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DE60220385T2 - Benzimidazole zur behandlung sexueller fehlfunktionen - Google Patents

Benzimidazole zur behandlung sexueller fehlfunktionen Download PDF

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DE60220385T2
DE60220385T2 DE60220385T DE60220385T DE60220385T2 DE 60220385 T2 DE60220385 T2 DE 60220385T2 DE 60220385 T DE60220385 T DE 60220385T DE 60220385 T DE60220385 T DE 60220385T DE 60220385 T2 DE60220385 T2 DE 60220385T2
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piperazin
benzimidazole
hydrogen
pyridin
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DE60220385T
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Marlon D. Round Lake Beach COWART
Pramila A. Libertyville BHATIA
Jerome F. Racine DAANEN
Andrew O. Libertyville STEWART
Teodozyj Lake Villa KOLASA
Jeffrey J. Evanston ROHDE
Meena V. Green Oaks PATEL
Jorge D. Vernon Hills BRIONI
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Abbott Laboratories
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Benzimidazolen und Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von sexueller Dysfunktion.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Präklinische Beweise zeigen an, dass Dopamin (DA) bei der Penis-Erektion in Säugetieren eine Rolle spielt. Die sexuelle Stimulation kann durch sensorische (erotische) Information ausgelöst werden, die die Hirnrinde in Säugetieren erreicht. Die Hirnrinde hat ausgedehnte neuronale Verbindungen mit limbischen Strukturen wie der Amygdala, ebenso wie mit Mittelhirnstrukturen wie dem periaquaeduktalen Grau (PAG) und dem Hypothalamus. Zwei wichtige Nuklei in dem Hypothalamus sind der mediale präoptische Bereich (MPOA) und der paraventrikuläre Nukleus (PVN). Die MPOA und PVN Nuklei spielen eine entscheidende Rolle im sexuellen Verhalten, da bilaterale Laesionen dieser Bereiche das männliche sexuelle Verhalten vollständig eliminieren. Der Incertonypothalamische dopaminerge Weg, der den PVN und den MPOA Nukleus inneruiert, wurde mit dem pro-erektilen Effekt von DA-Wirkstoffen in Zusammenhang gebracht. Die systemische Verabreichung von DA-Rezeptor-Agonisten wie Apomorphin ((6aR) 5,6,6a,7-Tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol), Quinpirol und (–)-3(3-Hydroxyphenyl)-N-propylpiperidin (3-PPP) erleichtert die Penis-Erektion in Ratten, ein Effekt, welcher durch Haloperidol, einem zentralen DA-Antagonisten, blockiert wird. Da der erektogene Effekt nicht durch Domperidon, einem peripheren DA-Antagonisten, blockiert werden kann, wird geglaubt, dass der pro-erektile Effekt von DA-Agonisten zentral vermittelt wird (Andersson K und Wagner G, Physiology of penile erection, Physiol Rev (1995) 75:191-236; deGroat W und Booth A, Neural Control of Penile Erection, in: Nervous control of urogenital system, Band 3, (ed Maggi, C) (1993) Seiten 467-524, Hardwood Academic Publishers, Chur, Switzerland; und Moreland RB, Nakane M, Hsieh G und Brioni JD, Prospectives for Pharmacotherapy of Male Erectile Dysfunction, Curr Opinion CPNA Invest Drugs (2000) 2:283-302).
  • Klinische Daten zeigen auch an, dass DA-Systeme in dem ZNS eine Rolle für die Regulierung des männlichen Sexualverhaltens spielen, wie angezeigt durch den sexuell stimulatorischen Effekt von L-Dopa in Parkinson Patienten und durch den pro-erektilen Effekt von Apomorphin in Menschen (Morales A, Geaton J, Johnston B und Adams M, Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction: present and future, in Urologic Clinics of North America, (1995) Band 22, Seiten 879-886; Padma-Nathan H, Auerbach S, Lewis R, Lewand M und Perdok R, Efficacy and safety of apomorphine SL vs. Placebo for male erectile dysfunction (MED), Urology (1999) 161:214 (abstract 821) M und Dula E, Keating W, Siami P, Edmonds A, O'Neil J, Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus Placebo in men with erectile dysfunction, Urology (2000) 56:130-135).
  • DA-Rezeptoren gehören zu einer Oberfamilie von Protein-Rezeptoren, die entlang der Zellmembran durch Koppeln von intrazellulären GTP-bindenden Proteinen Signale geben. Verschiedene G-Proteine wurden identifiziert (einschließlich Gs, Gq und Gi), welche zu spezifischen intrazellulären Ereignissen führen (Milligan G and Rees S, Chimaeric G Proteins: their potential use in drug discovery, Trands Pharmacol Sci (1999) 20:118-124).
  • Es gibt fünf bekannte DA-Rezeptoren, welche in zwei Gruppen klassifiziert werden, D1-ähnliche und D2-ähnliche. Die D1- ähnlichen Rezeptoren schließen D1 und D5 ein. Die D2-ähnlichen Rezeptoren schließen D2, D3 und D4 ein (Missale C, Nash S, Robinson S, Jaber M and Caron M, Dopamine receptors: from structure to function, Physiol Rev (1998) 78:189-225). Die Rezeptor-Subtypen der D1-ähnlichen Familie sind Gs-gekoppelt und können die Adenylatzyklase aktivieren. Die Rezeptor-Subtypen der D2-ähnlichen Familie sind Gi-gekoppelt und sie erhöhen den intrazellulären Kalzium-Spiegel und hemmen die Adenylatzyklase.
  • Die Glieder der D1-ähnlichen Familie sind Gs-gekoppelte Rezeptoren, welche die Adenylatzyklase aktivieren können. Der D1-Rezeptor ist der am reichlichsten vorhandene und am weitverbreitetste DA-Rezeptor in dem ZNS, sowohl durch mRNA-Expression als auch durch immunohistochemische Studien (Vallone D, Picetti R und Borreli E, Structure and function of dopamine receptors, Neurosci Biobehav Rev (2000) 24:125-132). Er wird in dem Striatum, dem Nucleus Accumbens und dem olfaktorischem Tuberkel gefunden, ebenso wie in dem limbischen System, dem Hypothalamus und dem Thalamus. Es wurde von der D1-Rezeptor-Expression im Herzen und in der Niere berichtet, und abgesehen davon, dass die Funktion dieser peripheren D1-Rezeptoren zu klären bleibt, wurde seine Rolle auf die Steuerung von haemodynamischen Variablen bestätigt. Der D5-Rezeptor ist, während er eine höhere Affinität für DA als der D1-Rezeptor hat, im ZNS spärlich verteilt, ohne einen Beweis der Expression außerhalb des ZNS.
  • Die Glieder der D2-ähnlichen Familie sind Gi-gekoppelt Rezeptoren, welche die Adenylatzyklase hemmen und intrazelluläre Kalziumspiegel erhöhen. Der D2-Rezeptor ist der häufigste der D2-ähnlichen Rezeptoren und befindet sich in Gehirn-Gebieten, wie zum Beispiel dem Striatum und der Substantia Nigra, und in peripheren Gebieten, wie zum Beispiel dem Herzen, der Hirnanhangdrüse und der Niere. Der D3-Rezeptor wird häufig in den Islands of Calleja gefunden mit unterschiedlichen Cluster-Populationen in den Gebieten des ventralen Striatum/Nucleus Accumbens, dem olfaktorischen Tuberkel, dem Dendate Gyrus und dem striatalen Kortex (Suzuki M, Hurd Y, Sokoloff P, Schwartz J und Sedwall G, D3 dopamine receptor mRNA is widely express in human brain, Brain Res (1998) 779:58-74).
  • Die Expression des D4-Rezeptors wurde durch in situ RNA Hybridisierung und durch immunohistochemische Studien dokumentiert. In jüngster Zeit haben Studien enthüllt, dass die D4-Expression am höchsten in dem entorhinalen Kortex, dem lateralen septalen Nukleus, dem Hippocampus und dem medialen präoptischen Gebiet des Hypothalamus ist (Primus R, Thurkauf A, Xu J, Yevich E, Mcinerney S, Shaw K, Tallmann J und Gallagher D, Localization and characterization of dopamine D4 binding sites in rat and human brain by use of the novel D4 receptor-selective ligand [3H]NGD 94-1, J Pharmacol Exp Ther (1997) 282:1020-1027). Die Lokalisierung von D4 unterscheidet sich von der Verteilung von D2 im Gehirn, da D2-Rezeptoren am häufigsten in striatalen Gebieten sind. Die Expression von D4-Rezeptoren in dem MPOA des Hypothalamus ist wichtig für die Erleichterung der Penis-Erektion hinsichtlich der Rolle des Hypothalamus als ein Gebiet der Integration zwischen der Rinde und den spinalen Wegen. Die Teilnahme von D4-Rezeptoren in anderen ZNS-Regionen, thalamisch, subthalamisch und spinal, kann nicht ausgeschlossen werden.
  • US 3,472,854 von Sterling offenbart Benzimidazol-Verbindungen, die nützlich sind als Tranquilizer, Sedativa, Skelett-Muskel-Relaxantien, adrenolytische Wirkstoffe, hypothermische Wirkstoffe, Anti-Konvulsiva, Anti.-Hypertonika und kardiovaskuläre Wirkstoffe.
  • Sule et al. offenbaren 2-(N4-substituierte-N1-Piperazinyl)methyl-5-(oder 6)-substituierte Benzimidazole als Wirkstoffe, die möglicherweise anti-helminthische Wirksamkeit besitzen. Insbesondere offenbart die Referenz die Synthese von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol, obwohl die Verbindung als nicht wirksam als Anti-Helminthikum erachtet wurde. Bull. Haffkine Inst., 1978, 6(2), 62-64 US 5,792,768 von Merck Sharp and Dome offenbart Benzimidazol-Verbindungen als D4-Antagonisten und nützliche anti-psychotische Wirkstoffe.
