DE69412095T2

DE69412095T2 - Neue antivirale mittel

Info

Publication number: DE69412095T2
Application number: DE69412095T
Authority: DE
Inventors: David Rehovot 76353 Lavie; Gad Rehovot 76251 Lavie; Yehuda Tel Aviv 62962 Mazur; Daniel Scarborough Ny 10510 Meruelo
Original assignee: Yeda Research and Development Co Ltd; New York University School of Medicine
Current assignee: Yeda Research and Development Co Ltd; New York University School of Medicine
Priority date: 1993-05-27
Filing date: 1994-05-27
Publication date: 1998-12-03
Anticipated expiration: 2014-05-28
Also published as: CA2163793C; EP0702669A4; DE69412095D1; IL109807A0; AU689120B2; ATE168985T1; IL109807A; JPH08510753A; ES2122303T3; WO1994027952A1; EP0702669B1; CA2163793A1; US6576784B1; GR3027710T3; EP0702669A1; DK0702669T3; AU7202394A

Description

Neue antivirale Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antivirale Verbindungen und Zusammensetzungen und insbesondere Verbindungen, die Carboxylesteranaloga von Hypericin sind. Diese Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen.

Hintergrund der Erfindung

Hypericin, ein Bestandteil von Pflanzen der Gattung Hypericum ist in reiner Form aus Pflanzen erhalten worden (Brockman et al., Annalen 553:1 (1942)), und ist ebenfalls vollständig synthetisiert worden (Brockman et al., Chem. Ber. 90:2480 (1957), US. Patent Nr. 5,120,412, erschienen 9. Juni 1992).
Hypericin hat die folgende Struktur:
Hypericin, sowohl aus pflanzlicher Herkunft als auch durch Synthese erhalten, hat sich als ein potenter Inhibitor von DNA und RNA enthaltenen Hüllviren, und insbesondere des humanen Immundefizienz Virus (HIV), dem vermutlich ursächlichen Agens von AIDS und anderen Zuständen, erwiesen.
Meruelo et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5230 (1988) und U.S. Patent 5,047,435 berichteten über antiretrovirale Aktivität von Hypericin und Pseudohypericin in vitro und in vivc. Die Autoren berichteten ebenfalls, daß Hypericin in der Lage ist, HIV von der Infektion einzelner Zellen abzuhalten.
U.S. Patent Nr. 4,898,891, erschienen Februar 6, 1990, offenbart antivirale pharmazeutische Zusammensetzungen, die Hypericin und Pseudohypericin enthalten, sowie Verfahren zum Verwenden dieser Zusammensetzungen, um virale Infektionen zu behandeln.
U.S. Patent 5,149,718 beschreibt pharmazeutische Formulierungen und Verfahren für die Inaktivierung von DNA und RNA-Viren, die im Blut und anderen Körperflüssigkeiten, allgemeiner, in biologischen Flüssigkeiten, vorliegen. Die pharmazeutischen Formulierungen beinhalten Verbindungen, die strukturell mit Hypericin, dessen Synthese kürzlich in der Literatur beschrieben worden ist, verwandt sind.
PCT Patent Publikation WO 90-10438 beschreibt viele Verbindungen, von denen viele Analoga von Hypericin sind, die ebenfalls antivirale Aktivität haben. Keines der darin spezifisch offenbarten Hypericinanaloga waren Carboxylsäuren oder Carboxylsäureesteranaloga von Hypericin, in denen eine oder beide der zwei Methylgruppen von Hypericin durch Carboxylsäure- oder Estergruppen ersetzt waren.
Andererseits ist beschrieben worden (G. Lavie et al., J.N.Y. Acad. Sci. 616:445, 1990), daß eine Anzahl mit Hypericin verwandten Verbindungen sehr schwache antivirale Aktivität besitzen. Diese Verbindungen beinhalten unter anderem ein Dicarbonsäureanalogon von Hypericin, dessen zwei Methylgruppen durch zwei Carboxylgruppen ersetzt waren, und ein Octahydroxyanalogon von Hypericin, dessen zwei Methylgruppen durch Hydroxylgruppen ersetzt sind. Diese Veröffentlichung zeigte, daß nicht alle mit Hypericin verwandten Verbindungen aktiv sind.
Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, andere Hypericinderivate mit verstärkter antiviraler und antiretroviraler Aktivität herzustellen, und ebenfalls die für die obige Aktivität erforderlichen physikalischen Eigenschaften zu definieren.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Naphthodianthranon-Grundgerüsten, deren Strukturen mit der Struktur von Hypericin verwandt sind, in denen eine oder beide der zwei Methylgruppen durch Carboxylestergruppen ersetzt sind. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und antivirale und antiretrovirale Verfahren für deren Verwendung für die deutliche Reduzierung oder komplette Eliminierung der Infektionswirkung eines Virus oder Retrovirus, das im gesamten Blut oder anderen biologischen Flüssigkeiten vorhanden ist, in vitro.
Es ist jetzt entdeckt worden, daß gewisse strukturell mit Hypericin verwandte Verbindungen nützlich für die Behandlung und Vermeidung von Infektionen sind, die durch Viren oder Retroviren verursacht werden, und daß einige Eigenschaften dieser Esteranaloga Vorteile gegenüber denen des Hypericin haben können. Alle dieser neuen Verbindungen binden an Liposomen und produzieren, wenn an Liposomen gebunden, in der Gegenwart von sichtbarem Licht Singulett-Sauerstoff.
Daher wird gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung mit der Struktur bereitgestellt:
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist, mit der Maßgabe, daß R³ nicht Butyl.
Bevorzugt hat R³ insgesamt 8 oder weniger Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt insgesamt 5 oder weniger Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten insgesamt 3 oder weniger Kohlenstoffatome.
R³ kann Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Methoxyethyl oder 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl sein.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit antiviraler oder antiretroviraler Aktivität bereitgestellt, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung und einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
