DE69204236T2

DE69204236T2 - Polysiloxandruckempfindliche Klebemittel für Vorrichtungen zur transdermalen Wirkstoffabgabe und solche Vorrichtungen.

Info

Publication number: DE69204236T2
Application number: DE69204236T
Authority: DE
Inventors: William Richard Pfister; Jeniffer Marie Wilson
Original assignee: Dow Corning Corp
Current assignee: Dow Silicones Corp
Priority date: 1991-07-22
Filing date: 1992-07-16
Publication date: 1996-03-21
Anticipated expiration: 2012-07-17
Also published as: EP0524776B1; NO922665L; JPH05194201A; EP0524776A1; NO922665D0; DE69204236D1; IE922368A1; US5232702A; NO306168B1; IE68323B1

Description

Diese Erfindung betrifft Siliconhaftkleber mit verbesserter kohäsiver Stärke und Stabilität sowie Vorrichtungen zur transdermalen Zuführung von Arzneimitteln und verwandte medizinische Vorrichtungen zur Verwendung der Haftkleber.
Ein Haftkleber ist ganz allgemein ein Material, das unter leichtem Druck auf einer Oberfläche haftet und von dieser Oberfläche mit vernachlässigbarem Transfer von Kleber auf die Oberfläche abziehbar ist. Die üblichen Beispiele sind die für Wundverbände verwendeten Kleber. Siliconhaftkleber haben insbesondere bei der transdermalen Zuführung von Arzneimitteln Verwendung gefunden, wobei ein Arzneimittel enthaltendes Pflaster auf der Haut eines Patienten haftet. Diese Verwendung ist möglich, weil Siliconhaftkleber für topischen Gebrauch geeignet sind.
In Pflastern für die transdermale Abgabe von Arzneimitteln sind den Siliconhaftklebern Bestandteile, wie Co-Lösungsmittel und Arzneimittelträgerstoffe, zugesetzt worden, um die Wirksamkeit zu erhöhen. Co-Lösungsmittel werden üblicherweise zugesetzt, um die Löslichkeit des Arzneimittels in dem Gemisch zu erhöhen, und Arzneimittelträgerstoffe werden üblicherweise zugesetzt, um die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Gemisch oder durch das Gemisch hindurch zu fördern.
Wenn jedoch Siliconhaftkleber mit Co-Lösungsmitteln, Arzneimittelträgerstoffen, Arzneimitteln, z.B. solchen auf Basis von Nikotin, oder die Hautdurchdringung fördernden Stoffen, wie Propylenglykolmonolaurat oder Glycerinmonooleat, formuliert werden oder mit solchen Stoffen in Berührung kommen, wird der Siliconhaftkleber oft plastifiziert, verliert seine Klebrigkeit, sein Haftvermögen und seine Widerstandsfähigkeit gegen Fließen. Dies tritt auf (1) in Pflastern vom Matrixtyp für die Zuführung von Arzneimitteln, bei denen ein Arzneimittel in einen Siliconhaftkleber hineinformuliert wird, und (2) in Pflastern vom Reservoirtyp für die Abgabe von Arzneimitteln, bei denen ein Siliconhaftkleber sich auf der Oberfläche einer Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln befindet, die einen Vorrat an einem Arzneimittel enthält. Bei der ersten Art von Pflastern ist der Siliconhaftkleber in innigern Kontakt mit dem Arzneimittel und anderen möglicherweise weichmachenden Zusatzstoffen. Bei der letzten Art von Pflastern ist der Siliconhaftkleber vorhanden, damit die Vorrichtung auf der Haut eines Patienten angebracht werden kann. In dieser Vorrichtung wandern Arzneimittel oder andere Materialien aus dem Reservoir entweder durch den Siliconhaftkleber hindurch oder kommen anderweitig mit ihm in Berührung.
Das Problem bei beiden Vorrichtungen ist die Verminderung der kohäsiven Stärke (cohesive strength), die durch die Zusatzstoffe verursacht wird. Die kohäsive Stärke veranlaßt den Kleber, auf einem Substrat, z.B. einem Pflaster, zu haften, und verhindert das Fließen oder den Transfer des Haftklebers entweder auf die Abziehfolie, die den Siliconhaftkleber vor seiner Verwendung schützt, oder auf die Haut des Patienten nach Entfernung des Pflasters, wobei jedoch eine adäquate Haftung des Pflasters auf der Haut erhalten bleibt. Das kohäsionsverstärkende Mittel (cohesive strengthening agent) verhindert weiterhin das Fließen des Haftklebers während der Lagerung und/oder des Gebrauchs über die Ränder des Pflasters hinaus.
Es ist daher eine hauptsächliche Aufgabe der Erfindung, einen Haftkleber zur Verfügung zu stellen, der gute kohäsive Stärke besitzt und widerstandsfähig ist gegenüber Fließen in der Kälte, wenn er mit Arzneimitteln, Co-Lösungsmitteln, Arzneimittelträgerstoffen oder die Durchdringung der Haut fördernden Stoffen formuliert wird oder mit solchen Stoffen in Berührung kommt.
Es wird ein Siliconhaftkleber beschrieben, der dieser Zielsetzung der Erfindung entspricht, mit Arzneimitteln, Arzneimittelträgerstoffen, Co-Lösungsmitteln und die Durchdringung der Haut fördernden Stoffen verträglich ist und den Zusatz eines kohäsionsverstärkenden Mittels gestattet, um das Fließen in der Kälte zu vermindern. Der Siliconhaftkleber enthält ein fluides Silicon und ein kohäsionsverstärkendes Mittel. Durch den Zusatz eines kohäsionsverstärkenden Mittels wird ein verbesserter Siliconhaftkleber erhalten, der auf dem Substrat haften bleibt, ohne daß hinsichtlich der Haftung des Klebers auf der Haut des Patienten, der den Verband oder das Pflaster trägt, Kompromisse eingegangen werden müssen.
Siliconhaftkleber, die die Aufgabe der Erfindung lösen, enthalten ein kohäsionsverstärkendes Mittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen und Fettsäureestern des Glycerins, wobei die nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen und die Fettsäureester im wesentlichen in dem Gemisch unlöslich sind, ebenso wie aus festen, teilchenförmigen Materialien besteht, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Metallsalzen von Fettsäuren, Metallsalzen der Phosphorsäure, Metallsalzen der Kohlensäure, Polysacchariden, Carboxypolymethylen, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und amorphen gefällten Siliciumdioxiden mit einer Oberfläche von weniger als etwa 200 m²/g und zwischen 10 und 200 m /g.
Die Art und die Reichweite der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung der einzelnen Ausführungsformen im Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen klar werden, in denen:
Fig. 1 einen Haftkleber zeigt, der zwischen einem Trägersubstrat und einer Abziehfolie angeordnet ist;
Fig. 2 eine Vorrichtung vom Matrixtyp für die Zuführung eines bioaktiven Wirkstoffs oder eines Arzneimittels zeigt, der bzw. das sich innerhalb eines transdermalen Pflasters befindet;
Fig. 3 eine Vorrichtung zur transdermalen Zuführung von Arzneimitteln vom Typ mit Flüssigkeitsreservoir zeigt; und
Fig. 4 eine Vorrichtung zur transdermalen Zuführung von Arzneimitteln vom Typ mit Feststoffreservoir zeigt.
Ganz allgemein schließen die Siliconhaftkleber nach der vorliegenden Erfindung Siliconhaftkleber ein, die (i) ein fluides Silicon, (ii) ein Silikatharz und (iii) ein kohäsionsverstärkendes Mittel enthalten. Die Siliconhaftkleber nach der vorliegenden Erfindung enthalten ein kohäsionsverstärkendes Mittel, um das Problem des übermäßigen Fließens in der Kälte oder des Kriechens zu beseitigen, das die Haftkleber nach dem Stand der Technik kennzeichnet. Fließen in der Kälte oder Kriechen bedeutet einen viskoelastischen Fluß des festen Klebers unter Belastung. Widerstandsfähigkeit gegen Fließen in der Kälte wird als Kriechwiderstandsfähigkeit (creep resistance) bezeichnet. Definiert wird sie von Carl A. Dahlquist, "Creep", Handbook Of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2. Ausg. (Van Nostrand Runhold, New York, N.Y., 1989), S. 97. Wie aus den Testergebnissen der folgenden Beispiele ersichtlich ist, setzt der Zusatz der kohäsionsverstärkenden Mittel nach der vorliegenden Erfindung das Fließen in der Kälte erheblich herab. Indem das Fließen in der Kälte vermindert wird, kann ein besseres Produkt hergestellt werden, das den Kleber mehr auf dem Verband oder dem Pflaster hält, so daß weniger Kleber auf die Haut des Patienten gelangt, der den Verband oder das transdermale Pflaster trägt, ohne daß dies zu Lasten der Haftung des Verbandes auf der Haut des Patienten geht. Wie man sich erinnern kann, ließen frühere Verbände einen klebrigen Rückstand auf der Haut zurück, wenn sie entfernt wurden.
Diese Erfindung erleichtert dieses Problem erheblich.