  • US. 5,714,498 von Merck Sharp and Dome offenbart Benzimidazol-Verbindungen als D4-Liganden für Krankheiten des Dopamin-Systems, einschließlich Schizophrenie, Depression, Übelkeit, Parkinson'scher Krankheit, tardiver Dyskinesie, Erkrankungen der hypothalamischen Hypophysenfunktion, Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts, Substanz-Missbrauch, antipsychotischen ebenso wie kardiovaskulären Erkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung identifiziert eine therapeutische Verwendung für Benzimidazole der Formel (I) in der Behandlung von sexueller Dysfunktion in Säugetieren. Genauer sind diese Verbindungen nützlich in der Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich, aber nicht beschränkt auf männliche erektile Dysfunktion (MED).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung von Formel (I)
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion in einem Säugetier, durch Verabreichen an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin
    A gewählt ist aus
    Figure 00060001
    X ist gewählt aus NH, O oder S;
    L ist gewählt aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 oder CH2CH2CH2CH2;
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2, (NZ1Z2)Carbonyl oder (NZ1Z2) Sulfonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl oder Formyl;
    RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 oder (NZ1Z2) Carbonyl;
    RE ist gewählt aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocyclocarbonyl oder (NZ1Z2)Carbonyl;
    RF ist gewählt aus Wasserstoff oder Alkyl;
    Z ist gewählt aus N, C oder CH; und
    --- ist eine Bindung, wenn Z C ist und --- ist abwesend, wenn Z N oder CH ist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In ihrer Hauptausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung von Formel (I)
    Figure 00070001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion in einem Säugetier, durch Verabreichen an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin
    A gewählt ist aus
    Figure 00070002
    Figure 00080001
    X ist gewählt aus NH, O oder S;
    L ist gewählt aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 oder CH2CH2CH2CH2;
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2, (NZ1Z2) Carbonyl oder (NZ1Z2) Sulfonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl oder Formyl;
    RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 oder (NZ1Z2) Carbonyl;
    RE ist gewählt aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocyclocarbonyl oder (NZ1Z2)Carbonyl;
    RF ist gewählt aus Wasserstoff oder Alkyl;
    Z ist gewählt aus N, C oder CH; und
    --- ist eine Bindung, wenn Z C ist und --- ist abwesend, wenn Z N oder CH ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verbindung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N;
    --- ist abwesend; und L und A sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00090001
    und L, R1, R2, R3, R4 und R5 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jedes Wasserstoff; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00090002
    R2, R3 und R4 sind jedes Wasserstoff; und R1 und R5 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jedes Wasserstoff; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00090003
    R1, R2, R4 und R5 sind jedes Wasserstoff; und R3 ist wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE Wasserstoff ist; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00100001
    und L, R1, R2, R3 und R4 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jeweils Wasserstoff; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00100002
    ; R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; und R1 ist wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC, RD, RE und RF jeweils Wasserstoff sind; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00100003
    ; und R1, R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Alkyl; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00110001
    ; R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Alkyl, worin das Alkyl Methyl ist; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00110002
    ; und R1, R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind auch Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00110003
    ; R1, R2, R3 und R4 sind jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff oder Hydroxy; und L ist wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jeweils Wasserstoff; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00120001
    ; R1, R2 und R4 sind jeweils Wasserstoff; und R3 ist Hydroxy.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00120002
    ; und L, R2, R3 und R4 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jeweils Wasserstoff; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00120003
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC, RD, RE und RF jeweils Wasserstoff sind; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend, A ist
    Figure 00130001
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00130002
    ; und X, L, R2 und R3 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jeweils Wasserstoff; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00130003
    ; R2 und R3 sind jeweils Wasserstoff; und X ist S.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Halogen; RF ist gewählt aus Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylkcarbonyl, heterocycluscarbonyl oder (NZ1Z2)Carbonyl; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00140001
    ; Z1, Z2, L, R1, R2, R3 und R4 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist gewählt aus Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, (NZ1Z2)Carbonyl oder Heterocycluscarbonyl, worin die Heterocyclusanteile von Heterocycluscarbonyl Pyrrolidinyl ist; RF ist Wasserstoff; L ist CH2; Z ist N; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00140002
    ; R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff; und Z1, Z2 und R1 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist CH; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00140003
    ; und L, R1, R2, R4, R4 und R5 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jeweils Wasserstoff; L ist CH2; --- ist abwesend; Z ist CH; A ist
    Figure 00150001
    ; R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff; und R1 und R5 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist CH; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00150002
    ; und L, R1, R2, R3 und R4 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jeweils Wasserstoff; L ist CH2; --- ist abwesend; Z ist CH; A ist
    Figure 00150003
    ; R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist C; --- ist eine Bindung; A ist
    Figure 00160001
    ; und L, R1, R2, R4, R4 und R5 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die obige Verwendung einer Verbindung von Formel (I), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jeweils Wasserstoff; L ist CH2; Z ist C; --- ist eine Bindung; A ist
    Figure 00160002
    ; R, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff; und R1 und R5 sind wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung sexueller Dysfunktion, einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion, in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an einen Menschen, worin die Verbindung von Formel (I) gewählt ist aus
    2-{(4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinnitril;
    5,7-Dibrom-2-{(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazuin-1-yl)methyl]-1H- benzimidazol;
    2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    Isobutyl2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid;
    2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril;
    2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H- benzimidazol;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H- benzimidazol;
    2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid;
    2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl}-1H-benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis ((L)tartrat) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder einem pharmazeutisch verträglichem Salz, Ester oder Amid davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Ester oder Amid davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen, worin die Verbindung der Formel (I) gewählt ist aus
    2-{[4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinnitril;
    5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1- ylcarbonyl)-1H-benzimidazol;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid;
    2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl] benzonitril;
    2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H- benzimidazol;
    2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid;
    2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis((L)tartrat) in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl) piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, in Kombination mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer, gewählt aus Sildenafil und Vardenafil für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), worin die Verbindung der Formel (I) gewählt ist aus
    2-{[4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinnitril;
    5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(1,3-Thiazol-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H- benzimidazol-1-carboxamid;
    2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril;
    2-{[4-82-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid;
    2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, in Kombination mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer, gewählt aus Sildenafil und Vardenafil für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer, gewählt aus Sildenafil und Vardenafil für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis((L)tartrat) in Kombination mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer, gewählt aus Sildenafil und Vardenafil für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, in Kombination mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer, gewählt aus Sildenafil und Vardenafil für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, in Kombination mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer, gewählt aus Sildenafil und Vardenafil für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit einem adrenergen Rezeptor-Antagonisten, gewählt aus Terazosin, Prazosin und Tamsulosin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), worin die Verbindung der Formel (I) gewählt ist aus
    2-{[4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-nicotinnitril;
    5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid;
    2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril;
    2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methy10-1H- benzimidazol;
    2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H- benzimidazol;
    2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid;
    2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H- benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, in Kombination mit einem adrenergen Rezeptor-Antagonisten, gewählt aus Terazosin, Prazosin und Tamsulosin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit einem adrenergen Rezeptor-Antagonisten, gewählt aus Terazosin, Prazosin und Tamsulosin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis((L)tartrat) in Kombination mit einem adrenergen Rezeptor-Antagonisten, gewählt aus Terazosin, Prazosin und Tamsulosin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit einem adrenergen Rezeptor-Antagonisten, gewählt aus Terazosin, Prazosin und Tamsulosin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit einem adrenergen Rezeptor-Antagonisten, gewählt aus Terazosin, Prazosin und Tamsulosin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amid davon in Kombination mit dem Dopamin-Agonisten Apomorphin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), worin die Verbindung der Formel (I) gewählt ist aus
    2-{[4-(3-Methylpyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-nicotinnitril;
    5,7-Dibrom-2-[(4pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(1,3-Thiazol-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H- benzimidazol;
    Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid;
    2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-benzonitril;
    2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Fluorphenyl)pierazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H- benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H- benzimidazol;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-]-yl]pyridin- 3-yl}methansulfonamid;
    2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit dem Dopamin-Agonisten Apomorphin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit dem Dopamin-Agonisten Apomorphin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis((L)tartrat) in Kombination mit dem Dopamin-Agonisten Apomorphin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit dem Dopamin-Agonisten Apomorphin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit dem Dopamin-Agonisten Apomorphin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den Menschen.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den männlichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), worin die Verbindung der Formel (I) gewählt ist aus
    2-{[4-(3-Methylpyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-nicotinonitril;
    5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid;
    2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl] benzonitril;
    2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl)methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H- benzimidazol;
    2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[(2s)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid;
    2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H- benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den männlichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den männlichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl-methyl]-1H-benzimidazol bis((L)tartrat) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den männlichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den männlichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den männlichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher Anorgasmie, erektiler Klitoris-Insuffizienz, vaginaler Schwellung, Dyspareunie oder Vaginismus in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), worin die Verbindung der Formel (I) gewählt ist aus
    2-{[4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinonitril;
    5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(1,3-Thiazol-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid;
    2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril;
    2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperadin-1-yl)methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid;
    2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher Anorgasmie, erektiler Klitoris-Insuffizienz, vaginaler Schwellung, Dyspareunie oder Vaginismus in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher erektiler Dysfunktion in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) methyl]-1H-benzimidazol für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher erektiler Dysfunktion in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) methyl]-1H-benzimidazol bis((L)tartrat) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher erektiler Dysfunktion in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon in Kombination mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer, gewählt aus Sildenafil und Vardenafil für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher erektiler Dysfunktion in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung von 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher erektiler Dysfunktion in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher Anorgasmie, erektiler Klitoris-Insuffizienz, vaginaler Schwellung, Dyspareunie oder Vaginismus in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), worin die Verbindung der Formel (I) gewählt ist aus
    2-{[4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinnitril;
    5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid;
    2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril;
    2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H- benzimidazol;
    2-{{4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid;
    2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher Anorgasmie, erektiler Klitoris-Insuffizienz, vaginaler Schwellung, Dyspareunie oder Vaginismus in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher Anorgasmie, erektiler Klitoris-Insuffizienz, vaginaler Schwellung, Dyspareunie oder Vaginismus in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-methyl]-1H-benzimidazol bis((L)tartrat) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher Anorgasmie, erektiler Klitoris-Insuffizienz, vaginaler Schwellung, Dyspareunie oder Vaginismus in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher Anorgasmie, erektiler Klitoris-Insuffizienz, vaginaler Schwellung, Dyspareunie oder Vaginismus in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher Anorgasmie, erektiler Klitoris-Insuffizienz, vaginaler Schwellung, Dyspareunie oder Vaginismus in einem weiblichen Menschen, umfassend das Verabreichen an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00400001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, worin
    A gewählt ist aus
    Figure 00400002
    X gewählt ist aus NH, O oder S;
    L gewählt ist aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 oder CH2CH2CH2CH2;
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 oder (NZ1Z2) Carbonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl oder Formyl;
    RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 oder (NZ1Z2) Carbonyl;
    RE ist gewählt aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocycluscarbonyl oder (NZ1Z2)Carbonyl; und
    RF ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Alkyl;
    vorausgesetzt, daß wenn A
    Figure 00410001
    ist, und X S ist, dann ist R2 oder R3 anders als Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Formel (II), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; A ist
    Figure 00410002
    ; und L, R2, R3 und R4 sind wie in Formel (II) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (II), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF jeweils Wasserstoff sind, L ist CH2; A ist
    Figure 00420001
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (III)
    Figure 00420002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon, worin
    R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylthio oder Hydroxy;
    L ist gewählt aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2;
    RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 oder (NZ1Z2)Carbonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl oder Formyl;
    RE ist gewählt aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocycluscarbonyl oder (NZ1Z2)Carbonyl; und
    RF ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Alkyl;
    vorausgesetzt, daß wenn RF Wasserstoff ist, mindestens eins von R1, R2, R3 oder R4 ist anders als Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (III), worin R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Hydroxy, vorausgesetzt, daß mindestens eins von R1, R2, R3 oder R4 Hydroxy ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; und L ist wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (III), worin R1, R2 und R4 jeweils Wasserstoff sind; R3 ist Hydroxy; L ist CH2; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff oder Halogen; und RE und RF sind jeweils Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (III), worin R1, R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; L ist CH2; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; und RE ist Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (III), worin R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Alkylsulfonylamino, vorausgesetzt, daß mindestens eins von R1, R2, R3 oder R4 Alkylsulfonylamino ist; RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; und RF ist wie in Formel (III) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (III), worin R1, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; R1 ist Alkylsulfonylamino; L ist CH2; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff oder Halogen; und RE und RF sind jeweils Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (IV)
    Figure 00440001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, worin
    A gewählt ist aus
    Figure 00440002
    X ist gewählt aus NH, O oder S;
    L ist gewählt aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 oder CH2CH2CH2CH2;
    R1, R2, R3, R4 und R5 sind jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 oder (NZ1Z2)Carbonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl oder Formyl;
    RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 oder (NZ1Z2) Carbonyl;
    RE ist gewählt aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocycluscarbonyl oder (NZ1Z2)Carbonyl;
    RF ist gewählt aus Wasserstoff oder Alkyl;
    Z ist gewählt aus C oder CH; und
    --- ist eine Bindung, wenn Z C ist und --- ist abwesnd wenn Z CH ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (IV), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist CH; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00450001
    ; und L, R1, R2, R3 und R4 sind wie in Formel (IV) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Formel (IV), worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Halogen; RE und RF sind jeweils Wasserstoff; L ist CH2; Z ist CH; --- ist abwesend; A ist
    Figure 00460001
    ; R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff; und R1 ist wie in Formel (IV) definiert.
  • Definitionen der vorliegenden Erfindung
  • Wie hierin durch die Beschreibung und den angehängten Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen:
    Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend 2 bis 10 Kohlenstoffe und enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, gebildet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffen. Repräsentative Beispiele von Alkenyl, einschließlich aber nicht begrenzt auf Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl, 2-Heptenyl, 2-Methyl-1-heptenyl und 3-Decenyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin verwendet, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom. Repräsentative Beispiele von Alkoxy, einschließlich aber nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine andere Alkoxygruppe, wie hierin verwendet. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxy, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf tert-Butoxymethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Methoxyethoxy und Methoxymethoxy.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an einen molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf tert-Butoxymethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl und Methoxymethyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxycarbonyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxycarbonylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxycarbonylalkyl, einschließlich aber nicht begrenzt auf 3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl und 2-tert-Butoxycarbonylethyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxysulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxysulfonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxysulfonyl, Ethoxysulfonyl und Propoxysulfonyl.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative Beispiele von Alkyl, einschließlich aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3-Methylhexyl, 2,2-Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylcarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetyl, 1-Oxopropyl, 2,2-Dimethyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl und 1-Oxopentyl.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylcarbonylgruppe wie hierin verwendet, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylcarbonylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 2-Oxopropyl, 3,3-Dimethyl-2-oxopropyl, 3-Oxobutyl und 3-Oxopentyl.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyloxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylcarbonylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an einen molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom. Repräsentative Beispiele von Alkylcarbonyloxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetyloxy, Ethylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteill durch eine Sulfinylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylsulfinyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylsulfonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylsulfonylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein NH Gruppe. Repräsentative Beispiele von Alkylsulfonylamino schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylsulfonylamino und Ethylsulfonylamino.