Die Verbindung soll bevorzugt gut an Liposomen binden und eine hohe Ausbeute an Singulett-Sauerstoff erzeugen, wenn solche gebundenen Liposomen Bestrahlung unterzogen werden.
In einem dritten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zur deutlichen Reduzierung oder vollständigen Eliminierung der Infektionswirkung eines Virus oder eines Retrovirus, der in einem Behälter oder einer Vorrichtung zur Aufnahme, Handhabung, Lagerung oder Verarbeitung von biologischen Flüssigkeiten vorhanden ist, das umfaßt das Inkontaktbringen des Behälters oder der Vorrichtung mit einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.
In einem vierten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zur deutlichen Reduzierung oder vollständigen Eliminierung der Infektionswirkung eines Virus oder eines Retrovirus, das auf einer nichtbiologischen Oberfläche vorhanden sein kann, nachdem diese Oberfläche in Kontakt mit einem Virus oder Retrovirus kontaminierten biologischen Flüssigkeit gekommen ist, das umfaßt das Inkontaktbringen dieser Oberfläche mit einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.
In einem fünften Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zum Behandeln einer nichtbiologischen Oberfläche, die in Kontakt mit einer biologischen Flüssigkeit gebracht werden soll, die mit einem Virus oder Retrovirus infiziert ist, um die Infektionswirkung eines Virus oder Retrovirus, der mit der Oberfläche in Kontakt kommt, deutlich zu reduzieren oder vollständig zu eliminieren, das umfaßt das Aufbringen auf dieser Oberfläche einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung mit der Struktur
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.
In einem sechsten Aspekt stellt die Erfindung eine Stoffzusammensetzung bereit, umfassend ein spermizides Mittel und eine antiviral wirksame Menge wenigstens einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.
In einem siebten Aspekt stellt die Erfindung eine Stoffzusammensetzung bereit, umfassend eine biologische Flüssigkeit und eine antiviral wirksame Menge wenigstens einer antiviralen Verbindung mit der Strukturformel
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.
In einem achten Aspekt stellt die Erfindung eine Stoffzusammensetzung bereit, umfassend ein Vaginalgleitmittel und eine antiviral wirksame Menge wenigstens einer antiviralen Verbindung mit der Struktur:
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carbonsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.
In einem neunten Aspekt stellt die Verbindung ein Herstellungserzeugnis bereit, umfassend eine Oberfläche zum Inkontaktbringen mit einer biologischen Flüssigkeit, die mit einem Virus kontaminiert sein kann, und eine wirksame Menge zum Inaktivieren des Virus wenigstens einer antiviralen Verbindung, die auf der Oberfläche vorhanden ist, um mit der Flüssigkeit nicht später in Kontakt zu treten als die Flüssigkeit die Oberfläche berührt, wobei die antivirale Verbindung die Struktur besitzt:
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.
Die Oberfläche kann die innere Oberfläche eines Kondoms sein.
In einem zehnten Aspekt stellt die Erfindung ein Herstellungserzeugnis bereit, umfassend
Mittel zum Zurückhalten einer biologischen Flüssigkeit, und
eine antiviral wirksame Menge wenigstens einer antiviralen Verbindung, die in bezug auf die Mittel zum Zurückhalten so angeordnet ist, daß sie in antiviralen Kontakt mit der Flüssigkeit kommt, wenn die Flüssigkeit in den Mitteln zurückgehalten wird, wobei die antivirale Verbindung die Struktur besitzt:
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.
In einem elften Aspekt stellt die Erfindung ein Herstellungserzeugnis bereit, umfassend
einen Behälter zur Aufnahme einer biologischen Flüssigkeit, die mit einem Virus kontaminiert ist, und
eine wirksame Menge zum Inaktivieren des Virus wenigstens einer antiviralen Verbindung, die in dem Behälter so vorliegt, daß sie mit der Flüssigkeit in Kontakt treten kann, wenn die Flüssigkeit in den Behälter eingebracht wird, wobei die antivirale Verbindung die Struktur besitzt:
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carbonsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.
Der Behälter kann ein Beutel für Blut, ein Vakuumlagerröhrchen für Blut, ein Kondom, ein Teströhrchen oder ein Urinbecher sein.
In einem zwölften Aspekt stellt die Erfindung eine Verwendung einer Verbindung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung bereit für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine antivirale Aktivität zeigen.
In einem dreizehnten Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung des Butylesters der Hypericinsäure zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine antivirale Aktivität zeigen, bereit.
Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden unter Berücksichtigung der folgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen klarer verständlich.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt den Einfluß der Methyl-, Propyl- und Butylesteranaloga von Hypericin auf das murine Strahlungsleukämie-Virus (Rad LV), der durch die Inhibition der Viruspartikel-abgeleiteten Aktivität der reversen Transkriptase gemessen wurde.
Fig. 2 zeigt die Inhibition der murinen Friend Virus (FV) Splenomegalie bei Mäusen durch die Methyl-, Propyl- und Butylesteranaloga von Hypericin.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Wir haben nun gefunden, daß einige Verbindungen, die eine Struktur besitzen, die der von Hypericin verwandt ist, und die bestimmte physikalische Eigenschaften zeigen, für die Behandlung und Vermeidung von Infektionen, die durch Viren und Retroviren verursacht werden, verwendbar sind und daß einige Eigenschaften dieser Moleküle Vorteile gegenüber denen von Hypericin haben können. Diese Eigenschaften beinhalten die Fähigkeit an Liposomen zu binden und, wenn an Liposomen gebunden, bei sichtbarem Licht Singulett-Sauerstoff zu produzieren.