Eine geeignete Klasse von Siliconhaftklebern, die in den Siliconhaftklebergemischen nach dieser Erfindung verwendet werden können, besteht aus einem Gemisch aus (i) einem fluiden Polydiorganosiloxan mit Silanol-Endgruppen, z.B. einem Polydimethylsiloxan-Polymeren, und (ii) einem Silikatharz mit Trimethylsilyl-Endgruppen, z.B. einem Silikatharz, das aus einem benzollöslichen harzartigen Copolymeren besteht, das endständige Silanolgruppen enthält und im wesentlichen aus Triorganosiloxy-Einheiten der Formel R&sub3;SiO1/2 und tetrafunktionalen Siloxyeinheiten der Formel SiO4/2 in einem Verhältnis von 0,6 bis 0,9 Triorganosiloxy-Einheiten auf jede tetrafunktionale Siloxyeinheit besteht, die in dem Copolymeren vorhanden ist. In den Formeln bedeutet R jeweils einen einwertigen organischen Rest, der unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenwasserstoffatomen besteht. Das US-Patent Nr. 2,736,721, erteilt an Dexter et al, und das US-Patent Nr. 2,814,601, erteilt an Currie et al, beschreiben solche oder ähnliche Siliconhaftkleber. Eine andere Klasse geeigneter Siliconhaftkleber zur Verwendung gemäß dieser Erfindung ist diejenige, die den im US-Patent Nr. 2,857,356, erteilt an Goodwin, Jr., beschriebenen Haftklebern entsprechen. Das Patent von Goodwin, Jr. offenbart Siliconhaftkleber, die aus einem Gemisch von Bestandteilen bestehen, die (i) ein Cohydrolyseprodukt eines hydrolysierbaren Silans mit 3 Alkylresten und einem Alkylsilikat, wobei das Cohydrolyseprodukt eine Mehrzahl von an Silicium gebundenen Hydroxylgruppen enthält, und (ii) ein lineares fluides Organopolysiloxan mit hoher Viskosität und an Silicium gebundenen Hydroxylgruppen enthalten.
Das fluide Silicon und das Silikatharz können gegebenenfalls nach einem Verfahren zusammenkondensiert sein, wie es z.B. im kanadischen Patent 711,756, erteilt an Pail, beschrieben ist, zusammenkondensiert sein. Bei einer solchen Kondensationsreaktion werden das Silikatharz und das fluide Silicon in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Silanolkondensationskatalysators zusammengemischt, und dann werden das Silikatharz und das fluide Silicon kondensiert, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückflußbedingungen während 1 bis 20 Stunden. Beispiele für Silanolkondensationskatalysatoren sind primäre, sekundäre und tertiäre Amine, Carbonsäuresalze dieser Amine sowie quaternäre Ammoniumsalze.
Eine andere Klasse von geeigneten Haftklebern zur Verwendung gemäß der Erfindung sind die Gemische, die in den US-Patenten Nrn. 4,591,622 und 4,584,355, erteilt an Blizzard et al, im US-Patent Nr. 4,585,836, erteilt an Homan et al, und im US-Patent Nr. 4,655,767, erteilt an Woodard et al, beschrieben sind. Diese Haftkleber bestehen ganz allgemein aus einem Gemisch aus (i) einem Silikatharz und (ii) einem fluiden Silicon, das chemisch behandelt wurde, um den Gehalt des Gemisches an Silanolgruppen zu vermindern. Diese Kleber können vor der chemischen Behandlung gegebenenfalls kondensiert werden, wie unmittelbar zuvor beschrieben wurde.
Weiterhin können die verschiedenen Arten von Siliconhaftklebern gemischt werden, um gemischte Eigenschaften zu erzielen. Um die größte Verstärkung der Kohäsion zu erzielen, enthalten die Siliconhaftkleber vorteilhaft einige Silanolreste, vorzugsweise mehr als 200 ppm und insbesondere mehr als 400 ppm. Üblicherweise enthalten die am besten praktikablen Haftkleber zur Verwendung in dieser Erfindung als fluides Silicon ein hochmolekulares Polydimethylsiloxan, da diese Stoffe von allen fluiden Siliconen am billigsten und am besten verfügbar sind. Das Verhältnis von Polydimethylsiloxanpolymeren zu Silikatharz beträgt 30 bis 70 Gew.Tl., bezogen auf das Gesamtgewicht des Klebers.
Die andere Komponente des Klebers, das Silikatharz, hat vorteilhaft ein Molekulargewicht im Bereich von 2.000 bis 4.000. Das Harz wird in dem Siliconhaftkleber in Mengen von 40 bis 70 Gewichtsteilen. verwendet, während auf das fluide Silicon 60 bis 30 Gewichtsteilen entfallen, wobei die gesamten Gewichtsteile des Silikatharzes und des fluiden Silicons 100 Gewichtsteile betragen. Das Siliconhaftklebergemisch enthält nicht weniger als 100 ppm Silanolreste, und vorteilhaft enthält es zwischen 200 ppm und 1.200 ppm Silanolreste.
Die Siliconhaftklebergemische nach dieser Erfindung können auch die zuvor erwähnten Bestandteile enthalten: Arzneimittel, Co-Lösungsmittel, Arzneimittelträgerstoffe, die Durchdringung der Haut fördernde Stoffe oder organische Lösungsmittel zur Lösung des Siliconpolymeren und des Silikatharzes. Geeignete organische Lösungsmittel können darin dispergierte verstärkende Arzneimittelträgerstoffe enthalten, um das Polydimethylsiloxanpolymere und das Silikatharz zu lösen, und sollten einen Löslichkeitsparameter nach Hildebrand im Bereich zwischen 10,2 bis 20,5 J1/2/cm3/2 haben (5 bis 10 cal1/2 /cm3/2) und vorzugsweise zwischen 16,4 und 18,4 J1/2/cm3/2 (8 und 9 cal1/2/cm3/2) aufweisen. Zu den Beispielen für geeignete organische Lösungsmittel zählen Aromaten, wie Toluol und Xylol; Aliphaten, wie Heptan und Hexan; chlorierte Lösungsmittel, wie 1,1,1-Trichlorethan und Trichlortrifluorethan; Fluorkohlenwasserstoffe, wie Freon 113 (Freon PCA), erhältlich von DuPont de Nemours, E.I. Co., Wilmington, DE; aliphatische Ester, wie Ethylacetat; und Gemische der genannten Stoffe.
Die in dieser Erfindung verwendeten Siliconhaftkleber werden nicht als Siliconkleber angesehen, die "Siliconkautschuke" ("silicone rubbers") sind. Diese Bezeichnung bezieht sich im allgemeinen auf nichtklebrige, vulkanisierte Kautschuke, die als Strukturkleber verwendet werden. Die üblichste Art von Siliconkautschuken besteht aus einem Gemisch aus einem Polydimethylsiloxanharz, einem Füllstoff (wie pyrogenes Siliciumdioxid oder andere anorganische, nicht harzartige Materialien), einem Vernetzungsmittel und gegebenenfalls einem Katalysator. Diese Strukturkleber werden zu einem vollkommen gummiartigen Zustand gehärtet. Die in dieser Erfindung verwendeten Siliconhaftkleber fühlen sich ohne Zusatz von Weichmachern klebrig an und haften typischerweise auf einem Substrat, nachdem milder Druck ausgeübt wurde, und werden daher als auf Druck ansprechende Kleber bezeichnet. Die auf Druck ansprechenden Siliconhaftkleber können gehärtet oder "gummisiert" ("rubberized") werden, nachdem sie mit dem kohäsionsverstärkenden Mittel gemischt wurden, wie in der Folge diskutiert wird. Selbst nach der Härtung bleibt jedoch das Siliconhaftklebergemisch klebrig.
Das Verfahren zur Härtung oder Vernetzung von Siliconhaftklebern ist in der Technik bekannt. Siehe z.B. "Silicone Pressure Sensitive Adhesives" von D.F. Merrill im "Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology", herausgegeben von D. Satas (Van Nostrand Reinhold, Florence, Kentucky, 1982), S. 344-352 und "Formulating Silicone Pressure Sensitive Adhesives For Application Performances" von L.A. Sobieski in "Making it Stick in 86", Advances In Pressure Sensitive Tape Technology, Seminar Proceedings (Pressure Sensitive Tape Council, Deerfield, Illinois, 1986), S. 1-5.
Im allgemeinen werden jedoch die Siliconhaftklebergemische zur Verwendung bei der Zuführung von Arzneimitteln nicht vernetzt, weil entweder (1) die Vernetzungstemperatur für die Arzneimittel zu hoch ist oder (2) die für die Vernetzung erforderlichen Zusätze keine bioverträglichen Bestandteile sind. Ein Siliconhaftklebergemisch wird im allgemeinen als nicht vernetzt angesehen, wenn es in einem Lösungsmittel gelöst werden kann.
Ein anderer Unterschied zwischen den Siliconhaftklebern zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung und den ungeeigneten Siliconkautschuken liegt in der Tatsache, daß Siliconhaftkleber im allgemeinen ohne Füllstoff sind oder kleine Mengen, z.B. weniger als 5 Gew.%, Füllstoffe enthalten, wie pyrogenes Siliciumdioxid oder andere verstärkende anorganische Füllstoffe, die auf dem Gebiet der Silicone bekannt sind. Andererseits enthalten Siliconkautschuke üblicherweise 15-35 Gew.% Füllstoff. Große Mengen an Füllstoffen sind in den Siliconhaftklebern im allgemeinen unerwünscht, weil diese großen Mengen oft dazu führen, daß der Füllstoff Klebrigkeit und Haftvermögen verliert und die Viskosität ansteigt, was die Beschichtung mit dem Siliconhaftkleber erschwert.
Die in der Erfindung verwendeten kohäsionsverstärkenden Mittel sind im allgemeinen in einem polymeren Kleber oder dessen Lösung unlöslich und haben eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 0,3 bis 100 um. Der Schmelzpunkt der kohäsionsverstärkenden Mittel sollte oberhalb von etwa 100ºC liegen. Insbesondere schließen die für die vorliegende Erfindung brauchbaren kohäsionsverstärkenden Mittel diejenigen ein, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: (1) nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen; (2) Fettsäureestern des Glycerins; und festen teilchenförmigen Materialien, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus (3) Metallsalzen von Fettsäuren; (4) Metallsalzen der Kohlensäure; (6) Polysacchariden; (7) Carboxypolymethylen; (8) Polyvinylpyrrolidon; (9) Polyvinylalkohol; und (10) amorphen gefällten Siliciumdioxiden mit einer Oberfläche zwischen 10 und 200 m²/g und einer Teilchengröße im Bereich zwischen 0,018 und 100 um. Diese kohäsionsverstärkenden Mittel werden im einzelnen in der Folge beschrieben.
