659A, (71) EP 481448A, (72) EP 481614A, (73) EP 483683A, (74) EP 485929A, (75) EP 487252A, (76) EP 487745A, (77) EP 488532A, (78) EP 490587A, (79) EP 490820A, (80) EP 495626A, (81) EP 495627A, (82) EP 497121A, (83) EP 497150A, (84) EP 497516A, (85) EP 503162A, (86) EP 510812A, (87) US 4340598, (88) US 4355042, (89) US 4820843, (90) US 4870186, (91) US 4874867, (92) US 4880804, (93) US 4916129, (94) US 5015651, (95) US 5039814, (96) US 5041552, (97) US 5043349, (98) US 5045540, (99) US 5049565, (100) US 5053329, (101) US 5057522, (102) US 5064825, (103) US 5066586, (104) US 5081127, (105) US 5087634, (106) US 5087702, (107) US 5093346, (108) US 5098920, (109) US 55100897, (110) US 5102880, (111) US 5104891, (112) US 5126342, (113) US 5128327, (114) US 5128356, (115) US 5130318, (116) US 5130439, (117) US 5137906, (118) US 5138069, (119) WO 8906233, (120) WO 9100277, (121) WO 9100281, (122) WO 9107404, (123) wo 9111909, (124) WO 9111999, (125) WO 9112001, (126) WO 9112002, (127) WO 9113063, (128) WO 9114367, (129) wo 9114679, (130) wo 9115206, (131) WO 9115209, (132) WO 9115479, (133) WO 9115479, (134) WO 9116313, (135) WO 9117148, (136) WO 9118888, (137) WO 9119697, (138) WO 9119715, (139) WO 9200057, (140) WO 9200068, (141) WO 9200285, (142) WO 9200977, (143) WO 9202257, (144) WO 9202508, (145) WO 9202510, (146) WO 9204335, (147) WO 9204343, (148) WO 9295161, (149) WO 9206081, (150) WO 9207852, (151) WO 9210179, (152) WO 9210180, (153) WO 9210181, (154) WO 9210182, (155) WO 9210183, (156) WO 9210184, (157) WO 9210185, (158) WO 9210186, (159) WO 9210137, (160) WO 9210188 und (161) WO 9211255 offenbart ist, wobei die Japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 5-78328 und 6-49036 bevorzugt sind.
Die "Ester und andere Derivate" einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe können aus dem korrespondierenden Carbonsäuresalz oder der freien Carbonsäure wie folgt hergestellt werden:
Wenn die Schutzreaktion eine Alkylierung ist, wird sie gemäß einem der folgenden Verfahren durchgeführt:

Methode 1

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹¹-X in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base üblicherweise bei einer Temperatur von -20ºC bis 120ºC (vorzugsweise 0ºC bis 80ºC) während 0,5 bis 10 Stunden umgesetzt.
Inder vorstehenden Formel stellt R¹¹ einen Rest der korrespondierenden Ester oder anderer Derivate dar, und X stellt eine Gruppe dar, die als nucleophile Gruppe austreten kann. Beispiele solcher Gruppen umfassen ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, Niederalkansulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy oder Ethansulfonyloxy; Halogen-niederalkansulfonyloxygruppen, wie Trifluormethansulfonyloxy oder Pentafluorethansulfonyloxy; und Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder p-Nitrobenzolsulfonyloxy.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel R¹¹-X können beispielsweise genannt werden: aliphatische Acyloxymethylhalogenide, wie Acetoxymethylchlorid, Pivaloyloxymethylbromid oder Pivaloyloxymethylchlorid; Niederalkoxycarbonyloxyalkylhalogenide, wie Ethoxycarbonyloxymethylchlorid, Isopropoxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylchlorid oder 1- (Ethoxycarbonyloxy)ethyliodid; Phthalidylhalogenide; und (5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylhalogenide.
Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial zu einem gewissen. Grad auflösen kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, Nitrile, wie Acetonitril, und Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie als eine Base in einer üblichen Reaktion eingesetzt werden kann. Beispiele bevorzugter Basen umfassen: anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Lithiumhydrogencarbonat), Alkalimetallhydride (wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid), Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Lithiumhydroxid) oder Alkalimetallfluoride (wie Natriumfluorid und Kaliumfluorid), Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-tert-butoxid oder Lithiummeahoxid, organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(tert-butyl)-4- methylpytidin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2]ocatan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en; und organische Metallbasen, wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid.