Wir haben entdeckt, daß solche Verbindungen eine Struktur der allgemeinen Formel I besitzen.
worin eine oder beide von R¹ und R² Carboxylsäureestergruppen der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch eine oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist. R³ hat bevorzugt eine Gesamtzahl von 8 oder weniger Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 5 oder weniger und am bevorzugtesten 3 oder weniger Kohlenstoffatome. Wenn einer von R¹ und R² nicht eine Carboxylsäureestergruppe ist, ist er eine Alkylgruppe, bevorzugt ein C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl und am bevorzugtesten Methyl.
Verbindungen, worin R¹ und R² Carboxylsäureestergruppen der Formel COOR³ sind, können, wie kürzlich durch H. J. Banks, Aust. J. Chem. 29:1509 (1976) beschrieben, ausgehend von Emodinsäureanthranon (CA Index-Name 2-Anthracencarbonsäure, 9,10-dihydro-4,5,7-trihydroxy-10-oxo-) hergestellt werden, die dann mit den erforderlichen Alkoholen verestert werden können. Zum Beispiel können Verbindungen, in denen R³ Methyl, N-Propyl, N-Butyl, 2-Methoxyethyl und 2-(2-Methoxyethoxy)-Ethyl ist, aus Emodinsäureanthranon durch Erhitzen in der Gegenwart der entsprechenden Alkohole, die konzentrierte Schwefelsäure enthalten, hergestellt werden. Die erhaltenen Ester, die gleich oder unterschiedlich sein können, werden oxidativ dimerisiert unter Verwendung eines Verfahrens, das kürzlich im U.S. Patent Nr. 5,120,412, erschienen am 09. Juni 1992, beschrieben ist. Eine der Verbindungen, die dimerisiert werden, kann Emodinanthranon oder Emodinanthranon, in dem die Methylgruppe durch eine andere Alkylgruppe ersetzt ist, sein, um die Verbindungen zu erhalten, in denen eines von R¹ und R² Alkyl ist. In diesem Fall können die sich ergebenden gemischten Dimere durch Trenntechniken, die den Fachleuten wohlbekannt sein dürften, getrennt werden.
Die Dimerisierung beinhaltet das Erhitzen einer Lösung der Ester in Pyridin, das Piperidin enthält, in der Gegenwart von Pyridin-N-oxid und katalytischen Mengen von Eisensulfat. Als Ergebnis dieses Verfahrens werden Protohypericin-Analoga gebildet, die bei Bestrahlung mit sichtbarem Licht in die entsprechenden Nethylester (Formel I, R¹, R² = COOCH&sub3;) Propylester (Formel I, R¹, R² = COOC&sub3;H&sub7;) , Butylester (Formel I, R¹, R² = COOC&sub4;H&sub9;), 2-Methoxyethylester (I, R¹, R² = COO(CH&sub2;)OCH&sub3;) und 2-(2-Methoxyethoxy)ethylester (Formel I, R¹, R² = COO(CH&sub2;)&sub2;O (CH&sub2;)&sub2;OCH&sub3;) umgewandelt werden.
In Tang et al., Antiviral Res. 13:313 (1990) wurde ausgesagt, daß Hypericin nicht aktiv gegen nicht hüllenlose Viren wie Polio- und Rhinoviren ist. Es wurde ebenfalls beobachtet, daß die antivirale Aktivität von Hypericin bei Lichtexposition beträchtlich verstärkt ist( J. B. Hudson et al., Antiviral Res. 15:101 (1991); I. Lopez-Bazzocchi, Photochem-Photobiol. 54:95 (1991)). Es wurde postuliert, daß diese photodynamische Aktivität zu der Photogenerierung von Singulett-Sauerstoff in Beziehung stehen könnte.
Auf Basis dieser vorhergehenden Beobachtungen schlossen wir, daß die Fähigkeit von Hypericinanaloga, bei Bindung an Liposomen, die in diesem Fall die Zellmembran nachahmen, Singulett-Sauerstoff zu produzieren, essentiell für die antivirale Aktivität ist.
Die Generierung von Singulett-Sauerstoff kann durch Bestrahlung dieser Hypericinanaloga, die in Liposomen wie solchen, die aus Sojalecithin gebildet werden, eingebettet sind, mit sichtbarem Licht erreicht werden. Liposomen sind eine Membranform, deren Bestandteile in Zellen und viralen Membranen vorkommen. Die Bindung von Hypericin an die Liposomen ahmt deshalb dessen Verhalten in Zellmembranen nach.
Wir haben die Quantenausbeute von Hypericin und einer Anzahl seiner Analoga sowie die des kürzlich beschriebenen Octahydroxyhypericins (Formel I, R¹, R² = OH) bestimmt.
Die Quantenausbeute an Singulett-Sauerstoff, der durch Bestrahlung von Hypericin oder Hypericinanaloga, in denen die Methylgruppen durch Carboxylsäureester ersetzt worden sind, waren vergleichweise hoch, während Bestrahlung von Octahydroxy oder Dicarboxylsäureanaloga keine nachweisbaren Ausbeuten an Singulett-Sauerstoff ergab, wie es im Detail im folgenden Beispiel und insbesondere in Tabelle 1 gezeigt wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen die Hypericinanaloga, die hohe Bindung an Liposomen zeigen und außerdem bei Bestrahlung Singulett-Sauerstoff in hoher Ausbeute produzieren, antivirale Aktivität, die mit der Quantenausbeute an Singulett-Sauerstoff korreliert ist, und die in vielen Fällen einen Vorteil gegenüber denen von Hypericin haben können. Insbesondere bestehen solche Hypericinanaloga aus Verbindungen, in denen die zwei Methylgruppen von Hypericin durch einen der verschiedenen Carboxylsäureester ersetzt worden sind.