Zu den nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen, die als kohäsionsverstärkende Mittel brauchbar sind, zählen diejenigen, die im allgemeinen in den Siliconhaftklebern nicht löslich sind. Sie bilden also ein zweiphasiges Gemisch, wenn sie mit dem Siliconhaftkleber gemischt werden. Insbesondere sind nichtionische oberflächenaktive Stoffe mit einem hydrophilen/lipophilen Gleichgewicht (HLB) zwischen 7 und 14 geeignet. Ein spezielles Beispiel für einen solchen oberflächenaktiven Stoff ist Nonylphenoxypoly(ethylenoxy)ethanol, ein ethoxyliertes Alkylphenol, das ganz allgemein der Formel:
C&sub9;H&sub1;&sub9;C&sub6;H&sub4;(OCH&sub2;CH&sub2;)nOH
entspricht, in der n einen durchschnittlichen Wert von 9 hat und das unter der Handelsmarke IGEPAL Co-630, die der GAF Chemicals Corp. gehört, verkauft wird und von GAF Chemicals Corp., Wayne, N.J. 07470, bezogen werden kann. IGEPAL Co-630 hat einen HLB-Wert von etwa 13.
Als kohäsionsverstärkende Mittel geeignete Fettsäureester des Glycerins haben im allgemeinen eine hohe Polarität und sind ebenfalls im wesentlichen unlöslich in Siliconhaftklebern. Zu den Beispielen für solche Fettsäureester des Glycerins zählen Baumwollsaatöl, Maisöl, Erdnußöl, Sesamöl und Kokosöl. Diese Öle sind bei Raumtemperatur ölige Flüssigkeiten mit Ausnahme des Kokosöls, das bei Raumtemperatur halb fest ist.
Beispiele für Metallsalze von Fettsäuren, die sich als geeignete kohäsionsverstärkende Mittel erwiesen haben, sind u.a. Calciumstearat, Magnesiumstearat und Natriumstearat. Ein geeignetes Calciumstearat ist Calciumstearat RSN 11-4, im Handel erhältlich von Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO 63147, das etwa 9 bis 10,5 Gew.% Calciumoxid enthält, eine Teilchengröße von 1,7 bis 60 um und eine spezifische Oberfläche von 5,76 bis 7,44 m²/g hat. Ein geeignetes Magnesiumstearat ist im Handel erhältlich von Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO 63147 und hat eine spezifische Oberfläche von 2,45 bis 7,93 m²/g. Calciumstearat ist wegen seiner kohäsionsverstärkenden Wirkung in Siliconhaftklebern das bevorzugte dieser drei Stearate.
Metallsalze der Phosphorsäure und der Kohlensäure. Zu den bevorzugten Metallsalzen der Phosphorsäure zählt zweibasisches Calciumphosphat, während das bevorzugte Metallsalz der Kohlensäure Calciumcarbonat ist.
Beispiele für Polysaccharide, die als kohäsionsverstärkende Mittel in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind u.a. Cellulose, Xanthanharz, Pektin, Guaranharz und Karayaharz. Polysaccharide enthalten Hydroxylgruppen, von denen angenommen wird, daß sie für eine Verbindung mit den Silanolresten des Siliconhaftklebers nützlich sind. Geeignete Polysaccharide können Cellulosen sein, wozu mikrokristalline Cellulose, pulverförmige Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose zählen. Mikrokristalline Cellulose hat die allgemeine Formel (C&sub6;H&sub1;&sub0;O&sub5;)n, in der n für 220 steht, und ein Molekulargewicht von 36.000, eine durchschnittliche Teilchengröße von 20 bis 100 um und eine spezifische Oberfläche von 10 bis 21 m²/g. Pulverförmige Cellulose hat die allgemeine Formel (C&sub6;H&sub1;&sub0;O&sub5;)n, in der n für 1.500 steht, sowie ein Molekulargewicht von 243.000 und eine Teilchengröße von 1 bis 250 um. Methylcellulose ist ein langkettiger substituierter Celluloseether mit 50 bis 1.500 Anhydroglycose-Einheiten, der etwa 26 bis 32% Methoxyreste enthält.
Ein anderes kohäsionsverstärkendes Mittel, das für brauchbar gehalten wird, ist Carboxypolymethylen, auch als "Carbomer" bekannt. Im allgemeinen ist es ein vernetztes Polymeres aus Acrylsäure mit 0,75 bis 2,0 Gew.% Polyalkylsucrose mit der empirischen Formel
(C&sub3;H&sub4;O&sub2;)x . (C&sub3;H&sub5;-Sukrose)y
und Molekulargewichten von 1x10&sup6; bis 4x10&sup6;.
Auch Polyvinylpyrrolidone werden als brauchbare kohäsionsverstärkende Mittel angesehen. Sie haben die empirische Formel (C&sub6;H&sub9;NO)n und ein mittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 700.000.
Weiterhin können Polyvinylalkohole brauchbare kohäsionsverstärkende Mittel sein. Sie habe die empirische Formel (C&sub2;H&sub4;O)n ein durchschnittliches Molekulargewicht von 30.000 bis 200.000 und einen Schmelzpunkt von 228ºC.
Zu den amorphen gefällten Siliciumdioxiden, die sich als besonders geeignete kohäsionsverstärkende Mittel für diese Erfindung erwiesen haben, zählen amorphe, gefällte Siliciumdioxide mit einer Oberfläche zwischen 10 und 200 m²/g und einem Teilchengrößenbereich von 0,018 bis 100 um. Ein solches, im Handel erhältliches Siliciumdioxid ist "SILE-NE" 732D, erhältlich von PPG Industries, Inc., Pittsburgh, PA., dem Inhaber der Handelsmarke "SILENE". "SILE-NE" 732D ist ein amorphes, gefälltes hydratisiertes Siliciumdioxid, für das ein Gehalt von etwa 88 Gew.% Siliciumdioxid, auf Trockenbasis, und etwa 7 Gew.% Wasser kennzeichnend ist. Die durchschnittliche Teilchengröße beträgt 0,072 um, die BET-Oberfläche 30 m²/g und der pH 8,5 bis 9.
Im allgemeinen sind die kohäsionsverstärkenden Mittel in den Siliconhaftklebern unlöslich und bilden somit eine Dispersion oder Suspension der Mikroteilchen des kohäsionsverstärkenden Mittels in der Klebermatrix. Weiterhin sind sie zugelassene pharmazeutische Zusatzstoffe. Viele der kohäsionsverstärkenden Mittel haben infolge ihres Gehalts an Carboxyl- oder Hydroxylgruppen die Fähigkeit, mit den Silanolresten der Siliconhaftkleber Wasserstoffbindungen einzugehen. Tests haben gezeigt, daß die kohäsionsverstärkenden Mittel nach der vorliegenden Erfindung die Viskosität des Siliconhaftklebers bei Raumtemperatur steigern.
Wenn die kohäsionsverstärkenden Mittel zur Ausführung dieser Erfindung mit dem fluiden Silicon und dem Silikatharz gemischt werden, verwendet man sie in erwünschter Weise in Mengen zwischen 1,0 und 20,0 Gew.% und insbesondere von 5,0 bis 15,0 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Siliconhaftklebergemisches. Die drei Hauptbestandteile nach dieser Erfindung können in beliebiger Reihenfolge gemischt werden. Es kann jedoch erforderlich sein, eine Reaktion oder Behandlung der Bestandteile, z.B. eine Kondensation nach dem Verfahren des zuvor erwähnten Patents von Pail oder eine chemische Behandlung nach den zuvor erwähnten Patenten von Blizzard et al, vor dem Zusatz des kohäsionsverstärkenden Mittels durchzuführen.
Was nun die Zeichnungen angeht, so gibt Figur 1 ein Klebeband wieder, allgemein mit 10 bezeichnet, das ein Trägersubstrat 12, eine Schicht aus einem Haftkleber 14 und eine Abziehfolie 16 enthält. Diese Figur zeigt die Grundanordnung eines Klebebandes mit einem Haftkleber nach der vorliegenden Erfindung. Mögliche Verwendungen für diese Ausführungsform sind Verbandsmaterialien, Wundverbandsstoffe (wound dressings) und medizinische Transferbänder (medical transfer tapes). In der Folge werden weitere Ausführungsformen mit Bezug auf die anderen Figuren beschrieben.
Was die verbleibenden Zeichnungen angeht, so eignen sich die Siliconhaftklebergemische nach dieser Erfindung besonders zur Unterstützung der Zuführung eines bioaktiven Wirkstoffs, beispielsweise eines Arzneimittels, zu einem Substrat, das den bioaktiven Wirkstoff aufnimmt, beispielsweise die Haut eines Patienten. Die Siliconhaftklebergemische nach dieser Erfindung können in drei Varianten für die Zuführung von bioaktiven Wirkstoffen verwendet werden. Die erste Variante ist eine Zuführungsvorrichtung für den bioaktiven Wirkstoff oder das Arzneimittel vom Matrixtyp. Die Zuführungsvorrichtung vom Matrixtyp ist üblicherweise ein Hautpflaster, das den bioaktiven Wirkstoff lokal abgibt.
