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DE60209944T2 - Inhibitoren des faktors xa und anderen serinproteinasen, die an der koagulationskaskade beteiligt sind - Google Patents

Inhibitoren des faktors xa und anderen serinproteinasen, die an der koagulationskaskade beteiligt sind Download PDF

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Ch. F. Pfizer Global Research & Deve Ann Arbor BIGGE
Danette A. Pfizer Global Research & Ann Arbor DUDLEY
Jeremy J. Pfizer Global Research and Ann Arbor EDMUNDS
Chad Alan Pfizer Global Research and Ann Arbor VAN HUIS
A. Pfizer Global Research & Dev. Ann Arbor CASIMIRO-GARCIA
Kevin J. Pfizer Global Research and Ann Arbor FILIPSKI
Jeffrey Th. Pfizer Global Research a Ann Arbor KOHRT
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft cyclische Aminosäure- und Prolin-Derivate, die hemmende Effekte des Serinproteasefaktors Xa zeigen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die die Verbindungen oder ihre Salze enthalten, und Verfahren zu ihrer Verwendung als therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungszuständen von Säugetieren, die durch eine nicht-normale Thrombose charakterisiert sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In wirtschaftlich entwickelten Ländern stellen kardiovaskuläre Erkrankungen den Hauptmortalitätsgrund dar. Insbesondere kann eine nicht-normale Koagulation und eine nicht angemessene Thrombusbildung in Ausfällungen der Blutgefäße akute kardiovaskuläre Erkrankungszustände hervorrufen. Während es schon seit langem bekannt ist, dass eine Vielzahl von Plasmaproteinen, wie Fibrinogen, Serinproteasen und zelluläre Rezeptoren, bei der Hämostase beteiligt sind, ist ihre nicht-normale Regulierung als wichtiger, zu kardiovaskulären Erkrankungen beitragender Faktor, offenbar geworden.
  • Das Thrombin kann als das Schlüssel- oder Hauptregulierungsenzym in der Koagulierungskaskade angesehen werden. Es spielt eine mehrfache Rolle, sowohl als positiver als auch negativer Feedback-Regulator bei der normalen Hämostase. Jedoch wird bei einigen pathologischen Zuständen die positive Feedback-Regulierung durch katalytische Aktivierung von Cofaktoren, die für die Thrombinerzeugung erforderlich sind, verstärkt. Solche Cofaktoren schließen den Faktor Xa, eine Serinprotease, ein, die eine zentrale Position in der Koagulierungskaskade einnimmt. Der Faktor X ist das Zymogen des Faktors Xa. Der Faktor X kann entweder durch innere oder äußere Pfade des Koagulierungssystems aktiviert werden. Eine Initiierung der Koagulierung durch jeden dieser Wege in Reaktion auf vaskuläre Schäden aktiviert den Faktor X zu dem Faktor Xa. Der Faktor Xa und sein Cofaktor, Faktor Va, kombinieren sich auf einer Phospholipidmembran, um den "Prothrombinase"-Komplex zu bilden, der Prothrombin zu Thrombin aktiviert. Das Thrombin spaltet das Fibrinogen zu Fibrin, es aktiviert die Blutplättchen und es wandelt den Faktor XIII in den Faktor XIIIa, welches das Hauptenzym ist, das bei der Thrombuserzeugung, dem Thrombuswachstum und der Thrombusstabilisierung beteiligt ist, um. Demgemäß legt der Ort des Prothrombinase-Komplexes an der Konvergenz von sowohl dem inneren als auch dem äußeren Koagulierungspfad nahe, dass die Hemmung des Faktors Xa, und somit die Thrombinerzeugung, ein durchführbarer Ansatz sein könnte, die prokoagulierende Aktivität von Thrombin zu beschränken.
  • Für die Rolle von Faktor Xa-Inhibitoren als Antikoagulierungsmittel gibt es Beweise. Das Antistasin, das ein potenter Hemmstoff des Blutkoagulierungsfaktors Xa aus dem Mexiko-Blutegel Haementeria officinalis ist, zeigt eine antithrombotische Aktivität in verschiedenen Modellen von arterieller und venöser Thrombose (Lapatto et al., Embo. J, 1997:5151-5161). Andere Protein-Inhibitoren oder Inhibitoren des Polypeptidfaktors Xa schließen das rekombinante Zecken-Antikoagulans-Peptid (rTAP) ein, von dem es bekannt ist, dass es die durch den rekombinanten Gewebeplasminogenaktivator vermittelte Gerinnsellyse beschleunigt und eine akute Reokklusion beim Hund verhindert. Dies zeigt daher an, dass Faktor Xa-Inhibitoren als Hilfsstoffe für die Therapie von Thrombosen geeignet sein könnten (Mellott et al., Fibrinolysis, 1993: 195-202). Weiterhin ist beim elektrolytischen Läsionsmodell von Koronararterien des Hundes gezeigt worden, dass rTAP die Thrombusmasse und die Thrombuszeit zur Okklusion in Abwesenheit von dramatischen hämodynamischen oder hämostatischen Veränderungen verringert, was die hauptsächliche Rolle des Faktors Xa beim Prozess der arteriellen Thrombose anzeigt (Lynch et al., Thromb. Haemostasis, 1995:640-645; Schaffer et al., Circulation, 1991: 1741-1748). Auf der venösen Seite ist ebenfalls gezeigt worden, dass rTAP die Fibrinabscheidung im Kaninchen-Modell der venösen Thrombose verringert, während es auf die systemischen hämostatischen Parameter nur einen geringen Einfluss ausübt (Fioravanti et al., Thromb. Res., 1993: 317-324). Zusätzlich zu diesen Proteinen mit relativ hohem Molekulargewicht, die als orale antithrombotische Mittel nicht geeignet sind, gibt es auch Beispiele für Faktor Xa-Inhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht. Insbesondere hat das DX9065a, ein synthetischer Faktor Xa-Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht, ein antithrombotisches Potential bei verschiedenen experimentellen Modellen bei der Thrombose-Ratte gezeigt. Sowohl bei arteriovenösen Shunt- und venösen Stasis-Modellen wurde eine Hemmung der Thrombusbildung bei Dosen erreicht, die einen geringen Effekt auf das APTT ausüben, was darauf hinweist, dass das DX9065a dazu wirksam ist, eine Thrombose zu verhindern, und es daher ein therapeutisches antithrombotisches Potential hat (Wong et al., Thromb. Res., 1996: 117-126).
  • Neuerdings ist erkannt worden, dass die Hemmung des Faktors Xa einen antithrombotischen Langzeitschutz ergeben kann. Genauer gesagt, zeigen mehrere Tierversuche, dass die Hemmung des Kurzzeitaussetzens an den Faktor Xa eine Depot-artige antithrombotische Wirkung ergibt. (Leadley, Curr. Top. Med. Chem., 2001: v. 1, 151-159). Schließlich wird in dem Artikel von Leadley festgestellt, dass eine Hemmung des Faktors Xa möglicherweise ein großes therapeutisches Fenster zwischen der antithrombotischen Wirksamkeit und der Blutungstendenz ergibt. Daher kann ein Bereich vorliegen, in dem eine Hemmung des Faktors Xa ohne eine damit verbundene Erhöhung der Empfindlichkeit der Patienten gegenüber Blutungserscheinungen erreicht wird.
  • Der Hauptteil der den Faktor Xa hemmenden Stoffe, die derzeit bekannt sind, ist in zwei zusammenfassenden Artikeln (Edmunds et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996:51, und Kunitada und Nagahara, Curr. Phram. Des., 1996:531-542) zusammengefasst. Es wird jedoch ohne Weiteres ersichtlich, dass immer noch ein Bedarf nach wirksameren Mitteln zur Regulierung der proteolytischen Aktivität des Faktors Xa vorhanden ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese und andere Bedürfnisse werden durch die vorliegende Erfindung erfüllt. Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
    A Aryl oder substituiertes Aryl oder monocyclisches Heteroaryl oder substituiertes monocyclisches Heteroaryl ist,
    Figure 00030002
    (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocyclo, (C4-C7)Cycloalkenyl, ungesättigtes (C4-C7)Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jeder der Reste gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl, O-(C1-C6), -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amido oder Sulfonamido substituiert sein kann;
    C Phenyl oder Heteroaryl ist, worin Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, -CO2R2, -COR2, -CONR2R2', Alkoxy, Alkyl, -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amido oder Sulfonamido;
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-NR2R2' oder -CH2-CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    W1 eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette oder Kohlenwasserstoff-Heteroatom-Kette mit 2 bis 6 Atomen ist, worin W1 das Stickstoffatom an Position 1 mit dem Kohlenstoffatom an Position 2 unter Bildung eines 4- bis 8-gliedrigen Rings verbindet;
    R1 (C1-C6)Alkoxy, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl oder NR3R4 ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander jeweils H oder (C1-C6)Alkyl sind; und
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl oder zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring stehen.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel II:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
    "---" eine Bindung oder abwesend ist;
    XII CH2, CH, O, NH oder N ist;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenommen =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn "---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    A Aryl oder monocyclisches Heteroaryl oder substituiertes monocyclisches Heteroaryl ist;
    Figure 00040002
    (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocyclo, (C4-C7)Cycloalkenyl, ungesättigtes (C4-C7)Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl, wobei jede beliebige davon gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl substituiert sein kann, O-(C1-C6), -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amido oder Sulfonamido ist;
    C Phenyl oder Heteroaryl ist, wobei Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CO2R2, -COR2, -CONR2R2', Alkoxy, Alkyl, -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amido oder Sulfonamido substituiert ist;
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, CH2-NR2R2' oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    R1 (C1-C6)Alkoxy, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl oder -NR3R4 ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind; und
    R3 und R4 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel III
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
    "---" eine Bindung oder abwesend ist;
    Z C-H, C-Halogen, C-(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl, C-(C1-C6)Alkoxy oder N ist;
    XII CH2, CH, O, NH oder N ist;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenommen =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn "---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    A Aryl oder substituiertes Aryl oder monocyclisches Heteroaryl oder substituiertes monocyclisches Heteroaryl ist;
    Figure 00050002
    (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocyclo, (C4-C7)Cycloalkenyl, ungesättigtes (C4-C7)Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jedes beliebige davon gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl, O-(C1-C6), -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amido oder Sulfonamido substituiert sein kann;
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-CONH2 oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind; und
    R3 und R4 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; und
    R12 und R13 unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind.