Demnach kann der Durchschnittsfachmann rasch dadurch bestimmen, ob ein gegebenes Hypericinanalogon gemäß der generischen Formel der vorliegenden Erfindung antivirale Aktivität hat, daß er dieses einem einfachen physikalischen Test auf die Bindung an Liposomen und die Erzeugung von Singulett-Sauerstoff nach Bestrahlung unterwirft. Nur bei denjenigen, die gut an Liposomen binden und Singulett- Sauerstoff in hohen Ausbeuten erzeugen, kann erwartet werden, daß sie antivirale und antiretrovirale Aktivität haben, und daß sie somit in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Die antiviralen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um die Infektionswirkung von Viren und Retroviren und insbesondere von HIV, die in Säugern wie Menschen, in Proben von biologischen Flüssigkeiten oder auf Oberflächen, die in Kontakt mit solchen Viren oder Retroviren gekommen sind, vorhanden sein können, wesentlich zu reduzieren oder komplett zu beseitigen. Die Beendigung oder die Reduktion der Infektionswirkung wird erreicht, ohne signifikante Störungen der meisten klinischen Labor-Routinetests, die mit solchen Proben durchgeführt werden, zu verursachen. Die antiviralen Agenzien, die eingesetzt werden, um das Virus oder Retrovirus zu inaktivieren, erzielen diese Funktion, ohne Blut oder Blutprodukte toxisch oder anderweitig nicht verwendbar nutzlos für Transfusionen oder Verabreichungen an Säugern zu machen. Vorweggenommen wird, daß die antiviralen Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht die Leistungsfähigkeit von ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) und Western-Blot- Analysen, die verwendet werden, um Antikörper gegen HIV, die in biologischen Flüssigkeiten wie Urin und Serum vorkommen, zu dedektieren, stört, da die antiviralen Verbindungen der vorliegenden Erfindung keinen ausgeprägten Effekt auf die üblichen Bestandteile von Säugerblut oder auf die Blutchemie haben. Es wird nicht erwartet, daß die Gegenwart der antiviralen Verbindungen der vorliegenden Erfindung die strukturellen oder mechanischen Eigenschaften (z. B. Zugfähigkeit) der Materialien (z. B. Glas, Plastik, etc.), die bei der Herstellung von Behältern und Vorrichtungen, die zum Zurückhalten, zum Umgang, zur Lagerung und Behandlung biologischer Flüssigkeiten verwendet werden, beeinträchtigt oder eine andere gegenläufige Aktivität (z. B. Reaktivität mit der biologischen Flüssigkeit oder dem Behältnis, etc.) verursacht.
Wie hier gebraucht, bezieht sich Inaktivierung eines Virus (oder Retrovirus) auf die deutliche Reduzierung oder Eliminierung der Fähigkeit eines Virus, Säugerzellen zu infizieren. Solche Inaktivierung bezieht sich auf freie Virionen sowie auf neu knospende Viruspartikel und ebenfalls auf die Propagierung der Infektion durch Zellfusion. Daher ist eine wirksame Menge der antiviralen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Inaktivierung eines Virus (oder Retrovirus) eine Menge, die die Fähigkeit eines Virus (oder Retrovirus), Säugerzellen zu infizieren und/oder in diese einzudringen, zu eliminieren.
Antivirale Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Artikel wie Behälter, Sammelgefäße, Vakuumbeutel, Blutbeutel, Kanülen, Nadeln, Schlauchmaterial, andere medizinische oder Laborgegenstände oder Ausrüstungsgegenstände, die zum Sammeln, Zurückhalten, Lagern, Verarbeiten, Umgehen oder Testen von biologischen Flüssigkeiten verwendet werden, aufgenommen werden (oder zu deren Reinigung und Desinfektion verwendet werden). Antivirale Verbindungen der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um HIV und andere Retroviren (sowie Viren) in menschlichen Blutprodukten, die z. B. für Transfusionen eingesetzt werden, verwendet werden, dadurch zu inaktivieren, daß die Verbindungen direkt in Artikel und Vorrichtungen wie elastische Elutbeutel, die zum Aufbewahren und Übertragen von Blut verwendet werden, eingebracht werden. In einer anderen Anwendung werden die antiviralen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit empfängnisverhütenden Mitteln für Mann und Frau sowie zusammen mit Zusammensetzungen verwendet, um HIV oder andere Retroviren und Viren, die in Samen oder Vaginalflüssigkeit vorhanden sind, zu inaktivieren, wodurch eine sexuelle Übertragung der Infektionen aufgrund solcher Viren verhindert wird.
Die Methoden und Mittel zur Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dieselben, die im Detail im U.S. Patent 5,149,718 für andere Hypericinanaloga beschrieben worden sind. Die gesamte Offenbarung des U.S. Patents 5,149,718 und insbesondere Spalte 3, Zeile 58 bis Spalte 11, Zeile 3 davon, werden hiermit als Referenz hier aufgenommen. Angemerkt werden soll, daß die antivirale und antiretrovirale Aktivität der Hypericinanaloga der vorliegenden Erfindung nicht aus der Offenbarung von U.S. Patent 5,149,718 vorhergesagt werden konnte, da solche Verbindungen dort nicht speziell erwähnt oder sogar von einer der generischen Formeln dieses Patents umfaßt werden. Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist insbesondere unerwartet angesichts der Inaktivität des freien Carboxylsäureanalogon.
Die antiviralen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der gleichen Weise und in denselben pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden, wie sie schon für Hypericin offenbart worden sind. Daher kann für eine pharmazeutische Zusammensetzung jeder pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger verwendet werden. Zum Beispiel können die Arzneimittelträger diejenigen sein, die üblicherweise für orale, parenterale, topische, aerosolische, etc. Anwendungen verwendet werden. Die Verabreichungsformen, pharmazeutischen Herstellungen, Dosierungen etc., die zum Beispiel im U.S. Patent 4,898,981 in Spalte 5, Zeile 44 bis Spalte 7, Zeile 45 und in U.S. Patent 5,047,435 in Spalte 4, Zeile 55 bis Spalte 6, Zeile 64 offenbart werden, sind als Referenz hier mit aufgenommen.
Die vorliegende Erfindung wird unten in spezifischen Arbeitsbeispielen, die die Erfindung veranschaulichen sollen, weiter beschrieben, ohne ihren Umfang einzuschränken.
Alle Patentanmeldungen, Patente und Literaturstellen, auf in dieser Patentschrift Bezug genommen wird, werden hiermit in ihrer Gesamtheit als Referenz aufgenommen.