Wie in Figur 2 dargestellt, wird diese Abgabevorrichtung vom Matrixtyp ganz allgemein mit 20 bezeichnet, und sie enthält mindestens drei Schichten. Die erste Schicht ist ein Trägersubstrat 22, das für Wasserdampf von der Haut durchlässig oder undurchlässig sein kann. Die zweite Schicht ist eine Matrix 24 auf mindestens Teilen des Trägersubstrats. Die Matrix kann eine von zwei Ausführungsformen sein. In einer ersten Ausführungsform, wie in Figur 2 dargestellt, besteht die Matrix aus einem kriechbeständigen Siliconhaftkleber. Die Klebermatrix kann Stoffe enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Arzneimitteln, Arzneimittelträgerstoffen, fördernden Stoffen, Co-Lösungsmitteln und Gemischen dieser Bestandteile, mit 26 bezeichnet, und ist verträglich mit diesen Stoffen. In einer zweiten Ausführungsform (nicht dargestellt) besteht die Matrix aus einem Polymeren. Die Polymermatrix kann Stoffe enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Arzneimitteln, Arzneimittelträgerstoffen, fördernden Stoffen, Co-Lösungsmitteln und Gemischen dieser Bestandteile, und ist verträglich mit diesen Stoffen. In dieser zweiten Ausführungsform ist der kriechbeständige Siliconhaftkleber in einer Schicht auf mindestens Teilen der Polymermatrix angeordnet. Die Matrix ist zwischen etwa 1 und etwa 15 mils dick. Die Endschicht ist eine Abziehfolie 28 für einen Haftkleber, die mit der Matrix in Berührung ist. Die Abziehfolie ist zwischen 25,4 und 381 um (1 und 15 mils) dick, vorteilhaft zwischen 127 und 254 um (5 und 10 mils) dick.
Die Abgabevorrichtung vom Matrix-Typ, wie sie in Fig. 2 dargestellt ist, kann verschiedene Arzneimittel enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Herzkranzgefäßwirkstoffen, antiarrhythmischen Wirkstoffen, Wirkstoffen gegen Angina, Antibiotika, Wirkstoffen gegen Pilze, antimikrobiellen Wirkstoffen, Wirkstoffen gegen Bluthochdruck, Analgetika, Lokalanästhetika, Kontrazeptiva, hormonellen Zusatzstoffen, das Rauchen unterdrückenden Stoffen, Appetitzüglern, Hypnotika, Angst unterdrückenden Stoffen und Gemischen dieser Stoffe. Weiterhin können Co-Lösungsmittel, fördernde Stoffe und Arzneimittelträgerstoffe enthalten sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fettsäureestern, Polyolen, oberflächenaktiven Stoffen, Terpenen, Glycerinestern, Polyethylenglykolestern, Amiden, Sulfoxiden, Lactamen, nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen, Sorbitestern und Gemischen dieser Stoffe.
Wie in den Figuren 3 und 4 dargestellt, ist die zweite Variante der Zuführung eine Vorrichtung zur transdermalen Zuführung von Arzneimitteln vom Reservoir-Typ. Diese Variante wird ganz allgemein auf der Haut angewandt, um bioaktive Wirkstoffe für die Behandlung von systemischen Leiden abzugeben. Figur 3 zeigt eine Vorrichtung für die Abgabe von Arzneimitteln mit einem Reservoir, das eine Flüssigkeit enthält, und die ganz allgemein mit der Ziffer 30 bezeichnet ist. Die Vorrichtung enthält mindestens fünf Schichten von oben nach unten. Die erste Schicht 32 ist ein Trägersubstrat. Die zweite Schicht 34 enthält ein Reservoir für eine Flüssigkeit, das bioaktive Wirkstoffe oder andere Stoffe enthalten kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Arzneimitteln, Arzneimittelträgerstoffen, fördernden Stoffen, Co-Lösungsmitteln und Gemischen dieser Stoffe. Die Vorrichtung vom Reservoir-Typ für die transdermale Abgabe von Arzneimitteln, wie sie in Figur 3 dargestellt ist, kann verschiedene Arzneimittel enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Herzkranzgefäßwirkstoffen, antiarrhythmischen Wirkstoffen, Wirkstoffen gegen Angina, Antibiotika, Wirkstoffen gegen Pilze, antimikrobiellen Wirkstoffen, Wirkstoffen gegen Bluthochdruck, Analgetika, Lokalanästhetika, Kontrazeptiva, hormonellen Zusatzstoffen, das Rauchen unterdrückenden Stoffen, Appetitzüglern, Hypnotika, Angst unterdrückenden Stoffen und Gemischen dieser Stoffe. Weiterhin können Co-Lösungsmittel, fördernde Stoffe und Arzneimittelträgerstoffe eingeschlossen sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fettsäureestern, Polyolen, oberflächenaktiven Stoffen, Terpenen, Glycerin, Polyethylenglykolestern, Amiden, Sulfoxiden, Laktamen, nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen, Sorbitestern und Gemischen dieser Stoffe. Die dritte Schicht 36 ist eine die Zuführungsgeschwindigkeit regelnde Membran, die so angeordnet ist, daß das Reservoir 34 zwischen dem Trägersubstrat 32 und der die Zuführungsgeschwindigkeit regelnden Membran 36 eingeschlossen ist. Diese Membran wirkt als die Geschwindigkeit regelnder Mechanismus für die Zuführung der oder des flüssigen Arzneimittel(s), Co-Lösungsmittel(s), fördernden Stoffe(s) und Arzneimittelträgerstoffe(s) aus dem Reservoir (34). Die vierte Schicht 38 ist ein Haftkleber, der mit allen in dem flüssigen Reservoir vorhandenen Arzneimitteln, Trägerstoffen und Co-Lösungsmitteln verträglich sein sollte. Die fünfte Schicht 40 ist eine Abziehfolie für Siliconhaftkleber. Die Abziehfolie ist zwischen 25,4 und 381 um (1 und 15 mils) dick und vorteilhaft zwischen 25,4 und 70,2 um (1 und 3 mils) dick. Der bioaktive Wirkstoff des flüssigen Reservoirs 34 kann dann aus dem Reservoir durch die anhaftende geschwindigkeitsregelnde Membran 36 und die Kleberschicht 38 in die Haut des Patienten wandern, um ihm das Arzneimittel zuzuführen.
Figur 4 zeigt eine Vorrichtung zur transdermalen Zuführung von Arzneimitteln mit einem Feststoffreservoir. Diese Vorrichtung wird ganz allgemein mit der Ziffer 50 bezeichnet und enthält eine erste Schicht 52, die ein Trägersubstrat ist. Die zweite Schicht stellt ein Feststoffreservoir 54 dar, das ein oder mehrere bioaktive Wirkstoffe oder andere Stoffe enthalten kann, die ausgewählt sind aus Arzneimitteln, Arzneimittelträgerstoffen und Co- Lösungsmitteln, und mit 56 bezeichnet ist. Dieselben Arzneimittel, Arzneimittelträgerstoffe und Co-Lösungsmittel, wie bei dem in Figur 3 dargestellten Reservoir mit einer Flüssigkeit können verwendet werden. Die dritte Schicht der Figur 4 ist eine Haftkleberschicht 58, die mit den Arzneimitteln, Arzneimittelträgerstoffen und Co-Lösungsmitteln kompatibel ist. Die vierte Schicht ist eine Abziehfolie 60. Die Folie 60 ist durchschnittlich 24,3 bis 381 um (1 bis 15 mils) dick und vorteilhaft 25,4 bis 76,2 um (1 bis 3 mils) dick. Eine nicht dargestellte Schicht mit einer die Zuführungsgeschwindigkeit regelnden Membran kann zwischen dem Feststoffreservoir 54 und der Kleberschicht 58 angeordnet sein, um die Geschwindigkeit der Zuführung der oder des Arzneimittel(s) und Trägerstoffe(s) zu regeln. Die Oberfläche der Zuführungsvorrichtungen sowohl vom Matrix-Typ als auch vom Reservoir-Typ liegt im Bereich zwischen 1,0 und 700 cm². Dieser Bereich soll aber nicht als limitierend ausgelegt werden, da Vorrichtungen jeglicher Größe mit dem Haftkleber nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Die Kleberschichten sowohl der Zuführungsvorrichtungen vom Matrix-Typ als auch derjenigen vom Reservoir-Typ, dargestellt in den Fig. 2 bis 4, können ein oder eine Kombination von Co-Lösungsmitteln, fördernden Stoffen und Arzneimittelträgerstoffen enthalten, die die Löslichkeit des Arzneimittels in der Klebermatrix erhöhen, das Durchdringungsvermögen des Arzneimittels durch die Haut erhöhen oder die Freisetzung des Arzneimittels aus dem System beschleunigen.
Die Mitverwendung der kohäsionsverstärkenden Mittel in den Klebern nach der vorliegenden Erfindung gestattet die Verwendung von Arzneimitteln, Arzneimittelträgerstoffen, Co-Lösungsmitteln und die Durchdringung der Haut fördernden Stoffen, die üblicherweise die kohäsive Stärke von Siliconhaftklebern nach dem Stand der Technik, die keine kohäsionsverstärkende Mittel enthalten, ungünstig beeinflussen. Vorteilhaft haben die kohäsionsverstärkenden Mittel einen Schmelzpunkt von mehr als 40ºC und einen Löslichkeits parameter nach Hildebrand zwischen 10,2 und 30,7 J1/2/cm3/2 (5 bis 15 cal1/2/cm3/2). Der Zusatz der hierin beschriebenen kohäsionsverstarkenden Mittel vermindert den Fluß erheblich und verbessert den Kriechwiderstand von Siliconklebern, die zur Zuführung von bioaktiven Wirkstoffen verwendet werden, beispielsweise von Arzneimitteln auf Substrate, wie die Haut eines Patienten.
Die folgenden Beispiele der Erfindung sollen lediglich illustrativ sein und sollten nicht als die Erfindung limitierend ausgelegt werden, die in den beigefügten Patentansprüchen ordnungsgemäß dargelegt ist. In den folgenden Beispielen beziehen sich alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.
Der Siliconhaftkleber als Grundprodukt (Basisformulierung), ohne kohäsionsverstärkendes Mittel, kann wie folgt hergestellt werden. Nach Herstellung dieser Basisformulierung wurden die Produkte A bis F durch Zusatz verschiedener kohäsionsverstärkender Mittel hergestellt und getestet. Die Ergebnisse sind in Tabellen wiedergegeben. Die Basisformulierungen des Klebers enthalten zwei Hauptbestandteile: ein Silikatharz und ein fluides Silicon. Bei ihrer Herstellung werden wir die Kleber I, II und III diskutieren. Sie werden hergestellt aus verschiedenen Kombinationen der Harze A-1, A-2 und fluidem Polydimethylsiloxan (PDMS) mit Trimethylsiloxy-Endgruppen, A, wie in der Folge beschrieben.