  • Es wird auch eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00060001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt, worin
    "---" eine Bindung oder abwesend ist;
    Z C-H, C-Halogen, C-(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl, C-(C1-C6)Alkoxy oder N ist;
    XII CH2, CH, O, NH oder N ist;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenommen =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn "---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    Figure 00060002
    (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocyclo, (C4-C7)Cycloalkenyl, ungesättigtes (C4-C7)Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jedes beliebige davon gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl, O-(C1-C6), -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amido oder Sulfonamido substituiert sein kann;
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-CONH2 oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind; und
    R3 und R4 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden;
    R12 und R13 unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind;
    R14 und R15 unabhängig voneinander H, Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl oder NR8R9 sind, worin R8 und R9 dieselbe Definition wie R3 und R4 besitzen;
    X und Y jeweils C sind, oder wenn einer von X und Y C ist, der andere N ist, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von X oder Y N ist, R14 oder R15 in jener Position nicht vorhanden ist.
  • Es wird auch eine Verbindung der Formel V
    Figure 00070001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt, worin
    "---" eine Bindung oder abwesend ist;
    Z C-H, C-Halogen, C-(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl, C-(C1-C6)Alkoxy oder N ist;
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-CONH2 oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    XII CH2, CH, O, NH oder N ist;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenommen =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn "---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    R2 H oder (C1-C6)Alkyl ist; und
    R3 und R4 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden;
    R12 und R13 unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind;
    R14 und R15 unabhängig voneinander H, Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl oder NR8R9 sind, worin R8 und R9 dieselbe Definition wie R3 und R4 besitzen;
    X und Y jeweils unabhängig voneiannder C oder N sind, mit der Maßgabe, dass wenn einer von X und Y N ist, R14 oder R15 in jener Position nicht vorhanden sind.
    X' und Y' jeweils unabhängig voneinander CH oder N sind;
    Figure 00080001
    nicht vorhanden ist oder ein kondensierter heterocyclischer oder kondensierter Heteroaryl-Ring ist, mit der Maßgabe, dass wenn
    Figure 00080002
    vorhanden ist, Y' für C steht; und
    R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, Cyano, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Aminomethyl, t-Butyl, H2NSO2-, Me2NSO2-, (C1-C6)Alkoxy, MeSO2-, MeSO-, MeS-, NR8R9 oder Hydroxy sind.
  • Es wird auch eine Verbindung der Formel VI
    Figure 00080003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt, worin
    "---" eine Bindung oder abwesend ist;
    Z C-H, C-Halogen, C-(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl, C-(C1-C6)Alkoxy oder N ist;
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-CONH2 oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    Q NH oder abwesend ist;
    XII CH2, CH, O, NH oder N ist;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenommen =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn "---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    R1 OH, O-(C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl oder -NR3R4 ist, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl sind, oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden.
    R2 H oder (C1-C6)Alkyl ist; und
    R3 und R4 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden;
    R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind;
    R14 und R15 unabhängig voneinander H, Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl oder NR8R9 sind, worin R8 und R9 dieselbe Definition wie R3 und R4 besitzen;
    X und Y jeweils unabhängig voneinander C oder N sind, mit der Maßgabe, dass wenn einer von X oder Y N ist, R14 oder
    R15 in jener Position nicht vorhanden ist.
  • Es wird auch eine Verbindung der Formel VII
    Figure 00100001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt, worin
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-CONH2 oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    XII CH2, CH, O, NH oder N ist;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenommen =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn "---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    R2 und R2' jeweils unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind; und
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden;
    R12 und R13 unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind;
    R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl oder NR8R9 sind, worin R8 und R9 dieselbe Definition wie R3 und R4 besitzen;
    X und Y jeweils unabhängig voneinander C oder N sind, mit der Maßgabe, dass wenn einer von X oder Y N ist, R14 oder
    R15 in jener Position nicht vorhanden ist; und
    Figure 00100002
    ein gegebenenfalls substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring ist;
    wobei Rx und Ry H, Halogen, Hydroxymethyl, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy sind oder zusammengenommen O= sind;
    XIII CH2, O, S, NH oder N(C1-C6)Alkyl ist, mit der Maßgabe, dass wenn Rx und Ry zusammengenommen O= bilden, XIII für CH2 steht.
  • Es wird auch eine Verbindung der Formel VIII
    Figure 00110001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Tautomeres davon zur Verfügung gestellt, worin
    "---" eine Bindung oder abwesend ist;
    Z C-H, C-Halogen, C-(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl, C-(C1-C6)Alkoxy oder N ist;
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-CONH2 oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    XII CH2, CH, NH oder N ist;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenommen =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn "---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    R2 und R2' jeweils unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind; und
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden;
    R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind;
    R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl oder NR8R9 sind, worin R8 und R9 dieselbe Definition wie R3 und R4 besitzen;
    X und Y jeweils unabhängig voneinander C oder N sind, mit der Maßgabe, dass wenn einer von X oder Y N ist, R14 oder
    R15 in jener Position nicht vorhanden ist; und
    YII CH2, CH(C1-C6Alkyl), NH oder N(C1-C6Alkyl) ist; und
    R18 H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl oder NR3R4 ist.
  • Es wird auch eine Verbindung der Formel IX
    Figure 00120001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt, worin
    "---" eine Bindung oder abwesend ist;
    Z C-H, C-Halogen, C-(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl, C-(C1-C6)Alkoxy oder N ist;
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-CONH2 oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    XII CH2, CH, NH oder N ist;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenommen =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn "---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    R2 und R2' jeweils unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind; und
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden;
    R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind;
    R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl oder NR8R9 sind, worin R8 und R9 dieselbe Definition wie R3 und R4 besitzen;
    X und Y jeweils unabhängig voneinander C oder N sind, mit der Maßgabe, dass wenn einer von X oder Y N ist, R14 oder R15 in jener Position nicht vorhanden ist;
    Xa, Ya und Za jeweils unabhängig voneinander CH, CR18 oder N sind; und
    R18 H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl, CH2NR2 oder NR3R4 ist.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel X
    Figure 00130001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung, worin
    "---" eine Bindung oder abwesend ist;
    Z C-H, C-Halogen, C-(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl, C-(C1-C6)Alkoxy oder N ist;
    G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-CONH2 oder -CH2CONH(C1-C6)Alkyl ist;
    XII CH2, CH, O, NH oder N ist;
    R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenommen =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn "---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    R2 und R2' jeweils unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind; und
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden;
    R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind;
    R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl oder NR8R9 sind, worin R8 und R9 dieselbe Definition wie R3 und R4 besitzen;
    X und Y jeweils unabhängig voneinander C oder N sind, mit der Maßgabe, dass wenn einer von X oder Y N ist, R14 oder R15 in jener Position nicht vorhanden ist;
    J1, J2, J3 und J4 C sind oder einer von J1, J2, J3 und J4 N ist;
    R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy sind, worin R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl sind oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden oder R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammengenommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden;
    mit der Maßgabe, dass wenn irgendeine der Gruppe von J1, J2, J3 oder J4 N ist, R19, R20
    R21 oder R22 in jener Position nicht vorhanden ist.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung, nämlich:
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid);
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(2,4-difluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-p-tolylamid;
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-methoxy-phenyl)-amid);
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-Brom-phenyl)-amid)-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-isopropyl-phenyl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-phenylamid;
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-trifluormethyl-phenyl)-amid);
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(3- methoxy-phenyl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3,4-difluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3-fluor-4-methyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-sulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid};
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[5-(2-sulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid};
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amid};
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methylen-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4,4-Difluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-3-carbonsäuremethylester;
    Pyrrolidin-1,2,4-ticarbonsäure-4-amid-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Aminomethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methoxymethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Acetylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methansulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    5-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Morpholin-3,4-dicarbonsäure-4-[(4-chlor-phenyl)-amid]-3-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Piperazin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-2'-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfo nyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-2'-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amid};
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amid};
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-amid};
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-amid};
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-2'-phenyl)-6-methyl-pyridin-2-yl]-amid};
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-phenyl)-6-methyl-pyridin-2-yl]-amid};
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-ethyl-2'-2'-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-ethyl-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5-dichlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5-dichlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3,5-dimethyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3,5-dimethyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-5-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-5-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-2-methyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-2-methyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-2'-2'-biphenyl-3-carbonsäuremethylester,
    4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-2'-methansulfonyl-biphenyl-3-carbonsäuremethylester;
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-trifluormethyl-phenyl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-m-tolylamid;
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3-acetyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid);
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-2-methyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(2-fluor-phenyl)-amid)-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-cyano-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-2-methyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3,4-dichlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(3-trifluormethyl-phenyl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-dimethylamino-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid);
    (2S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-cyano-phenyl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-fluor-phenyl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-bipheny-4-yl)-amid]-1-p-tolylamid;
    4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; und
    4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine Verbindung, nämlich:
    (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-fluor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-p-tolylamid;
    (2R)-4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; und
    (2R,4S)-4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung, nämlich:
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid};.