  • Der Ausdruck "Alkylthio", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom. Repräsentative Beispiele von Alkylthio, einschließlich aber nicht begrenzt auf Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, tert-Butylsulfanyl und Hexylsulfanyl.
  • Der Ausdruck "Alkylthioalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylthiogruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylthioalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylsulfanylmethyl und 2-(Ethylsulfanyl)ethyl.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Repräsentative Beispiele von Alkinyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl und 1-Butinyl.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein monozyklisches Ringsystem oder ein bizyklisch- oder ein trizyklisch-ankondensiertes Ringsystem, worin ein oder mehrere der ankondensierten Ringe aromatisch sind. Repräsentative Beispiele von Aryl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Anthracenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Phenyl und Tetrahydronaphthyl.
  • Die Arylgruppen dieser Erfindung können subsituiert sein mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxysulfonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkinyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Ethylendioxy, formyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Methylendioxy, Nitro, -NZ1Z2 und (NZ1Z2) Carbonyl.
  • Der Ausdruck "Arylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Arylcarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Benzoyl und Naphthoyl.
  • Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -C(O)-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CO2H Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Carboxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Carboxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl.
  • Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CN Gruppe.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Cyanogruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Cyanoalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine gesättigte zyklische Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend aus 3 bis 8 Kohlenstoffen. Beispiele von Cycloalkyl, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cycloocytl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an einen molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Cycloalkylcarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl und Cycloexylcarbonyl.
  • Der Ausdruck "Ethylendioxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -O(CH2)2O-Gruppe, worin die Sauerstoffatome der Ethylendioxygruppe, gebunden sind an den molekularen Stammanteil durch ein Kohlenstoffatom, einen 5-gliedrigen Ring oder die Sauerstoffatmoe der Ethylendioxygruppe bilden, gebunden an den molekularen Stammanteil durch zwei angrenzende Kohlenstoffatome, die einen sechs-gliedrigen Ring bilden.
  • Der Ausdruck "Formyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eien -C(O)H Gruppe.
  • Die Ausdrücke "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Haloalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 2-Fluor-1-chlorethoxy, Chlormethoxy, 2-Fluorethoxy, Trifluormethoxy und Pentafluorethoxy.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Haloalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und 2-Chlor-3-fluorpentyl.
  • Die Ausdrücke "Heterozyklus" und "heterozyklisch", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein monozyklisches, bizyklisches oder trizyklisches Ringsystem. Monozyklische Ringsysteme sind veranschaulicht durch 3- oder 4-gliedrige Ringe, enthaltend ein Heteroatom unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, worin die Heteroatome unabhängig gewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der 5-gliedrige Ring hat 0-2 Doppelbindungen und der 6- und 7-gliedrige Ring hat 0-3 Doppelbindungen. Repräsentative Beispiele von monozyklischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Azetidinyl, Azepanyl, Aziridinyl, Diazepinyl, 1,3-Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithianyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolinyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxadiazolinyl, Oxadiazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrandrothienyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolidinyl, Thiazolyl, thiazolinyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxidothiomorpholinyl (Thiomorpholinsulfony), Thiopyranyl, Triazinyl, Triazolyl und Trithianly. Eizyklische Ringsysteme sind veranschaulicht durch irgendeins der obigen monozyklischen Ringsysteme, ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, oder ein anderes monozyklisches Ringsystem. Repräsentative Beispiele von bizyklischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, zum Beispiel Benzimidazolyl, Benzodioxinyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Zinnolinyl, Indazolyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Indilizinyl, Naphthyridinyl, Isobenzofuranyl, Isobenzothienyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Pyranopyridinyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl und Thiopyranopyridinyl. Trizyklische Ringsysteme sind veranschaulicht durch irgendeins der obigen bizyklischen Ringsysteme ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert oder ein monozyklisches Ringsystem. Repräsentative Beispiel von trizyklischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acridinyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Dibenzo[b,d]furanyl, Dibenzo[b,d]thienyl, Naphtho[2,3-b]furan, Naphtho[2,3-b]thienyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Thianthrenyl, Thioxanthenyl und Xanthenyl.
  • Die Heterozyklen dieser Erfindung können substituiert werden mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxysulfonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkinyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Ethylendioxy, Formyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Methylendioxy, Nitro, Oxo, -NZ1Z2 und (NZ1Z2) Carbonyl.
  • Der Ausdruck "Heterocycluscarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Heterozyklus, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Heterocycluscarbonyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Pyridin-3-ylcarbonyl und Chinolin-3-ylcarbonyl.
  • Der Ausdruck "Hydoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -OH Gruppe.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens eine Hydroxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Hydroxyalkyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Ethyl-4-hydroxyheptyl und 2,4-Dihydroxybutyl.
  • Die Ausdrücke "Hydroxy-Schutzgruppe" oder "O-Schutzgruppe", beziehen sich auf einen Substituenten, welche die Hydroxylgruppen gegen unerwünschte Reaktionen während der synthetischen Verfahren schützen. Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf substituierte Methylester zum Beispiel Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Benzyl und Triphenylmethyl; Tetrahydropyranylether; substituierte Ethylether zum Beispiel 2,2,2-Trichlorethyl und t-Butyl; Silylether zum Beispiel Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl; zyklische Acetale und Ketale zum Beispiel Methylenacetal, Acetonid und Benzylidenacetal; zyklische Orthoester zum Beispiel Methoxymethylen; zyklische Carbonate und zyklische Boronate.
  • Der Ausdruck "Mercapto", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SH Gruppe.
  • Der Ausdruck "Methylendioxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -OCH2O- Gruppe, worin die Sauerstoffatome von dem Methylendioxy gebunden sind an den molekularen Stammanteil durch zwei angrenzende Kohlenstoffatome.
  • Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NO2 Gruppe.
  • Der Ausdruck "Stickstoffschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf diese Gruppen, die den Schutz einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während der synthetischen Verfahren beabsichtigen. Stickstoffschutzgruppen umfassen Carbamate, Amide, N-Benzylderivate und Iminderivate. Bevorzugte Stickstoffschutzgruppen sind Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (Cbz), Formyl, Phenylsulfonyl, Pivaloyl, tert-Butoxycarbonyl (Boc), tert-Butylacetyl, Trifluoracetyl und Triphenylmethyl (Trityl).
  • Der Ausdruck "-NZ1Z2", wie hierin verwendet, bezieht sich auf zwei Gruppen, Z1 und Z2, welche gebunden sind an den molekularen Stammanteil durch ein Stickstoffatom. Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl und Formyl. Repräsentative Beispiele von -NZ1Z2 schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Amino, Methylamino, Dimethylamino, Acetylamino, (Acetyl) (methyl) amino und (Methylsulfonyl)amino.
  • Der Ausdruck "(NZ1Z2)Carbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NZ1Z2 Gruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von (NZ1Z2)Carbonyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Aminocarbonyl, (Methylamino)carbonyl, (Dimethylamino)carbonyl, ((Acetyl) (methyl)amino)carbonyl und (Ethylmethylamino)carbonyl.
  • Der Ausdruck "(NZ1Z2)Sulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NZ1Z2 Gruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von (NZ1Z2) Sulfonyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Aminosulfonyl, (Methylamino)sulfonyl, (Dimethylamino)sulfonyl, ((Acetyl) (methyl)amino)sulfonyl und (Ethylmethylamino)sulfonyl.
  • Der Ausdruck "Oxo", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen =O Anteil.
  • Der Ausdruck "Sulfinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -S(O)-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Sulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -S(O)2-Gruppe.
  • Der Ausdruck "sexuelle Dysfunktion", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine sexuelle Dysfunktion in Säugetieren, einschließlich menschlicher männlicher und menschlicher weiblicher sexueller Dysfunktion.
  • Der Ausdruck "männliche sexuelle Dysfunktion", wie hierin verwendet, schließt ein, ist aber nicht begrenzt auf männliche erektile Dysfunktion und vorzeitige Ejakulation.
  • Der Ausdruck "weibliche sexuelle Dysfunktion", wie hierin verwendet, schließt ein, ist aber nicht begrenzt auf weibliche Anorgasmie, erektile Klitorisinsuffizienz, vaginale Schwellung, Dyspareunie und Vaginismus.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existieren, worin asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Diese Stereoisomere sind „R" oder „S", abhängig von der Konfiguration von Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom herum. Die Ausdrücke „R" und „S", die hierin verwendet werden, sind Konfigurationen wie definiert in IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30. Die vorliegende Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung und sie sind spezifisch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung eingeschlossen. Stereoisomere schließen Enantiomere und Diastereomere und Mischungen aus Enantiomeren oder Diastereomeren ein. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch hergestellt werden von kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien, welche asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, oder durch Herstellung von razemischen Mischungen gefolgt von Auftrennung, was denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet wohl bekannt ist. Diese Verfahren der Auftrennung werden beispielhaft dargestellt durch (1) Anhäftung einer Mischung von Enantiomeren an eine chirale Hilfe, Trennung der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie und Freisetzung des optisch reinen Produkts von der Hilfe oder (2) direkte Trennung der Mischung von optischen Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen.
  • Bevorzugte Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen ein:
    2-{[4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H- benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinonitril;
    5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol;
    N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid;
    2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril;
    2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}-1H-benzimidazol;
    2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol;
    2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol;
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; und
    2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H- benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind
    6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol und
    2-[(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol.
  • Die am meisten bevorzugte Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist
    2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den Beschreibungen der Schemata und den Beispielen, die folgen, verwendet wurden, sind: BF3OEt2 für Bortrifluoriddiethyletherkomplex; BINAP für 2,2'-bis-(Diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl; Boc für tert-Butoxycarbonyl; nBuLi für n-Butyllithium; dba für Dibenzylidenaceton; DME für Dimethoxyethan, DMF für N,N-Dimethylformamid; DMSO für Dimethylsulfoxid, EtOH für Ethanol, MeOH für Methanol; TEA für Triethylamin; TFA für Trifluoressigsäure; THF für Tetrahydrofuran; THP für Tetrahydropyran; TLC für Dünnschichtchromatographie.
  • Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von synthetischen Wegen hergestellt werden. Repräsentative Verfahren sind in den Schemata 1-5 beschrieben.
  • Schema 1
    Figure 00580001
  • Benzimidazole der allgemeinen Formel (4), worin RA, RB, RC, RD, RF, A, Z und --- wie in Formel (I) definiert sind, können wie in Schema 1 beschrieben, hergestellt werden. Benzen-1,2-Diamine der allgemeinen Formel (1) können mit Chloressigsäure und einer Säure, wie zum Beispiel 6N HCl behandelt werden, um 2-Chlormethylbenzimidazole der allgemeinen Formel (2) bereit zu stellen. 2-Chlormethylbenzimidazole der allgemeinen Formel (2) können mit Verbindungen der allgemeinen Formel (3) in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, Kaliumkarbonat oder Cäsiumkarbonat in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid behandelt werden, um Benzimidazole der allgemeinen Formel (4) bereit zu stellen.