Harz A-1 ist eine Xylol-Lösung eines harzartigen copolymeren Siloxans, das aus 45 Teilen Natriumsilikat und 20 Teilen Me&sub3;SiCl (Me = CH&sub3;) nach dem Verfahren des US-Patents Nr. 2,676,182, erteilt an Daudt et al, hergestellt wurde und Me&sub3;SiO1/2-Einheiten und SiO4/2-Einheiten in einem Verhältnis von etwa 0,75:1,0 enthalt, üblicherweise einen Gehalt an nicht flüchtigen Bestandteilen von etwa 79 bis 71%, eine Säurezahl im Bereich von 0,3 bis 1,4, eine Viskosität bei 25ºC in einer Hexanlösung von 10 bis 14 mPa.s (10 bis 14 centipoise), einen Gehalt von an Silicium gebundenen Hydroxylgruppen von etwa 2,5 Gew.%, bezogen auf 100% nicht flüchtige Anteile, und ein zahlendurchschnittliches Molekulargewicht im Bereich zwischen 2.000 und 4.000 hat.
Harz A-2 ist Harz A-1, das von flüchtigen Bestandteilen befreit wurde (100% Gehalt an nicht flüchtigen Anteilen).
Fluides PDMS A ist ein homogenes Gemisch aus einem Polydimethylsiloxan mit Hydroxyl-Endgruppen mit einem zahlendurchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 40.000 bis 100.000, das geringe Anteile an cyclischen Polydimethylsiloxanen mit einem Polymerisationsgrad zwischen 4 und 30 enthält und eine Viskosität zwischen 12.000 und 15.000 mPa.s (centipoise) hat, gemessen mit einem Brookfield-Viskosimeter Modell HAF mit einer Spindel Nr. 3 bei 10 U/Min.
Kleber I, eine 50 Gew.% Lösung eines Siliconhaftklebers mit hohem Silanolgehalt in Xylol als Lösungsmittel wurde hergestellt, indem 34,0 Gew.Tle. Harz A-2, 34,0 Gew.Tle. Xylol und 31,0 Gew.Tle. fluides PDMS A homogen gemischt wurden. Das Gemisch wurde dann auf 100ºC erhitzt, und wasserfreies Ammoniak wurde etwa 2 Stunden. lang in einer Menge von 5 ml/Min. (11 ml/Min.) pro kg (lb) nicht flüchtige Anteile des Gemisches durch das Gemisch geleitet. Das Gemisch wurde dann bis auf einen Gehalt von 99% nicht flüchtige Anteile von nicht flüchtigen Bestandteilen befreit und erneut in Hexan auf einen Gehalt von 50 Gew.% gelöst.
Kleber II, eine 50 Gew.% Lösung eines Siliconhaftklebers mit niedrigem Silanolgehalt in Xylol als Lösungsmittel, wurde hergestellt, indem 34,0 Gew.Tle. des Harzes A-2, 34,0 Gew.Tle. Hexan und 31,0 Gew.Tle. fluides PDMS A homogen gemischt wurden. Das Gemisch wurde dann auf 100ºC erhitzt, und wasserfreies Ammoniak wurde etwa 2 Stunden. lang in einer Menge von etwa 5 ml/Min. (11 ml/Min.) pro kg (lb) nicht flüchtige Anteile in dem Gemisch durch das Gemisch geleitet. Um das Gemisch endständig zu verkappen, wurde Hexamethyldisilazan in einem Molverhältnis von endblockierenden Triorganosilyl-Einheiten zu allen in dem harzartigen Copolymeren und in dem Polydiorganosiloxan vorhandenen an Silicium gebundenen Hydroxylgruppen von 3:1 zugesetzt, und man ließ das Gemisch 3 Stunden bei 95 bis 100ºC reagieren. Dann wurde das Gemisch auf 140ºC erhitzt und 3 Stunden unter Rückfluß bei 140ºC gehalten, um Kondensationswasser zu entfernen. Das Gemisch wurde dann bis zu einem Feststoffgehalt von 99ºC von flüchtigen Anteilen befreit und in Hexan bis zu einem Feststoffgehalt von 50 Gew.% erneut gelöst.
Kleber III, eine 50 Gew.% Lösung eines Siliconhaftklebers mit hohem Silanolgehalt in Freon PCA als Lösungsmittel, wurde hergestellt, wie für den Kleber I beschrieben, außer daß der Kleber nach Abziehen der leicht flüchtigen Bestandteile in Freon PCA bis zu einem Gehalt an nicht flüchtigen Bestandteilen von 50 Gew.% erneut gelöst wurde.
Vorzugsweise haben die Siliconhaftkleber nach dieser Erfindung Klebrigkeitswerte (tack values) im Bereich zwischen 50 und 800 g; Abziehwerte (peel values) zwischen 0,5 und 50 g/cm; Haftwerte zwischen etwa 200 und 2000 g/cm; eine dynamische Viskosität zwischen 1x10&sup4; und 1x10&sup7; Pa.s (1x10&sup5; und 1x10&sup8; poise); einen Verlustmodul (loss modulus) zwischen 1x10#4 und 1x108 N/m 2 (1x10&sup5; und 1x10&sup7; dyne/cm²) und eine Verlusttangente (loss tangent) zwischen etwa 0,2 und 1,0 bei einer Überstreichungsfrequenz (sweep frequency) von 1 Rad/Sek. bei einer 1 mm dicken Probe bei Raumtemperatur.
Weiterhin wurde das Kriechen (creep) gemessen. Wie zuvor ausgeführt, ist das Kriechen ein Maß für den viskoelastischen Fluß des festen Klebers.
Ein allgemeines Verfahren für die Messung der Werte der Klebrigkeit, der Abziehkraft und der Haftung wird hier beschrieben. Obwohl die folgenden Beispiele verschiedene chemische Gemische verwenden, wurden die folgenden Testverfahren bei allen Beispielen angewandt. Die Messungen wurden durch Prüfung eines 1 inch breiten Polyesterbandes mit einem Siliconhaftkleber darauf durchgeführt. Das Polyesterband wurde hergestellt, indem etwa 5% Calciumstearat mit etwa 90 Gew.% einer Lösung eines Siliconhaftklebers gemischt und die Mischung in einer Stärke von 127 um (5 mil) auf "SCOTCHPAK" 1022 Release Liner, einen mit einer Abziehbeschichtung beschichteten Polyesterfilm gegossen wurde, der von 3M Company, St. Paul, Minnesota, dem Eigentümer der Handelsmarke "SCOTCHPAK", 3M Company Health Care Specialties Div., St. Paul, Minnesota, bezogen wurde. Danach bringt man auf den beschichteten SCOTCHPAK 1022 Release Liner mittels einer 2,0 kg (4,5 lb) Gummitransferwalze einen 127 um (5 mils) starken Streifen "MYLAR" Polyesterfilm auf. Die laminierten Folien wurden dann in 25,4 mm (1 inch) breite Streifen geschnitten.
Die Klebrigkeitswerte wurden unter Verwendung eines "PO- LYKEN" Probe Tack Testers, Series 400, hergestellt von Testing Machines, Inc., Amityville, NY, durchgeführt. Die Geschwindigkeit der Probe wurde auf 1,0 cm/Sek. eingestellt, und die Verweilzeit der Probe betrug 1,0 Sek. Klebrigkeitswerte zwischen 50 und 800 g werden als akzeptabel angesehen. Die Testergebnisse für die Klebrigkeitswerte nach diesem Beispiel eines Calciumstearat enthaltenden Haftklebers sind in Tabelle C2 aufgeführt und liegen zwischen 144 (± 16) g und 182 (± 84) g, also gut innerhalb des erwünschten Bereichs.
Abziehwerte wurden gemessen, indem das Band mit einer Geschwindigkeit von 17 mm/Sek. (40 inches/Min.) unter einem Winkel von 180º von dem SCOTCHPAK 1022 Release Liner abgezogen wurde, wobei es mit einem Apparat zur Messung der Zugfestigkeit verbunden war. Ein Durchschnittswert über die gesamte Länge der Abziehfolie wurde festgehalten. Abziehwerte von weniger als 50 g/cm wurden als annehmbar angesehen. Die gemessenen Abziehwerte sind in Tabelle C2 festgehalten und lagen zwischen 0,70 (± 0,20) und 4,50 (± 0,10) g/cm für alle Proben und damit wiederum in dem annehmbaren Bereich von weniger als 50 g/cm.
Die Werte für die Haftung wurden wie folgt ermittelt. Das Calciumstearat enthaltende Siliconhaftklebergemisch wurde mit einer 2 kg (4,5 lb) Walze zur Haftung auf einem Edelstahlblech gebracht, und man ließ das Laminat 15 Min. lang ins Gleichgewicht kommen. Die Werte für die Haftung wurden erhalten, indem jedes Band mit einer Geschwindigkeit von 5,1 mm/Sek. (12 inch/Min.) unter einem Winkel von 180º von dem Blech abgezogen wurde, während es mit einem Apparat zur Messung der Zugfestigkeit verbunden war. Die Werte für die Haftung waren niedrig, aber blieben innerhalb des erwünschten Bereiches zwischen 100 und etwa 2.000 Wie in Tabelle C2 dargestellt, lagen die Werte für die Haftung im Bereich von 134 (± 33) bis 154 (± 14,5) g/cm.
Die Scherwerte wurden gemessen, indem aus den hergestellten Laminaten 3 Streifen mit einer Breite von 2,5 cm und einer Länge von 7,5 cm geschnitten wurden. Ein 3,5 cm breiter und 5,0 cm langer Streifen von MYLAR, einem Polyesterfilm, der von Dupont de Nemours, E.I. Co., Wilmington, Delaware, auch Eigentümer der Handelsmarke "MYLAR", bezogen werden kann, wird auf den Klebestreifen aufgebracht, so daß eine Überlappung von 2,5 cm in Längsrichtung besteht. Die Folien werden mit einer 2,0 kg (4,5 lb) Gummiwalze laminiert, und man läßt das Laminat innerhalb von 20 Min. ins Gleichgewicht kommen. Die Probe wird in den Klauen des Instron-Instruments befestigt und dann mit einer Geschwindigkeit von 0,5 cm/Min. auseinandergezogen.
Die Spitzenbelastung, die für die Scherung und Trennung des Laminats erforderlich war, ist in kg angegeben.
Erwünschte Werte liegen im Bereich zwischen 15 und 25 kg. Wie in Tabelle C2 dargestellt, lagen die Werte zwischen 18,0 (± 0,8) und 23,9 (± 0,0) kg und damit in dem annehmbaren Bereich.
In der Folge kann die Bezeichnung "Haftkleber" mit "PSA" abgekürzt werden.