Beispiel 1: Synthese des Methylesteranalogon von Hypericin

(Formel I, R¹, R² = COOCH&sub3;)

a) Emodinsäureanthranonmethylester

0,1g Emodinsäureanthranon wurden im 50 ml Methanol, der 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, gelöst. Die Lösung wurde für 4 Stunden am Rückfluß gehalten und anschließend mit Natriumbicarbonat neutralisiert und bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand kristallisiert, um den Methylester von Emodinsäureanthranon zu ergeben; MS: M 300.26 C&sub1;&sub6; H&sub1;&sub2; O&sub6;; IR (Kbr) 1703, 1638, 1622, 1602, 1561, 1488, 1435, 1393, 1359, 1286, 1230, 1175, 1160, 1062, 766 cm&supmin;¹; H-NMR (DMSO) 3.90 (3H, s), 4.46 (2H, m), 6.29 (1H,t,J = 2Hz), 6.46 (1H, t,J = 2Hz), 7.30 (1H, s), 7.50 (1H, s), 11.0 (1H, s, OH), 12.2 (1H, s, OH), 12.3 (1H, s, OH).

b) Methylesteranalogon von Hypericin

1 g Methylester des Emodinsäureanthranon wurde in einem Gemisch aus 20 ml Pyridin und 4 ml Piperidin gelöst. Zu der sich ergebenden Lösung wurden 2 g Pyridin N-Oxid und 0,1 g Eisensulfat-Heptahydrat gegeben, und die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluß bei 100 ºC gehalten. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand über eine Silicagelsäule chromatographiert. Die violett gefärbten Fraktionen, die das entsprechende Protohypericinanalogon enthielten, die mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (8:2) eluiert wurde, wurde mit einer Halogenlampe von 100 Watt für zwei Stunden bestrahlt. Während dieser Zeit veränderte sich die Farbe der Fraktion zu rot, und in sichtbarem UV- Absorptionsspektrum erschien ein Peak bei 590 nm. Diese Fraktionen wurden dann vereinigt, zur Trockne eingedampft und über eine Silicagelsäule rechromatographiert und mit demselben Lösungsmittelgemisch wie oben eluiert, um den Methylester des Hypericinanalogon zu ergeben. IR (Kbr) 1710, 1581, 1560, 1506, 1463, 1428, 1374, 1341, 1284, 1232, 1178, 1110, 998, 933, 836, 771 cm&supmin;¹; H-NMR (DMSO) γ 7-55 (1H, s), 6.50 (1H, s), 3.77 (3H, s) ppm; UV-Vis (EtOH) 593, 550, 479, 379, 328 nm (42,000, 22,000, 15,000, 12,000, 31,000).

Beisoiel 2: Synthese des N-Propylesteranalogon von Hypericin

(Formel I, R¹, R² = COOC&sub3;H&sub7;)

a) Propylester von Emodinesteranthranon.

0,1 g Emodinsäureanthranon wurden in 20 ml Propanol gelöst, der 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure enthielt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und zur Trockne eingedampft, um 0,6 g der in der Überschrift genannten Substanz zu erhalten. MS M 328.1 C&sub1;&sub2; H&sub1;&sub5; O&sub6;: IR (KBr) 1719, 1604, 1488, 1472, 1385, 1377, 1286, 1230, 1170, 1061, 915, 804, 771 cm&supmin;¹.

b) N-Propylesteranalogon von Hypericin.