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azepan-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azepan-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-[1,2,3]triazol-2-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-acetylamino-phenyl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(cyclopentancarbonyl-amino)-phenyl]-amid}; und
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrimidin-5-yl-phenyl)-amid]; oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine Verbindung, nämlich:
    1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-carbonsäuremethylester;
    1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
    Pyrrolidin-1,2,4-tricarbonsäure-4-amid-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Cyano-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Aminomethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methylaminomethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Dimethylaminomethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Acetyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    Pyrrolidin-1,2,4-tricarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}-4-methylamid;
    Pyrrolidin-1,2,4-ticarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-dimethylamid-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amide};
    4-Trifluormethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pheny]-amid};
    4-Isopropoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4,4-Difluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure;
    1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure;
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[5-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyrimidin-5-yl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyrimidin-5-yl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid];
    4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid];
    4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid];
    4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure;
    1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure;
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    [1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-yl]-essigsäure;
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-oxazolidin-3-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure;
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2-aminomethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2-aminomethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2-carbamoyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2-carbamoyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2,2-bis-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure;
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3,3,4-trimethyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäure;
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-6-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2,6-dioxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-piperazin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,6-dioxopiperidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrroldin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure;
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5,5-dihydroxy-2,4,6-trioxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2,4,6-trioxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-hydroxy-4-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(acetyl-methyl-amino)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    4-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäure;
    2-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure;
    1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure;
    1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrroldin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure;
    3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure;
    3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure;
    3 -(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-thiophen-2-carbonsäure;
    4-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-furan-3-carbonsäure;
    4-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-thiophen-3-carbonsäure;
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    3-Oxo-pyrazolidin-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    3-Oxo-pyrazolidin-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(5'-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(5'-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid], oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung, nämlich:
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amide]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R)-4-Hydroxyimino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-dimethylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4S)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R)-4,4-Difluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-fluor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Acetylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methansulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4S)-4-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4S)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Cyano-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Trifluormethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-cyano-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-aminomethyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4'-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3'-fluor-biphenyl-2-carbonsäuremethylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(ethyl-methyl-carbamoyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2R-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2S-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-2-pyrrolidin-1-yl-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-pyrrolidin-1-yl-benzoesäuremethylester;
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(azetidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-dimethylamino-benzoesäuremethylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-chinolin-8-yl-phenyl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-2-methyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfinyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-methyl-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    3-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (R)-4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester;
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-hydroxy-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-iod-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-piperidin-3-carbonsäureethylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-tert-butyl-phenyl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1, 3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]-TFA-Salz;
    4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; oder
    4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-pyridazin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazin-4-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-5-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-pyrrol-1-yl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-phenyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3,5,5-timethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-isopropyl-5,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,4-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-chlor-2-oxo-2H-pyridin1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3,5,5-timethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-isopropyl-5,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3,4-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung, nämlich:
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-chinolin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-3H-isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-oxo-1H-isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-oxo-5H-[1,2,4]triazin-4-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-[1,3,5]triazin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(6-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-5-Aza-spiro[2.4]heptan-5,6-dicarbonsäure-5-[(4-chlor-phenyl)-amid]-6-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-pyridin-2-yl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methoxymethyl-3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxymethyl-5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-ethyl-3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-isobutyl-3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-isopropyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-ethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-isobutyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-2-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amin}-3-fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure-methylester;
    (2R,4R)-2-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methoxymethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-5-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-ethylester;
    (2R,4R)-5-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-ethylester;
    (2R,4R)-5-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methoxymethyl-oxazol-5-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4-ethyl-oxazol-5-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-isopropyl-oxazol-5-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-5-(6-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-pyridin-3-yl)-oxazol-4-carbonsäure-ethylester;
    (2R,4R)-5-(6-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-pyridin-3-yl)-oxazol-4-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(4-methoxymethyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(4-ethyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(4-vinyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(4-isobutyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4-methyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-isoxazol-4-carbonsäure-methylester;
    (2R,4R)-3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-isoxazol-4-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4-methoxymethyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-isopropyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-cyclopropyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4-cyclopropyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlor-phenyl)-amid]-1-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-1-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlor-phenyl)-amid]-1-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-1-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(5' methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(5'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(5'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(5'methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(ethyl-isopropyl-carbamoyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(ethyl-isopropyl-carbamoyl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3R-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3R-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3S-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3S-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3R-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3R-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3S-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3S-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3R-ethylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3R-ethylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3S-ethylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3S-ethylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid}
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure;
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-carbonsäure-methylester;
    (2R,4R)-[1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-yl]essigsäure;
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-methylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-5-trifluorrriethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(6-cyclopropyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-ethylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,3-dimethyl-2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(7-oxo-7H-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-1-aza-spiro[4.5]dec-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-benzoyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-acetylsulfamoyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-thiazolidin-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-sulfamoyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-2-oxo-2H-pyridin1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-phenoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,2-dimethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-tert-butylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-benzothiazol-2-yl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-4,6-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-diethylaminomethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-aminomethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-Essigsäure-1-(4-{[1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-yl-ester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-({4-[3-(cyclopentancarbonyl-amino)-2-oxo-2H-pyridin-1-yl]-2-fluor-phenyl}-amid);
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-amino-3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-({2-fluor-4-[2-oxo-3-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2H-pyridin-1-yl]-phenyl}-amid);
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dichlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-5-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-2-oxo-5-phenyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-4-dimethylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-nitro-2-oxo-3-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-amino-6-oxo-6H-[3,4']bipyridinyl-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-carbamoyl-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-5-Brom-1-(4-{[1-(4-chlor-phenylcarbamoyl}-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-isobutylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-brom-5-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-brom-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-nitro-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-5-Chlor-1-(4-{[1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-methylester;
    (2R,4R)-5-Chlor-1-(4-{[1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-benzyloxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-3-oxo-3H-isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-[3,4']bipyridinyl-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-4H-fluor[3,2-c]pyridin-5-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-oxo-1H-[2,6]naphthyridin-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-1,4-dihydro-imidazo[4, 5-c]pyridin-5-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure;
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-carbonsäure-methylester;
    (2R,4R)-[1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-yl]-essigsäure;
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-methylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{(1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl)-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(6-cyclopropyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-ethylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3,3-dimethyl-2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(7-oxo-7H-thieno[2,3-c)pyridin-6-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-1-aza-spiro[4.5]dec-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-benzoyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-6-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-acetylsulfamoyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-thiazolidin-3-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-sulfamoyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-phenoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,2-dimethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-tert-butylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-benzothiazol-2-yl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-4,6-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-diethylaminomethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-aminomethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-Essigsäure-1-(4-{[1-(5-chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-yl-ester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-({4-[3-(cyclopentancarbonyl-amino)-2-oxo-2H-pyridin-1-yl]-2-fluor-phenyl}-amid);
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-amino-3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-({2-fluor-4-[2-oxo-3-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2H-pyridin-1-yl]-phenyl}-amid);
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3,5-dichlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-5-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-2-oxo-5-phenyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-4-dimethylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-nitro-2-oxo-3-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-amino-6-oxo-6H-[3,4']bipyridinyl-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-carbamoyl-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-5-Brom-1-(4-{[1-(5-chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-isobutylester;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-2-oxo-5-trifluor-methyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-brom-5-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-brom-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-nitro-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-5-Chlor-1-(4-{[1-(5-chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-methylester;
    (2R,4R)-5-Chlor-1-(4-{[1-(5-chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure;
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-benzyloxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-3-oxo-3H-isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-oxo-1H-isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-[3,4']bipyridinyl-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-3H-isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-4H-fluor[3,2-c]pyridin-5-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-oxo-1H-[2,6]naphthyridin-2-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-1,4-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-phenyl]-amid};
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    3-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    3-Methoxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    3-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    3-Methoxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[4-(2-methyl-thiazol-4-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-dimethylaminomethyl-imidazol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[2-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[2-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methylamino-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-isopropyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-ethyl-imidazol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-ethyl-imidazol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-isopropyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-2-Ethyl-4-methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    4-Methoxy-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    2-Hydroxymethyl-4-methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    {1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-2-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2-yl}-essigsäure-methylester;
    {1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-2-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2-yl}-essigsäure;
    4-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    {1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyriolidin-3-yl}-essigsäure;
    {1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-essigsäure-methylester;
    (2R,4R)-4-Ethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Isopropyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-pheny]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-jod-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-jod-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; und
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung, nämlich:
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2- fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl)-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-imidazol-1-yl)-phenyl)-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid);
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid)-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid};
    5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl)-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[2-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl)-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbansäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrralidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid];
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid};
    (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid};
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem Träger, einem Verdünnungsmittel oder einem Exzipiens.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von akuten, subakuten und chronischen thrombotischen Störungen eines Säugetiers, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einer der Formeln I-X an ein Säugetier umfasst, das einen Bedarf hierzu hat.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung des Faktors Xa, das die Verabreichung einer den Faktor Xa hemmenden Menge einer Verbindung nach einer der Formeln I-X an ein Säugetier umfasst, welches eine Hemmung des Faktors Xa benötigt.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend:
    • (a) die Umsetzung einer Aminosäure der Formel IA:
      Figure 00510001
      mit einem Reagens, das in der Lage ist eine Schutzgruppe P1 an die Aminogruppe der Aminosäure unter Bildung einer geschützten Aminosäure der Formel IB:
      Figure 00510002
      einzuführen, worin P1 eine Schutzgruppe und W1 wie oben definiert ist;
    • (b) Umwandlung der Säuregruppe in der Verbindung der Formelreihe IB zu einem Säurehalogenid;
    • (c) Umsetzung des Säurehalogenids mit einem Halogenanilin oder einem Halogenaminoheterozyklus unter Bildung einer Verbindung der Formel IC:
      Figure 00510003
      worin Z1 für ein Halogen steht und A wie oben definiert ist;
    • (d) Kupplung der Verbindung der Formel IC mit einer Verbindung H-B unter Herstellung einer Verbindung der Formel ID:
      Figure 00510004
    • (e) Entfernung der Schutzgruppe aus der Verbindung ID und Umsetzung der resultierenden Säuregruppe mit einem C-Isocyanat zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wenn nichts anderes angegeben wird, dann werden die folgenden Definitionen verwendet: Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, etc., bedeuten sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen, doch umfasst die Angabe eines individuellen Restes, z.B. von "Propyl", nur den geradkettigen Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomeres, wie "Isopropyl" speziell angegeben wird.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, und sie schließt z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen, ein. Die Alkylgruppe kann auch mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Niedrigalkoxy, Niedrigthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)Alkyl, -NH2, -NH(C1-C6)Alkyl,
    Figure 00520001
    -CONR8R9 oder -N(C1-C6Alkyl)2, substituiert sein. Bevorzugte Alkylgruppen haben 1 bis 6 Kohlenstoffatome (C1-C6Alkyl).
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "(C1-C6)Alkyl" bedeutet eine Untergruppe von Alkyl und gibt einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatamen an. Sie schließt z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein. Manchmal wird hierin Niedrigalkyl auch als "C1-C6Alkyl" bezeichnet.
  • Die Bezeichnung "(C1-C6)Hydroxyalkyl" oder "Hydroxy(C1-C6)alkyl", wie hierin verwendet, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt z.B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und dergleichen ein.
