DE60217322T2

DE60217322T2 - Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält

Info

Publication number: DE60217322T2
Application number: DE60217322T
Authority: DE
Inventors: Kenkyusho of Zenyaku Kogyo K. K. S. KAWASHIMA; Kenkyusho of Zenyaku Kogyo K. K. T. MATSUNO; Kenkyusho of Zenyaku Kogyo K. K. S. YAGUCHI; Kenkyusho of Zenyaku Kogyo K. K. H. SASAHARA; Kenkyusho of Zenyaku Kogyo K. K. T. WATANABE
Original assignee: Zenyaku Kogyo KK
Current assignee: Zenyaku Kogyo KK
Priority date: 2001-04-27
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2022-04-27
Also published as: CN1310907C; US20060247232A1; AU2002253619B2; JP3836436B2; EP1389617B1; US7307077B2; DK1389617T3; DE60217322D1; US7071189B2; JPWO2002088112A1; ES2280530T3; CY1106522T1; PT1389617E; US20040116421A1; WO2002088112A1; EP1389617A1; CN1538967A; ATE350376T1; CA2445395A1; EP1389617A4

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon sowie Antitumormittel, die die heterocyclischen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten:
wobei X ein Stickstoffatom oder CH bedeutet; R₁ CH_nF_3–n (wobei n den Wert 1 oder 2 hat), Hydroxy-C₁-C₆-alkyl oder NHR₆ (wobei R₆ ein Wasserstoffatom oder COR bedeutet [wobei R ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy bedeutet)]; R₂ Morpholino (das 1 bis 4-fach mit C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann), Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidinyl (das mit Hydroxy-C₁-C₆-alkyl substituiert sein kann), Oxazolidinyl (das 1- oder 2-fach mit C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann) oder Tetrahydro-1,4-thiazin-1-oxo-4-yl bedeutet; R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten; und R₅ ein Wasserstoffatom, Amino oder Hydroxyl bedeutet.
Stand der Technik
s-Triazin (1,3,5-Triazin)- und Pyrimidinderivate wurden in Untersuchungen auf den Gebieten der synthetischen Harze, synthetischen Fasern, Farbstoffe und landwirtschaftlichen Chemikalien einbezogen und es wurde eine Anzahl von derartigen Verbindungen synthetisiert. Auf dem pharmazeutischen Gebiet wurden Untersuchungen in Bezug auf ihre Antitumorwirkung, entzündungshemmende, analgetische und antispasmodische Wirkung durchgeführt. Insbesondere Hexamethylmelamin (HMM), das als Analoges des Antitumormittels Triethylenmelamin (TEM) entwickelt wurde, stellt eine gut untersuchte Verbindung dar (B. L. Johnson et al., Cancer, Bd. 42 (1978), S. 2157–2161).
TEM ist als Alkylierungsmittel bekannt. Es handelt sich um ein s-Triazinderivat mit zytotoxischer Antitumorwirkung. HMM wird in Europa vermarktet, wobei die Behandlung von Ovarialkarzinom und kleinzelligem Lungenkarzinom als Indikationen angegeben werden. Seine Wirkung auf solide Krebsarten ist attraktiv.
Unter den s-Triazinderivaten wurden Imidazolyl-s-triazinderivate, die zytotoxische und selektive Aromatase-Hemmaktivitäten aufweisen, als Arzneimittel für östrogenabhängige Krankheiten, wie Endometriose, multizystisches Ovarium, Mastose, Endometrialkarzinom und Brustkrebs, vorgeschlagen (internationale PCT-Anmeldung WO-93/17009).
Jedoch besteht bei HMM in Bezug auf sein Antitumorspektrum und die Intensität seiner Antitumorwirkungen gegen solide Krebsarten noch Raum für Verbesserungen. Was Imidazolyl-s-triazinderivate betrifft, so bestehen Anwendungsbeschränkungen, da ihre Aromatase-Hemmwirkung erheblich höher als ihre zytotoxische Wirkung ist und ihre Anwendung bei Krebspatienten (mit Ausnahme von solchen, die an von Östrogen abhängigen Krankheiten leiden) zur Entwicklung von sekundären Effekten führen kann, z. B. von Menstruationsstörungen aufgrund von Östrogenmangel. Somit besteht immer noch ein starkes Bedürfnis nach Arzneimitteln, die keine Aromatase-Hemmwirkung aufweisen und bei soliden Krebsarten wirksam sind.
Offenbarung der Erfindung
Angesichts dieser Sachlage und mit dem Bestreben, die Antitumoraktivitäten von HMM zu erweitern und die Aromatase-Hemmwirkung von Imidazolyl-s-triazinderivaten zu verringern, führten wir als Erfinder eingehende Untersuchungen mit dem Ziel durch, s-Triazin- und Pyrimidinderivate mit einer Benzimidazol-Substitution aufzufinden (internationale PCT-Veröffentlichungen WO-99/05138 und WO-00/43385).
Da jedoch auch diese Verbindungen in Bezug auf ihre Antitumoraktivitäten nicht zufriedenstellend waren, stellten wir weitere Untersuchungen an, um heterocyclische Verbindungen mit spezifischen Substituenten in der 2-Position des Benzimidazolrings aufzufinden. Dabei wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I wesentlich verbesserte Antitumoraktivitäten aufweisen. Auf der Grundlage dieser Befunde gelangte man zur vorliegenden Erfindung.
Die zur Definition der Symbole in der Formel I, mit der die erfindungsgemäßen heterocyclischen Verbindungen wiedergegeben werden, verwendeten Ausdrücke werden nachstehend definiert und durch Beispiele erläutert.
Der Ausdruck "C₁-C₆" bezieht sich auf eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes angegeben ist.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl.
Der Ausdruck "Hydroxy-C₁-C₆-alkyl" bezieht sich auf das vorerwähnte "C₁-C₆-Alkyl", wobei ein beliebiges der Kohlenstoffatome mit der Hydroxygruppe verbunden ist.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkoxy" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
Nachstehend sind Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt:

• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-thiomorpholinopyrimidin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2-methylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-[2,2,5(R)trimethylmorpholino]-pyrimidin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-[2,2,5(S)trimethylmorpholino]-pyrimidin
• 4-(cis-2,3-Dimethylmorpholino)-2-(2-fluormethylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 4-(cis-2,3-Dimethylmorpholino)-2-(2-hydroxymethylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin
• 4-(cis-2,3-Dimethylmorpholino)-2-(2-hydroxymethylbenzimidazol-1-yl)-6-piperidinopyrimidin
• 4-(cis-2,3-Dimethylmorpholino)-2-(2-hydroxymethylbenzimidazol-1-yl)-6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyrimidin
• 2-(6-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin
• 2-(6-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2-Difluormethyl-5-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin
• 2-(2-difluormethyl-4-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2,4-Diaminobenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2,4-Diaminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin
• 2-(2-Amino-4-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,5-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-[2,2,5(R)trimethylmorpholino]-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(tetrahydro-1-oxo-1,4-thiazin-4-yl)-1,3,5-triazin
• 2-(2-Acetylaminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Acetylaminobenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(2-Formylaminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Propionylaminobenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(trans-2,3-Dimethylmorpholino)-4-(2-formylaminobenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-2,3,5-triazin
• 4-(trans-2,3-Ddimethylmorpholino)-2-(2-formylaminobenzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin
• 2-(cis-2,6-Dimethylmorpholino)-4-(2-formylaminobenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Methoxycarbonylaminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-piperidino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-piperidino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin
• 2-(6-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(6-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(4-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethyl-5-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethyl-6-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethyl-5-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethyloxazolidin-3-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethyl-4-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Difluormethyl-4-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2,4-Diaminobenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2,4-Diaminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin
• 2-(2-Amino-4-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihrer Struktur asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Isomere aufgrund eines derartigen asymmetrischen Kohlenstoffatoms oder Kombinationen (Razemate) beliebiger derartiger Isomerer unter die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen vorliegen. Zu geeigneten Säureadditionssalzen gehören z. B. anorganische Salze, wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Nitrate und Phosphate, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Acetate, Oxalate, Propionate, Glycolate, Lactate, Pyruvate, Malonate, Succinate, Maleate, Fumarate, Malate, Tartrate, Citrate, Benzoate, Cinnamate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Salicylate.
Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema herstellen, indem man Cyanurchlorid oder 2,4,6-Trichlorpyrimidin (Verbindung II) als Ausgangsmaterial mit einer Benzimidazolverbindung (Verbindung V), einer Morpholinverbindung (Verbindung VI) und R₂H (Verbindung VII) nacheinander in der angegebenen Reihenfolge umsetzt.
Reaktionsschema
In diesem Schema haben R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und X die vorstehend definierten Bedeutungen und R' bedeutet ein Wasserstoffatom, Nitro oder tert.-Butyldimethylsilyloxy.
Nachstehend werden die entsprechenden Herstellungsverfahren beschrieben.
1) Herstellungsverfahren (i) für das Zwischenprodukt III:
In dieser Gleichung haben R₁, R' und X die vorstehend definierten Bedeutungen.
In einem Lösungsmittel wird Cyanurchlorid oder 2,4,6-Trichlorpyrimidin (Verbindung II) mit einer Benzimidazolverbindung (Verbindung V) in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Abfangmittels unter Bildung des Zwischenprodukts III umgesetzt.
Bei dem bei dieser Umsetzung verwendeten Chlorwasserstoff-Abfangmittel kann es sich beispielsweise um Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin handeln. Beim verwendeten Lösungsmittel kann es sich um Aceton, Toluol, Hexan, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlorethan oder N,N-Dimethylformamid (DMF) handeln.
Bei dieser Umsetzung werden 0,5–1,2 mol der Verbindung V pro 1 mol der Verbindung II in Anwesenheit von 0,5–1,2 mol des Chlorwasserstoff-Abfangmittels verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von –15°C bis –5°C für 0,5 bis 2 Stunden und ferner bei Raumtemperatur für 5 bis 50 Stunden durchgeführt.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die Verbindung V auch als das Chlorwasserstoff-Abfangmittel verwendet werden kann.