0,1 g des Propylester von Emodinanthranon wurden in einem Gemisch aus 10 ml Pyridin und 2 ml Piperidin gelöst, das 1 g Pyridin-N-Oxid enthält, und 0,5 g Eisensulfat-Heptahydrat wurden zugegeben und anschließend wie in Beispiel 1 (b) beschrieben behandelt, um das entsprechende Protohypericinanalogon, das durch Strahlung in das Propylesteranalog von Hypericin umgewandelt wurde, zu erhalten. Die reine Verbindung wurde nach Chromatographie auf Silicagel isoliert. IR (Kbr) 1632, 1700, 1588, 1553, 1463, 1420, 1397, 1221, 1113, 1062, 848, 668 cm&supmin;¹; UV-Vis (EtOH) 593.5, 550, 480, 379, 327 nm. (42,000, 23,000, 15,000, 13,000, 30,000); H-NMR (MeOH) 0.82 (3H, t, J- 7 Hz), 1.57 (2H, m), 4.10 (2H, m), 7.42 (1H, s) ppm.

Beispiel 3: Synthese des N-Butylesteranalogon von Hypericin

( Formel I, R¹, R² = COOOC&sub4;H&sub9;)

a) Emodinsäureanthranon-n-butylester.

0,12 g Emodinsäureanthranon wurden in 50 ml n-Butanol gelöst, das 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt. Die Lösung wurde für 4,5 Stunden am Rückfluß gehalten und anschließend mit Natriumbicarbonat neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Kristallisation aus 2-Propanol ergab 0,6 g der in der Überschrift aufgeführten Verbindung, Schmelzpunkt 129-132 ºC.

b) n-Butylester des Hypericinanalogon.

Das obige Material, 0,1 g, wurde in einem Gemisch aus 5 ml Pyridin und 1 ml Piperidin, das 0,6 g Pyridinoxid und 0,1 g Eisensulfat-Heptahydrat enthielt, gelöst und dann wie im Beispiel 1 (b) behandelt, um das entsprechende Protohypericinanaloga zu ergeben, das durch Bestrahlung in das N-Butylesteranalogon von Hypericin umgewandelt wurde.

Beispiel 4: Synthese des 2-Methoxymethylesteranalogon von Hypericin

(Formel I, R¹, R² = COOCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;)

a) Emodinsäureanthranon-2-methoxyethylester.

0,5 g Emodinsäureanthranon wurden in 10 ml Methyl Cellosolve (2-Methoxyethanol), das 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, gelöst. Die Lösung wurde für 4,5 Stunden am Rückfluß gehalten und anschließend mit Natriumbicarbonat neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Kristallisation aus Methanol ergab 0,3 g des in der Überschrift aufgeführten Produkts.

b) 2-Methoxymethylester des Hypericinanalogon

Das obige Material, 0,1 g, wurde in einem Gemisch aus 5 ml Pyridin und 1 ml Piperidin gelöst. Zu der sich ergebenden Lösung wurden 0,5 g Pyridin-N-Oxid und 0,01 g Eisensulfat- Heptahydrat hinzugegeben, und anschließend wie in Beispiel 1 (b) behandelt, um das entsprechende Protohypericinanalogon zu erhalten, das durch Bestrahlung in das 2-Methoxymethylesteranalogon von Hypericin umgewandelt wurde. Die reine Verbindung wurde nach Chromatographie auf Silicagel isoliert. Sie bestand aus dem n-Butylester des Hypericinanalogon. (Formel I, R¹, R², COOC&sub4;H&sub9;). UV-vis 598, 553, 486 nm (33,000, 13,000, 10,000).

Beispiel 5: Synthese des 2-(2-Methoxyethoxy)ethylesteranalogon von Hypericin

(Formel I) R¹, R² = COOCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;)

a) Emodinsäureanthranon-2-(-2-Methoxyethoxy)ethylester

0,12 g Emodinsäureanthranon wurden in 50 ml n-Butanol, das 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, gelöst. Die Lösung wurde für 4,5 Stunden am Rückfluß gehalten und anschließend mit Natriumbicarbonat neutralisiert und zur Trockne eingedampft, um die in der Überschrift aufgeführte Verbindung zu ergeben.

b) 2-(2-Methoxyethoxy)ethylester des Hypericinanalogon.

Das obige Material, 0,1 g, wurde in einem Gemisch aus 5 ml Pyridin und 1 ml Piperidin, das 0,5 g Pyridin-N-Oxid und 0,05 g Eisensulfat-Heptahydrat enthielt, gelöst und dann wie in Beispiel 1 (b) behandelt, um das entsprechende Protohypericin zu ergeben, das durch Bestrahlung in das 2-(2-Methoxyethoxy)ethylesteranalogon von Hypericin umgewandelt wurde. Die reine Verbindung wurde nach Chromatographie auf Silicagel isoliert. UV-vis (EtOH) 594, 550, 480, 378, 328 nm (32,000, 18,000, 13,000, 10,000, 25,000).

Beispiel 6: Bestimmung der antiretroviralen Aktivität der Hypericinanaloga durch Aufzeichnung der direkten Inaktivierung des murinen Strahlungsleukämie-Virus (Rad LV), die durch die Inhibition der Viruspartikel abgeleiteten Aktivität der reversen Transkriptase gemessen wurde.

Viruspartikel, die in das Wachstumsmedium der AQR Lymphoblastoid-Zellinie, die mit RadLV infiziert ist und diese produzieren, abgegeben wurden, wurden Hypericin und Hypericinanaloga ausgesetzt. Das Virus und das Substrat wurden für einen Zeitraum von 30 Minuten auf Eis inkubiert, nach dieser Zeit wurde das Virus durch Ultrazentrifugation bei 40.000 rpm für 1 Stunde in einer Beckman Ultrazentrifuge präzipitiert und auf reverse Transkriptase gemäß Stephenson et al., Virology 48: 749 (1972) analysiert. Die Ergebnisse, die in Figur 1 gezeigt sind, sind als Meßereignisse pro Minute der Aufnahme von Tritium-markierten Thymidins dargestellt. Es wurde gefunden, daß bei Konzentrationen von 0,01 ug/ml die Methyl- und Butylester von Beispiel 1 bis 3 antivirale Aktivität zeigten.