  • Schema 2
    Figure 00590001
  • Benzimidazole der allgemeinen Formel (10), worin RA, RB, RC, RD, RF und A wie in Formel (I) definiert sind, können wie in Schema 2 beschrieben, hergestellt werden. Haloheterozyklen der allgemeinen Formel (6), worin Y ein Halogen ist, können mit einem Überschuss eines N-geschützten Piperazins der allgemeinen Formel (7) behandelt werden, worin P eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie zum Beispiel -C(O)OC(CH3)3 oder -C(O)OCH2Ph, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol oder N-Butanol mit Hitze in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Cäsiumkarbonat (oder ohne Base), um N-geschützte Piperazine der allgemeinen Formel (8) bereit zu stellen. Alternativ können Haloheterozyklen der allgemeinen Formel (6) und N-geschützte Piperazine der allgemeinen Formel (7) mit einem Übergangsmetall-Katalysator behandelt werden, wie beschrieben in Wagaw und Buchwald, JOC 61 (1996) 7240-4241; Harris et al., JOC 64 (1999) 6019-6022; oder Yang und Buchwald, J. Of Organometallic Chem. 576 (1999) 125-146 um N-geschützte Piperazine der allgemeinen Formel (8) bereit zu stellen. N-geschützte Piperazine der allgemeinen Formel (8) können entschützt werden, unter Verwendung von Bedingungen, die denjenigen mit Können im Fachgebiet bekannt sind. Zum Beispiel können saure Bedingungen verwendet werden, um -C(O)OC(CH3)3 zu entfernen, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure in Methylenchlorid oder 4N HCl in 1,4-Dioxan. Hydrierungs-Bedingungen, wie zum Beispiel die Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff unter 1 bis 4 Atmosphären von Wasserstoff in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, können verwendet werden, um -C(O)OCH2Ph zu entfernen. Entschützte Piperazine der allgemeinen Formel (9) können verarbeitet werden, wie in Schema 1 beschrieben, um Benzimidazole der allgemeinen Formel (10) bereit zu stellen.
  • Schema 3
    Figure 00600001
  • Benzimidazole der allgemeinen Formel (15), worin RA, RB, RC, RD, RF und A wie in Formel (I) definiert sind, können wie in Schema 3 beschrieben, hergestellt werden. Tert-Butyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat, erworben von Aldrich, kann mit Haloheterozyklus der allgemeinen Formel (6) und einem Organolithium-Reagenz oder einem Grignard-Reagenz behandelt werden, um Alkohole der allgemeinen Formel (13) bereit zu stellen. Alkohole der allgemeinen Formel (13) können mit Thionylchlorid behandelt werden, um Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel (14) bereit zu stellen. Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel (14) können wie in Schema 1 beschrieben, verarbeitet werden, um Benzimidazoel der allgemeinen Formel (15) bereit zu stellen.
  • Schema 4
    Figure 00610001
  • Benzimidazole der allgemeinen Formel (21), worin RA, RB, RC, RD, RF und A, wie in Formel (I) definiert sind, können wie in Schema 4 beschrieben, hergestellt werden. Benzyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat, erworben von Aldrich, kann mit Haloheterozyklus der allgemeinen Formel (6) und einem Organolithium-Reagenz oder einem Grignard-Reagenz behandelt werden, um Alkohole der allgemeinen Formel (18) bereit zu stellen. Alkohole der allgemeinen Formel (18) können mit Thionylchlorid behandelt werden, um Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel (19) bereit zu stellen. Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel (19) können mit einem Übergangsmetall-Katalysator, wie zum Beispiel Palladium auf Kohlenstoff unter einer Wasserstoff-Atmosphäre behandelt werden, um Piperidine der allgemeinen Formel (20) bereit zu stellen. Piperidine der allgemeinen Formel (20) können, wie in Schema 1 beschrieben, verarbeitet werden, um Benzimidazole der allgemeinen Formel (21) bereit zu stellen.
  • Schema 5
    Figure 00620001
  • Benzimidazole der allgemeinen Formel (23), worin RA, RB, RC, RD und RF wie in Formel (I) definiert sind, können wie in Schema 5 beschrieben, hergestellt werden. 5-Amino-2-chlorpyridin, erworben von Aldrich, können wie in Lynch et al., Tetrahedron Asymmetry 9 (1998) 2791-2794 und Koch und Schnatterer, Synthesis (1990) 499-501 verarbeitet werden, um 6-Chlorpyridin-3-yl-acetat und 6-Chlorpyridin-3-ol bereit zu stellen. 6-Chlorpyridin-3-ol oder 6-Chlorpyridin-3-yl-acetat können wie in Schemata 1 und 2 beschrieben, verarbeitet werden, um Benzimidazole der allgemeinen Formel (23) bereit zu stellen. Alternativ kann 6-Chlorpyridin-3-ol mit einem Hydroxy-Schutzreagenz behandelt werden, wie zum Beispiel Benzylbromid oder Benzylchlorid in DMF mit einer Base, wie zum Beispiel Cäsiumkarbonat, um Hydroxygeschützte Chlorpyridine der allgemeinen Formel (22) bereit zu stellen, worin 2' Benzyl ist. Hydroxy-geschützte Chlorpyridine der allgemeinen Formel (22) können wie in Schemata 1 und 2 beschrieben, verarbeitet werden, um Benzimidazole der allgemeinen Formel (23) bereit zu stellen, nach dem Entschützen der Hydroxy-Schutzgruppe unter Verwendung von Standard-Entschützungs-Verfahren, die denjenigen, mit Können im Fachgebiet bekannt sind. Zum Beispiel kann eine Benzylhydroxy-Schutzgruppe mit einem Übergangsmetall-Katalysator entfernt werden, wie zum Beispiel Palladium auf Kohlenstoff, unter einer Wasserstoff-Atmosphäre in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Ethylacetat.
  • Beispiel 1
  • 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazolmaleat
  • Beispiel 1A
  • 2-[4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Zu einer schnell gerührten Lösung von 1-(2-Pyridyl) piperazin (5,9 g, 36 mmol) in DMF (15 ml) in einem großen Rundhalskolben in einem Wasserbad bei 20°C wurde 2-Chlormethylbenzimidazolpulver (6 g, 36 mmol) über 2 Minuten hinzugefügt. Triethylamin (7,5 ml, 1,5 Äqu.) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 16 Stunden gerührt, bis TLC den kompletten Verbrauch von Ausgangsmaterial anzeigte. Die Reaktion wurde dann mit 5 ml Triethylamin behandelt, gefolgt durch den langsamen tropfenweisen Zusatz von Wasser (70 ml). Nach einer Stunde wurde das Präzipitat durch Saugfiltration gesammelt und mit 400 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 9 Gramm des Produkts zu ergeben. Der Feststoff wurde zweimal aus kochendem n-Butanol rekristallisiert, um 7,6 Gramm (72% gereinigter Ertrag) der Titelverbindung als ein hautfarbenes Pulver zu ergeben. Smp. 220-221°C.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.55 (4H, J = 4.5 Hz), 3.52 (4H, J = 4.5 Hz), 3.77 (s, 2H), 6.62 (1H, J = 6.6, 4.5 Hz), 6.81 (1H, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, m), 7.41-7.58 (3H, m), 8.09 (1H, 3 = 4.5, 1.8 Hz). MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+. Anal. Calcd for C17H19N5: C, 69.60; H, 6.53; N, 23.87. Found: C, 69.47; H, 6.58; N, 23.87.
  • Beispiel 1B
  • 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazolmaleat
  • Das Produkt aus Beispiel 1A (1,66 g) und Maleinsäure (657 mg) wurden in ausreichend Ethanol kombiniert, um auf die Auflösung mit mildem Erwärmen zu wirken. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol kristallisiert, um das Maleatsalz als ein weißes Pulver zu ergeben. Smp. 189-190°C.
    Anal. Calcd for C17H19N5·C4H4O4: C, 61.60; H, 5.66; N, 17.10. Found: C, 61.42; H, 5.88; N, 17.12.
  • Beispiel 2
  • 2-[(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 1A, unter Substitution von 1-(2-Pyrimidyl)piperazin für 1-(2-Pyridyl)piperazin und Ersetzen von DMF mit CH3CN als Lösungsmittel. Smp. 198-200°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.60 (t, J=6 Hz, 4H), 3.86 (t, J=6 Hz, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.58 (t, 3=5 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.52 (brm, 2H), 8.30 (d, 3=5 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+. Anal. Calcd for C16H18N6·(0.25 hexanes): C. 66.54; H, 6.86; N, 26.60. Found: C, 66.41; H, 6.91; N, 26.41.
  • Beispiel 3
  • 2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, unter Substitution von 1-(6-Methylpyridin-2yl)-piperazin für 1-(2-Pyrimidyl)piperazin.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.55 (s, 3H), 2.86 (t, J=5 Hz, 4H), 3.83 (t, J=5 Hz, 4H), 4.22 (s, 2H), 6.84 (d, J=7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.92 (dd, J=7, 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+.
  • Beispiel 4
  • 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, unter Substitution von 1-(3-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin für 1-(2-Pyrimidyl)piperazin. Smp. 208-210°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.72 (t, J=6 Hz, 4H), 3.74 (t, J=6 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 6.87 (dd, J=7, 6 Hz, 1H), 7.22 (2H, m), 7.54 (brm, 1H), 7.93 (dd, J=7, 3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=6, 3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+. Anal. Calcd for C18H18N6: C,: 67.68; H, 5.66; N, 26.22. Found: C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40.
  • Beispiel 5
  • 5,7-Dibrom-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß den Verfahren für Beispiel 6A und Beispiel 6B, unter Substitution von 4,6-Dibrom-1,2-phenylendiamin für 4-Fluor-1,2-phenylendiamin in Beispiel 6A.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.70 (t, J=6 Hz, 4H), 3.58 (t, J=6 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 6.67 (m, 2H), 7.53 (m, 2H,), 7.65 (brm, 1H), 8.18 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 450, 452, 454 (M+H)+. Anal. Calcd for C17H17Br2N5: C, 45.26; H, 3.80; N, 15.52. Found: C, 44.96; H, 3.87; N, 15.26.
  • Beispiel 6
  • 5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Beispiel 6A
  • 5-Fluor-2-chlormethylbenzimidazol
  • Zu einem 250 ml Rundhalskolben wurde 4-Fluor-1,2-phenylendiamin (39,70 mmol, 5,0 g), Chloressigsäure (51,60 mmol, 4,87 g) und 6N HCl (25 ml) hinzugefügt und die molekularen Stammanteil wurde bei 95°C für 12 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und neutralisiert mit K2CO3, mit Ethylacetat (5X, 500 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde auf SiO2 gereinigt und mit 10% MeOH/CH2Cl2 eluiert, um einen braunen Schaum (2,65 g) in 36% Ertrag zu ergeben.
    1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 4.87 (br s, 2H), 7.05 (td, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 185 (M+H)+.
  • Beispiel 6B
  • 5-Fluor-2-{(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 1A, unter Substitution von 5-Fluor-2-chlorbenzimidazol für 2-Chlorbenzimidazol.
    1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 2.62-2.69 (t, J=5.8Hz, 4H), 3.52-3.59 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.84 (s, 2H), 6.77 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.02 (dt, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+. Anal. Calcd for C17H18N5F·0.20 MeOH: C, 65.01; H, 5.96; N, 22.04. Found: C, 64.79; H, 5.97; N, 22.17.
  • Beispiel 7
  • 2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Beispiel 7A
  • 1-(2-Thiazoyl)piperazin
  • Zu einer Suspension von Titelverbindung-Butyl 1-Piperazincarboxylat (2 g, 10,74 mmol) in Toluen wurde 2-Bromthiazol (1,75 g, 10,74 mmol) Caesiumcarbonat (6,65 g, 20,4 mmol), racemisches BINAP (0,2 g, 0,32 mmol) und tris (Dibenzylidenaceton-dipalladium (O) (0,2 g, 0,2 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt und gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde aufgeteilt zwischen Wasser und Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung unter Verwendung einer entflammten SiO2 Säule, lieferte 0,45 g (16%) des gewünschen N-Boc Piperazinderivats wie ein gelber Feststoff. Die Boc-Piperazindiervate (0,45 g, 1,68 mmol) wurde mit konzentriertem HCl (8 ml) für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, auf einen pH 8-9 mit festem Na2CO3 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2CO3) und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,33 g) zu liefern, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 7B
  • 2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 1A, unter Substitution von 1-(2-Thiazolyl)piperazin für 1-(2-Pyridyl)piperazin. Smp. 203-205°C.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.58-2.62 (t, J=5.8Hz, 4H), 3.42-3.46 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 2H), 6.34 (d, 3=3.0 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42-746 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+. Anal: Calcd for C15H17N5S·0,25 H2O: C, 59.31; H, 5.77; N, 23.06. Found: C, 59.60; H, 5.97; N, 23.17
  • Beispiel 8
  • Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 1A (0,77 g, 2,6 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde Isobutylchlorformat (0,375 ml, 2,9 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Flashsäule auf SiO2 gereinigt, unter Flution mit 1,3% Methanol/Dichlormethan, um 0,5 g (49%) der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.10 (d, J=6 Hz, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.86 (bm, 4H), 3.67 (bm, 4H), 4.18 (bs, 2H), 4.33 (d, J=7 Hz, 2H), 6.66 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.19 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+.