2) Herstellungsverfahren (ii) für das Zwischenprodukt IV
In dieser Gleichung haben R₁, R₃, R₄, R' und X die vorstehend definierten Bedeutungen.
Im Lösungsmittel wird das beim vorstehenden Herstellungsverfahren (i) erhaltene Zwischenprodukt III mit einer Morpholinverbindung (Verbindung VI) in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Abfangmittels unter Bildung des Zwischenprodukts IV umgesetzt. Das bei dieser Umsetzung verwendete Chlorwasserstoff-Abfangmittel kann das gleiche Mittel sein, wie es beim vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren (i) verwendet worden ist. Beim verwendeten Lösungsmittel kann es sich um DMF, Aceton, Toluol, Xylol, Dichlorethan oder Dichlormethan handeln.
Bei dieser Umsetzung werden 0,5–1,2 mol der Verbindung VI pro 1 mol des Zwischenprodukts III verwendet, wobei in Gegenwart von 0,5–3 mol des Chlorwasserstoff-Abfangmittels gearbeitet wird. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von –5 bis 0°C für 0,5 bis 3 Stunden und ferner bei Raumtemperatur für 5 bis 50 Stunden durchgeführt.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die Verbindung VI ebenfalls als Chlorwasserstoff-Abfangmittel verwendet werden kann.
3) Herstellungsverfahren (iii) für die Verbindung I
In dieser Reaktionsgleichung haben R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R' und X die vorstehend definierten Bedeutungen.
Im Lösungsmittel wird das beim vorerwähnten Herstellungsverfahren (ii) erhaltene Zwischenprodukt IV mit R₂H (Verbindung VII) in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Abfangmittels unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung I umgesetzt.
Bei dem bei dieser Umsetzung verwendeten Chlorwasserstoff-Abfangmittel kann es sich um das gleiche Mittel handeln, wie es beim vorerwähnten Herstellungsverfahren (i) verwendet worden ist. Beim Lösungsmittel kann es sich um DMF, Dimethylsulfoxid (DMSO), Xylol oder Dichlorethan handeln.
Bei dieser Umsetzung werden 1 bis 5 mol R₂H (Verbindung VII) pro 1 mol des Zwischenprodukts IV bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 140°C und einer Reaktionszeit von 0,1–16 Stunden verwendet. Im Fall der Umsetzung in Gegenwart des Chlorwasserstoff-Abfangmittels werden 1 bis 5 mol Chlorwasserstoff-Abfangmittel pro 1 mol des Zwischenprodukts IV verwendet. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Verbindung VII ebenfalls als Chlorwasserstoff-Abfangmittel verwendet werden kann.
Bei einer derartigen Herstellung der Verbindung I und dann, wenn die Verbindungen VI und VII identisch sind, können die Herstellungsverfahren (ii) und (iii) in einer einzigen Stufe unter Bildung der Verbindung I durchgeführt werden. In diesem Fall entsprechen die Reaktionsbedingungen den vorstehenden Angaben in Bezug auf das Herstellungsverfahren (ii), mit der Ausnahme, dass 2 bis 10 mol der Verbindung VI oder VII pro 1 mol der Verbindung III verwendet werden und dass die Umsetzung 0,1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von –10°C bis 5°C und ferner 3 bis 50 Stunden bei einer Temperatur bis 120°C durchgeführt wird.
Wenn die beim Herstellungsverfahren (i), (ii) oder (iii) verwendete Verbindung V, VI oder VII eine geringere Reaktivität aufweist, ist es bevorzugt, das Herstellungsverfahren nach Behandlung mit Natriumhydrid durchzuführen. Im Fall der Verwendung von Natriumhydrid werden 1,0 bis 1,2 mol Natriumhydrid bei 1 mol des Ausgangsmaterials im Herstellungsverfahren (Verbindung II, III oder IV) verwendet.
Wenn R₁ Hydroxyl bedeutet oder wenn R₅ Hydroxyl bedeutet, wird die Umsetzung unter Verwendung einer Benzimidazolverbindung durchgeführt, deren Hydroxylgruppe nach einem üblichen Verfahren mit einer Alkylsilylgruppe, z. B. mit tert.-Butyldimethylsilyl, geschützt ist. In einer letzten Stufe wird die Schutzgruppe entfernt, wodurch man die angestrebte Verbindung erhält. Wenn R₅ Amino bedeutet, wird die Umsetzung unter Verwendung von Benzimidazol, das mit einer Nitrogruppe substituiert ist, durchgeführt. In einer letzten Stufe wird eine katalytische Reduktion nach einem üblichen Verfahren unter einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt, wodurch man die angestrebte Verbindung erhält.
Die vorerwähnten Herstellungsverfahren (i), (ii) und (iii) können in einer in beliebiger Weise ausgetauschten Reihenfolge durchgeführt werden. In einem derartigen Fall können die Reaktionsbedingungen in einem Ausmaß, wie es für den Fachmann offensichtlich ist, abgeändert werden.
Die bei den vorerwähnten jeweiligen Herstellungsverfahren erhaltenen Produkte können je nach Bedarf abgetrennt und gereinigt werden, und zwar durch übliche Verfahren, wie Extraktion, Kondensation, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation oder Säulenchromatographie.
Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen I lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren herstellen. Zu geeigneten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure.
Nachstehend werden die Antitumoraktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindung I beschrieben. Die Nummern der in den Tests 1 und 2 getesteten Verbindungen entsprechen den Nummern der nachstehend angegebenen Beispiele.
Als Vergleichsverbindungen wurden die folgenden Antitumormittel oder Arzneimittel für östrogenabhängige Krankheiten der s-Triazinreihe verwendet:

Verbindung A: 2-(Benzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (eine typische Verbindung, die in WO-99/05138 beschrieben ist);
Verbindung B: 2-(2-Methylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (eine typische Verbindung, die in WO-99/05138 beschrieben ist);
Verbindung C: 2-(Imidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (eine typische Verbindung, die in WO-93/17009 beschrieben ist);
Verbindung D: Hexamethylmelamin (HMM).

Test 1
Im Test wurden MCF-7-Zellen verwendet, die von humanem Brustkrebs stammten und routinemäßig bei 37°C und 5 % CO₂ in MEM-Medium, das mit 10 % fötalem Kälberserum, 25 mM HEPES und 0,1 mg/ml Kanamycin ergänzt war, gezüchtet wurden. Die MCF-7-Zellen in der logarithmischen Wachstumsphase wurden mit Trypsin/EDTA behandelt, um eine Einzelzellsuspension herzustellen, die auf 4,0 × 10⁴ Zellen/ml in MEM-Medium (ergänzt mit 10 % fötalem Kälberserum, 25 mM HEPES und 0,1 mg/ml Kanamycin) eingestellt war. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und mit RPMI-1640-Medium (ergänzt mit 10 % fötalem Kälberserum, 25 mM HEPES und 0,1 mg/ml Kanamycin) auf eine Konzentration von 2,0 × 10^–4 bis 2,0 × 10^–9 M verdünnt.
Die Zellsuspension wurde in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen in einer Menge von 0,1 ml pro Vertiefung gefüllt und 24 Stunden gezüchtet, so dass die Zellen an der Mikrotiterplatte hafteten. Anschließend wurde 0,1 ml Probenlösung zugegeben und die Züchtung wurde 72 Stunden bei 37°C in 5 % CO₂ durchgeführt.
Die Konzentrationen, die eine 50%ige Wachstumshemmung bewirkten (GI₅₀ μM), wurden aus den Wachstumshemmungen bei verschiedenen Probenkonzentrationen berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Die vorstehenden Testergebnisse zeigen klar, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich bessere Antitumoraktivität gegenüber humanen Brustkrebszellen aufweisen, als die Vergleichsverbindungen A, B, C und D.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich auch bei in vitro-Tests unter Verwendung von humanen, nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen und humanen Kolonkrebszellen als wirksam. Es ist daher zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen humanen soliden Krebsarten verwendet werden können.
Test 2
Humaner Kolonkrebs WiDr wurde als subkutaner Tumor in mutanten BALB/c-Nacktmäusen gezüchtet. Tumorfragmente in 2 mm-Würfelform wurden subkutan in die linke Flanke der Nacktmäuse transplantiert. Nachdem der Tumor die logarithmische Wachstumsphase erreicht hatte, wurden die Mäuse willkürlich in Testgruppen, die jeweils aus 5 Mäusen pro Gruppe bestanden, unterteilt. Die durch Lösen der Testverbindungen in physiologischer Kochsalzlösung oder Suspendieren in 1 % Hydroxypropylcellulose (HPC) unter Verwendung eines Achatmörsers hergestellten Proben wurden intraperitoneal in einer Menge von 200 mg/kg 1-mal täglich und insgesamt 6-mal wöchentlich 2 Wochen lang verabreicht. Zur Berechnung des Tumorvolumens wurden die Haupt- und Nebenachsen der Tumormasse täglich gemessen. Das Tumorvolumen eines jeden Messtags wurde durch das Volumen am Tag des Beginns der Probenverabreichung dividiert, um die relative Tumorwachstumsgeschwindigkeit zu berechnen. Die relative Tumorwachstumsgeschwindigkeit der behandelten Gruppen (T) und der Kontrollgruppe (C) wurden zur Berechnung des T/C-Werts (%) herangezogen. Fälle, bei denen der T/C-Wert (%) am letzten Tag weniger als 50 % betrug und bei denen der U-Test gemäß Mann-Whitney eine signifikante Differenz mit einer einseitigen Risikorate von 1 % ergab, wurden als wirksam (+) bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Nachstehend werden Verabreichungswege, Darreichungsformen und Verabreichungsmengen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Anwendung bei Säugern, insbesondere bei Menschen, beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung können die Verbindungen als Tabletten, beschichtete Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Mikrokapseln, Sirups und dergl. vorliegen. Bei parenteraler Verabreichung können die Verbindungen als Injektionsflüssigkeiten, die auch gefriergetrocknete Formen umfassen, Suppositorien und dergl. vorliegen. Bei der Herstellung dieser Darreichungsformen können pharmazeutisch verträgliche Exzipientien, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Suspensionen, Emulgatoren, antiseptische Mittel, Stabilisatoren und Dispergiermittel verwendet werden, z. B. Lactose, Saccharose, Stärke, Dextrin, kristalline Cellulose, Kaolin, Calciumcarbonat, Talcum, Magnesiumstearat, destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung.
Die Dosierung für Menschen hängt vom Zustand der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und dem Gewicht des Patienten und ähnlichen Faktoren ab. Eine tägliche Dosis für eine erwachsene Person kann im Bereich von 100 bis 1 000 mg liegen. Diese Dosis kann auf 2 oder 3 Dosen pro Tag verteilt werden.
Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die speziellen Beispiele für Verbindungen näher erläutert. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 1)

(1) 0,84 g (5 mmol) 2-Difluormethylbenzimidazol wurde in DMF (25 ml) gelöst und mit 60 % Natriumhydrid (0,24 g, 6 mmol) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Die erhaltene Suspension wurde zu einer Lösung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin (0,92 g, 5 mmol) in DMF (25 ml) gegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,98 g (Ausbeute 62 %) 4,6-Dichlor-2-(2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-pyrimidin.
(2) 0,32 g (1,0 mmol) 4,6-Dichlor-2-(2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-pyrimidin, 0,16 g (1,0 mmol) cis-2,3-Dimethylmorpholin-hydrochlorid und 0,3 g (2,2 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu DMF (10 ml) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 0,33 g (Ausbeute 84 %) 4-Chlor-2-(2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-6-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-pyrimidin.
(3) 0,33 g (0,8 mmol) des erhaltenen 4-Chlor-2-(2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-6-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-pyrimidins in Lösung in Morpholin (0,70 g, 8,0 mmol) wurden 1 Stunde bei 70°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 0,326 g (Ausbeute 90 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. F.: 167–169°C NMR (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, d, J=7 Hz), 1,38 (3H, d, J=7 Hz), 3, 3–4,2 (14H, m), 5,47 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,51 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8, 2–8, 3 (1H, m) MS m/z: 444(M⁺)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.

• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin (Verbindung 2) F.: 201–202°C NMR (CDCl₃) δ: 3,63 (8H, t, J=5 Hz), 3,83 (8H, t, J=5 Hz), 5,51 (1H, s), 7,3–7,4 (2H, m), 7,51 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–7,9 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 416(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-thiomorpholinopyrimidin (Verbindung 3) F.: 173–175°C NMR (CDCl₃) δ: 2,71 (4H, t, J=5 Hz), 3,63 (4H, t, J=5 Hz), 3,83 (4H, t, J=5 Hz), 4,03 (4H, t, J=5 Hz), 5,49 (1H, s), 7,3–7,9 (2H, m), 7,50 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–7,9 (1H, m), 8,3–8,4 (1H, m) MS m/z:432(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 4) F.: 172–174°C NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, d, J=7 Hz), 1,23 (3H, d, J=7 Hz), 3,2–4,1 (14H, m), 5,47 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,51 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 949(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 5) F.: 199–152°C NMR (CDCl₃) δ: 1,30 (6H, s), 3,50 (2H, s), 3,5–3,9 (12H, m), 5,48 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,50 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 444(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2-methylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 6) F.: 126–131°C NMR (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, d, J=6 Hz), 2,7–2,9 (1H, m), 3,0–3,2 (1H, m), 3,6–4,2 (13H, m), 5,51 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,51 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 430(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-[2,2,5(R)trimethylmorpholino]-pyrimidin (Verbindung 7) F.: 113–116°C NMR (CDCl₃) δ: 1,2–1,4 (9H, m), 3,0–3,1 (1H, d, J=13 Hz), 3,5–4,1 (11H, m), 4,2–4,4 (1H, m), 5,46 (1H, s), 7,3–7,5 (1H, s), 7,51 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 458(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-[2,2,5(S)trimethylmorpholino]-pyrimidin (Verbindung 8) F.: 113–116°C NMR (CDCl₃) δ: 1,2–1,4 (9H, m), 3,0–3,1 (1H, d, J=13 Hz), 3,5–4,1 (11H, m), 4,2–4,4 (1H, m), 5,46 (1H, s), 7,3–7,5 (1H, s), 7,51 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 458(M⁺)
• 4-(cis-2,3-Dimethylmorpholino)-2-(2-fluormethylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 9) F.: 163–165°C NMR (CDCl3) δ: 1,36 (3H, d, J=5 Hz), 1,39 (3H, d, J=5 Hz), 3,3–3,5 (1H, m), 3,6–9,2 (13H, m), 5,46 (1H, s), 5,97 (2H, d, J=47 Hz), 7,3–7,4 (2H, m), 7,8–7,9 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 426(M⁺)

Beispiel 2
2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2-Difluormethylbenzimidazol in (1) von Beispiel 1 durch 2-Aminobenzimidazol ersetzt wurde. Man erhielt 27 mg (Ausbeute 90 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

F.: 129–133°C
NMR (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 1,23 (3H, d, J=7 Hz), 3,2–4,2 (19H, m), 5,43 (1H, s), 6,62 (2H, brs), 7,0–7,4 (3H, m), 8,1–8,2 (1H, m)
MS m/z: 909(M⁺)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde die folgende Verbindung aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial hergestellt.

• 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin F.: 118–123°C NMR (CDCl₃) δ: 1,36 (3H, d, J=7 Hz), 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 3,3–4,2 (14H, m), 5,42 (1H, s), 6,63 (2H, brs), 7,0–7,4 (3H, m), 8,1–8,2 (1H, m) MS m/z: 409(M⁺)

Beispiel 3
4-(cis-2,3-Dimethylmorpholino)-2-(2-hydroxymethylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 10)
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2-Difluormethylbenzimidazol in (1) von Beispiel 1 durch 2-tert.-Butyldimethylsilyloxymethylbenzimidazol ersetzt wurde. Man erhielt 1,62 g (Ausbeute 80 %) 2-(2-tert.-Butyldimethylsilyloxymethylbenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin. 1,62 g (3,0 mmol) der erhaltenen Verbindung in Lösung in THF (10 ml) wurden mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,18 g, 4,5 mmol) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und gemäß dem Verfahren (2) von Beispiel 1 aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 0,86 g (Ausbeute 67 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

F.: 125–128°C
NMR (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 3,3–4,2 (14H, m), 5,13 (2H, s), 5,46 (1H, s), 7,2–7,4 (2H, m), 7,7–7,8 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m)
MS m/z: 924(M⁺)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.

• 4-(cis-2,3-Dimethylmorpholino)-2-(2-hydroxymethylbenzimidazol-1-yl)-6-piperidinopyrimidin (Verbindung 11) F.: 141–143°C NMR (CDCl₃) δ: 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 1,70 (6H, m), 3,3–3,5 (1H, m), 3,6–4,2 (9H, m), 4,76 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5,96 (1H, s), 7,2–7,4 (2H, m), 7,7–7,8 (1H, m), 8,2–8,9 (1H, m) MS m/z: 422(M⁺)
• 4-(cis-2,3-Dimethylmorpholino)-2-(2-hydroxymethylbenzimidazol-1-yl)-6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyrimidin (Verbindung 12) F.: 104–108°C NMR (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 2,0–2,2 (4H, m), 3,3–4,4 (10H, m), 4,9–5,2 (2H, m), 5,30 (1H, d, J=2 Hz), 5,4–5,5 (1H, m), 7,3–7,4 (2H, m), 7,7–7,8 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 438(M⁺)

Beispiel 4
2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 13)

(1) 11,8 g (50 mmol) 2,4-Dichlor-6-morpholino-1,3,5-triazin, 8,41 g (50 mmol) 2-Difluormethylbenzimidazol und 55,3 g (400 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu DMF (250 ml) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag wurde mit DMF und Ethanol gewaschen. Man erhielt 15,7 g (Ausbeute 86 %) 4-Chlor-2-(2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin.
(2) 0,36 g (0,98 mmol) des erhaltenen 4-Chlor-2-(2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazins, 0,16 g (1,0 mmol) cis-2,3-Dimethylmorpholin-hydrochlorid und 0,3 g (2,2 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu DMF (10 ml) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt –0,38 g (Ausbeute 87 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. F.: 207–210°C NMR (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, d, J=7 Hz), 1,41 (3H, d, J=7 Hz), 3,3–3,5 (1H, m), 3,7–4,0 (11H, m), 4,4–4,6 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,57 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 445(M⁺)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.

• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 14) F.: 135–138°C NMR (CDCl₃): δ 1,23 (3H, d, J=6 Hz), 1,24 (3H, d, J=6 Hz), 3,1–3,4 (1H, m), 3,5–4,1 (11H, m), 4,3–4,7 (2H, m), 7,3–8,0 (4H, m), 8,3–8,4 (1H, m) MS m/z: 445(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 15) F.: 176–178°C NMR (CDCl₃) δ: 1,29 (6H, s), 3,6–3,9 (14H, m), 7,3–8,0 (4H, m), 8,3–8,4 (1H, m) MS m/z: 445(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 16) F.: 215–217°C NMR (CDCl₃) δ: 2,71 (4H, t, J=5 Hz), 3,80 (4H, t, J=5 Hz), 3,87 (4H, t, J=5 Hz), 4,18 (4H, t, J=5 Hz), 7,3–7,5 (2H, m), 7,55 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–7,9 (1H, m), 8,3–8,4 (1H, m) MS m/z: 433(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 17) F.: 188–191°C NMR (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, d, J=6 Hz), 2,7–2,9 (1H, m), 3,0–3,3 (1H, m), 3,5–4,1 (11H, m), 4,5–4,6 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,56 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8,2–8,4 (1H, m) MS m/z: 431(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,5-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 18) F.: 166–169°C NMR (CDCl₃) δ: 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 3,4–4,3 (13H, m), 4,6–4,8 (1H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 7,58 (1H, t, J=7 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m) MS m/z: 445(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 19) F.: 211–214°C NMR (CDCl₃) δ: 3,79 (8H, t, J=4 Hz), 3,88 (8H, t, J=4 Hz), 7,3–7,4 (2H, m), 7,56 (1H, t, J=53 Hz), 7,88 (1H, d, J=7 Hz), 8,32 (1H, d, J=7 Hz) MS m/z: 417(M⁺)
• 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-[2,2,5 (R)trimethylmorpholino]-1,3,5-triazin (Verbindung 20) F.: 169–171°C NMR (CDCl₃) δ: 1,2–1,4 (9H, m), 3,0–3,2 (1H, m), 3,5–4,1 (10H, m), 4,29 (1H, d, J=13 Hz), 4,6–4,8 (1H, m), 7,3–7,8 (3H, m), 7,8–8,0 (1H, m), 8,2–8,4 (1H, m) MS m/z: 459(M⁺)

Beispiel 5:
2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-(tetrahydro-1-oxo-1,4-thiazin-4-yl)-1,3,5-triazin (Verbindung 21)
0,61 g (1,4 mmol) 2-(2-Difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-morpholino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin in Lösung in Dichlormethan (20 ml) wurden mit m-Chlorperbenzoesäure (0,35 g, 2,0 mmol) versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 0,27 g (Ausbeute 42 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

F.: 225–226°C
NMR (CDCl₃) δ: 2,7–2,9 (2H, m), 2,9–3,0 (2H, m), 3,7–4,0 (8H, m), 4,1–4,3 (2H, m), 4,6–4,8 (2H, m), 7,4–7,5 (2H, m), 7,52 (1H, t, J=53 Hz), 7,8–7,9 (1H, m), 8,3–8,4 (1H, m)
MS m/z: 449(M⁺)

Beispiel 6
2-(2-Acetylaminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 22)

(1) 9,32 g (70 mmol) 2-Aminobenzimidazol in Lösung in DMF (300 ml) wurden mit 60 % Natriumhydrid (2,80 g, 70 mmol) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Die erhaltene Suspension wurde mit einer Lösung von 14,3 g (50 mmol) 2-Chlor-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin in DMF (200 ml) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser und Methanol gewaschen. Man erhielt 17,7 g (Ausbeute 93 %) 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin.
(2) 0,38 g (1,0 mmol) 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin, 0,24 g (4,0 mmol) Essigsäure und 0,83 g (4,0 mmol) DCC wurden zu Chloroform (5 ml) gegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 0,31 g (Ausbeute 73 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. F.: 243–245°C NMR (CDCl₃) δ: 2,65 (3H, s), 3,8–4,0 (16H, m), 7,2–7,4 (2H, m), 7,6–7,7 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m), 12,15 (1H, s) MS m/z: 424(M⁺)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.

• 2-(2-Acetylaminobenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 23) F.: 150–153°C NMR (CDCl₃) δ : 1,22 (3H, d, J=7 Hz), 1,25 (3H, d, J=7 Hz), 2,67 (3H, m), 3,2–3,4 (1H, m), 3,6–4,3 (13H, m), 5,43 (1H, s), 7,1–7,3 (2H, m), 7,6–7,7 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m), 12,12 (1H, s) MS m/z: 451(M⁺)
• 2-(2-Formylaminobenzimidazol-1-yl)-4,6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 24) F. 221–223°C NMR (CDCl₃) δ: 3,7–4,0 (16H, m), 7,2–7,4 (2H, m), 7,5–7,6 (1H, m), 8,2–8,3 (1H, m), 9,46 (1H, d, J=10 Hz), 10,75 (1H, d, J=10 Hz) MS m/z: 410(M⁺)
• 2-(2-propionylaminobenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazine (compound 25) F.: 166–168°C NMR (CDCl₃) δ: 1,26-(3H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, d, J=6 Hz), 1,42 (3H, d, J=6 Hz), 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 3,3–35 (1H, m), 3,7–4,0 (11H, m), 4,3–4,5 (2H, m), 7,2–7,3 (2H, m), 7,6–7,7 (1H, m), 8,2–8,8 (1H, m), 12,20 (1H, s), MS m/z: 466(M⁺)
• 2-(trans-2,3-Dimethylmorpholino)-4-(2-formylaminobenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 26) F.: 189–191°C NMR (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,42 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,4–3,5 (1H, m), 3,7–4,0 (11H, m), 4,3–4,5 (2H, m), 7,2–7,3 (2H, m), 7,6–7,7 (1H, m), 8,2–8,8 (1H, m), 9,46 (1H, d, J=10 Hz), 11,78 (1H, d, J=10 Hz) MS m/z: 438(M⁺)
• 4-(trans-2,3-Dimethylmorpholino)-2-(2-formylaminobenzimidazol-1-yl)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 27) F.: 143–146°C NMR (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 1,41 (3H, d, J=7 Hz), 3,3–3,5 (1H, m), 3,6–3,7 (4H, m), 3,8–4,2 (9H, m), 5,44 (1H, s), 7,2–7,4 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=9 Hz), 8,26 (1H, d, J=9 Hz), 9,48 (1H, d, J=10 Hz), 11,77 (1H, d, J=10 Hz) MS m/z: 437(M⁺)
• 2-(Cis-2,6-dimethylmorpholino)-4-(2-formylaminobenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 28) F.: 242–244°C NMR (CDCl3) δ: 1,2–1,4 (6H, m), 2,6–2,9 (2H, m), 3,6–4,0 (10H, m), 4,3–4,6 (2H, m), 7,2–7,4 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=7 Hz), 8,30 (1H, d, J=7 Hz), 9,46 (1H, d, J=10 Hz), 11,81 (1H, d, J=10 Hz) MS m/z: 438 (M⁺)