  • Die Bezeichnung "(C2-C6)Alkenyl" bedeutet einen geradekettigen oder verzweigten, ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt z.B. Ethenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 3-Heptenyl, 1-Octenyl, 1-Nonenyl, 1-Decenyl, 1-Undecenyl, 1-Dodecenyl und dergleichen ein.
  • Die Bezeichnung "Alkylen", wie hierin verwendet, bedeutet eine zweiwertige Gruppe, die von einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen durch Entfernung von zwei Wasserstoffatomen abgeleitet ist. Beispiele hierfür sind Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Ethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethylpropylen und dergleichen. Die Alkylengruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Die Alkylengruppen können auch mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6-Alkyl, -NH2, -NH(C1-C6)Alkyl,
    Figure 00520002
    -CONR8R9 oder -N(C1-C6Alkyl)2, substi tuiert sein. Bevorzugte Alkylengruppen haben 1 bis 6 Kohlenstoffatome (C1-C6Alkyl).
  • Die Bezeichnung "Heteroatom", wie hierin verwendet, bedeutet Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel (O, N oder S) sowie Sulfoxyl oder Sulfonyl (SO oder SO2), wenn nichts anderes angegeben ist. Es ist davon auszugehen, dass Alkylketten, die durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sind, bedeuten, dass ein Kohlenstoffatom der Kette durch ein Heteroatom mit der richtigen Wertigkeit ersetzt worden ist. Vorzugsweise wird eine Alkylkette durch ein bis vier Heteroatome unterbrochen, wobei beide angrenzende Kohlenstoffatome nicht ersetzt worden sind. Beispiele für solche Gruppen schließen Methoxymethyl, 3-Thiomethylpropyl und 2-Thiomethoxyethoxymethyl ein.
  • Die Bezeichnung "Hetero(C1-C6)alkyl", wie hierin verwendet, bedeutet eine Alkylgruppe, die ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff (mit der durch Wasserstoff oder Sauerstoff ergänzten Wertigkeit) einschließt, in der Kohlenstoffkette oder als Beendigung der Kohlenstoffkette.
  • Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoffkette", wie hierin verwendet, bedeutet einen geradkettigen Kohlenwasserstoff mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Kohlenwasserstoffkette ist gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)Alkyl, -NH2, -NH(C1-C6)Alkyl,
    Figure 00530001
    -CONR8R9 oder -N(C1-C6Alkyl)2, substituiert.
  • Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoff-Heteroatomkette", wie hierin verwendet, bedeutet eine Kohlenwasserstoffkette, bei der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom ersetzt worden ist bzw. sind. Die Kohlenwasserstoffheteroatomkette ist gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio,
    Figure 00530002
    -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)Alkyl, -NH2, -NH(C1-C6)Alkyl, -CONR8R9 oder -N(C1-C6Alkyl)2, substituiert. Die Bezeichnung "Heteroalkylen", wie hierin verwendet, bedeutet einen Alkylenrest, wie oben definiert, der ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff (mit einer durch Wasserstoff oder Sauerstoff ergänzten Wertigkeit) einschließt, in der Kohlenstoffkette oder als Beendigung der Kohlenstoffkette.
  • Die Bezeichnung "(C3-C7)Cycloalkyl" bedeutet einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring. Der (C3-C7)Cycloalkylring kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio,
    Figure 00530003
    -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)Alkyl, -NH2, -NH(C1-C6)Alkyl, -CONR8R9 oder -N(C1-C6Alkyl)2, substituiert sein.
  • Die Bezeichnung "Halogen(C1-C6)alkyl", wie hierin verwendet, bedeutet einen Niedrigalkylrest, wie oben definiert, der mindestens einen Halogen-Substituenten trägt, wie z.B. Chlormethyl, Fluorethyl oder Trifluormethyl, und dergleichen. Die Bezeichnung Halogenalkyl kann auch Perfluoralkyl einschließen, wobei alle Wasserstoffatome der Niedrigalkylgruppe durch Fluor ersetzt worden sind.
  • Die Bezeichnung "heterocyclisch" oder "Heterocyclo" bedeutet ein gesättigtes oder ungesättigtes, mono- oder polycyclisches (d.h. bicyclisches), kondensiertes, überbrücktes oder spirobicyclisches heterocyclisches Ringsystem, das ein oder mehrere (d.h. 1-4) Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält. Es ist davon auszugehen, dass ein Heterocyclus gegebenenfalls mit -OH, -O(Alkyl), SH, S(Alkyl), Amin, Halogen, Säure, Ester, Amid, Amidin, Alkylketon, Aldehyd, Nitril, Fluoralkyl, Nitro, Sulfon, Sulfoxid oder C1-C6Alkyl substituiert ist. Monocyclische heterocyclische Ringe enthalten etwa 3 bis 12 Ringatome, wobei 1 bis 5 Heteroatome aus N, O und S ausgewählt sind, und vorzugsweise 3 bis 7 Ringatome, im Ring. Bicyclische Heterocyclen enthalten 7 bis 17 Ringatome, vorzugsweise 7 bis 12 Ringatome. Bicyclische Heterocyclen enthalten etwa 7 bis etwa 17 Ringatome, vorzugsweise 7 bis 12 Ringatome. Bicyclische heterocyclische Ringe können kondensierte Spiro- oder überbrückte Ringsysteme sein. Alle diese Heterocyclen können mit bis zu drei Gruppen substituiert sein, die aus den für Alkyl angegebenen Substituenten ausgewählt werden.
  • Beispiele für heterocyclische Gruppen schließen cyclische Ether (Oxirane), wie Ethylenoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, und substituierte cyclische Ether ein, wobei die Substituenten solche sind, die oben für die Alkyl- und Cycloalkylgruppen angegeben wurden. Typische substituierte cyclische Ether schließen Propylenoxid, Phenyloxiran (Styroloxid), cis-2-Butenoxid (2,3-Dimethyloxiran), 3-Chlortetrahydrofuran, 2,6-Dimethyl-1,4-dioxan und dergleichen ein. Heterocyclische Gruppen, die Stickstoff enthalten, sind Gruppen, wie Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin-2-on, Piperazin, Tetrahydrotriazin, Tetrahydropyrazol, und substituierte Gruppen, wie 3-Aminopyrrolidin, 4-Methylpiperazin-1-yl, und dergleichen. Typische Schwefel-enthaltende Heterocyclen schließen Tetrahydrothiophen, Dihydro-1,3-dithiol-2-yl und Hexahydrothiepin-4-yl ein. Andere üblicherweise verwendete Heterocyclen schließen Dihydrooxathiol-4-yl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrooxadiazolyl, Tetrahydrodioxazolyl, Tetrahydrooxathiazolyl, Hexahydrotriazinyl, Tetrahydrooxazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Dioxolinyl, Octahydrobenzofuranyl, Octahydrobenzimidazolyl und Octahydrobenzothiazolyl ein. Bei Schwefel-enthaltenden Heterocyclen sind auch oxidierte Schwefelheterocyclen, die SO- oder SO2-Gruppen enthalten, eingeschlossen. Beispiele hierfür schließen die Sulfoxid- und Sulfon-Formen von Tetrahydrothiophen ein. Beispiele für ungesättigte heterocyclische Gruppen schließen Pyridone (1-H-Pyridin-2-one), Pyrimidone (1H-Pyrimidin-2-on, 1H-Pyrimidin-4-on), Pyrazone (1H-Pyrazin-2-one), Pyridazone (1H-Pyridazin-3-on), Dihydropyrrole, Dihydro- und Tetrahydropyridine und dergleichen, sowie alle beliebigen ungesättigten heterocyclischen Gruppen, die hierin speziell angegeben wurden, ein.
  • Die Bezeichnung "Aryl", wie hierin verwendet, bedeutet einen aromatischen Ring, der unsubstituiert ist oder gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2,
    Figure 00550001
    -CO2H, -CO2(C1-C6)Alkyl, -NH2, -NH(C1-C6)Alkyl, -CONR8R9, -SO2Alkyl, -SO2NH2 oder -N(C1-C6Alkyl)2, substituiert ist. Beispiele schließen, jedoch ohne Einschränkung, ein: Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Chlor-3-methylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-5-methylphenyl, 3-Chlor-2-methyl-phenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 5-Chlor-2-methylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Imidazoyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Naphthyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "(C4-C7)Heterocycloalkenyl" bedeutet eine Untergruppe von ungesättigt heterocyclisch, wobei Beispiele davon oben angegeben wurden.
  • Die Bezeichnung "Aralkyl", wie hierin verwendet, bedeutet einen Alkylrest, an den eine Arylgruppe angefügt ist. Repräsentative Beispiele für Arylalkylgruppen schließen Benzyl, Phenylethyl, Hydroxybenzyl, Fluorbenzyl, Fluorphenylethyl und dergleichen ein. Die Arylalkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein.
  • Die Bezeichnung "Arylen", wie hierin verwendet, bedeutet eine zweiwerkige Gruppe, die von einem aromatischen Ring abgeleitet ist. Auch die Arylengruppe kann mit einem oder mehreren der oben im Zusammenhang mit Aryl angegebenen Substituenten substituiert sein.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches, cyclisches oder kondensiertes polycyclisches Ringsystem mit 1 bis 8 Heteroatomen, die aus N, 0 und S ausgewählt sind. Die Heteroarylgruppen oder die kondensierten Heteroarylgruppen können unsubstituiert sein oder durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus denjenigen ausgewählt worden sind, die oben für Alkyl, Alkenyl und Alkinyl angegeben wurden. Beispiele sind Cyanothienyl und Formylpyrrolyl.
  • Typische Heteroarylgruppen schließen 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 3- oder 5-1,2,4-Triazolyl, 4- oder 5-1,2,3-Triazolyl, Tetrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl ein.