  • Beispiel 9
  • 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 1A (0,66 g, 2,2 mmol) in Dichlormethen (7 ml) wurde 1-Pyrrolidincarbonylchlorid (0,28 ml, 2,2 mmol) und Triethylamin (0,625 ml, 4,5 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde in einem geschlossenen Glasfläschchen für 17 Stunden erhitzt, man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan, mit 5% NaHCO3 gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäule auf SiO2 gereinigt, unter Flution mit 20% Hexanen/Ethylacetat, um 0,4 g (40%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 120-121.°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.79-2.10 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 3.35-3.78 (bm, 8H), 4.32 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.28 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+. Anal. Calcd for C22H26N6O·1/2H2O: C, 66.14; H, 6.81; N, 21.04. Found: C 66.22, H 6.68, N 21.11.
  • Beispiel 10
  • N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, unter Substitution von N,N-Dimethylcarbamoylchlorid für 1-Pyrrolidincarbonylchlorid. Smp. 174-176°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.68 (bm, 4H), 2.93 (bm, 3H), 3.21 ((bm, 3H), 3.48 (bm, 4H), 3.71 (bm, 1H), 4.25 (bm, 1H), 6.64 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.18 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+. Anal. Calcd for C20H24N6O: C, 65.91; H, 6.64; N, 23.06. Found: C 65.28, H 6.56, N 22.97.
  • Beispiel 11
  • 2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, unter Substitution von 1-Phenylpiperazin für 1- (2-Pyrimidyl)piperazin. Smp. 285-260°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.01 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.78 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+. Anal. Calcd for C18H20N4: C, 73.94; H, 6.89; N, 19.16. Found: C, 73.76; H, 6.99; N, 19.23.
  • Beispiel 12
  • 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, unter Substitution von 1-(2-Cyanophenyl) piperazin für 1-(2-Pyrimidyl)piperzin. Smp. 236-237°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.77 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.56 (m, 4H). MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+. Anal. Calcd for C19H19N5: C, 71.90; H, 6.03; N, 22.07. Found: C, 71.76; H, 6.03; N, 22.16.
  • Beispiel 13
  • 2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Substituierten von 1-82-Chlorphenyl)piperazin für 1-(2-Pyrimidyl)piperazin. Smp. 245-246°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.02 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.17 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.47 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 2H). MS (DCI/MH3) m/z 327 (M+H)+. Anal. Calcd for C18H19ClN4: C, 66.15; H, 5.86; N, 17.14. Found: C, 66.07; H, 5.95; N, 17.15.
  • Beispiel 14
  • 2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, unter Substitution von 1-82-Fluorphenyl) piperazin für 1-(2-Primidyl)piperazin. Smp. 262-264°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.96 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 7.06 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.66 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+. Anal. Calcd for C18H91FN4: C, 69.66; H, 6.17; N, 18.05. Found: C, 69.51; H, 6.19; N, 18.12.
  • Beispiel 15
  • 2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, unter Substitution von 1-(2-Nitrophenyl)-piperazin für 1-(2-Primidyl)piperazin. Reinigung erfolgte unter Verwendung von Acetonitril/TFA als Eluent auf dem reverse Phasenträger, um die Titelverbindung als das TFA-Salz zu ergeben.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.89 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.77 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
    (CD3OD, 300 MHz) δ 3.13 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.76 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
  • Beispiel 16
  • 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 15, unter Substitution von 1-82-Methoxyphenyl)piperazin für 1-(2-Nitrophenyl)piperazin.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.12 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
  • Beispiel 17
  • 4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1yl]phenol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, unter Substitution von 1-(4-Hydroxyphenyl) piperazin für 1-82-Pyrimidyl)piperazin. Smp. 206-209°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+. Anal. Calcd for C19H22N4O·1/4 H2O: C, 66.54; H, 6.61; N, 16.34. Found: C 66.23, H 6.54, N 16.36.
  • Beispiel 18
  • 2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, unter Substitution von 1-(2-Methylthiophenyl) piperazin für 1-(2-Pyrimidyl)piperazin. Smp. 214-216°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 (t, J=6 Hz, 3H), 2.39 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.07 (q, J=6 Hz, 2H), 6.83-7.03 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.60 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)+. Anal. Calcd for C20H24N4O: C, 71.40; H, 7.19; N, 16.65. Found: C 68.97, H 6.90, N 16.01.
  • Beispiel 19
  • 2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, unter Substitution von 1-(2-Ethoxyphenyl) piperazin für 1-(2-Pyrimidyl)piperazin. Smp. 95-100°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.78 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 6.83-6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.14 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H): MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+. Anal. Calcd for C18H20N4O·1/2H2O: C, 68.12; H, 6.67; N, 17.65. Found: C 68.34, H 6.53, N 17.28.
  • Beispiel 20
  • 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol Die Titelverbindung wurde hergestellt, folgended dem Verfahren für Beispiel 2, unter Substitution von 1-(2-Hydroxyphenyl)piperazin für 1-(2-Pyrimidyl)piperazin. Smp. 208-216°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.69 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.92 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 12.26 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 322 (M+H)+.
  • Beispiel 21
  • 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperaidin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Eine Mischung von 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin (0,2 g, 1,06 mmol), 2-Chlormethylbenzimidazol (186, 1,1 mmol) und Cs2CO3 (0,36 g, 0,36 mmol) in DMF (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, unter Flution mit 5% Methanol in Dichlormethan, um die Titelverbindung (82 mg, 25%) zu ergeben.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.54 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 5.35 (s, 1H); 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.5 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
  • Beispiel 22
  • 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Beispiel 22A
  • Benzyl 4-Hydroxy-4-pyridin-2-ylpiperidin-1-carboxylat
  • Eine Lösung von 2-Brompyridin (0,47 ml, 5 mmol) in THF (20 ml) wurde auf –60°C gekühlt und tropfenweise mit nBuLi 1,6 Mischung in Hexanen, 5,2 ml, 5,2 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei –60°C gerührt und dann wurde Benzyl 4-Oxo-2-piperidincarboxylat (1,14 g, 4,9 mmol) in THF (10 ml) langsam zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –60°C für 15 Minuten gerührt und dann mit gesättigtem NH4Cl gelöscht. Das gekühlte Bad wurde entfernt und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die organsichen Verbindungen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck filtriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan:Ethylactat (1:1) gereinigt, um die Titelverbindung, 400 mg (27%) zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 163 (M+H)+.
  • Beispiel 22B
  • 4-(Pyrid-2yl)piperidin
  • Das Produkt aus Beispiel 22A (0,4 g, 1,28 mmol) in Thionylchlorid (6 ml) wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erwärmt, sie wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Eis und 40% NaOH behandelt und dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden getrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um 332 mg Dehydrierungsprodukt zu ergeben.
  • Das rohe Dehydrierungsprodukt wurde dann unter Verwendung von 10% Pd/C (250 mg) bei 60 psi und 50°C für 40 Stunden hydriert, um die Titelverbindung (150 mg, 88%) zu ergeben.
  • Beispiel 22C
  • 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 22B (0,6 g, 0,36 mmol), 2-Chlormethyl-benzimidazol (0,62 g, 0,36 mmol) und Cs2CO3 (0,12 g, 0,36 mmol) in DMF (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Dei Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck filtriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatograpie unter Eluiton mit 5% MeOH/CH2Cl2 eluiert, um die Titelverbindung (11,2 mg, 11%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.0 (m, 5H), 2.51 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 8.49 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+H)+.
  • Beispiel 23
  • 2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 22C beschrieben, außer unter Substitution von 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid für 4-(Pyridin-2-yl)piperidin.
    1H NMR (CD3OD + 1 drop of CDCl3 + 1 drop of TFA, 300 MHz) δ 2.90 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.14 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.78 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
  • Beispiel 24
  • 2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Beispiel 24A
  • 3-Methyl-1-pyridin-2-ylpiperazinhydrobromid
  • 2-Methylpiperazin (1,0 g, 0,01 mol, racemische Mischung) und 2-Brompyridin (10 ml, 0,1 mol) wurden kombiniert und bei 120°C für 16 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 23°C gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat, Dichlormethan und Methanol pulverisiert, um 460 mg (26% Ertrag) der Titelverbindung als einen gebrochen weißen Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.90 (dd, J=10.5, 14.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.77 (dd, J=4.8, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H); MS (APCI) m/e 178 (M+H)+.
  • Beispiel 24B
  • 2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 24A (0,50 g, 1,93 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei 0°C wurde langsam behandelt mit einer Lösung von 2-Chlormethyl-1H-benzimidazol (0,31 g, 1,83 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml). Nach 5 Minuten wurde die Mischung mit Caesiumcarbonat (0,60 mmol, 1,83 mmol) behandelt und das Kältebad wurde entfernt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3×) und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Flashsilikagel (2% Methanol/Dichlormethan) chromatographiert, um 201 mg (36% Ertrag) der Titelverbindung zu liefern. Smp. 207-209°C;
    1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.67 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.08 (d, J=14.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=5.1, 6.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 12.22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H)+; Anal. calcd for C18H21N5: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. Found: C, 70.15; H, 6.92; N, 22.46.
  • Beispiel 25
  • 2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Beispiel 25A
  • (3S)-3-Methyl-1-pyridin-2-ylpiperazin
  • (S)-(+)-2-Methylpiperazin (0,50 g, 0,005 mol, Aldrich) und 2-Brompyridin (5 ml, 0,05 mol) wurden kombiniert und bei 120°C für 14 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 23°C abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wurde auf ein pH ~11 mit einer Lösung von gesättigtem Natriumbicarbonat und festem Natriumcarbonat gebracht. Natriumchlorid wurde hinzugefügt und die gesättigte wässerige Lösung wurde mit Ethylacetat (2×) und Dichlormethan (2×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 0,6 g (67%) der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.27 (dd, J=10, 12 Hz, 1), 2.67 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 6.58 (dd, J=6, 8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.08 (m, 1H); MS (ESI) m/e 178 (M+H)+.
  • Beispiel 25B
  • 2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Das Produkt von Beispiel 25B (0,24 g, 1,33 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit 2-Chlormethyl-1H-benzimidazol (0,21 g, 1,27 mmol) und Caesiumcarbonat (0,41 mmol, 1,27 mmol) bei 23°C unter Rühren für 3 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3×) und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Flashsilikagel (1-3% Methanol/Dichlormethangradient) chromatographiert, um 178 mg (46% Ertrag) der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu liefern. Smp. 149-151°C;
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (d, J=6 Hz, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.76 (dd, J=8, 11.2 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.69 (d, J=14 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.07 (d, J=14 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=4.8, 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 12.22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H)+; Anal. calcd for C18H21N5: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. Found: C, 70.21; H, 6.77; N, 22.62.
  • Beispiel 26
  • 2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Beispiel 26A
  • (3R)-3-Methyl-1-pyridin-2-ylpiperazin
  • (R)-(–)-2-Methylpiperazin (0,50 g, 0,005 mol, Aldrich) und 2-Brompyridin (5 ml, 0,05 mol) wurden kombiniert und bei 120°C für 14 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 23°C gekühlt und zwischen einem großen Volumen von Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und dann wurde zusätzlich Wasser zu der Ethylacetatlösung hinzugefügt. Tropfen von 1 N HCl Lösung wurde zu der Wasser/Ethylacetatmischung mit schnellem Mischen hinzugefügt. Die Schichten wurden getrennt und die kombinierten wässerigen Phasen wurde auf einen pH ~11 mit einer Lösung von gesättigtem Natriumbicarbonat und festem Natriumbicarbonat alkalisiert. Natriumchlorid wurde hinzugefügt und die gesättigte wässerige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, enthaltend wenige Tropfen von Isopropylalkohol (5×). Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wure unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,79 g (89% Ertrag) der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.27 (dd, J=10, 12 Hz, 1), 2.67 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 6.58 (dd, 3=6,8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.08 (m, 1H); MS (ESI) m/e 178 (M+H)+
  • Beispiel 26B
  • 2-{(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl}methyl}-1H-benzimidazol
  • Das Produkt von Beispiel 26A 0,79 g, 4,43 mmol) und N,N-Dimethylformamid (15 ml) bei 0°C wurden mit einer Lösung von 2-Chlormethyl-1H-benzimidazol (0,70 g, 4,21 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Mischung mit Caesiumcarbonat (1,37 mmol, 4,21 mmol) behandelt und das Kältebad wurde entfernt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3×) und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Flashsilikagel (1-3% Methanol/Dichlormethangradient) chromatographiert, um 0,50 g (39% Ertrag) der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu liefern. Smp. 151-153°C;
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (d, J=6 Hz, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.76 (dd, J=8, 11.2 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.03(m, 1H), 3.69 (d, J=14 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.07 (d, J=14 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=4.8, 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 12.22 (bs, 1H); MS (ESI m/e 308 (M+H)+; Anal. calcd for C18H21N5: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. Found: C, 70.10; H, 7.03; N, 22.63.