Beispiel 7
2-(2-Methoxycarbonylaminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 29)
0,19 g (0,50 mmol) 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin, das gemäß (1) von Beispiel 6 hergestellt worden war und 60 % Natriumhydrid (24 mg, 0,60 mmol) wurden zu DMF (2 ml) gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 0,040 ml (0,55 mmol) Chlormethylformiat versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Methylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 100 mg (Ausbeute 46 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

F.: 206–209°C
NMR (CDCl₃) δ: 3,8–3,9 (19H, m), 7,2–7,4 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=8 Hz), 8,26 (1H, d, J=9 Hz), 12,19 (1H, brs)
MS m/z: 440(M⁺)

Beispiel 8
2-(6-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 32)

(1) 49,4 g (210 mmol) 2,4-Dichlor-6-morpholino-1,3,5-triazin, 44,8 g (210 mmol) 2-Difluormethyl-5-nitrobenzimidazol und 34,5 g Kaliumcarbonat wurden zu Aceton (700 ml) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser und Aceton gewaschen. Man erhielt 61,4 g (Ausbeute 71 %) eines Gemisches aus 4-Chlor-2-(2-difluormethyl-5-nitrobenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin und 4-Chlor-2-(2-difluormethyl-6-nitrobenzimidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin.
(2) 0,72 g des erhaltenen Gemisches, 0,32 g (2,1 mmol) 2,2-Dimethylmorpholin-hydrochlorid und 0,6 g Kaliumcarbonat wurden zu DMF (10 ml) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde sodann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt 0,76 g (Ausbeute 89 %) eines Gemisches aus 2-(2-Difluormethyl-5-nitrobenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin und 2-(2-Difluormethyl-6-nitrobenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin.
(3) 0,76 g des im vorstehenden Abschnitt (2) erhaltenen Gemisches wurden in Ethanol (50 ml) suspendiert und katalytisch in Gegenwart von 0,10 g 10 % Pd-C als Katalysator bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 0,65 g (Ausbeute 92 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. F.: 226–227°C (Zers.) NMR (CDCl₃) δ: 1,28 (6H, s), 3,6–3,8 (16H, m), 6,7–6,8 (1H, m), 7,2–7,7 (3H, m) MS m/z: 460(M⁺)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.

• 2-(6-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 33) F.: 220–222°C (Zers.) NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, d, J=9 Hz), 1,26 (3H, d, J=9 Hz), 3,1–3,4 (1H, m), 3,5–4,1 (11H, m), 4,3–4,5 (1H, m), 4,5–4,7 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 7,49 (1H, t, J=54 Hz), 7,62 (1H, d, J=9 Hz), 7,64 (1H, d, J=2 Hz) MS m/z: 460(M⁺)
• 2-(4-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 34) F.: 214–216°C (Zers.) NMR (CDCl₃) δ: 3,7–3,9 (16H, m), 4,48 (2H, brs), 6,63 (1H, d, J=8 Hz), 7,21 (1H, t, J=8 Hz), 7,55 (1H, t, J=54 Hz), 7,64 (1H, d, J=8 Hz) MS m/z: 432(M⁺)

Beispiel 9
2-(6-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin (Verbindung 35)
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2-Difluormethylbenzimidazol in (1) von Beispiel 1 durch 2-Difluor-6-nitrobenzimidazol ersetzt wurde. Man erhielt ein Gemisch aus 2-(2-Difluormethyl-5-nitrobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin und 2-(2-Difluormethyl-6-nitrobenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin. Gemäß dem Verfahren (3) von Beispiel 8 erhielt man unter Verwendung von 0,92 g (2,0 mmol) dieses Gemisches 0,76 g (Ausbeute 88 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

F.: 218–219°C (Zers.)
NMR (CDCl₃) δ: 3,6–3,9 (18H, m), 5,49 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 7,43 (1H, t, J=54 Hz), 7,51 (1H, d, J=2 Hz), 7,64 (1H, d, J=9 Hz)
MS m/z: 431(M⁺)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wurde die folgende Verbindung aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial hergestellt.