  • Aromatische kondensierte Heteroarylgruppen mit 8 bis 20 Atomen schließen, jedoch ohne Einschränkung, folgendes ein: 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Indolizinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Purinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- oder 9-Chinolizinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Naphthyridinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 6- oder 7-Pteridinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-4aH-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Carbazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Carbolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10- Phenanthridinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Perimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- oder 10-Phenathrolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-Phenothiazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-Phenoxazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-Benzisochinolinyl, 2-, 3-, 4-, oder Thieno[2,3-b]furanyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- oder 11-7H-Pyrazino[2,3-c]carbazolyl, 2-, 3-, 5-, 6- oder 7-2H-Furo[3,2-b]-pyranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- oder 8-5H-Pyrido[2,3-d]-o-oxazinyl, 1-, 3- oder 5-1H-Pyrazolo[4,3-d]-oxazolyl, 2-, 4- oder 5-4H-Imidazo[4,5-d]thiazolyl, 3-, 5- oder 8-Pyrazino[2,3-d]pyridazinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Imidazo[2,1-b]thiazolyl, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- oder 9-Furo[3,4-c]cinnolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- oder 11-4H-Pyrido[2,3-c]carbazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl, 7-Benzo[b]thienyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Benzoxapinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Benzoxazinyl, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- oder 11-1H-Pyrrolo[1,2-b][2]benzazapinyl. Typische kondensierte Heteroarylgruppen schließen, jedoch ohne Beschränkung, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 7- oder 8-Isochinolinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]thienyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl ein.
  • Weitere Heteroarylgruppen schließen die folgenden Gruppen ein, wobei
    Figure 00560001
    den Punkt der Anhaftung angibt. Sie können alle substituiert sein, wie oben angegeben wurde.
  • Figure 00560002
  • Die Bezeichnung "monocyclisches Heteroarylen", wie hierin verwendet, bedeutet eine zweiwertige Gruppe, die von einem monocyclischen Heteroaryl abgeleitet ist. Auch die Arylengruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die oben im Zusammenhang mit Aryl angegeben wurden.
  • Die Bezeichnung "(C4-C7)Cycloalkenyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindungen oder -Dreifachbindungen hat. Beispiele hierfür schließen Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Cyclobutadien, Cyclopentadien und dergleichen ein.
  • Das Symbol
    Figure 00570001
    bedeutet eine Bindung. Wenn durch eine derartige Bindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom erzeugt wird, dann ist keine bestimmte Stereochemie impliziert.
  • Das Symbol
    Figure 00570002
    bedeutet eine Doppelbindung.
  • Das Symbol
    Figure 00570003
    bedeutet kovalente Anheftungspunkte.
  • Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • HOAc
    = Essigsäure
    DCM
    = Dichlormethan
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    Me
    = Methyl
    APCI
    = Chemische Ionisierung bei Atmosphärendruck
    Et
    = Ethyl
    EtOAc
    = Ethylacetat
    MeOH
    = Methanol
    HPLC
    = Hochdruckflüssigkeitschromatographie
    MPLC
    = Mitteldruckflüssigkeitschromatographie
    EEDQ
    = N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin
    PyBOP
    = Benzotriazol-1-yloxytripyrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
  • Wenn eine Bindung zu einem Substituenten so angezeigt ist, dass sie die Bindung, die 2 Atome im Ring verbindet, kreuzt, dann kann ein solcher Substituent an ein beliebiges Atom in dem Ring gebunden sein, unter der Voraussetzung, dass das Atom den Substituenten akzeptiert, ohne dass seine Wertigkeit verletzt wird. Wenn es so ist, dass es mehrere Atome des Substituenten gibt, die an das Ringatom gebunden sein können, dann soll das erste Atom des angegebenen Substituenten an den Ring angeheftet sein.
  • Wenn eine Bindung zu einem Substituenten so angezeigt ist, dass sie die Bindung, die 2 Atome im Ring verbindet, kreuzt, dann kann ein solcher Substituent an jedes beliebige Atom in dem Ring, das verfügbar ist, gebunden sein.
  • Wenn eine Bindung durch eine Linie, wie "------" angegeben wird, dann ist darunter zu verstehen, dass die Bindung abwesend oder vorhanden sein kann, unter der Voraussetzung, dass die resultierende Verbindung stabil ist und dass die Wertigkeit erfüllt ist.
  • Die Bezeichnung "Patient" bedeutet alle Säugetiere, mit Einschluss des Menschen. Beispiele für Patienten schließen Menschen, Kühe, Hunde, Katzen, Ziegen, Schafe, Schweine und Kaninchen ein.
  • Eine "therapeutisch wirksame Menge" ist eine Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, die bei der Verabreichung an einen Patienten ein Symptom von thrombotischen Störungen, von venöser Thrombose, von arterieller Thrombose, von Lungenembolie, einem myokardialen Infarkt, einem Hirninfarkt bzw. Schlaganfall, einer Restenose, von Krebs, von Angina, von Diabetes, von atrialer Fibrillation oder Herzversagen mildert. Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung kann von dem Fachmann leicht dadurch bestimmt werden, dass eine bestimmte Menge einer Verbindung einem Patienten verabreicht wird, und dass das Ergebnis beobachtet wird. Weiterhin sind die Fachleute auf diesem Gebiet mit der Identifizierung von Patienten mit thrombotischen Störungen, mit venöser Thrombose, mit arterieller Thrombose, mit Lungenembolie, mit myokardialem Infarkt, mit Hirninfarkt bzw. Schlaganfall, mit Restenose, mit Krebs, mit Angina, mit Diabetes, mit atrialer Fibrillation oder mit Herzversagen vertraut.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Amide und Prodrugs", wie hierin verwendet, bedeutet solche Carboxylatsalze, Aminosäure-Additionssalze, Ester, Amide und Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, die im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung für den Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne eine unziemliche Toxizität, eine Reizung sowie eine allergische Reaktion und dergleichen, geeignet sind. Sie sollen ein vernünftiges Nutzen/Risiko-Verhältnis haben, und sie sollen für ihren vorgesehenen Verwendungszweck wirksam sein. Dies gilt auch, wenn möglich, für Zwitterionen-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Bezeichnung "Salze" bedeutet relativ nicht-toxische, anorganische und organische Säure-Additionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Salze können in situ während der am Schluss erfolgenden Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder dadurch hergestellt werden, dass die gereinigte Verbindung in Form ihrer freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird und das so gebildete Salz isoliert wird.
  • In bestimmten Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in isomerer Form, z.B. als Tautomere, Enantiomere oder Diastereomere, vorliegen. Einige Verbindungen können einen Polymorphismus zeigen. Alle Tautomere, Enantiomere und Diastereomere sollen von der Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst werden. Es soll weiterhin davon ausgegangen werden, dass die vorliegende Erfindung alle beliebigen racemischen, optisch aktiven, polymorphen oder stereoisomeren Formen von erfindungsgemäßen Verbindungen oder Gemischen davon umfasst, die die hierin angegebenen verwertbaren Eigenschaften besitzen. Es ist im Stand der Technik gut bekannt, wie optisch aktive Formen (z.B. durch Auflösung der racemischen Form durch Kristallisationstechniken, durch Synthese, ausgehend von optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung unter Verwendung einer stationären chiralen Phase) hergestellt werden können, und wie die Aktivität oder Cytotoxizität unter Verwendung der hierin beschriebenen Standardtests bestimmt wird oder unter Verwendung von ähnlichen Tests, die im Stand der Technik gut bekannt sind.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in nicht-solvatisierter Form sowie in solvatisierter Form, mit Einschluss von hydratisierten Formen, vorliegen. Im Allgemeinen ist die solvatisierte Form, mit Einschluss der hydratisierten Form, der nicht-solvatisierten Form gleichwertig, und sie soll vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel I,
    Figure 00590001
    Bezug genommen.
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • Eine spezielle Bedeutung für W1 ist
    Figure 00590002
    Weitere spezielle Bedeutungen für W1 sind -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2-, -CH2-CH2CR5R6-, -CH2CR5R6CH2-, -CH2-CH2CR7R8-, -CH2CR7R8CH2-, -CH2-C=R9CH2-, -CH2-CH2C=R9-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2CH2NR5-, -CH2NR5CH2-, -CH2CH2-NH-CH2-, -CO-CHR5-CH2-, -CO-CH2-CHR5-, N=CR5-CH=, N=CR5-CH2-, -N=CH-CR5=, -O-CHR5-CH=, -O-CHR5-CH2- und -O-CH2-CR5=, wobei R5 für -OH, Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, -NR3R4, -OR2, Halogen, -CN, -CH2OR2, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CONR3R4, -COR2, Halogen(C1-C6)alkyl oder -CO2R2 steht; R6 für H, Alkyl, Aralkyl, Aryl oder monocyclisches Heteroaryl steht; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, OH oder (C1-C6Alkyl)-O stehen; und R9 für =O oder =NOR2 steht.
  • Eine spezielle Bedeutung für A ist Phenyl. Eine weitere spezielle Bedeutung für A ist Pyridyl. Weitere spezielle Bedeutungen für A schließen die folgenden ein, wobei
    Figure 00590003
    die Punkte der Anheftung an entweder B oder NH angibt, und wobei Halogen, (C1-C6)Alkyl und Halogen(C1-C6)alkyl wie früher im Abschnitt der Definitionen definiert sind:
    Figure 00600001
  • Eine spezielle Bedeutung für C ist Phenyl. Eine weitere spezielle Bedeutung für C ist Pyridyl und para-Halogenpyridyl. Weitere spezielle Bedeutungen für C schließen ortho- und para-Halogenphenyl, ortho-, para-Dihalogenphenyl, ortho-, meta-Dihalogenphenyl, para-(C1-C6)Alkoxyphenyl, para-(C1-C6)Alkylphenyl und meta-Halogen, para-(C1-C6)Alkylphenyl ein.