Methode 2

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxy carbonylgruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹¹-OH (worin R¹¹ wie vorstehend definiert ist) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base unter Einfluß eines Kondensationsmittels umgesetzt.
Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie als Base in einer üblichen Reaktion eingesetzt werden kann. Beispiele bevorzugter Basen umfassen: organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(tert-butyl)-4- methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
Als einsetzbare Kondensationsmittel können genannt werden:
(1) eine Kombination von Phosphaten, wie Diphenylphosphorylacid oder Diethylcyanphosphat, und der vorstehend genannten Base;
(2) Carbodiimide, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,3-Diisopropylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid;
(3) eine Kombination der vorstehend genannten Carbodiimide und der vorstehend genannten Basen;
(4) eine Kombination der vorstehend genannten Carbodiimide und N-Hydraxyderivaten, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid;
(5) eine Kombination von Disulfiden, wie 2,2'-Dipyridyldisulfid oder 2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid und Phosphinen, wie Triphenylphosphin oder Tributylphosphin;
(6) Carbonate, wie N,N'-Disuccinimidylcarbonat, Di-2-pyridylcarbonat oder S,S'-Bis(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)dithiocarbonat;
(7) Phosphinsäurechloride, wie N,N'-Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphinsäurechlorid;
(8) Oxalate, wie N,N'-Disuccinimidyloxalat, N,N'-Diphthalimidoxalat, N,N'-Bis(5-norbornen-2,3-dicarboxyimidyl)oxalat, 1,1'- Bis(benzotriazolyl)oxalat, 1,1'-Bis(6-trifluormethylbenzotriazolyl)oxalat;
(9) eine Kombination der vorstehend genannten Phosphine und Azodicarboxylaten oder Azodicarboxamiden, wie Diethylazodicarboxylat oder 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin;
(10) eine Kombination der vorstehend genannten Phosphine und der vorstehend genannten Basen;
(11) N-Niederalkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonate, wie N- Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat;
(12) Diheteroaryldiselenide, wie Di-2-pyridyldiselenid;
(13) Arylsulfonyltriazolide, wie p-Nitrobenzolsulfonyltriazolid;
(14) 2-Halogen-1-niederalkylpyridiniumhalogenide, wie 2-Chlor- 1-methylpyridiniumiodid;
(15) Imidazole, wie 1,1'-Oxalyldiimidazol oder N,N'-Carbonyldiimidazol;
(16) 3-Niederalkyl-2-halogenbenzothiazoliumfluorborate, wie 3- Ethyl-2-chlorbenzothiazoliumfluorborat;
(17) 3-Niederalkylbenzothiazol-2-selone, wie 3-Methylbenzothiazol-2-selon;
(18) Phosphate, wie Phenyldichlorphosphat oder Polyphosphat;
(19) Halogensulfonylisocyanate, wie Chlorsulfonylisocyanat;
(20) Halogenosilane, wie Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylchlorid;
(21) eine Kombination von Niederalkansulfonylhalogeniden, wie Methansulfonylchlorid, und den nachstehend gezeigten Basen;
(22) N,N,N',N'-Tetra(niederalkyl)halogenformamidiumchloride, wie N,N,N',N'-Tetramethylchlorformamidiumchlorid; und vorzugsweise Carbodiimide oder eine Kombination von Phosphinen und Azodicarboxylaten oder Azodicarboxamiden.
Die Reaktion kann auch unter Einsatz einer katalytischen Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin zusammen mit anderen Basen durchgeführt werden. Um die Reaktion effektiv durchzuführen, können Entwässerungsmittel, wie Molekularsiebe, quartäre Ammoniumsalze, wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid, Kronenether, wie Dibenzo-18-krone-6, Säurefänger, wie 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-α ]pyrimidin-2-on oder dergleichen zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 20ºC bis 80ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur sowie von der Art des Ausgangsmaterials, des eingesetzten Reagenses und des eingesetzten Lösungsmittels, die Reaktion läuft jedoch üblicherweise innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis 3 Tagen, vorzugsweise 30 Minuten bis zu 1 Tag vollständig ab.