Beispiel A

Ein verbesserter kriechbeständiger Siliconhaftkleber mit Calciumstearat wurde wie folgt hergestellt. Kleberformulierungen mit verschiedenen Gehalten (0,0, 2,5, 5,0 und 10,0 g) Calciumstearat in einem Siliconhaftkleber wurden wie folgt hergestellt. Wie in Tabelle A dargestellt, wurde der Kleber I mit wechselnden Mengen Calciumstearat (Tabelle A1) gemischt. Die Formulierungen wurden auf eine Polyesterabziehfolie (SCOTCHPAK 1022, mit einem Fluorpolymeren beschichtet, 3M Company, St. Paul, MN 55144) gegossen, und man ließ das Lösungsmittel bei Raumtemperatur (25ºC) mindestens 24 Std. verdampfen. Die entstandenen Gemische wurden auf Kriechbeständigkeit geprüft, indem Proben jeder Formulierung (N=3) von 11 g in Vertiefungen (0,9 cm tief, 8,3 cm Durchmesser) in einen Testapparat gebracht wurden, der aus einer Reihe von Vertiefungen an der Oberseite eines Aluminiumblocks mit den Maßen 457 mm (18 inches) lang, 356 mm (14 inches) breit und 25,4 mm (1 inch) dick bestand. Der Kleber wurde so geformt, daß er in die einzelnen Vertiefungen paßte, und der gesamte Testapparat wurde 15 Min. in horizontaler Position in einen auf 125ºC erhitzten Ofen verbracht, um den Kleber zu erweichen. Der Testapparat wurde aus dem Ofen entfernt, die einzelnen Proben des Klebers wurden zu Scheiben mit den Maßen (0,9 cm x 3,8 cm) flach gepreßt, und die Scheiben wurden auf eine Aluminiumplatte gepreßt, die in senkrechter Position in den auf 125ºC gehaltenen Ofen gebracht wurde. Die Strecke, die der Kleber auf der senkrechten Oberfläche der Aluminiumplatte abwärts floß, wurde in Abständen gemessen, um das Fließen oder Kriechen zu bestimmen.
Die Wirksamkeit von Calciumstearat, das den Fluß verminderte und dem Siliconkleber Kriechbeständigkeit verlieh, ist in Tabelle A2 dargestellt. Calciumstearat bewirkte eine Verstärkung des Siliconklebers, verminderte den Fluß und bewirkte Kriechbeständigkeit proportional zu seinem Gehalt in dem Kleber. Die Ergebnisse der Tabelle A2 zeigen, daß der Zusatz von Calciumstearat über den Bereich von weniger als 5 Gew.% bis 20 Gew.% wirksam war, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 1 und 10 Gew.% lag. Die Standardabweichungen gründen sich auf drei Wiederholungen bei jedem Versuch (mit N=3 bezeichnet). Tabelle A1 KLEBER I MIT CALCIUMSTEARAT Formulierung Kleber Ia Gew.% Calciumstearat Lösung Band
a Kleber I ist Gew.% Lösung eines Klebers mit hohem Silanol-Gehalt an als Lösungsmittel Tabelle A2 Wirkung von Calciumstearat auf den Fluß des Kelbers I Flußa in (inches) mm Zeit in Min. Mittel ± SD, N=3b Formulierung Calciumstearat Gew.% Maximlaer Fluß nach 60 Min.
a Der Fluß wurde bestimmt, indem eine Probe des Klebrs von 11 g, 3,8 cm im Durchmesser und 0,9 cm dick, auf einer vertikalen Aluminiumoberfläche in einem Ofen auf 125ºC gehalten wurde
b N=Zahl der Wiederholungen für jede Formulierung, auf die sich die Standardweichung gründet.

Beispiel B

Ein verbesserter kriechbeständiger, mit Aminen verträglicher Siliconkleber mit niedrigem Silanolgehalt wurde durch Co-Formulierung mit einem mit Aminen nicht verträglichen Siliconkleber mit hohem Silanolgehalt wie folgt hergestellt:
Es wurde eine Kleberformulierung, die aus einem mit Aminen verträglichen Siliconkleber mit niedrigem Silanolgehalt, Kleber II, und einem Siliconkleber mit hohem Silanolgehalt, Kleber I, bestand, hergestellt, wie in Tabelle B1 dargestellt. Die Lösungen der Kleber wurden bis zur Homogenität gemischt, und die Mischung wurde auf einen Polyesterabziehfilm (SCOTCHPAK 1022 Fluorpolymer Coated Liner, 3M Company, St. Paul, MN 55144) gegossen. Man ließ das Lösungsmittel vor dem Test mindestens 24 Stunden lang bei Raumtemperatur (25ºC) verdampfen. Diese Mischungen wurden auf Verminderung des Flusses und Kriechbeständigkeit nach demselben Verfahren geprüft, wie es in Beispiel A ausgeführt wurde.
Der Kleber II hat eine niedrigere kohäsive Stärke und zeigt erheblich stärkeren Fluß im Vergleich zum Kleber I. In vielen Fällen ist dies ein Nachteil, wenn ein mit Aminen verträglicher Kleber erforderlich ist. Durch Kombination des Klebers I mit dem Kleber II wurde eine erhebliche Verminderung des Flusses und eine verbesserte Kriechbeständigkeit erreicht. Dies ist bedeutsam, weil verstärkende Arzneimittelträgerstoffe, wie Calciumstearat, für eine Verminderung des Flusses des Klebers II, des mit Aminen verträglichen Klebers mit niedrigem Silanolgehalt, wirksam sind. Tabelle B1 BI0-SILICONHAFTKLEBER Formulierung Kleber I Gew.%
a Kleber I ist eine 50 Gew.% Lösung eines Klebers mit hohem Silanol-Gehalt in Hexan als Lösungsmittel
b Kleber II ist eine 50 Gew.% Lösung eines Amin-verträglichen Klebers mit niedrigem Silanolgehalt in Hexan als Lösungsmittel Tabelle B2 Einfluß des Klebers I auf den Kaltfluß des Klebers II Flußa in (inches) mm Zeit in Min. Mittel ± SD, N=3b Formulierung Kleber Maximlaer Fluß nach 60 Min.
a Der Fluß wurde bestimmt, indem eine Probe von 11 g Kleber, 3,8 cm Durchmesser und 0,9 cm Dicke, auf einer vertikalen Aluminiumfläche in einen auf 125ºC gehalten wurde
b N=Zahl der Wiederholungen für jede Probe, auf die sich die Standardweichung gründet.