  • Eine spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00600002
    wobei
    Figure 00600003
    den Punkt der Anheftung angibt. Q ist NH oder nicht vorhanden; und wobei R1' für OH, -O-(C1-C6)Alkyl oder NR3'R4' steht, wobei R3' und R4' unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist Phenyl oder Phenyl, das in ortho-Position mit Formyl, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, OH, OMe, Cyano, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)Alkyl-CH2-, (C1-C6)Alkyl2N-CH2- substituiert ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist Pyridyl oder Pyridyl, das wie im vorhergegangenen Abschnitt definiert substituiert ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00600004
    wobei
    Figure 00600005
    den Punkt der Anheftung angibt.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00610001
    wobei
    Figure 00610002
    den Punkt der Anheftung angibt, nämlich ein gegebenenfalls substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring. Wenn B
    Figure 00610003
    ist, dann können Rx und Ry H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Carboxyalkyl sein oder zusammengenommen O= sein. XIII kann CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)Alkyl, O, S, NH oder N(C1-C6)Alkyl sein, mit der Maßgabe, dass wenn Rx und Ry zusammengenommen O= sind, XIII CH2 ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00610004
    oder ein Tautomeres davon,
    Figure 00610005
    oder ein Tautomeres davon ist, dann kann YII CH2, CH(C1-C6)Alkyl, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)Alkyl, NH oder N(C1-C6)Alkyl sein. R18 steht für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl oder NR3R4.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist ein 5-gliedriger Heteroarylring, der mindestens ein Stickstoffatom enthält. Beispiele hierfür sind Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl, wobei alle gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl substituiert sein können. B kann auch
    Figure 00610006
    sein, wobei
    Figure 00610007
    den Punkt der Anheftung angibt;
    Xa, Ya und Za stehen jeweils unabhängig voneinander für CRc oder N, wobei Rc für H oder (C1-C6)Alkyl steht; und R18 für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl, CH2NR3R4 oder NR3R4 steht, wobei R3 und R4 wie oben definiert sind.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00620001
    wobei
    Figure 00620002
    den Punkt der Anheftung angibt. Wenn B
    Figure 00620003
    ist, dann können J1, J2, J3 und J4 jeweils C sein oder ein oder mehrere von J1, J2, J3 oder J4 können N sein. R19, R20, R21 und R22 stehen jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy, wobei R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden. Alternativ können R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie angefügt sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden. Wenn eine Beliebige der Gruppe J1, J2, J3 oder J4 N ist, ist R19, R20, R21 bzw. R22 in jener Position nicht vorhanden.
  • Somit schließen spezielle Bedeutungen für B
    Figure 00620004
    Figure 00630001
    ein, wobei
    Figure 00630002
    den Punkt der Anheftung angibt; und R19, R20, R20 und R22 jeweils unabhängig voneinander für H Halogen Hydroxy NH2 NR23R24 NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy stehen, wobei R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, oder R19 und R20, R21 und R21 oder R21 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie angefügt sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden.
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel II Bezug genommen.
  • Figure 00630003
  • In
    Figure 00630004
    bedeutet "---" eine Bindung oder die Abwesenheit einer solchen. Eine spezielle Bedeutung für XII ist CH2. Weitere spezielle Bedeutungen für XII schließen CH, O, NH und N ein. Spezielle Bedeutungen für R10 und R11 schließen H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, NH2, Carboethoxy,
    Figure 00640001
    MeSO2N-,
    Figure 00640002
    ein, wobei
    Figure 00640003
    den Punkt der Anheftung angibt. Auch können R10 und R11 zusammengenommen =O oder =NOH bilden. Somit ist es so, dass spezielle Bedeutungen für
    Figure 00640004
    Folgendes einschließen:
    Figure 00640005
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • Eine spezielle Bedeutung für C ist Phenyl. Eine weitere spezielle Bedeutung für C ist Pyridyl. Weitere spezielle Bedeutungen für C schließen ortho- und p-Halogenphenyl, ortho-, p-Dihalogenphenyl, ortho-, meta-Dihalogenphenyl, p-(C1-C6)Alkoxyphenyl, p-(C1-C6)Alkylphenyl und meta-Halogen, p-(C1-C6)Alkylphenyl ein.
  • Eine spezielle Bedeutung für A ist Phenyl. Eine weitere spezielle Bedeutung für A ist Pyridyl. Weitere spezielle Bedeutungen für A schließen die Folgenden ein, wobei
    Figure 00650001
    die Punkte der Anheftung an entweder B oder NH angibt, und wobei Halogen, (C1-C6)Alkyl und Halogen(C1-C6)alkyl wie früher in dem Abschnitt der Definitionen definiert sind:
    Figure 00650002
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00650003
    wobei
    Figure 00650004
    den Punkt der Anheftung angibt. Q ist NH oder nicht vorhanden. R1' steht für OH, -O-(C1-C6)Alkyl oder NR3'R4', wobei R3' und R4' unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist Phenyl oder Phenyl, das in ortho-Position mit Formyl, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Cyano, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)Alkyl-CH2-, (C1-C6)Alkyl2N-CH2- substituiert ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist Pyridyl oder Pyridyl, das wie im vorstehenden Abschnitt angegeben substituiert ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00650005
    wobei
    Figure 00650006
    den Punkt der Anheftung angibt.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00660001
    wobei
    Figure 00660002
    den Punkt der Anheftung angibt, nämlich ein gegebenenfalls substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring. Wenn B
    Figure 00660003
    ist, dann können Rx und Ry H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Carboxyalkyl sein oder zusammengenommen O= sein. XIII kann CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)Alkyl, O, S, NH oder N(C1-C6)Alkyl sein, mit der Maßgabe, dass wenn Rx und Ry zusammengenommen O= sind, XIII CH2 ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00660004
    oder ein Tautomeres davon, wie
    Figure 00660005
    oder ein Tautomeres davon ist, dann kann YII CH2, CH(C1-C6)Alkyl, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)Alkyl, NH oder N(C1-C6)Alkyl sein. R18 steht für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl oder NR3R4.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist ein 5-gliedriger Heteroarylring, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl. Alle diese Ringe können gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, CH2O-(C1-C6)alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl substituiert sein. B kann auch
    Figure 00660006
    sein, wobei
    Figure 00660007
    den Punkt der Anheftung angibt;
    Xa, Ya und Za stehen jeweils unabhängig voneinander für CRc oder N, wobei Rc für H oder (C1-C6)Alkyl steht; und
    R18 für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl, CH2NR3R4 oder NR3R4 steht, wobei R3 und R4 wie hierin definiert sind.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00670001
    wobei
    Figure 00670002
    den Punkt der Anheftung angibt.
  • Wenn B
    Figure 00670003
    ist, dann können J1, J2, J3 und J4 jeweils C sein oder eine oder mehrere der Gruppen J1, J2, J3 oder J4 können N sein. R19, R20, R21 und R22 stehen jeweils unabhängig voneinander für H Halogen Hydroxy, NH2, NR23R24 NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy, wobei R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden. Alternativ können R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden. Wenn eine Beliebige der Gruppe J1, J2, J3 oder J4 N ist, ist R19, R20, R21 bzw. R22 in jener Position nicht vorhanden.
  • Somit schließen spezielle Bedeutungen für B
    Figure 00670004
    Figure 00680001
    ein, wobei
    Figure 00680002
    den Punkt der Anheftung angibt; und R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für H Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24 NO2, SH (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy stehen, wobei R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, oder R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie angefügt sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden.
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel III Bezug genommen.
  • Figure 00680003
  • In
    Figure 00690001
    bedeutet "---" eine Bindung oder eine solche ist nicht vorhanden.
  • Eine spezielle Bedeutung für XII ist CH2. Weitere spezielle Bedeutungen für XII schließen CH, O, NH und N ein. Spezielle Bedeutungen für R10 und R11 schließen H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, NH2, Carboethoxy,
    Figure 00690002
    MeSO2N-,
    Figure 00690003
    ein, wobei
    Figure 00690004
    den Punkt der Anheftung angibt. Auch können R10 und R11 zusammengenommen =O oder =NOH bilden. Somit ist es so, dass spezielle Bedeutungen für
    Figure 00690005
    Figure 00700001
  • In
    Figure 00700002
    steht Z für N, CH, C(C1-C6)Alkyl, C(C1-C6)Alkoxy oder C-Halogen. R12 und R13 können unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sein. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00700003
    schließen Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, p-Bromphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Toluyl, p-Chlorpyridyl, ortho-, p-Difluorphenyl, meta-, p-Difluorphenyl und meta-Fluor, para-Toluyl ein.
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • Eine spezielle Bedeutung für A ist Phenyl. Eine weitere spezielle Bedeutung für A ist Pyridyl. Weitere spezielle Bedeutungen für A schließen die Folgenden ein, wobei
    Figure 00700004
    die Punkte der Anheftung an entweder B oder NH angibt, und wobei Halogen, (C1-C6)Alkyl und Halogen(C1-C6)alkyl wie früher in dem Abschnitt der Definitionen definiert sind:
    Figure 00710001
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00710002
    wobei
    Figure 00710003
    den Punkt der Anheftung angibt. Q steht für NH oder ist nicht vorhanden; und wobei R1' für OH, -O-(C1-C6)Alkyl oder NR3'R4' steht, wobei R3' und R4' unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist Phenyl oder Phenyl, das in ortho-Position mit Formyl, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Cyano, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)Alkyl-CH2-, (C1-C6)Alkyl2N-CH2- substituiert ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist Pyridyl oder Pyridyl, das wie im vorstehenden Abschnitt angegeben substituiert ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00710004
    wobei
    Figure 00710005
    den Punkt der Anheftung angibt.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00720001
    wobei
    Figure 00720002
    den Punkt der Anheftung angibt, nämlich ein gegebenenfalls substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring. Wenn B
    Figure 00720003
    ist, dann können Rx und Ry H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Carboxyalkyl sein oder zusammengenommen O= sein. XIII kann CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)Alkyl, O, S, NH oder N(C1-C6)Alkyl sein, mit der Maßgabe, dass wenn Rx und Ry zusammengenommen O= sind, XIII CH2 ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00720004
    oder ein Tautomeres davon, wie
    Figure 00720005
    oder ein Tautomeres davon ist, dann kann YII CH2, CH(C1-C6)Alkyl, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)Alkyl, NH oder N(C1-C6)Alkyl sein. R18 steht für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl oder NR3R4.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist ein 5-gliedriger Heteroarylring, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl. Alle diese Ringe können gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, CH2O-(C1-C6)alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl substituiert sein. B kann auch
    Figure 00720006
    sein, wobei
    Figure 00720007
    den Punkt der Anheftung angibt;
    Xa, Ya und Za stehen jeweils unabhängig voneinander für CRc oder N, wobei Rc für H oder (C1-C6)Alkyl steht; und R18 für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl, CH2NR3R4 oder NR3R4 steht, wobei R3 und R4 wie hierin definiert sind.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00730001
    wobei
    Figure 00730002
    den Punkt der Anheftung angibt. Wenn B
    Figure 00730003
    ist, dann kann jede Gruppe J1, J2, J3 und J4 jeweils C sein oder eine oder mehrere der Gruppen J1, J2, J3 oder J4 können N sein. R19, R20, R21 und R22 stehen jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy, wobei R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden. Alternativ können R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden. Wenn eine Beliebige der Gruppe J1, J2, J3 oder J4 N ist, dann ist R19, R20, R21 bzw. R22 in jener Position nicht vorhanden.