Methode 3

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe mit dem korrespondierenden Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säurekatalysators umgesetzt.
Hinsichtlich der Art des eingesetzten. Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel umfassen: derselbe Alkohol wie der, der als Reagens eingesetzt wird, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, und vorzugsweise dieselben Alkohole, wie die, die als Reagenzien eingesetzt werden.
Hinsichtlich der Art des eingesetzten Säurekatalysators gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß er als Säurekatalysator in üblichen Reaktionen eingesetzt werden kann. Beispiele bevorzugter Säurekatalysatoren umfassen:
Brønsted-Säuren, wie anorganische Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure) oder organische Säuren (wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure); Lewis-Säuren, wie Bortrichlorid, Bortrifluorid oder Bortribromid, und saure Ionenaustauscherharze.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 20ºC bis 60ºC durchgeführt.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur sowie der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials, des eingesetzten Reagenses und des eingesetzten Lösungsmittels, die Reaktion läuft, jedoch üblicherweise innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden vollständig ab.

Methode 4

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe mit (1) einem Halogenierungsmittel (wie Phosphorsäurepentachlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid und dergleichen) bei etwa Raumtemperatur während 30 Minuten bis 5 Stunden unter Bildung eines Säurehalogenids oder mit (2) Chlorformiaten, wie Methylchlorformiat oder Ethylchlorformiat (wie Methylchlorformiat und Ethylchlorformiat) in Anwesenheit einer organischen Base, wie Triethylamin, unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids und nachfolgendes Umsetzen des Produkts mit dem korrespondierenden Alkohol in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base (wie Triethylamin) bei einer Temperatur von -10ºC bis 150ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 15 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden) umgesetzt.
Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial zu einem gewissen Grad auflösen kann.
Beispiele bevorzugter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, Ester, wie Ethylacetat oder Propylacetat, Ether, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, und Nitrile, wie Acetonitril.

Methode 5

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan oder Diazoethan (im allgemeinen eine Etherlösung von Diazoalkan) bei etwa Raumtemperatur (in Abhängigkeit vom Reaktionssystem, falls erforderlich, unter Erhitzen) umgesetzt.

Methode 6

Außerdem kann, wenn die Schutzreaktion eine Niederalkylierung ist, sie durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe mit einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat oder Diethylsulfat, durch herkömmliche Verfahren in Anwesenheit einer ähnlichen Base wie der in Methode 1 durchgeführt werden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden.
Ein Beispiel einer solchen Technik umfaßt: geeignetes Neutralisieren des Reaktionsgemisches, oder Abfiltrieren, wenn unlösliche Materialien vorhanden sind, Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Ethylacetat, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Abtrennen der organischen Phase, welche die gewünschte Verbindung enthält, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen, und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels.
Falls erforderlich, können die so erhaltenen Verbindungen durch herkömmliche Verfahren zusätzlich abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Umfällung oder durch eine geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren zur Abtrennung und Reinigung organischer Verbindungen, wie Absorptionschromatographie durch einen Träger, wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Florisil (Magnesium-Kieselgel) und Verteilungschromatographie durch einen Träger, wie Sephadex LH-20 (ein Produkt von Pharmacia Inc..), Amberlite XAD-11 (ein Produkt von Rohm & Haas Co.) oder Diaion HP-20 (ein Produkt von Mitsubishi Kasei Co.) durch Eluieren unter Einsatz eines geeigneten Elutionslösungsmittels.
Die Reaktion zur Herstellung des Salzes der Carbonsäure sind folgende:

(1) im Fall von Metallsalzen einer Carbonsäure

können die gewünschten Metallsalze durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe mit den Hydroxiden, Carbonaten oder dergleichen des Metalls in einem wäßrigen Lösungsmittel hergestellt werden;
Beispiele von eingesetzten wäßrigen Lösungsmitteln umfassen: Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Aceton, ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel, und vorzugsweise ein Gemisch eines hydrophilen organischen Lösungsmittels und Wasser;
die Reaktion kann üblicherweise bei etwa Raumtemperatur, falls erforderlich, unter Erhitzen durchgeführt werden;

(2) Im Fall von Aminsalzen einer Carbonsäure

können die gewünschten Aminsalze durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe mit dem korrespondierenden Amin in einem Lösungsmittel durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden;
Beispiele der eingesetzten Lösungsmittel umfassen: Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren dieser Lösungsmittel, und vorzugsweise Alkohole;

(3) Im Fall von Aminosäuresalzen einer Carbonsäure

können die gewünschten Aminosäuresalze durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer freien Carboxygruppe mit der korrespondierenden Aminosäure in einem wäßrigen Lösungsmittel hergestellt werden;
Beispiele der eingesetzten wäßrigen Lösungsmittel umfassen: Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran, und ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren dieser Lösungsmittel;
die Reaktion kann üblicherweise unter Erhitzen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50ºC bis 60ºC durchgeführt werden.
Die Ester oder anderen Derivate einer Hydroxygruppe können aus der korrespondierenden Verbindung wie folgt hergestellt werden.
Die Reaktion wird gemäß einer der folgenden Methoden durchgeführt.