Beispiel 7: Antiretrovirale Aktivität der Hypericinanaloga gegen das murine Friend Virus in BALB/c Mäusen.

Mäuse, die mit Friend Virus (FV) infiziert sind, entwickeln eine virusinduzierte Erythroleukämie, deren frühzeitige Feststellung eine 4-8fache Vergrößerung der Milzgröße (Splenomegalie) innerhalb von 10 Tagen nach der Infektion mit dem Virus ist. Die Inhibition der Splenomegalie kann verwendet werden, um die antiretrovirale Aktivität verschiedener Verbindungen in vivo zu quantifizieren. In diesem Experiment wurden Mäuse in Dreier-Gruppen mit dem Friend Virus infiziert und anschließend wurden Hypericinanaloga ( 0,5 ml Lösung in PES) intravenös innerhalb einer Stunde nach der Infektion in einer einfachen Dosis von 1, 10, 50 und 150 ug pro Maus verabreicht.
Die Ergebnisse in Figur 2 zeigen, daß die getesteten Hypericinanaloga, die Splenomegalie von Friend Virus infizierten Mäusen bei Dosen im Bereich von 100 bis 150 ijg pro Maus inhibieren. Bei Dosisgehalten von 10 ug pro Maus inhibiert der Methylester von Beispiel 1 und der Propylester von Beispiel 2 die Splenomegalie um 65 bzw. 47%, während bei 150 ug pro Maus der Butylester von Beispiel 3 die wirksamste der drei getesteten Verbindungen war, der 70% Inhibition zeigte.

Beispiel 8: Quantenausbeute der Singulett-Sauerstoffbildung bei Bestrahlung von Hydericin und Hydericinanaloga in Liposomen

Es wurden gesättigte Dispersionen von Diphenylisobenzofuran (DPBF) in wässrigen Soja-Liposomen (5%) und von Hypericin in Wasser hergestellt. Diese Dispersionen wurden mit Wasser verdunnt, um Konzentrationen sowohl von DPBF und Hypericin mit einer optischen Dichte von ca. 1 im UV-vis Spektrum in einer 1 cm Zelle bei Wellenlängenmaxima von 420 nm (DPBF) und 590 nm (Hypericin) zu ergeben. Aliquote Mengen dieser zwei Lösungen wurden entnommen und unter Abwesenheit von Licht gemischt und anschließend Licht von 420 nm ausgesetzt und die Absorption bei dieser Wellenlänge zum Zeitpunkt 0 und in Intervallen von 30 Sekunden für ca. 10 Minuten, nach denen die OD bei 420 m auf die Hälfte des Wertes abgenommen hatte, bestimmt. Die Quantenausbeuten der Singulett-Sauerstoffbildung wurden anschließend unter Verwendung des von Gorman et al. J. Amer. Chem. Soc. 100: 4527 (1978) beschriebenen Verfahrens bestimmt.
Die gleiche Vorgehensweise wurde für die oben genannten Methyl- und Methoxyethylesteranaloga sowie für die Octahydroxy und Dicarboxyanaloga des Hypericins wiederholt. Die Ergebnisse der Messungen sind in Tabelle I wiedergegeben, die zeigt, daß die Quantenausbeute an Singulett-Sauerstoff, die durch Hypericin und seine Analoga, in denen die Methylgruppen durch Carboxylestergruppen ersetzt sind, vergleichsweise hohe Werte haben, während die anderen Hypericinanaloga, in denen Methylgruppen durch Hydroxyl- oder Carboxylgruppen ersetzt sind keine meßbaren Menge an Singulett-Sauerstoff produzierten. Dieses korreliert gut mit der antiviralen Aktivität, die in den vorliegenden Beispielen gezeigt ist, oder wie oben diskutiert, andererweise bekannt ist. Tabelle I Quantenausbeute an Singulett-Sauerstoff (φΔ), der nach Bestrahlung der Hypericinanaloga in Liposomen gebildet wurde.
Verweise auf bekannte Verfahrensschritte, herkömmliche Verfahrensschritten, bekannten Verfahren oder herkömmlichen Verfahren sind in keiner Weise ein Anerkenntnis, daß ein Aspekt, eine Beschreibung oder eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung im Stand der Technik offenbart, gelehrt oder vorgeschlagen ist.
Die vorangehende Beschreibung der spezifischen Ausführungsformen wird das generelle Wesen der Erfindung so vollständig offenbaren, daß andere durch Anwendung des im Stand der Technik enthaltenen Wissens (einschließlich des Inhalts der hier zitierten Literaturstellen) solche spezifischen Ausführungsformen für zahlreiche Anwendungsgebiete ohne übermäßiges Experimentieren rasch modifizieren und/oder anpassen können, ohne vom allgemeinen Konzept der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Daher sollen, basierend auf der Lehre und der Anleitung, die hier gegeben wird, solche Anpassungen und Modifikationen in das Verständnis und in den Bereich der Äquivalente der offenbarten Ausführungsformen fallen. Es sollte selbstverständlich sein, daß die hier verwendete Ausdrucksweise oder Terminologie zum Zweck der Beschreibung und nicht zur Beschränkung dient, so daß die Terminologie oder Ausdrucksweise der vorliegenden Patentbeschreibung durch den Fachmann im Licht der Lehren und Anweisungen, die hier gegeben sind, in Kombination mit dem Wissen des Durchschnittsfachmanns verstanden werden muß.