    Figure 00730004
    Figure 00740001
    worin
    Figure 00740002
    den Punkt der Anheftung angibt; und R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24 NO2, SH (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy stehen, wobei R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, oder wobei R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie angefügt sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden.
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel IV Bezug genommen:
    Figure 00740003
  • In
    Figure 00740004
    bedeutet "---" eine Bindung oder eine solche ist nicht vorhanden.
  • Eine spezielle Bedeutung für XII ist CH2. Weitere spezielle Bedeutungen für XII schließen CH, O, NH und N ein. Spezielle Bedeutungen für R10 und R11 schließen H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, NH2, Carboethoxy,
    Figure 00740005
    MeSO2N-,
    Figure 00740006
    ein, wobei
    Figure 00750001
    den Punkt der Anheftung angibt. Auch können R10 und R11 zusammengenommen =O oder =NOH bilden. Somit ist es so, dass spezielle Bedeutungen für
    Figure 00750002
    die Folgenden einschließen:
    Figure 00750003
  • In
    Figure 00760001
    steht Z für N, CH, C(C1-C6)Alkyl, C(C1-C6)Alkoxy oder C-Halogen. R12 und R13 können unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sein.
  • Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00760002
    schließen daher Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, p-Bromphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Toluyl, p-Chlorpyridyl, ortho-, p-Difluorphenyl, meta-, para-Difluorphenyl und meta-Fluor, para-Methylphenyl ein.
  • In
    Figure 00760003
    stehen X und Y jeweils unabhängig voneinander für N CH C-Halogen, C(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl oder C-Heterocyclo. R14 und R15 stehen jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, (C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder Heterocyclo. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00760004
    schließen die Folgenden ein:
    Figure 00760005
    Figure 00770001
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00770002
    wobei
    Figure 00770003
    den Punkt der Anheftung angibt. Q steht für NH oder ist nicht vorhanden; und wobei R1' für OH, -O-(C1-C6)Alkyl oder NR3'R4' steht, wobei R3' und R4' unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist Phenyl oder Phenyl, das in ortho-Position mit Formyl, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Cyano, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)Alkyl-CH2-, (C1-C6)Alkyl2N-CH2- substituiert ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist Pyridyl oder Pyridyl, das wie im vorstehenden Abschnitt an e eben substituiert ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00770004
    wobei
    Figure 00770005
    den Punkt der Anheftung angibt.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00770006
    wobei
    Figure 00770007
    den Punkt der Anheftung angibt, nämlich ein gegebenenfalls substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring.
  • Wenn B
    Figure 00780001
    ist, dann können Rx und Ry H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Carboxyalkyl sein oder zusammengenommen O= sein. XIII kann CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)Alkyl, O, S, NH oder N(C1-C6)Alkyl sein, mit der Maßgabe, dass wenn Rx und Ry zusammengenommen O= sind, XIII CH2 ist.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00780002
    oder ein Tautomeres davon, wie
    Figure 00780003
    oder ein Tautomeres davon ist, dann kann YII CH2, CH(C1-C6)Alkyl, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)Alkyl, NH oder N(C1-C6)Alkyl sein. R18 steht für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl oder NR3R4.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist ein 5-gliedriger Heteroarylring, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl. Alle diese Ringe können gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, CH2O-(C1-C6)alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl substituiert sein. B kann auch
    Figure 00780004
    sein, wobei
    Figure 00780005
    den Punkt der Anheftung angibt;
    Xa, Ya und Za stehen jeweils unabhängig voneinander für CRc oder N, wobei Rc für H oder (C1-C6)Alkyl steht; und
    R18 für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl oder NR3R4 steht.
  • Eine weitere spezielle Bedeutung für B ist
    Figure 00790001
    wobei
    Figure 00790002
    den Punkt der Anheften angibt. Wenn B
    Figure 00790003
    ist dann kann jede Gruppe J1, J2, J3 und J4 jeweils C sein oder eine oder mehrere der Gruppen J1, J2, J3 oder J4 können N sein. R19, R20, R21 und R22 stehen jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy, wobei R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden. Alternativ können R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden. Wenn eine Beliebige der Gruppe J1, J2, J3 oder J4 N ist, dann ist R19, R20, R21 bzw. R22 in jener Position nicht vorhanden.
  • Daher schließen spezielle Bedeutungen für B die Folgenden ein:
    Figure 00790004
    worin
    Figure 00790005
    den Punkt der Anheftung angibt; und R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy stehen, wobei R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, oder wobei R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie angefügt sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden.
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel V Bezug genommen:
    Figure 00800001
  • In
    Figure 00800002
    bedeutet "---" eine Bindung oder eine solche ist nicht vorhanden. Eine spezielle Bedeutung für XII ist CH2. Weitere spezielle Bedeutungen für XII schließen CH, NH und N ein. Spezielle Bedeutungen für R10 und R11 schließen H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, NH2, Carboethoxy,
    Figure 00800003
    MeSO2N-,
    Figure 00800004
    ein, wobei
    Figure 00800005
    den Punkt der Anheftung angibt. Auch können R10 und R11 zusammengenommen =O oder =NOH bilden. Somit ist es so, dass spezielle Bedeutungen für
    Figure 00800006
    Figure 00810001
  • In
    Figure 00810002
    steht Z für N CH, C(C1-C6)Alkyl, C(C1-C6)Alkoxy oder C-Halogen. R12 und R13 können unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sein. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00810003
    schließen daher Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, p-Bromphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Toluyl, p-Chlorpyridyl, ortho-, p-Difluorphenyl, meta-, p-Difluorphenyl und meta-Fluor, p-Methylphenyl ein.
  • In
    Figure 00820001
    stehen X und Y jeweils unabhängig voneinander für N, CH, C-Halogen, C(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl oder C-Heterocyclo. R14 und R15 stehen jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, (C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder Heterocyklo. Speziele Bedeutungen für
    Figure 00820002
    Schließen die Folgenden ein:
    Figure 00820003
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • In
    Figure 00820004
    nicht vorhanden oder ein kondensierter heterocycli scher oder kondensierter Heteroaryling, mit der Maßgabe dass wenn
    Figure 00820005
    vorhanden ist, Y' für C steht. X' und Y' stehen jeweils unabhängig voneinander für N, CH, C-Halogen, C-Halogen, C-(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl, C-(C1-C6)Alkoxy, C-OH, C-SO2Me, C-SO2NH2, C-SOMe, C-SMe, C-CO(C1-C6)alkyl, C-CN oder C-CH2NH2. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00830001
    schließen daher Folgenden ein:
    Figure 00830002
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel VI Bezug genommen.
  • Figure 00840001
  • In
    Figure 00840002
    bedeutet "---" eine Bindung oder eine solche ist nicht vorhanden.
  • Eine spezielle Bedeutung für XII ist CH2. Weitere spezielle Bedeutungen für XII schließen CH, NH und N ein. Spezielle Bedeutungen für R10 und R11 schließen H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, NH2, Carboethoxy,
    Figure 00840003
    MeSO2N-,
    Figure 00840004
    ein, wobei
    Figure 00840005
    den Punkt der Anheftung angibt. Auch können R10 und R11 zusammengenommen =O oder =NOH bilden. Daher schließen spezielle Bedeutungen für
    Figure 00840006
    Figure 00850001
  • In
    Figure 00850002
    steht Z für N, CH, C(C1-C6)Alkyl, C(C1-C6)Alkoxy oder C-Halogen. R12 und R13 können unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sein. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00850003
    schließen daher Phenyl Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, p-Bromphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Toluyl, p-Chlorpyridyl, ortho-, p-Difluorphenyl, meta-, p-Difluorphenyl und meta-Fluor, p-Methylphenyl ein.
  • In
    Figure 00860001
    stehen X und Y jeweils unabhängig voneinander für N, CH, C-Halogen, C(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl oder C-Heterocyclo. R14 und R15 stehen jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder Heterocyclo. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00860002
    schließen die Folgenden ein:
    Figure 00860003
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • In
    Figure 00860004
    ist Q NH oder nicht vorhanden. R1 steht für OH, -O-(C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocyclo, (C4-C7)Cycloalkenyl, (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl oder -NR3R4, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedri gen Ring bilden. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00870001
    schließen daher die Folgenden ein: -NH-COMe,
    Figure 00870002
    CO2Me, CON(Me)2, CONMeEt,
    Figure 00870003
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel VII Bezug genommen.
  • Figure 00870004
  • In
    Figure 00870005
    bedeutet "---" eine Bindung oder eine solche ist nicht vorhanden.
  • Eine spezielle Bedeutung für XII ist CH2. Weitere spezielle Bedeutungen für XII schließen CH, O NH und N ein. Spezielle Bedeutungen für R10 und R11 schließen H Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, NH2, Carboethoxy,
    Figure 00870006
    MeSO2N-,
    Figure 00870007
    ein, wobei
    Figure 00870008
    den Punkt der Anheftung angibt. Auch können R10 und R11 zusammenge nommen =O oder =NOH bilden. Spezille Bedeutungen für
    Figure 00880001
    schließen die Folgenden ein:
    Figure 00880002
  • In
    Figure 00890001
    steht Z für N, CH, C(C1-C6)Alkyl, C(C1-C6)Alkoxy oder C-Halogen. R12 und R13 können unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sein.
  • Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00890002
    schließen daher Phenyl, Pyridyl, p- Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, p-Bromphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Toluyl, p-Chlorpyridyl, ortho-, p-Difluorphenyl, meta-, p-Difluorphenyl und meta-Fluor, p-Methylphenyl ein.