Methode A

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Hydroxygruppe mit 1 bis 4 Äquivalenten (vorzugsweise 2 oder 3 Äquivalenten) einer Verbindung der Formel R¹²-X' oder R¹²-O-R¹², worin R¹² eine Acylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base umgesetzt.
In den vorstehenden Formeln stellt R¹² den korrespondierenden Rest von Estern oder anderen Derivaten dar, und X' stellt eine Austrittsgruppe dar. Hinsichtlich der Art der Austrittsgruppe gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie im allgemeinen als nucleophile Gruppe austreten kann. Beispiele bevorzugter Austrittsgruppen umfassen: ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Niederalkoxycarbonyloxygruppe, wie Methoxycarbonyloxy oder Ethoxycarbonyloxy, eine halogenierte Alkylcarbonyloxygruppe, wie Chloracetyloxy, Dichloracetyloxy, Trichloracetyloxy oder Trifluoracetyloxy, eine Niederalkansulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder Ethansulfonyloxy, eine Halogen-niederalkansulfonyloxygruppe, wie Trifluormethansulfonyloxy oder Pentafluorethansulfonyloxy, eine Arylsulfonyloxygruppe, wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder p- Nitrobenzolsulfonyloxy, und stärker bevorzugt ein Halogenatom, eine Halogen-niederalkansulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe.
Beispiele einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹²-X sind: Acylhalogenide, wie aliphatische Acylhalogenide (wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valerylchlorid und Hexanoylchlorid), Niederalkoxycarbonylhalogenide (wie Methoxycarbonylchlorid, Methoxycarbonylbromid, Ethoxycarbonylchlorid, Propoxycarbonylchlorid, Butoxycarbonylchlorid und Hexyloxycarbonylchlorid) oder Arylcarbonylhalogenide, (wie Benzoylchlorid, Benzoylbromid und Naphthoylchlorid), Silylhabogenide, wie Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylbromid, Aralkylhalogenide, wie Benzylchlorid oder Benzylbromid, und Carbonyloxyniederalkylhalogenide, wie Pivaloyloxymethylchlorid oder Ethoxycarbonyloxymethylchlorid.
Beispiele einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹²-O-R¹² sind: aliphatische Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid und gemischtes Säureanhydrid, wie Essigsäure- Ameisensäureanhydrid.
Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie als eine Base in üblichen Reaktionen eingesetzt werden kann. Beispiele bevorzugter Basen umfassen: organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(tert-buyl)-4- methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin.
Die Reaktion kann auch unter Einsatz einer katalytischen Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4-Pyrrolidopyridin zusammen mit anderen Basen durchgeführt werden. Um die Reaktion effektiv durchzuführen, können quartäre Ammoniumsalze, wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid, Kronenether, wie Dibenzo-18-krone-6 oder dergleichen zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von -20ºC bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, vorzugsweise 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur sowie der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials, der eingesetzten Base und des eingesetzten Lösungsmittels, die Reaktion läuft jedoch innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis 3 Tagen, vorzugsweise von 1 bis 6 Stunden, im allgemeinen vollständig ab.

Methode B

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Hydroxygruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹²-OH, worin R¹² eine Acylgruppe darstellt, und R¹² wie vorstehend definiert ist, in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base unter Einsatz das vorstehend genannten "Kondensationsmittels" umgesetzt.
Das einzusetzende Lösungsmittel ist dasselbe wie in Methode 2.
Die einzusetzende Base ist dieselbe wie in Methode A.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -20ºC bis 80ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur sowie der Art, des eingesetzten Ausgangsmaterials, der eingesetzten Base und des eingesetzten Lösungsmittels, die Reaktion läuft jedoch im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis 3 Tagen, vorzugsweise von 30 Minuten bis zu 1 Tag, vollständig ab.