  • Beispiel 27
  • N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl} methansulfonamid
  • Beispiel 27A
  • N-(2-Chlorpyridin-3-yl)methansulfonamid
  • 2-Chlor-pyridin-3-ylamin (1,00 g, 7,75 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 23°C mit Methansulfonylchlorid (2,23 g, 19,4 mmol) und Triethylamin (1,96 g, 19,4 mmol) behandelt. Nach Rühren für 48 Stunden wurden die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan (2×) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Flashsilikagel (20% Ethylacetat:Hexanen) chromatographiert, unter vermindertem Druck konzentriert und zu einer 10% wässerigen Natriumhydroxidlösung (32 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde schnell für ungefähr 0,5 Stunden gerührt, bis sie einheitlich war. Die Lösung wurde dann auf einen pH ~7 mit 2N HCl neutralisiert, mit Na2SO4 gesättigt und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,5 g (93% Ertrag) der Titelverbindung zu liefern. Referenzen: Tetrahedron Letters 38, 26, 4667-4670, 1997; Eur. Jeweils. Org. Chem. 2000, 1263-1270.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (s, 3H), 7.46 (dd, J=4.5, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 9.72 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 205 (M)–.
  • Beispiel 27B
  • N-(2-Piperazin-1-ylpyridin-3-yl)methansulfonamid
  • Piperazin (5,2 g, 60,2 mmol), das Produkt aus Beispiel 27A (1,24 g, 6,02 mmol) und n-Butanol (90m ml) wurden kombiniert und unter Rückfluß für 3 Tage erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 23°C gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Flashsilikagel (33% Methanol/Dichlormethan mit 1% Essigsäure) chromatographiert, um 2,0 g (~88% Ertrag) der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.97 (s, CH3 from CH3CO2H), 3.13 (s, 3H), 3.42 (m, 8H), 7.13 (dd, J=4.5, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+H)+.
  • Beispiel 27C
  • N-{2-[4-(1H-Benzimiazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid
  • Das Produkt aus Beispiel 27B (0,066 g, 0,21 mmol) und Caesiumcarbonat (0,137 g, 0,42 mmol) wurden kombiniert in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei 23°C, und für 5 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann mit 2-Chlormethyl-1H-benzimidazol (0,035 g, 0,21 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Flashsilikagel imprägniert und auf Flashsilikagel (10% Methanol/Dichlormethan) chromatographiert, um 22 mg (27% Ertrag der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.98 (dd, J=5, 8.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.44 (bd, 3=7.5 Hz, 1H), 7.57 (bd, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1, 5 Hz, 1H), 8.76 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 387 (M+H)+.
  • Beispiel 28
  • 2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H- benzimidazol
  • Beispiel 28A
  • 2-Chlor-3-fluorpyridin
  • 1,4-Diazabicycli[2.2.2]octan (5,78 g, 51,5 mmol) in Diethylether (130 ml) wurde tropfenweise mit n-Butyllithium (32,2 ml, 51,5 mmol, 1,6 Mischung Lösung in Hexanen) bei –78°C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf –20°C für 1 Stunde erwärmt und dann auf –78°C wieder abgekühlt. Die abgekühlte Mischung wurde mit 3-Fluorpyridin (5,0 g, 51,5 mmol) in Diethylether (5 ml) tropfenweise behandelt. Nach Rühren für 2 Stunden bei –78°C wurde die Mischung mit Hexachlorethan (12,2 g, 51,5 mmol) in Tetrahydrofuran (24 ml) behandelt. Nach Rühren für eine Stunde bei –78°C wurde die Reaktionsmischung mit einer Lösung von Wasser (15 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C erwärmt, nach 30 Minuten wurde zusätzliches Wasser und Diethylether zu der Mischung hinzugefügt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase mit Diethylether (2×) extrahiert. Die kombinierten etherischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Flashsilikagel (10% Ethylacetat/Hexanen) chromatographiert, um 3,5 g (52% Ertrag) der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.31 (m, 1H); MS (ESI) m/e 154 (M+Na)+.
  • Beispiel 28B
  • 1-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin
  • Das Produkt von Beispiel 28A (3,3 g, 0,025 mol) in n-Butanol (150 ml) bei 23°C wurden mit Piperazin (21,5 g, 0,25 mol) behandelt und dann unter Rückfluß für 3 Tage erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 23°C gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wure mit Wasser und Ethylacetat aufgeschlämmt. Die Ethylacetatlösung wurde getrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 3,3 g (73% Ertrag) der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 6.84 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.98 (m, 1H); MS (ESI) m/e 182 (M+H)+.
  • Beispiel 28C
  • 2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Das Produkt von Beispiel 28B (0,50 g, 2,76 mmol), 2-Chlormethyl-1H-benzimidazol (0,48 g, 2,90 mmol) und Caesiumcarbonat (1,8 g, 5,52 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (28 ml) bei 23°C kombiniert und für 1,25 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit 10% Methanol/Dichlormethan gespült. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Flashsilikagel imprägniert und auf Flashsilikagel (10% Methanol/Dichlormethan) chromatographiert, um 311 mg (36% Ertrag) der Titelverbindung zu liefern. Smp. 210-212°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 8.00 (m, 1H); MS (APCI) m/e 312 (M+H)+; Anal. calcd for C17H18FN5 0.4 H2O: C, 64.10; H, 5.95; N, 21.98. Found: C, 64.16; H, 5.86; N, 21.95.
  • Beispiel 29
  • 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol
  • Beispiel 29A
  • 5-(Benzyloxy)-2-chlorpyridin
  • 2-Chlor-5-hydroxypyridin (2,6 g, 20 mmol) und Caesiumcarbonat (7,2 g, 22 mmol) in 8 ml DMF wurden mit Benzylbromid (2,6 ml) behandelt. Nach Rühren bei 23°C für 6 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, auf einen pH 7 mit gesättigter wässeriger NaH2PO4 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Eluiert mit CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (3,44 g, 79%) zu liefern. Smp. < 50°C;
    Rf = 0.4 (CH2Cl2); MS 220 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=9, 2.7 Hz), 7.3-7.5 (m, 6H), 5.19 (s, 2H).
  • Beispiel 29B
  • tert-Butyl 4-[5-(Benzyloxy)pyridin-2-yl]piperazin-1-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 29A 2,63 g), Pd2(dba)3 (0,33 g), racemisches BINAP (0,45 g), Natrium tert-Butoxid (2,3 g) und tert-Butylpiperazin-1-carboxylat (4,46 g) wurden in Toluen 880 ml) kombiniert und bei 95°C für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Toluen (50 ml) und Diethylether (200 ml) behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, unter Flution mit 1:4 Ethylacetat/Hexanen, um die Titelverbindung (4,06 g, 92%) zu liefern. Smp. 93-94°C;
    Rf = 0.21 (1:4 ethyl acetate/hexanes); MS 370 (M+H)+.
  • Beispiel 29C
  • 1-[5-(Benzyloxy)pyridin-2-yl]piperazin
  • Das Produkt aus Beispiel 29B (1,96 g) wurde mit Trifluoressigsäure (3,5 ml) behandelt bei 23°C für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen CH2Cl2 (100 ml)/n-Butanol (5 ml) und Wasser (400 ml)/NH4OH (5 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Puder zu liefern, der in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 29D
  • 2-({4-[5-(Benzyloxy)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 29C und 2-Chlormethyl-1H-benzimidazol (0,88 mg) wurde kombiniert und in DMF (7 ml)/Triethylamin (1,5 ml) aufgelöst. Nach Rühren bei 23°C für 2 Stunden, wurde die Mischung mit Acetonitril (20 ml) behandelt und dann für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen CH2Cl2 (100 ml)/n-Butanol (5 ml) und Wasser (800 ml/NH4OH (5 ml) abgeteilt. Die organische Phase wurde getrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,169 g (55%) zu liefern. Smp. 62-64°C;
    Rf = 0.26 (95:5 CH2Cl2:methanol:0.1 % NH4OH); MS 400 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (bs, NH, 1H), 7.90 (d, 1H, J=3 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.15 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, 3=9 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (t, 4H, J=5.1 Hz), 2.57 (t, 4H, J=5.1 Hz).
  • Beispiel 29E
  • 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol
  • Das Produkt aus Beispiel 29D (800 mg) in Ethylacetat (35 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (85 mg) unter einer Druckdecke von Wasserstoffgas bei 23°C behandelt, bis TLC den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Eluiert mit 90:1=:0,1 CH2Cl:Methanol:NH4OH) gereinigt, um die Titelverbindung rein wie einen weißen Feststoff (566 mg, 92%) zu liefern. Smp. 144-145°C;
    Rf = 0.08; (95:5 CH2Cl2:methanol:0.1% NH4OH); MS 310 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.72 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.53 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H, J=9,3 Hz), 6.75 (d, 1H, J=9 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.40 (t, 4H, J=5.1 Hz), 2.69 (t, 4H, J=5.1 Hz); Analysis calculated for C17H19N5O (1.0 equivalent methanol, 0.1 equivalent dichloromethane): C 62.13; H 6.68; N 20.01. Found: C 62.04; H 6.57; N 19.67.
  • Beispiel 30
  • 2-{[4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, unter Substitution von 1-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin für 1-(2-Pyrimidyl)piperazin.
  • In Vivo Daten
  • Ratten-Penis-Erektionsmodell
  • Wistar-Ratten wurden als ein primäres Tiermodell verwendet, um die Penis-Erektion in vivo zu untersuchen. Alle Experimente wurden zwischen 9:00 Uhr morgens und 3:00 Uhr mittags in einem diffus beleuchtetem Testraum mit einem rotem Licht durchgeführt. Die Tiere wurden gewogen und man ließ sie sich an den Testraum gewöhnen für 60 Minuten, bevor die Experimente begonnen wurden. Man platzierte Ratten einzeln in einen transparenten Käfig (20 × 30 × 30 cm) nach der Arzneistoff-Injektion. Die Anzahl von Penis-Erektionen wurden durch direkte Beobachtung für einen Zeitraum von 60 Minuten nach der Arzneistoff-Dosierung aufgezeichnet, und die Anzahl an Tieren, die eine oder mehrere Erektionen zeigten, ist als Inzidenz (%) ausgedrückt. Tabelle 1 Induzierte Penis-Erektion in Ratten für 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
    Dosis (μmol(kg) Inzidenz (%)
    Vehikel 25
    0,003 25
    0,01 50
    0,03 83
    0,10 58
  • (L)-Askorbinsäure in Salzlösung (1 mg/ml) wurde als Vehikel verwendet. Zwölf Tiere wurden pro Dosis verwendet. Apomorphin wurde verwendet als eine positive Kontrolle bei einer Dosis von 0,1 μmol/kg, was zu einer 83 %igen Inzidenz von Ratten-Penis-Erektionen führte.
  • Die Daten in Tabelle 1 zeigen, dass 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol statistisch signifikante Penis-Erektionen in Ratten induzierte nach subkutaner Verabreichung für Dosierungen von 0,01 μmol/kg bis 0,10 μmol/kg. Tabelle 2 Induzierte Penis-Erektion in Ratten für 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol
    Dosis (μmol/kg) Inzidenz (%)
    Vehikel 25
    0,01 42
    0,03 58
    0,1 58
    0,3 33
  • (L)-Askorbinsäure in Salzlösung (1 mg/ml) wurde als Vehikel verwendet. Zwölf Tiere wurden pro Dosis verwendet. Apomorphin wurde als eine positive Kontrolle bei einer Dosis von 0,1 μmol/kg verwendet, was zu einer 93 %igen Inzidenz an Ratten-Penis-Erektionen führte.