Beispiel C

Die Stabilität eines Calciumstearat enthaltenden Siliconklebers mit verbesserter Kriechbeständigkeit wurde wie folgt definiert:
Dieses Beispiel beschreibt im einzelnen einen Test, mit dem die Stabilität und die offene Zeit (oder Verarbeitbarkeitszeit) von ähnlichen Formulierungen wie im Beispiel A bestimmt werden. Es wurde eine Formulierung eines kriechbeständigen Siliconklebers hergestellt, indem Calciumstearat mit einer Lösung eines Siliconhaftklebers gemischt und die Mischung gegossen wurde, um ein Band herzustellen, dessen Eigenschaften (z.B. Klebrigkeit, Abziehbarkeit, Haftung und Scherstärke) zu Beginn sowie nach einem und drei Monaten bestimmt wurden.
Kleber I wurde mit wechselnden Mengen Calciumstearat (0 und 5 g) gemischt, wie in Tabelle C1 dargestellt. Die Siliconkleberlösungen mit und ohne Calciumstearat wurden auf eine Polyester-Abziehfolie (SCOTCHPAK 1022 Fluoropolymer Coated Liner, 3M Company, St. Paul, MN 55144) gegossen, und man ließ die Lösungen 30 Min. bei Raumtemperatur (25ºC) trocknen, wodurch Filme von 76,2 bis 101,6 um (3 bis 4 mils) Dicke erhalten wurden. Der mit dem getrockneten Kleber versehene Release Liner wurde dann mittels einer 2,0 kg (4,5 lb) Gummitransferwalze auf eine 5 mil dicke Polyesterfolie laminiert.
Die Bänder wurden bei Raumtemperatur (25ºC) aufbewahrt und zu Beginn (nach zwei Wochen) sowie nach ein und drei Monaten geprüft, um die Stabilität der Kleber zu bestimmen.
Es wurden die Eigenschaften des Bandes geprüft, die für die Gebrauchseigenschaften von Klebern, die in Bändern für die transdermale Zuführung von Arzneimitteln verwendet werden, wichtig sind, z.B. Klebrigkeit, Abziehbarkeit, Haftung und Scherstärke, und es wurde gefunden, daß diese Eigenschaften sehr gut waren. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle C2 dargestellt. Der Vergleichskleber besitzt Eigenschaften hinsichtlich Klebrigkeit, Abziehbarkeit, Haftung und Scherstärke, die ihn für eine Verwendung als Kleber zur Befestigung von Vorrichtungen für die transdermale Zuführung von Arzneimitteln auf der Haut geeignet machen. Die Testergebnisse zeigen, daß diese Werte während des Zeitraumes von drei Monaten stabil waren.
Die Einarbeitung von Calciumstearat in den Kleber bringt einen erwünschten leichten Anstieg der Klebeeigenschaften und eine leichte Abnahme der Werte für die Haftung. Wenn auch die Abziehwerte im allgemeinen mit der Zeit leicht ansteigen, so werden doch Werte von weniger als 50 g/cm als akzeptabel angesehen. Die Daten zeigen Werte, die erheblich unter diesem akzeptablen Wert liegen.
Diese Daten zeigen, daß Calciumstearat in Mengen so hoch wie 10 Gew.% mit einem Siliconkleber mit hohem Silanolgehalt verträglich ist und brauchbare Haftklebergemische ergibt, die über geraume Zeit akzeptable Stabilität zeigen. Tabelle C1 KLEBER I MIT CACLIUMSTEARAT Formulierung Kleber I a Gew.% Calciumstearat Lösung Band
a Kleber I ist eine 50 Gew.% Lösung eines Klebers mit einem hohem Silanol-Gehalt in Hexan als Lösungsmittel Tabelle C2 STABILITÄT VON BÄNDERN MIT VERBESSERTER KRIECHBESTÄNDIGKEIT, HERGESTELLT AUS KLEBER I MIT CLACIUMSTEARAT Eigenschaften des Bandes Mittel ± SD, N=3a Formulierung Arzneimittelträgerstoff Gew.% Zeit Wochen (Monate) Klebrigkeit (g) Aziehbarkeit Haftung Scherung
a N=Anzahl der Wiederholungen für jede Probe, auf die die Standardabweichung sich gründet.

Beispiel D

Pflaster vom Matrix-Typ für die transdermale Zuführung von Arzneimitteln wurden mit einem kriechbeständigen Siliconhaftkleber wie folgt hergestellt:
Transdermale Heftpflaster vom Matrixtyp mit 5 Gew.% 17- beta-Estradiol und entweder 0,4 oder 8 Gew.% Propylenglykolmonolaurat (PGML) als die Hautdurchdringung förderndem Stoff wurden unter Verwendung eines Siliconklebers mit hohem Silanolgehalt (Kleber III) ohne Calciumstearat (Vergleich) und eines Siliconklebers mit hohem Silicongehalt, Kleber I mit 10 Gew.% Calciumstearat als verstärkendem Füllstoff hergestellt (Tabelle D1).
Die Lösung des Klebers wurde auf einen Polyesterabziehfilm (SCOTCHPAK 1022 Fluropolymer Coated Liner, 3M Company, St. Paul, MN 55144) gegossen und an der Luft bei 25ºC trocknen gelassen, wodurch eine 127 um (5 mil) starke Matrix erzeugt wurde. Der beschichtete Film wurde dann auf einen Polyesterfilm laminiert, und aus dem Laminat wurden Pflaster von 4 cm Durchmesser geschnitten. Transdermale Pflaster mit 10 Gew.% Calciumstearat als verstärkendem Füllstoff wurden nach einer Woche subjektiv auf funktionale Eigenschaften geprüft, einschließlich der erforderlichen Kraft zur Entfernung der Abziehfolie, Klebrigkeit am Finger und Haftung auf dem ventralen Unterarm.
Die Ergebnisse dieser subjektiven Bewertungen sind in Tabelle D2 wiedergegeben. Die für die Entfernung der Abziehfolie von allen Pflasterformulierungen erforderliche Kraft war niedrig und akzeptabel. Eine akzeptable mäßige bis hohe Klebrigkeit war evident, und gute Haftung auf der Haut wurde anfangs beobachtet, nachdem das Pflaster auf den ventralen Unterarm aufgebracht war, was die geeigneten funktionalen Hafteigenschaften dieser transdermalen Pflaster vom Matrix-Typ mit kriechbeständigen Siliconklebern zeigt. Tabelle D1 TRANSDERMALE PFLASTER MIT 5 Gew.% ESTRADIOL UND VERSCHIEDENEN GEHALTEN AN PROPYLENGLYKOLMONOLAURAT (PGML) ALS DIE HAUTDURCHDRINGUNG FÖRDERNDEM STOFF Formulierung Kleber Gew.% PGML Estradiol Calciumstearat
a Calciumstearat als verstärkendes Mittel ist mit Kleber I formuliert Tabelle D2 SUBJEKTIVE BESTIMMUNG DER ABZIEHBARKEIT, KLEBRIGKEIT UND HAFTUNG AUF DER HAUT VON TRANSDERMALEN Pflasterna MIT 5 Gew.% ESTRADIOL UND VERSCHIEDENEN GEHALTEN AN PROPYLENGLYKOLMONOLAURAT (PGML) ALS DIE HAUTDURCHDRINGUNG FÖRDERNDEM STOFF Subjektive Eigenschaftend Formulierung PGMLb Trägerstoffc Gew.% Abziehkraft Klebrigkeit am Finger Haftung auf der Haut
a Die Matrix des Haftklebers enthält 5 Gew.% Estradiol
b Propylenglykolmonolaurat (PGML)
c Calciumstearat als verstärkender Füllstoff
d Subjektive Hafteigenschaften:
0 = keine
1 = sehr leicht
2= leicht
3 = mäßig
4 = hoch

Beispiel E

Die Kriechbeständigkeit von Pflastern vom Matrix-Typ für die transdermale Zuführung von Arzneimitteln wurde wie folgt bestimmt:
Die viskoelastischen Eigenschaften der gemäß Beispiel D hergestellten Pflaster vom Matrix-Typ für die transdermale Zuführung von Arzneimitteln wurden mit einem dynamischen Spektrometer (Rheometrics Dynamic Spectrometer, Model RMS 800, Rheometrics Inc., Piscataway, N.J. 08854) bestimmt. Die Klebermatrix von Pflastern wurde auf parallele Platten von 25 mm Durchmesser übertragen und bis zu einer Stärke von 1,0 mm aufgebaut. Die Eigenschaften des Klebers wurden zwischen einer angularen Frequenzüberstreichung (angular frequency sweep) von 0,1 bis 100 Rad/Sek. und bei 30ºC unter einer Belastung (strain) von weniger als oder gleich 10% charakterisiert.
Die folgenden viskoelastischen Parameter wurden als Funktion der Frequenz bewertet:
1. Elastischer Speichermodul (elastic storage modulus) dyn/cm²) (N/m²)
2. Dynamiche Viskosität (Poise) (Pa.s)
Die viskoelastischen Eigenschaften der transdermalen Klebermatrix mit und ohne Calciumstearat, bestimmt bei einer Überstreichungsfrequenz (sweep frequency) von 0,1 Rad/Sek. oder 100 Rad/Sek. sind in den Tabellen E1 bzw. E2 aufgeführt.
Der Zusatz von die Hautdurchdringung fördernden Stoffen, wie Propylenglykolmonolaurat (PGML), zu dem Siliconkleber hat einen weichmachenden Effekt auf den Kleber und steigert die Fließeigenschaften. Wenn der Anteil des die Hautdurchdringung fördernden Stoffs (PGML) in Gewichtsprozent der Siliconklebermatrix gesteigert wird, nahmen der Speichermodul (G'), der Verlustmodul (loss modulus) (G") und die dynamische Viskosität ab, während die Verlusttangente (loss tangent) (TAN-DELTA, G"/G') anstieg.
Der Zusatz von 10 Gew.% Calciumstearat zu der Matrix mit 5 Gew.% 17-beta-Estradiol führte zu einer verbesserten Kriechbeständigkeit, wie aus dem höheren Speichermodul (G'), Verlustmodul (G") und der dynamischen Viskosität sowie der niedrigeren Verlusttangente (TAN-DELTA, G"/G') im Vergleich zu derselben Arzneimittel enthaltenden Klebermatrix ohne Calciumstearat erkennbar ist.
Der Zusatz von 10 Gew.% Calciumstearat zu der das Arzneimittel und den die Hautdurchdringung fördernden Stoff enthaltenden Matrix wirkte der weichmachenden Wirkung des PGML entgegen und führte zu einer Verbesserung der viskoelastischen Eigenschaften der Siliconklebermatrix (z.B. mit 4 Gew.% PGML) sowohl bei niedrigen als auch bei hohen Belastungswerten (z.B. bei 0,1 Rad/Sek., wie in Tabelle E1 gezeigt wird, und bei 100 Rad/Sek. in Tabelle E2). Tabelle E1 VISKOELASTISCHES PROFIL EINER SILICONHAFTKLEBERMATRIX FÜR DIE TRANSDERMALE ZUFÜHRUNG VON ARZNEIMITTELN BEI EINER FREQUENZ VON 0,1 RAD/SEK. Viskoelastiches Eigenschaften Formulierung Kleber Calciumstearatb Speichermodul (dyn/cm² x 10&supmin;&sup5;) N/m² x 10&supmin;&sup5; Verlustmodul (dyn/cm² x 10&supmin;&sup5;) N/m² x 10&supmin;&sup5; dynamische Viskosität (Poise x 10&supmin;&sup7;) Pa.s Verlusttangens
a Propylenglykolmonolaurat (PGML), ein die Hautdurchdringung fördernder Stoff
b Haftklebermatrix enthält 5 Gew-% Estradiol und 0 oder 10 Gew-% Calciumstearat als verstärkenden Füllstoff in einem Siliconhaftkleber mit hohem Silanolgehalt Tabelle E2 VISKOELASTISCHES PROFIL EINER SILICONHAFTKLEBERMATRIXFÜR DIE TRANSDERMALE ZUFÜHRUNG VON ARZNEIMITTELN BEI EINER FREQUENZ VON 100 RAD/SEK. Viskoelastiches Eigenschaften Formulierung Kleber Calciumstearatb Speichermodul (dyn/cm² x 10&supmin;&sup5;) N/m² x 10&supmin;&sup5; Verlustmodul (dyn/cm² x 10&supmin;&sup5;) N/m² x 10&supmin;&sup5; dynamische Viskosität (Poise x 10&supmin;&sup7;) Pa.s Verlusttangens
a Propylenglykolmonolaurat (PGML), ein die Hautdurchdringung fördernder Stoff
b Haftklebermatrix enthält 5 Gew-% Estradiol und 0 oder 10 Gew-% Calciumstearat als verstärkenden Füllstoff in einem Siliconhaftkleber mit hohem Silanolgehalt