Methode C

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Hydroxygruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹²-OH, worin R¹² eine Acylgruppe darstellt, und R¹² wie vorstehend definiert ist, in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines dialkylhalogenierten Phosphats, wie Diethylchlorphosphat, und einer Base umgesetzt.
Das einzusetzende Lösungsmittel ist dasselbe wie in Methode 3.
Die einzusetzende Base ist dieselbe wie in Methode A.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 50ºC, durchgeführt.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur sowie der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials, des eingesetzten Reagenses und des eingesetzten Lösungsmittels, die Reaktion läuft jedoch im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis 3 Tagen, vorzugsweise von 30 Minuten bis zu 1 Tag, vollständig ab.

Methode D:

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Hydroxygruppe im Fall einer Niederalkylierung mit Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat oder Diethylsulfat, in Anwesenheit einer Base umgesetzt.
Die eingesetzte Base ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0ºC bis 120ºC (vorzugsweise 20ºC bis 80ºC) durchgeführt und läuft innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 bis 16 Stunden) vollständig ab.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens umfaßt: geeignetes Neutralisieren des Reaktionsgemisches, oder Abfiltrieren von etwaig vorhandenen unlöslichen Substanzen, Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat, Abtrennen der organischen Phase, welche die gewünschte Verbindung enthält, nach dem Waschen, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen, und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels.
Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann durch herkömmliche Verfahren abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Umfällung oder durch geeignete Kombination von herkömmlichen Verfahren zum Abtrennen und Reinigen organischer Verbindungen, wie durch Absorptionschromatographie durch einen Träger, wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Florisil (Magnesium-Kieselgel) und durch Verteilungschromatographie durch einen Träger, wie Sephadex LH-20 (ein Produkt von Pharmacia Inc.), Amberlite XAD-11 (ein Produkt von Rohm & Haas Co.) oder Diaion HP-20 (ein Produkt von Mitsubishi Kasei Co.).

[Wirkung der Erfindung]

[Experimentelle Methode]

Es wurden weiße Neuseeland-Kaninchen eingesetzt, die jeweils 2 bis 3 kg wogen.
Nach dem Verfahren, das von Kurihara et al. [Ophthalmologic Pharmacology 4, 62-64, (1990)], beschrieben wird, wurde ein Modell eines Augenüberdrucks hergestellt, um die Wirkung der Testverbindungen hinsichtlich der Senkung des Augendrucks zu untersuchen. Nach der allgemeinen Betäubung mit Urethan wurde der Augendruck der Testkaninchen unter Einsatz eines Tonometers (Alcon Applanation Pneumatonography) bestimmt.
Nach der lokalen Betäubung des Kaninchenauges durch Tropfen wurden 0,1 ml einer 5%igen Natriumchloridlösung durch eine 30- Gange-Injektionsnadel in den Glaskörper gespritzt. 30 Minuten nach Injektion wurden nach Bestätigung des Augenüberdrucks 50 ml einer Probenlösung durch Tropfen verabreicht. Dann wurde der Augendruck über 2 Stunden in Intervallen von 30 Minuten bestimmt.

[Ergebnis]

Die Fläche (AUC) zwischen der Kurve des Augendrucks, die von der Kontrollgruppe (ohne Verabreichung eines Arzneimittels) erhalten wurde, und derjenigen, die aus der Gruppe mit Verabreichung eines Arzneimittels erhalten wurde, und der maximale Wert des verringerten Augendrucks wurden berechnet und als Hinweise auf die Augendruck-senkende Wirkung gewertet.
Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine hervorragende Augenüberdruck-senkende Wirkung haben. Tabelle 1 Augendruck-senkende Wirkung

[Mögliche industrielle Verwendung]