  • Die Daten in Tabelle 2 zeigen, dass 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol statistisch signifikante Penis-Erektionen in Ratten induzierte nach subkutaner Verabreichung für Dosierungen von 0,01 μmol/kg bis 0,10 μmol/kg.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung induzierten mindestens eine 50 %ige Inzidenz von Penis-Erektionen in Ratten bei Dosierungen von ungefähr 0,003 μmol/kg bis ungefähr 1,0 μmol/kg.
  • Erbrechensmodell in Frettchen
  • Männliche Fitch-Frettchen (Körpergewichte 1,0 bis 1,5 kg) wurden von Marshall Farms erhalten. Die Frettchen wurden über Nacht vor der Experimentierung fasten gelassen. Apomorphin oder eine Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde subkutan verabreicht; die Tiere wurden einzeln in Beobachtungs-Käfige platziert und das Arzneistoff-induzierte Erbrechen und Anzeichen von Übelkeit wurden bestimmt (durch direkte Beobachtung) für einen Zeitraum von 90 Minuten nach der Arzneistoff-Injektion. Erbrechen war charakterisiert durch Verhalten, wie zum Beispiel Lecken, Mund aufreißen, auf den Rücken legen, den Kopf begraben, und intensives Bauch-Striegeln. Dem Erbrechen ging üblicherweise ein solches Verhalten voran und es war charakterisiert durch rhythmische Bauch-Kontraktionen, welche mit Erbrechen oder Streck-Bewegungen assoziiert waren. Tabelle 3 Induziertes Erbrechen in Ratten für 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol
    Dosis (μmol/kg) Inzidenz (%)
    Vehikel 0
    0,03 0
    0,3 0
    3,0 0
  • Sterile Salzlösung wurde als Vehikel verwendet. Sechs Tiere wurden pro Dosis verwendet. Apomorphin wurde als eine positive Kontrolle in Tabelle 3 bei einer Dosis von 0,3 μmol/kg verwendet, was zu einer 100 eigen Inzidenz von Frettchen führte, die Erbrechen zeigten.
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt, induzierte 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol kein Erbrechen in Frettchen nach subkutaner Verabreichung.
  • Apomorphin wurde als eine positive Kontrolle in diese Studien eingeschlossen. Diese Daten zeigen an, dass 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol einen signifikanten Vorteil bietet über Apomorphin, da es die Penis-Erektion erleichtert, ohne Erbrechen zu induzieren. Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, insbesondere 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol, können in Kombination mit Phosphodiesterase-5-Hemmern verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sildenafil oder Vardenafil als ein Verfahren zur Behandlung von sexueller Dysfunktion in einem Säugetier.
  • Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, insbesondere 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol, können in Kombination mit einem adrenergen Rezeptor-Antagonisten verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Terazosin, Prazosin oder Tamsulosin als Verfahren zur Behandlung von sexueller Dysfunktion in einem Säugetier.
  • Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, insbesondere 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol, können in Kombination mit einem Dopamin-Agonisten verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Apomorphin als ein Verfahren zur Behandlung von sexueller Dysfunktion in einem Säugetier.
  • Verbindungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, insbesondere 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol, sind Dopamin-Agonisten und sind deshalb nützlich für die Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion, Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Erkrankung, Alzheimerscher Krankheit, Arzneistoff-Missbrauch, Parkinsonscher Krankheit, Angst, Schizophrenie, Stimmungs-Krankheiten und Depression, wie beschrieben in The dopamin D4 receptor: a controversial therapeutic target. N.J. Hrib. Drugs of the future 25:587-611 (2000); Dopamine and sexual behavior. M. Melis und A. Argiolas. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 19:19-38 (1995); and Dopamine receptors: from structure to function. C. Missale, S.R. Nash, S. Robinson, M. Jabber und M. Caron. Physiological Reviews 78:189-225 (1998).
  • Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, insbesondere 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol, sind Dopamin-Agonisten und sind daher nützlich für die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten. Dopamin und dopaminerge Wirkstoffe wurden berichtet, dass sie pharmakologisch signifikante kardiovaskuläre Effekte haben auf den Bludruck und die Herzrate, und dass sie nützlich sein können in der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen (Chen FF, und Lin MT, Effects of dopamine, apomorphine gammahydroxybutyric acid, haloperiol, and pimozide an reflex bradycardia in rats, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1980) 214:427-432), und es wurde berichtet, dass Primaten-Daten die potenzielle klinische Nützlichkeit von Dopamin-Rezeptor-Agonisten in der Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung stützen (Hahn, RA und MaxDonald BR, Primate cardiovascular responses meditated by dopaminine receptors: effects of N,N-dipropyldopamine and LY171555, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1984) 229:132-138.
  • Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, insbesondere 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol, sind Dopamin-Agonisten und sind deshalb nützlich für die Behandlung von Entzündung. Dopaminerge Wirkstoffe können anti-entzündliche Effekte zeigen und nützlich sein für die Behandlung von Krankheiten, wo Entzündung eine zerstörerische Rolle spielt (Bendele AM, Spaethe SM, Benslay DN, und Bryant HU, Anti-inflammatory activity of pergolide, a dopamine receptor agonsit, in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1991) 259:169-175. Dopaminerge Wirkstoffe können auch nützlich sein in der Behandlung von Krebs-Erkrankungen (Lissoni P, Mandala M, Giana L, Malugani F, Secondino S, Zonato S, Rocco F, Gardani G, Efficacy of Bromocriptine in the Treatment of Metastatic Breasst Cancer and Prostate Cancer-related Hyperprolactinemia, Neuroendocrinology Letters (2000) 21:405-408).
  • Der Ausdruck Agonsit, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, die mit einem oder mehreren Dopamin-Rezeptor-Subtypen wechselwirkt und eine beobachtbare intrazelluläre biochemische Reaktion auslöst. Die Reaktion wird gemessen relativ zu einem Voll-Agonisten, wie Dopamin.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglicher Träger", wie hierin verwendet, bedeutet einen nicht toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder eine Formulierungshilfe jeglichen Typs. Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie zum Beispiel Natriumkarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zellulose-Acetat; pulverisierter Tragant; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie zum Beispiel Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glycole, wie zum Beispiel Propylenglycol; Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat und Ethyllaurat, Agar; Puffersubstanzen, wie zum Beispiel Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxyid; Alginsäure; Pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer-Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpuffer-Lösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Färbemittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süßungsmittel, Duft- und Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidanzien können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, entsprechend der Beurteilung der formulierenden Person.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, zusammen formuliert mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Säugetieren oral, sublingual, rektal, parenteral, intrazisternal, intrauretral, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck „parenteral", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Arten der Verabreichung, welche intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane, intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • Bevorzugte Verabreichung an Menschen ist oral oder sublingual.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver für die Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerol und dergleichen), geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie zum Beispiel Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat ein. Eine geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden, zum Beispiel durch die Verwendung einer Beschichtung, wie zum Beispiel Lecithin, durch das Aufrecht erhalten der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von Oberflächen-aktiven Stoffen.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel. Die Verhinerung der Wirkung von Mikroorganismen kann sicher gestellt werden, durch verschiedene antibakterielle und antifungale Wirkstoffe, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden, durch die Verwendung von Wirkstoffe, die die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es, um den Effekt eines Arzneistoffs zu verlängern, oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffs von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden, durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungs-Geschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistoff-Form erreicht, durch Auflösen oder suspendieren des Arzneistoffs in einem Öl-Vehikel.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, Traganth und Mischungen daraus.
  • Wenn gewünscht, und für eine wirksamere Verteilung, können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Systeme mit verlangsamter Freisetzung oder gezielter Zuführung eingeschlossen werden, wie zum Polymer-Matrizen, Liposome und Mikrospheren. Sie können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter oder durch Einschluss von sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder irgend einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in mikroverkapselter Form vorliegenden, wenn geeignet, mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben angegeben. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Hüllen hergestellt werden, wie zum Beispiel Magensaft-resistenten Beschichtungen, Freisetzungs-steuerenden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt werden, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose oder Stärke. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen umfassen, die nicht inerte Verdünnungsmittel sind, zum Beispiel Tablettier-Schmiermittel und andere Tablettier-Hilfen, wie zum Beispiel Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten und können auch derart zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in einer verzögerten Art und Weise freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Injizierbare Depot-Formen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Metrizen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylaktid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu dem Polymer und der Natur des speziellen verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Polyorthoester und Polyanhydride ein. Injizierbare Depot-Formulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche aufgelöst oder dispergiert werden können in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können formuliert werden, entsprechend dem bekannten Fachgebiet unter Verwendung von geeigneten Dispersionsmitteln oder Befeuchtungsmitteln und Suspendiermitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder lösungsmittel, wie zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringerlösung, U.S.P. Und isotonsiche Natriumchlloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise verwendet als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium. Für diesen Zweck kann jedes reine fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure in der Herstellung von Injektabilia verwendet.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen werden eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger, wie zum Beispiel Natriumzitrat oder Kalziumphosphat gemischt und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärken, Laktose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Karboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akatiengummi; c) Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel Glycerol; d) Zerfallsmitteln, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumkarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumkarbonat; e) Lösungs-Verzögerungsmitteln, wie zum Beispiel Paraffin; f) Absorptions-Beschleunigern, wie zum Beispiel quaternären Ammonium-Verbindungen; g) Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel Zetylalkohol und Glycerolmonostearat; h) Absorptionsmitteln, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton; und i) Schmiermitteln, wie zum Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen daraus. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch verwendet werden als Füllstoffe in weichen und hart gefüllten Gelatine-Kapseln unter Verwendung von solchen Bindemitteln, wie Laktose oder Milchzucker ebenso wie hoch Molekular-gewichtigen Polyethylenglykolen und dergleichen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Beschichtungen und Umhüllungen, wie zum Beispiel Magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Wirkstoffe enthalten, und sie können auch derart zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoffe (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in einer verzögerten Art und Weise freisetzen. Beispiel für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylkarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Bauwollsamen-, Erdnuss-, Maiskeim-, Keim-, Oilven-, Rizinuss-, und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyehtylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen daraus.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie zum Beispiel Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Dosierformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigen Konservierungsmitteln oder Puffern, wie es erforderlich sein kann. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, oder Mischungen daraus.
  • Pulver und Sprays können, zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel Laktose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver, oder Mischungen aus diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffe.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, verwendet werden. Mit „pharmazeutisch verträgliches Salz" sind diejenigen Salze gemeint, welche, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung, geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Säugetieren, insbesondere Menschen, ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die überein stimmen mit einem vernünftigen Nutzen-/Risiko-Verhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt. Zum Beispiel beschreiben S.M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 und folgende. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, oder separat durch Reagieren einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Repräsentative Säure-Additions-Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acetat, Adipat, Alginat, Zitrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kamphorat, Camphorsulfonat, Diglukonat, Glyverophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Trihydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Laktat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Sulfat, bis(Tartrat), Tartrat, (L)Tartrat, bis(L)Tartrat, (D)Tartrat, bis((L)Tartrat), (DL)Tartrat, bis ((DL)Tartrat), meso-Tartrat, bis(meso-Tartrat), Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bikarbonat, p-Toluensulfonat und Undekanoat.
  • Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze der vorliegenden Erfindung sind bis(D)Tartrat, bis((DL)Tartrat), bis (Bromid), bis(Sulfat), bis(Phosphat), Fumarat und tris (Hydrochlorid).
  • Ein am meisten bevorzugtes Pharmazeutisch verträgliches Salz der vorliegende Erfindung ist das bis(L)Tartrat.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Prodrug" oder „Prodrug", wie hierin verwendet, stellt diejenigen Produgs von Verbindungen der vorliegenden Erfindung dar, welche innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Säugetieren, insbesondere Menschen, ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, in Übereinstimmen mit einem vernünftigen Nutzen-/Risiko-Verhältnis, und wirksam für ihre beabsichtigte Verwendung.
  • Prodrugs von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in vivo zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden, zum Beispiel für Hydrolyse in Blut. Eine eingehende Diskussion ist bereit gestellt in T. Higuchi und V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Series, und in Edward B. Roche, arsg. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Zum Beispiel sind Verbindungen der Formel (I) substituiert an RE mit Alkoxykarbonyl, Alkyl, Alkylkarbonyl, Arylkarbonyl, Cycloalkylkarbonyl, Heterocyclokarbonat oder (NZ1Z2)Karbonyl, Prodrugs. Insbesondere sind Isobutyl2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-karboxylat; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol; und N,N-Dimethyl-2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid repräsentative Beispiele für Prodrugs von Verbindungen der Formel (I).