• 2-(6-Amino-2-difluormethylbenzimidazol-1-yl)-4-(2,3-cis-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin (Verbindung 36) F.: 155–158°C (Zers.) NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J=7 Hz), 1,22 (3H, d, J=7 Hz), 3,1–3,4 (1H, m), 3,6–4,1 (11H, m), 5,45 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 7,44 (1H, t, J=54 Hz), 7,52 (1H, d, J=2 Hz), 7,65 (1H, d, J=9 Hz) MS m/z: 459(M⁺)

Beispiel 10
2-(2-Difluormethyl-5-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 37)
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2-Difluormethylbenzimidazol in (1) von Beispiel 4 durch 2-Difluormethyl-5-tert.-butyldimethylsilyloxybenzimidazol ersetzt wurde. Man erhielt 2-(2-Difluormethyl-5-tert.-butyldimethylsilyloxybenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin. 120 mg (0,22 mmol) der erhaltenen Verbindung wurden in Lösung in THF (2 ml) mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1 M) in THF (0,5 ml) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 75 mg (Ausbeute 79 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

F.: 170–175°C (Zers.)
NMR (CDCl₃) δ: 1,1–1,3 (6H, m), 3,1–3,4 (1H, m), 3,5–4,1 (11H, m), 4,3–4,7 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=9 Hz), 7,29 (1H, d, J=3 Hz), 7,54 (1H, dt, J=4 Hz, 54 Hz), 8,18 (1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz)
MS m/z: 461(M⁺)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.

• 2-(2-Difluormethyl-4-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 38) F.: 228–231°C (Zers.) NMR (CDCl₃) δ: 1,28 (6H, s), 3,6–3,9 (14H, m), 6,8–6,9 (2H, m), 7,2–7,9 (3H, m) MS m/z: 461(M⁺)
• 2-(2-Difluormethyl-5-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4-(2,2-dimethyloxazolidin-3-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 39) F.: 239–243°C (Zers.) NMR (CDCl₃) δ: 1,59 (6H, s), 3,8–4,0 (10H, m), 5,25 (2H, s), 7,03 (1H, d, J=9 Hz), 7,29 (1H, s), 7,56 (1H, t, J=54 Hz), 8,20 (1H, d, J=9 Hz) MS m/z: 447(M⁺)

Beispiel 11
2-(2-Difluormethyl-5-hydroxybenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin (Verbindung 40)
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2-Difluormethylbenzimidazol in (1) von Beispiel 1 durch 2-Difluormethyl-5-tert.-butyldimethylsilyloxybenzimidazol ersetzt wurde. Man erhielt 2-(2-Difluormethyl-5-tert.-butyldimethylsilyloxybenzimidazol-1-yl)-4,6-dimorpholinopyrimidin. 0,55 g (1,0 mmol) der erhaltenen Verbindung in Lösung in THF (10 ml) wurden mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1 M) in THF (2 ml) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 0,40 g (Ausbeute 93 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

F.: 223–226°C (Zers.)
NMR (CDCl₃) δ: 3,5–4,0 (16H, m), 5,50 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 7,29 (1H, d, J=9 Hz), 7,49 (1H, t, J=53 Hz), 8,01 (1H, d, J=9 Hz)
MS m/z: 432(M⁺)

Beispiel 12
2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin-hydrochlorid (Verbindung 30)
1,23 g (3,0 mmol) 2-(2-Rminobenzimidazol-1-yl)-4-(cis-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin, das in Beispiel 2 erhalten worden war, wurde in 2 N Salzsäure (3,0 ml) gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 1,20 g (Ausbeute 90 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

F.: 151–155°C
NMR (D₂O) δ: 1,07 (3H, d, J=6 Hz), 1,22 (3H, d, J=6 Hz), 3,0–4,1 (14H, m), 5,51 (1H, s), 7,0–7,3 (3H, m), 7,7–7,9 (1H, m)
MS m/z: 410[M + 1]⁺

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12 wurde die folgende Verbindung aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial erhalten.

• 2-(2-Aminobenzimidazol-1-yl)-4-(trans-2,3-dimethylmorpholino)-6-morpholinopyrimidin-hydrochlorid (Verbindung 31) F.: 141–145°C NMR (D₂O) δ: 1,30 (3H, d, J=7 Hz), 1,38 (3H, d, J=7 Hz), 3,2–3,5 (5H, m), 3,6–4,1 (9H, m), 5,58 (1H, s), 7,07 (1H, t, J=8 Hz), 7,19 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 7,74 (1H, d, J=8 Hz) MS m/z: 410[M + 1]⁺

Gewerbliche Verwertbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen offensichtlich eine wesentlich stärkere Antitumoraktivität als herkömmliche s-Triazin- und Pyrimidinderivate bei fehlender Aromatase-Hemmwirkung auf. Sie können zur Behandlung von soliden Krebsarten verwendet werden.

Claims

Heterocyclische Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei X ein Stickstoffatom oder CH bedeutet; R₁ CH_nF_3–n (wobei n den Wert 1 oder 2 hat), Hydroxy-C₁-C₆-alkyl oder NHR₆ (wobei R₆ ein Wasserstoffatom oder COR bedeutet [wobei R ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy bedeutet)] bedeutet; R₂ Morpholino (das 1 bis 4-fach mit C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann), Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidinyl (das mit Hydroxy-C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann), Oxazolidinyl (das 1- oder 2-fach mit C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann) oder Tetrahydro-1,4-thiazin-1-oxo-4-yl bedeutet; R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten; und R₅ ein Wasserstoffatom, Amino oder Hydroxyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Difluormethyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Difluormethyl bedeutet, R₂ Morpholino bedeutet, das 1- bis 3-fach mit Methyl substituiert sein kann, und R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Difluormethyl bedeutet, R₂ Morpholino bedeutet, das 1 bis 3-fach mit Methyl substituiert sein kann, R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R₅ Amino oder Hydroxyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Hydroxymethyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Hydroxymethyl bedeutet, R₂ Morpholino bedeutet, das 1- oder 2-fach mit Methyl substituiert sein kann und R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Amino, Formylamino oder Acetylamino bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Amino, Formylamino oder Acetylamino bedeutet, R₂ Morpholino bedeutet, das 1- oder 2-fach mit Methyl substituiert sein kann, und R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
Antitumormittel, umfassend mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.