Claims

1. Eine Verbindung mit der Struktur:

worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist, mit der Maßgabe, daß R³ nicht Butyl ist.

2. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R³ eine Gesamtzahl von acht oder weniger Kohlenstoffatomen hat.

3. Eine Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, worin R³ eine Gesamtzahl von fünf oder weniger Kohlenstoffatomen hat.

4. Eine Verbindung wie in Anspruch 3 beansprucht, worin R³ eine Gesamtzahl von drei oder weniger Kohlenstoffatomen hat.

5. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R³ Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Methoxyethyl oder 2-(2- Methoxyethoxy)ethyl ist.

6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit antiviraler oder antiretroviraler Aktivität, die eine wirksame Menge einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.

7. Eine Zusammensetzung wie in Anspruch 6 beansprucht, worin die Verbindung so vorliegt, daß sie gut an Liposomen bindet und eine hohe Ausbeute an Singlet-Sauerstoff bildet, wenn solche gebundenen Liposomen einer Bestrahlung unterworfen werden.

8. Ein Verfahren zur deutlichen Reduzierung oder vollständigen Eliminierung der Infektionswirkung eines Virus oder eines Retrovirus, der in einem Behälter oder einer Vorrichtung zur Aufnahme, Handhabung, Lagerung oder Verarbeitung von biologischen Flüssigkeiten vorhanden ist, das umfaßt das Inkontaktbringen des Behälters oder der Vorrichtung mit einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist, wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.

9. Ein Verfahren zur deutlichen Reduzierung oder vollständigen Eliminierung der Infektionswirkung eines Virus oder eines Retrovirus, das auf einer nichtbiologischen Oberfläche vorhanden sein kann, nachdem diese Oberfläche in Kontakt mit einer mit einem Virus oder Retrovirus kontaminierten biologischen Flüssigkeit gekommen ist, das umfaßt das Inkontaktbringen dieser Oberfläche mit einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung mit der Formel:

10. Ein Verfahren zum Behandeln einer nichtbiologischen Oberfläche, die in Kontakt mit einer biologischen Flüssigkeit gebracht werden soll, die mit einem Virus oder Retrovirus inf iziert ist, um die Infektionswirkung eines Virus oder Retrovirus, der mit der Oberfläche in Kontakt kommt, deutlich zu reduzieren oder vollständig zu eliminieren, das umfaßt das Aufbringen auf dieser Oberfläche einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung mit der Struktur-

11. Eine Stoffzusammensetzung, umfassend ein spermizides Mittel und eine antiviral wirksame Menge wenigstens einer Verbindung mit der Formel:

12. Eine Stoffzusammensetzung, umfassend eine biologische Flüssigkeit und eine antiviral wirksame Menge wenigstens einer antiviralen Verbindung mit der Strukturformel

13. Eine Stoffzusammensetzung, umfassend ein Vaginalgleitmittel und eine antiviral wirksame Menge wenigstens einer antiviralen Verbindung mit der Struktur:

worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich Alkyl oder eine Carboxylsäureestergruppe der Formel COOR³ sind, wobei R³ Alkyl ist&sub1; wovon die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, und worin wenigstens eines von R¹ und R² COOR³ ist.

14. Ein Herstellungserzeugnis, umfassend

eine Oberfläche zum Inkontaktbringen mit einer biologischen Flüssigkeit, die mit einem Virus kontaminiert sein kann, und

eine wirksame Menge zum Inaktivieren des Virus wenigstens einer antiviralen Verbindung, die auf der Oberfläche vorhanden ist, um mit der Flüssigkeit nicht später in Kontakt zu treten als die Flüssigkeit die Oberfläche berührt, wobei die antivirale Verbindung die Struktur besitzt:

15. Ein Erzeugnis wie in Anspruch 14 beansprucht, wobei die Oberfläche die innere Oberfläche eines Kondoms ist.

16. Ein Herstellungserzeugnis umfassend:

Mittel zum Zurückhalten einer biologischen Flüssigkeit; und

eine antiviral wirksame Menge wenigstens einer antiviralen Verbindung, die in bezug auf die Mittel zum Zurückhalten so angeordnet ist, daß sie in antiviralen Kontakt mit der Flüssigkeit kommt, wenn die Flüssigkeit in den Mitteln zurückgehalten wird, wobei die antivirale Verbindung die Struktur besitzt:

17. Ein Herstellungserzeugnis umfassend:

einen Behälter zur Aufnahme einer biologischen Flüssigkeit, die mit einem Virus kontaminiert ist, und

eine wirksame Menge zum Inaktivieren des Virus wenigstens einer antiviralen Verbindung, die in dem Behälter so vorliegt, daß sie mit der Flüssigkeit in Kontakt treten kann, wenn die Flüssigkeit in den Behälter eingebracht wird, wobei die antivirale Verbindung die Struktur besitzt:

18. Ein Herstellungserzeugnis wie in Anspruch 17 beansprucht, wobei der Behälter ein Beutel für Blut, ein Vakuumlagerröhrchen für Blut, ein Kondom, ein Teströhrchen oder ein Urinbecher ist.

19. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine antivirale Aktivität zeigen.

20. Verwendung des Butylesters der Hyperizinsäure zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine antivirale Aktivität zeigen.