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglicher Ester" oder „Ester", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Ester von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche in vivo hydrolysieren, und schließen diejenigen ein, die sogleich in im menschlichen Körper zerfallen, um die Stammverbindung oder ein Salz davon frei zu setzen. Beispiel für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Ester der vorliegenden Erfindung schließen C1- bis -C6 Alkylester und C5- bis -C7 Cycloalkylester ein, obwohl C1- bis -C4 Alkylester bevorzugt sind. Ester der Verbindungen der Formel (I) können entsprechend konventionellen Verfahren hergestellt werden.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Amid" oder „Amid", wie hierin verwendet, bezieht sich auf nicht toxische Amide der vorliegenden Erfindung, abgeleitet von Ammoniak, primären C1- bis -C6 Alkylaminen und sekundären C1- bis -C6 Dialkylaminen. In dem Fall von sekundären Aminen kann das Amin auch in der Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, enthaltend ein Stickstoffatom, vorliegen. Amide, abgeleitet von Ammoniak, C1- bis -C3 Alkyl-primäre Amide und C1- bis -C2 Dialkylsekundäre Amide sind bevorzugt. Amide der Verbindungen der Formel (I) können gemäß konventionellen Verfahren hergestellt werden.
  • Dosierformen für die topische Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien einschließen. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, welche erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen.
  • Tatsächliche Dosierspiegel der aktiven Inhaltsstoffe in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der Verbindung oder der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten, welche wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen speziellen Patienten, Zusammensetzungen und einen Verabreichungsweg zu erzielen. Der gewählte Dosierspiegel wird von der Aktivität der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der behandelten Krankheit und dem Zustand und der vorher gehenden medizinischen Geschichte des behandelten Patienten abhängen. Jedoch liegt es innerhalb des Könnens im Fachgebiet, Dosierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind, als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und die Dosierung schrittweise zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die vorliegende Erfindung zieht Verbindungen der vorliegenden Erfindung entweder chemisch synthetisiert oder zum Beispiel gebildet durch Verabreichen eines Prodrugs und nachfolgende in vivo Biotransformation zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Erwägung.
  • Wenn in den obigen oder anderen Behandlungen verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form, oder, wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salz- oder Prodrugs-Form verwendet werden. Alternativ können Verbindungen der vorliegenden Erfindung als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der vorliegenden Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge einer Verbindung oder von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, um sexuelle Dysfunktion zu behandelt, bei einem vernünftigen Nutzen-/Risiko-Verhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden werden, dass die gesamte tägliche Verwendung einer Verbindung oder von Verbindungen der vorliegenden Erfindung und von Zusammensetzungen davon durch den behandelnden Arzt innerhalb des Umfangs von gesunder medizinische Bewertung entschieden werden wird. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosisspiegel für irgend einen speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der behandelten sexuellem Dysfunktion und der Schwere der sexuellen Dysfunktion; der Aktivität der Verbindung oder der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die verwendet werden; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, und der Ausscheidungsgeschwindigkeit der Verbindung oder der Verbindungen der vorliegenden Erfindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitig mit einer Verbindung oder mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die in den medizinischen Gebieten wohl bekannt sind. Zum Beispiel liegt es gut innerhalb des Könnens im Fachgebiet, Dosierungen eines Agonisten bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die einem Menschen oder einem anderen Säugetier verabreicht werden, kann im Bereich von ungefähr 0,001 bis ungefähr 30 mg/kg pro Tag liegen. Für die Zwecke der oralen Verabreichung können bevorzugtere Dosierungen in dem Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg/kg pro Tag liegen. Für die Zwecke der sublingualen Verabreichung können bevorzugtere Dosierungen in dem Bereich von ungefähr 0,001 bis ungefähr 0,15 mg/kg pro Tag liegen. Wenn gewünscht, kann die wirksame tägliche Dosis geteilt werden in vielfache Dosen für die Zwecke der Verabreichung; folglich können Einzeldosis-Zusammensetzungen solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen.

Claims (49)

  1. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I)
    Figure 01010001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion in einem Säugetier, durch Verabreichen an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01010002
    X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus NH, O und S; L ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 und CH2CH2CH2CH2; R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2, (NZ1, Z2) Carbonyl und (NZ1Z2) Sulfonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl und Formyl; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 und (NZ1Z2) Carbonyl; RE ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocycluscarbonyl und (NZ1Z2)Carbonyl; RF ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; Z ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus N, C und CH; und --- ist eine Bindung, wenn Z C ist, und --- ist nicht vorhanden, wenn Z N oder CH ist.
  2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; und A ist
    Figure 01030001
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01030002
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  4. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01030003
    ; und R1, R2, R4 und R5 sind jeweils Wasserstoff.
  5. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; und A ist
    Figure 01040001
  6. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01040002
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  7. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Alkyl; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01050001
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  8. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01050002
    ; und R1, R2, R3 und R4 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Hydroxy.
  9. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; L ist CH2; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01050003
    R1, R2 und R4 sind jeweils Wasserstoff; und R3 ist Hydroxy.
  10. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; und A ist
    Figure 01060001
  11. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; --- ist nicht vorhanden; Z ist N; A ist
    Figure 01060002
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  12. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; und A ist
    Figure 01070001
  13. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01070002
    R2 und R3 sind jeweils Wasserstoff; X ist S.
  14. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocycluscarbonyl und (NZ1Z2)Carbonyl; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; und A ist
    Figure 01070003
  15. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, (NZ1Z2)Carbonyl und Heterocycluscarbonyl, worin der Heterocyclusanteil von dem Heterocycluscarbonyl Pyrrolidinyl ist; RF ist Wasserstoff; Z ist N; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01080001
    und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  16. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist CH; --- ist nicht vorhanden; und A ist
    Figure 01080002
  17. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; Z ist CH; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01090001
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  18. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist CH; --- ist nicht vorhanden; und A ist
    Figure 01090002
  19. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; Z ist CH; --- ist nicht vorhanden; A ist
    Figure 01100001
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  20. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist C; --- ist eine Bindung; und A ist
    Figure 01100002
  21. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin L CH2 ist; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; Z ist C; --- ist eine Bindung; A ist
    Figure 01100003
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  22. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung mit der Formel (I) gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril; 2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2- [4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol; 4- [4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol; 2-{[4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinonitril; 5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid; 2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol; 2-[(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol; N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis(L)tartrat); 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl)}-1H-benzimidazol; und 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon, in Kombination mit einem Phosphodiesterase 5 Inhibitor, gewählt aus Sildenafil und Vardenafil zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung sexueller Dysfunktion in einem Säugetier, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an das Säugetier.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon in Kombination mit einem adrenergen Rezeptorantagonisten gewählt aus Terazosin, Prazosin und Tamsulosin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung sexueller Dysfunktion in einem Säugetier, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an das Säugetier.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon in Kombination mit dem Dopaminagonisten Apomorphin, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung sexueller Dysfunktion in einem Säugetier, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an das Säugetier.
  26. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 23, 24 oder 25, worin die Verbindung mit der Formel (I) gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-{[4-(3-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinonitril; 5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol; N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid; 2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril; 2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol; 2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol; 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H- benzimidazol; 2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid; 2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis((L)Tartrat); 2-[(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; und 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  27. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Menschen durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den männlichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt.
  28. Die Verwendung gemäß Anspruch 27, worin die Verbindung mit der Formel (I) gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-{[4-(3-Methylpyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinonitril; 5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H- benzimidazol; 2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-beuzimidazol; Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol; N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid; 2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril; 2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol; 2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol; 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H- benzimidazol; 2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl]-1H-benzimidazol; 2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid; 2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis(L) tartrat); 2-[(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; und 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  29. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion in einem weiblichen Menschen, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an den weiblichen Menschen, der eine solche Behandlung benötigt.
  30. Die Verwendung gemäß Anspruch 29, worin die Verbindung mit der Formel (I) gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-{[4-(3-Methylpyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]nicotinonitril; 5,7-Dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 5-Fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; Isobutyl 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxylat; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-1H-benzimidazol; N,N-Dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-carboxamid; 2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]benzonitril; 2-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 4-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol; 2-({4-[2-(Methylthio)phenyl]piperazin-1-yl}methyl)-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol; 2-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(6-Methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid; 2-{[4-(3-Fluorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis(L)tartrat); 2-[(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; und 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  31. Eine Verbindung mit der Formel (II)
    Figure 01170001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01180001
    X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus NH, O und S; L ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 und CH2CH2CH2CH2; R1, R2, R3, R4 und R5 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 und (NZ1Z2) Carbonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl und Formyl; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 und (NZ1Z2) Carbonyl; RE ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocycluscarbonyl und (NZ1Z2)Carbonyl; und RF ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; vorausgesetzt daß, wenn A
    Figure 01190001
    ist und X S ist, dann ist R2 oder R3 nicht Wasserstoff.
  32. Eine Verbindung gemäß Anspruch 31, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; und A ist
    Figure 01190002
  33. Eine Verbindung gemäß Anspruch 31, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; L ist CH2; A ist
    Figure 01200001
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  34. Eine Verbindung gemäß Anspruch 31, die 2-[(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol ist.
  35. Eine Verbindung mit der Formel (III)
    Figure 01200002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylthio und Hydroxy; L ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 und CH2CH2CH2CH2; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 und (NZ1Z2) Carbonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl und Formyl; RE ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocycluscarbonyl und (NZ1Z2)Carbonyl; und RF ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; vorausgesetzt daß, wenn RF Wasserstoff ist, dann ist mindestens eines von R1, R2, R3 oder R4 nicht Wasserstoff.
  36. Eine Verbindung gemäß Anspruch 35, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Hydroxy; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; und RE ist Wasserstoff.
  37. Eine Verbindung gemäß Anspruch 35, worin R1, R2, und R4 jeweils Wasserstoff sind; R3 ist Hydroxy; L ist CH2; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; und RF ist Wasserstoff.
  38. Eine Verbindung gemäß Anspruch 35 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol; 2-[(2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; 2-{[(2S)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-Methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl]methyl}-1H-benzimidazol, und N-{2-[4-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamid, oder ein pharmazeutisch vertragliches Salz davon.
  39. Eine Verbindung gemäß Anspruch 35, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; L ist CH2; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; und RF ist Alkyl.
  40. Eine Verbindung gemäß Anspruch 35, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkylsulfonylamino; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; und RE ist Wasserstoff.
  41. Eine Verbindung gemäß Anspruch 35, worin R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; R1 ist Alkylsulfonylamino; L ist CH2; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; und RF ist Wasserstoff.
  42. Eine Verbindung mit der Formel (IV)
    Figure 01220001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, worin A gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01230001
    X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH, O und S; L ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 und CH2CH2CH2CH2; R1, R2, R3, R4 und R5 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 und (NZ1Z2) Carbonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl und Formyl; RA, RB, RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, -NZ1Z2 und (NZ1Z2) Carbonyl, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl und Formyl; RE ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocycluscarbonyl und (NZ1Z2)Carbonyl; RF ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; Z ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus C und CH; und --- ist eine Bindung, wenn Z C ist, und --- ist nicht vorhanden, wenn Z CH ist.
  43. Eine Verbindung gemäß Anspruch 42, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol; und 2-[(4-Phenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-1H-benzimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  44. Eine Verbindung gemäß Anspruch 42, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; Z ist CH; --- ist nicht vorhanden, wenn Z CH ist; und A ist
    Figure 01240001
  45. Eine Verbindung gemäß Anspruch 42, worin RA, RB, RC und RD jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; RE ist Wasserstoff; RF ist Wasserstoff; L ist CH2; Z ist CH; --- ist nicht vorhanden, wenn Z CH ist; A ist
    Figure 01250001
    ; und R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff.
  46. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung von Anspruch 31, 35 oder 42 und einen oder mehrere nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger umfaßt.
  47. Eine Verbindung von Anspruch 31, 35 oder 42 für die Verwendung als ein Medikament.
  48. Die Verbindung 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, für die Verwendung als ein Medikament.
  49. Die Verbindung 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol bis((L) Tartrat) oder 2-[(4-Pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol Maleat.
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