Wie vorstehend erwähnt sind, da die neuen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für Augentropfen eine hervorragende Augendruck-senkende Aktivität und keine Toxizität haben, diese Zusammensetzungen als Augendruck-senkende Mittel und/oder Glaukom-Behandlungsmittel nützlich.
Zusätzlich ist, da die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen für Augen tropfen eine hervorragende Augendruck-senkende Wirkung und keine Toxizität haben, die Verwendung der Zusammensetzungen als Augendruck-senkende Mittel und/oder Glaukom- Behandlungsmittel vorteilhaft.
Zusätzlich ist, da die neuen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für Augentropfen hervorragende Augendruck-senkende Wirkung und keine Toxizität haben, die Verabreichung der Zusammensetzungen an Säuger für die Therapie von Augenüberdruck und/oder Glaukom nützlich.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden sollen, können sie in Arzneimittelzusammensetzungsformen zum Zweck der Augenbehandlung, die für die lokale Anwendung auf die Augen geeignet sind, wie als Lösungen, Suspensionen, Gele, Salben, und feste Einlagen, verabreicht werden.
Die Arzneimittelzusammensetzungen können als Untergrenze 0,01%, vorzugsweise von 0,1%, bis zur Höchstgrenze von 10%, vorzugsweise 5%, des aktiven Bestandteils enthalten.
Zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung kann die Zusammensetzung einen β-Blocker, wie Timololmaleat oder parasympathometische Mittel, wie Pilocarpin, enthalten.
Jeder nicht-toxische anorganische oder organische Träger für die pharmazeutische Verwendung kann gemischt werden, um die Arzneimittelpräparation, welche die aktive Zusammensetzung enthält, zu bilden.
Als typische pharmazeutisch geeignete Träger können genannt werden: Wasser, ein gemischtes Lösungsmittel von Wasser mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol oder Aralkanol, ein Pflanzenöl, ein Polyalkylenglycol, ein Gel auf Basis von Petroleum, Ethylcellulose, Ethyloleat, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Isopropylmyristat, und andere pharmazeutisch geeignete Träger, die bevorzugt eingesetzt werden können. Die pharmazeutische Präparation kann nicht-toxische Additive enthalten, einschließlich Emulgiermittel, antiseptische Mittel, Benetzungsmittel und Träger, wie Polyethylenglycol 200, 300, 400 und 600, Carbowax 1000, 1500, 4000, 6000 und 10000, p-Hydroxybenzoate, wie Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat, quartäre Ammoniumverbindungen, die bekanntlich bakterizide Wirkung haben und bei der Verwendung nicht-toxisch sind (wie Benzethoniumchlorid und Benzalkoniumchlorid), antibakterielle Arzneimittel, wie Phenylmercurat, Thimerosal, Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol, Phenylethanol, Pufferkomponenten, wie Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetat, Puffersubstanzen vom Gluconsäuretyp, Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Monothioglycerol, Thiosorbitol, Ethylendiamintetraacetat.
Geeignet Träger für die Augenbehandlung können als Trägersubstanzen in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Als geeignete Träger können genannt werden: Standardphosphatpufferträger (wie Natriumphosphatpuffer und Kaliumphosphatpuffer), isotonische Boratträger, isotonische Natriumchloridträger und isotonische Natriumboratträger.
Alternativ dazu kann die Arzneimittelpräparation in der Form einer festen Einlage, die nach dem Verabreichen in nahezu perfekter Form verbleibt, oder in der Form einer bioabbaubaren Einlage eingesetzt werden, die sich in der Tränenflüssigkeit auflösen oder durch einen beliebigen anderen Mechanismus zersetzt werden.
Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile in einer Dosis von etwa 0,001 mg (Untergrenze), vorzugsweise von etwa 0,01 mg, bis etwa 50 mg (Höchstgrenze), vorzugsweise etwa 20 mg, pro kg eingesetzt werden. In Abhängigkeit von der erforderlichen täglichen Dosis kann die Verabreichung durch eine einzige Dosis oder in geteilten Dösen durchgeführt werden. Es ist auch die Verabreichung von Einheiten möglich.

[Beste Ausführungsform der Erfindung]

Die nachstehend gezeigten Präparationsbeispiele und Bezugsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung eingehender.

[Präparationsbeispiel 1] Augentropfenpräparation

Aktiver Bestandteil 0,002 g
Dibasisches Natriumphosphat 0,716 g
Monobasisches Natriumphosphat 0,728 g
Natriumchlorid 0,400 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,014 g
Sterilisiertes gereinigtes Wasser Geeignete Menge
Natirumhydroxid Geeignete Menge
Insgesamt 100 ml
Nach dem Einstellen des pH-Werts auf 7,0 wurde eine Augentropfenflüssigkeit durch herkömmliche Verfahren hergestellt.