Beispiel F

Ein verstärkende Arzneimittelträgerstoffe enthaltender verbesserter kriechbeständiger Siliconhaftkleber wurde wie folgt hergestellt:
Verschiedene Mengen von Polyacrylsäure, unter der Handelsmarke Carbopol 934P, Eigentümer B.F. Goodrich Chemical Group, Cleveland, Ohio, verkauft; Ethylzellulose, unter der Handelsmarke Ethocel, Type 46080, Eigentümer Dow Chemical, Midland, Michigan, verkauft; sowie Magnesiumstearat, unter der Marke Hy-Qual NF Impalpable Powder, Eigentümer Mallinckrodt, Inc., Lodi, New Jersey, verkauft, wurden mit dem Kleber I formuliert, wie in Tabelle F1 dargestellt, und verarbeitet und auf Kriechbeständigkeit geprüft, wie im Beispiel A beschrieben.
Obwohl Carbopol 934P ein pharmazeutischer Trägerstoff ist, der wegen seiner thixotropen Eigenschaften und wegen der Erhöhung der Viskosität von pharmazeutischen Formulierungen nützlich ist, bewirkte er überraschenderweise doch keine Verminderung der Fließeigenschaften des Siliconklebers mit hohem Silanolgehalt.
Ethylzellulose, die auch als Verdickungsmittel mit einem größeren Potential für Wasserstoffbindungen brauchbar ist, bewirkte eine starke Reduzierung der Fließeigenschaften des Siliconklebers mit hohem Silanolgehalt, die dem Ethylzellulose-Gehalt im Kleber proportional war. Es wurde gefunden, daß der bevorzugte Gehalt von Ethylzellulose in dem Siliconkleber zwischen etwa 10 und 20 Gew.% liegt. Überraschenderweise wurde gefunden, daß Magnesiumstearat, das ein pharmazeutischer Trägerstoff ist, der als Schmiermittel in oralen Dosierungsformen verwendet wird, ebenfalls sehr wirksam für die Reduzierung der Fließeigenschaften des Siliconklebers mit hohem Silanolgehalt ist, wenn sein Gehalt im Bereich von 10 bis 20 Gew.% liegt. Tabelle F1 KLEBER I MIT PHARMAZEUTISCHEN TRÄGERSTOFFEN Kleber Ia Trägerstoffeb Formulierung Nr. Typus Gew.% Lösung Gew.% Band
a Kleber I ist eine 50 Gew.% Lösung eines Siliconklebers mit hohem Silanolgehalt in Hexan als Lösungsmittel
b Zu den Arzneimittelträgerstoffen zählen Carbopol 934P (ca), Ethylcellulose (ec) und Magnesiumstearat (ms) Tabelle F2 WIRKUNG VON CARBOPOL 934P AUF DEN FLUß DES KLEBERS I Flußa in (inches) mm Zeit in Min. Formulierung Nr. Gew.% Carbopol Maximaler Fluß nach 60 Min.
a Der Fluß wurde bewertet, indem eine Probe des Klebers von 11 g, 3,8 cm im Durchmesser und 0,9 cm dick, auf einer senkrechten Aluminiumfläche in einem Ofen auf 125ºC gehalten wurde.
b N = Anzahl der Wiederholungen bei jeder Probe, auf die sich die Standardabweichung gründet. Tabelle F3 WIRKUNG VON ETHYLZELLULOSE AUF DEN FLUß DES KLEBERS I Flußa in (inches) mm Zeit in Min. Formulierung Nr. Gew.% Ethylzellulose Maximaler Fluß nach 60 Min.
a Der Fluß wurde bewertet, indem eine Probe des Klebers von 11 g, 3,8 cm im Durchmesser und 0,9 cm dick, auf einer senkrechten Aluminiumfläche in einem Ofen auf 125ºC gehalten wurde.
b N = Anzahl der Wiederholungen bei jeder Probe, auf die sich die Standardabweichung gründet. Tabelle F4 WIRKUNG VON MAGNESIUMSTEARAT AUF DEN FLUß DES KLEBERS I Flußa in (inches) mm Zeit in Min. Formulierung Nr. Gew.% Magnesiumstearat Mittel ± SD, N = 3b Maximaler Fluß nach 60 Min.
a Der Fluß wurde bewertet, indem eine Probe des Klebers von 11 g, 3,8 cm im Durchmesser und 0,9 cm dick, auf einer senkrechten Aluminiumfläche in einem Ofen auf 125ºC gehalten wurde.
b N = Anzahl der Wiederholungen bei jeder Probe, auf die sich die Standardabweichung gründet.

Claims

1. Siliconhaftkleber, der verträglich ist mit Arzneimitteln, Arzneimittelträgerstoffen, Co-Lösungsmitteln und die Hautdurchdringung fördernden Stoffen, enthaltend (a) ein fluides Silicon und (b) ein Silikatharz; dadurch gekennzeichnet, daß der Haftkleber weiterhin enthält (c) ein die Kohäsion verstärkendes Mittel in einer Menge von 1.0 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Stoffmischung, das ausgewählt ist aus nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen, Fettsäureestern des Glycerins und festen, teilchenförmigen Materialien, wobei die festen, teilchenförmigen Materialien ausgewählt sind aus Metallsalzen von Fettsäuren, Metallsalzen der Phosphorsäure, Metallsalzen der Kohlensäure, Polysacchariden, Carboxypolymethylen, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und amorphen gefällten Siliciumdioxiden mit einer Oberfläche zwischen 10 und 200 m²/g.

2. Silikonhaftkleber nach Anspruch 1, weiterhin enthaltend ein organisches Lösungsmittel mit darin dispergierten verstärkenden Arzneimittelträgerstoffen zum Lösen des Polydimethylsiloxanpolymeren und des Silikatharzes, wobei das organische Lösungsmittel einen Löslichkeitsparameter nach Hildebrand im Bereich von 10,2 bis 20,5 J1/2/cm3/2 (5 bis 10 cal1/2/cm3/2) hat.

3. Vorrichtung vom Matrix-Typ zur transdermalen Zuführung von Arzneimitteln, enthaltend (a) ein Trägersubstrat; (b) eine einen kriechbeständigen Siliconhaftkleber, wie in Anspruch 1 definiert, enthaltende Matrix zumindest auf Teilen des Trägersubstrats, wobei die Haftklebermatrix Stoffe einschließt, die ausgewählt sind aus Arzneimitteln, Co-Lösungsmitteln, fördernden Stoffen, Arzneimittelträgerstoffen und Gemischen dieser Stoffe, und der Siliconhaftkleber mit diesen Arzneimitteln, Co-Lösungsmitteln, fördernden Stoffen und Arzneimittelträgerstoffen verträglich ist; und (c) eine Abziehfolie im Kontakt mit der Matrix.

4. Vorrichtung vom Matrix-Typ zur transdermalen Zuführung von Arzneimitteln, enthaltend (a) ein Trägersubstrat, (b) eine Matrix, die ein Polymeres ist, zumindest auf Teilen des Trägersubstrats, wobei die Matrix Stoffe enthält, die ausgewählt sind aus Arzneimitteln, Arzneimittelträgerstoffen, fördernden Stoffen, Co-Lösungsmitteln und Gemischen dieser Stoffe, wobei die Matrix mit diesen Stoffen verträglich ist; (c) einen kriechbeständigen Siliconhaftkleber, wie in Anspruch 1 definiert, der als Schicht zumindest auf Teilen der Polymermatrix angeordnet ist; und (d) eine Abziehfolie, die auf dem Siliconhaftkleber angebracht ist.

5. Vorrichtung vom Reservoir-Typ zur transdermalen Abgabe von Arzneimitteln, enthaltend (a) ein Trägersubstrat, (b) ein Reservoir, das zumindest auf Teilen des Trägrsubstrats angebracht ist, wobei das Reservoir Stoffe enthält, die ausgewählt sind aus Arzneimitteln, Co-Lösungsmitteln, fördernden Stoffen, Arzneimittelträgerstoffen und Gemischen dieser Stoffe; (c) einen Silikonhaftkleber, wie in Anspruch 1 definiert, der auf dem Reservoir und auf Teilen der Trägerfolie, die nicht von dem Reservoir bedeckt sind, angebracht ist; und (d) eine Abziehfolie, die auf dem Siliconhaftkleber angebracht ist.