[Präparationsbeispiel 2] Augentropfenpräparation

Aktiver Bestandteil 0,002 g
Dibasisches Natriumphosphat 0,500 g
Monobasisches Natriumphosphat 1,100 g
Natriumchlorid 0,300 g
Benzethoniumchlorid 0,010 g
Sterilisiertes gereinigtes Wasser Geeignete Menge
Insgesamt 100 ml
Nach dem Einstellen des pH-Werts auf 7,0 würde eine Augentropfenflüssigkeit durch herkömmliche Verfahren hergestellt:

[Präparationsbeispiel 3] Augentropfenpräparation

Aktiver Bestandteil 0,002 g
Dibasisches Natriumphosphat 0,400 g
Monobasisches Natriumphosphat 1,000 g
Natriumchlorid 0,690 g
10% Benzalkoniumchloridlösung 100 ml
Sterilisiertes gereinigtes Wasser Geeignete Menge
Insgesamt 100 ml
Nach dem Einstellen des pH-Werts auf 7,0 wurde eine Augentropfenflüssigkeit durch herkömmliche Verfahren hergestellt.

[Bezugsbeispiel 1]

4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-(2-tetrazol-5- yl)benzyl]imidazol-5-carbonsäure

Zu 10 ml N,N-Dimethylacetamidlösung, welche 1,00 g Ethyl-5-(1- hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-4-carboxylat enthielt, wurde 0,20 g 55%iges Natriumhydrid in Öl gegeben.
Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden 20 ml N,N-Dimethylacetamidlösung, die 1,95 g 4-(2-Trityltetrazol-5-yl)benzylbromid enthielt, tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden Ethylacetat und Wasser dazugegeben, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt. Die extrahierte Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter, vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen, worin das Lösungsmittelsystem Hexan-ethylacetat (1 : 1) war, wobei 1,51 g kristallines Ethyl- 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-(2-trityltetrazol-5- yl)benzyl]imidazol-5-carboxylat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 187-189ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;)δ ppm:
0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,68 (6H, s), 1,65-1,78 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 8 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,53 (2H, s), 5,78 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8 Hz), 7,17-7,41 (1 5H, m), 8,13 (2H, d, J = 8 Hz)
In einer gemischten Lösung von 15 ml Essigsäure mit 5 ml Wasser wurde 1,40 g der vorstehend erhaltenen Verbindung gelöst. Die Lösung wurde 3,5 Stunden bei 60ºC gerührt, dann abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Eine kleine Menge der verbleibenden Essigsäure und Wasser wurden durch azeotrope Destillation mit Toluol abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen, worin das Lösungsmittelsystem Methanol-Methylenchlorid (1 : 4) war, wobei 0,78 g gummiartiges Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2- propyl-1-[4-(2-tetrazol-5-yl)benzyl]imidazol-5-carboxylat erhalten wurde.
In 12 ml Dioxanlösung, die 0,78 g der Verbindung enthielt, wurden 11 ml Wasser, das 0,486 g Lithiumhydroxidmonohydrat enthielt, gegeben und 4, 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu der verbleibenden Wasserlösung wurden 11,6 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure gegeben. Natriumchlorid wurde außerdem zum Aussalzen zugegeben. Die gewünschte Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Nach dem Filtrieren mit Isopropylether wurde 0,41 g der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 194-196ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;)δ ppm:
0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,58 (6H, s), 1,62 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz), 2,63 (2H, t, J = 8 Hz), 5,71 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,5 Hz).

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):

worin:

R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

R² eine Gruppe der Formel

-C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt, worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen

R³ eine Carboxygruppe darstellt, und

R&sup4; eine Carboxygruppe, eine Carboxycarbonylgruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt,

oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, eines Esters oder eines anderen Derivats davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels, das für die lokale Anwendung auf die Augen zur Behandlung von Augenüberdruck und/oder Glaukom geeignet ist.

2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 2, worin R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt, worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 3, worin R² eine Gruppe der Formel -C(R&sup6;)(R&sup7;)(R&sup8;) darstellt, worin R&sup6; eine Hydroxygruppe darstellt und R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sup4; eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.

6. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 5, worin R&sup4; eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Verbindung die folgende Formel hat

oder ein pharmakologisch geeignetes Salz, ein Ester oder ein anderes Derivat davon ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung die folgende Formel

hat oder ein pharmakologisch geeignetes Salz, ein Ester oder ein anderes Derivat davon ist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Arzneimittel als Augentropfen formuliert ist.

10. Arzneimittel, formuliert als Augentropfen, welches für die lokale Anwendung auf die Augen geeignet ist, welches eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert oder ein pharmakologisch geeignetes Salz, ein Ester oder ein anderes Derivat davon enthält, für die Verwendung bei der Behandlung von Augenüberdruck und/oder Glaukom.