  • In
    Figure 00890003
    stehen X und Y jeweils unabhängig voneinander für N, CH, C-Halogen, C(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl oder C-Heterocyclo. R14 und R15 stehen jeweils unabhängig für H, Halogen, (C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder Heterocyclo. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00890004
    schließen daher die Folgenden ein:
    Figure 00890005
    Figure 00900001
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • In Verbindungen der Formel VII ist
    Figure 00900002
    ein gegebenenfalls substituierter 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring, wobei Rx und Ry für H, Halogen, Hydroxymethyl, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy stehen, oder wobei Rx und Ry für H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Carboxyalkyl stehen oder zusammengenommen O= bilden. XIII steht für CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)Alkyl, O, S, NH oder N(C1-C6)Alkyl, mit der Maßgabe, dass wenn Rx und Ry zusammengenommen O= sind, XIII für CH2 steht. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00900003
    schließen daher die Folgenden ein:
    Figure 00900004
    Figure 00910001
  • Alle der beliebigen speziellen Bedeutungen für
    Figure 00910002
    können weiterhin gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei Substituentengruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder Hydroxymethyl, substituiert sein.
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel VIII Bezug genommen.
  • Figure 00910003
  • In
    Figure 00920001
    bedeutet "---" eine Bindung oder eine solche ist nicht vorhanden.
  • Eine spezielle Bedeutung für XII ist CH2. Weitere spezielle Bedeutungen für XII schließen CH, O, NH und N ein. Spezielle Bedeutungen für R10 und R11 schließen H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, NH2, Carboethoxy,
    Figure 00920002
    , MeSO2N-,
    Figure 00920003
    ein, wobei
    Figure 00920004
    den Punkt der Anheftung angibt. Auch können R10 und R11 zusammenge nommenen =O oder =NOH sein. Daher schließen spezielle für
    Figure 00920005
    die Folgenden ein:
    Figure 00920006
    Figure 00930001
  • In
    Figure 00930002
    steht Z für N, CH, C(C1-C6)Alkyl, C(C1-C6)Alkoxy oder C-Halogen. R12 und R13 können unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sein.
  • Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00930003
    schließen daher Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, p-Bromphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Toluyl, p-Chlorpyridyl, ortho-, p-Difluorphenyl, meta-, p-Difluorphenyl und meta-Fluor, p-Methylphenyl ein.
  • In
    Figure 00930004
    stehen X und Y jeweils unabhängig voneinander für N CH C-Halogen, C(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl oder C-Heterocyclo. R14 und R15 stehen jeweils unabhängig für H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder Heterocyclo.
  • Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00930005
    schließen daher die Folgenden:
    Figure 00940001
  • Verbindungen der Formel VII
    Figure 00940002
    in tautomerer Form existieren, wie
    Figure 00940003
  • Weiterhin ist in
    Figure 00940004
    YII CH, CR18 oder N. R18 steht für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl oder NR3R4, wobei R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbo nyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammen genommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden. Eine spezielle Bedeutung für
    Figure 00950001
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel IX Bezug genommen.
  • Figure 00950002
  • In
    Figure 00950003
    bedeutet "---" eine Bindung oder eine solche ist nicht vorhanden.
  • Eine spezielle Bedeutung für XII ist CH2. Weitere spezielle Bedeutungen für XII schließen CH, O, NH und N ein. Spezielle Bedeutungen für R10 und R11 schließen H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, NH2, Carboethoxy,
    Figure 00950004
    MeSO2N-,
    Figure 00950005
    ein, wobei
    Figure 00950006
    den Punkt der Anheftung angibt. Auch können R10 und R11 zusammengenommen =O oder =NOH sein. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00950007
    schließen daher die Folgenden ein:
    Figure 00960001
  • In
    Figure 00960002
    steht Z für N, CH, C(C1-C6)Alkyl oder C-Halogen. R12 und R13 können unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy sein. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00960003
    schließen daher Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, p-Bromphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Toluyl, p-Chlorpyridyl, ortho-, p-Difluorphenyl, meta-, p-Difluorphenyl und meta-Fluor, p-Methylphenyl ein.
  • In
    Figure 00970001
    stehen X und Y jeweils unabhängig voneinander für N, CH, C-Halogen, C(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl oder C-Heterocyclo. R14 und R15 stehen jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder Heterocyclo. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00970002
    schließen daher die Folgenden ein:
    Figure 00970003
  • In
    Figure 00970004
    stehen Xa, Ya und Za jeweils unabhängig voneinander für CH, CR18 oder N, und R18 steht für H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl, CH2NR3R4 oder NR3R4, wobei R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 00970005
    schließen daher Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetra zolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Isothiazolyl ein. Alle Beliebigen davon können gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, CH2O-(C1-C6)alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl substituiert sein. Weitere Bedeutungen für
    Figure 00980001
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • Nunmehr wird auf eine Verbindung der Formel X Bezug genommen.
  • Figure 00980002
  • In
    Figure 00990001
    bedeutet "---" eine Bindung oder eine solche ist nicht vorhanden. Eine spezielle Bedeutung für XII ist CH2. Weitere spezielle Bedeutungen für XII schließen CH, O, NH und N ein. Spezielle Bedeutungen für R10 und R11 schließen H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, NH2, Carboethoxy,
    Figure 00990002
    MeSO2N-,
    Figure 00990003
    ein wobei
    Figure 00990004
    den Punkt der Anheftung angibt. Auch können R10 und R11 zusammengenommen =O oder =NOH sein. Daher schließen spezielle Bedeutungen für
    Figure 00990005
    Figure 01000001
  • In
    Figure 01000002
    steht Z für N CH C(C1-C6)Alkyl, C(C1-C6)Alkoxy oder C-Halogen. R12 und R13 können unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sein.
  • Spezielle Bedeutungen für
    Figure 01000003
    schließen daher Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, p-Bromphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Toluyl, p-Chlorpyridyl, ortho-, p-Difluorphenyl, meta-, p-Difluorphenyl und meta-Fluor, p-Methylphenyl ein.
  • In
    Figure 01000004
    stehen X und Y jeweils unabhängig voneinander für N, CH, C-Halogen, C(C1-C6)Alkyl, C-Halogen(C1-C6)alkyl oder C-Heterocyclo. R14 und R15 stehen jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl oder Heterocyklo. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 01000005
    schließen daher die Folgenden ein:
    Figure 01010001
  • In
    Figure 01010002
    sind J1, J2, J3 und Jeweils C oder eine der Gruppen J1, J2, J3 und J4 ist N. R19, R20, R21 und R22 stehen jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy, wobei R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, oder wobei R19 und R20, R20 und R21 oder R22 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden. Weiterhin ist, wenn eine beliebige der Gruppe J1, J2, J3 oder J4 N ist, R19, R20, R21 und R22 in jener Position nicht vorhanden. Spezielle Bedeutungen für
    Figure 01010003
    schließen daher die Folgenden ein:
    Figure 01020001
  • Eine spezielle Bedeutung für G ist H, F oder Methyl.
  • HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN GEMÄß DER ERFINDUNG
  • Es werden Verfahren und neue Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I als weitere Ausführungsformen der Erfindung angegeben. Die Erfindung wird anhand der folgenden Verfahrensweisen illustriert, wobei, wenn nichts anderes angegeben wird, die Bedeutungen der generischen Reste wie oben angegeben sind. Bestimmte Verbindungen der Formel I sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Verbindungen der Formel I geeignet.
  • Es ist auch festzustellen, dass Verbindungen der Formel I unter Verwendung von Schutzgruppen hergestellt werden können. Es ist festzustellen, dass die richtige Verwendung und die richtige Auswahl der Schutzgruppen dem Fachmann gut bekannt ist und nicht auf die untenstehenden speziellen Beispiele beschränkt ist. Es ist auch davon auszugehen, dass solche Gruppen nicht nur dahingehend wirken, dass sie chemisch reaktive Stellen schützen, sondern dass sie auch die Löslichkeit erhöhen oder auf sonstige Art und Weise die physikalischen Eigenschaften verändern. Eine gute allgemeine Referenz für die Herstellung von Schutzgruppen und die Abspaltung der Schutzgruppen ist die Monographie Protecting Groups in Organic Synthesis von T.W. Green und P.G. Wuts. Eine Anzahl von allgemeinen Reaktionen, wie Oxidationen und Reduktionen, etc., werden zwar nicht im Detail gezeigt, können jedoch nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind. Für allgemeine Umwandlungen findet sich eine gute Übersicht in Comprehensive Organic Transformation von Richard Larock und der von Wiley-Interscience publizierten Reihe. Im Allgemeinen werden, wenn nichts anderes angegeben ist, die Ausgangsmaterialien im Handel erhalten.
  • Für den Fachmann wird ersichtlich, dass Verbindungen gemäß der Erfindung, die ein oder mehrere chirale Zentren haben, in optisch aktiven und racemischen Formen existieren können und isoliert werden können. Einige Verbindungen können einen Polymorphismus zeigen. Es wird darauf hingewiesen, dass die vorliegende Erfindung alle beliebigen racemischen, optisch aktiven, polymorphen, geometrischen oder stereoisomeren Formen sowie Gemische davon einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst, die die hierin beschriebenen verwertbaren Eigenschaften besitzen. Im Stand der Technik ist es gut bekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden können (z.B. durch Auflösung der racemischen Form, durch Umkristallisationstechniken, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) und wie die Aktivität oder die Cytotoxizität unter Verwendung der hierin beschriebenen Standardtests oder unter Verwendung von ähnlichen Tests, die im Stand der Technik gut bekannt sind, bestimmt werden kann.
  • Für den Fachmann wird ersichtlich, dass die folgenden Schemata die Synthese von einigen Verbindungen gemäß der Erfindung darstellen. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass andere Verbindungen gemäß der Erfindung als diejenigen, die speziell offenbart worden sind, unter Verwendung der in den Schemata angegebenen Strategien hergestellt werden können.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Schema 1 offenbart. Dieser Weg ist für eine weite Vielzahl von Ausgangsmaterialien mit variablen Gruppen W1 geeignet, vorausgesetzt, dass erforderlichenfalls eine geeignete Schutzgruppe verwendet wird. Das Schema wird auch sowohl für racemische Gemische als auch für Enantiomerreine Verbindungen angewendet. Das Verfahren umfasst die Umsetzung einer Aminosäure mit der Formel A mit einem Reagens, das dazu imstande ist, eine Schutzgruppe auf der Aminogruppe einer Aminosäure zu bilden, um eine Verbindung mit der Formel A-1 zu bilden. Im Schema 1 ist P1 eine Schutzgruppe, und W1 hat die obige Definition. Die Verbindung der Formel I wird als nächstes in ein Säurehalogenid umgewandelt. Alternativ kann die Carbonsäure durch eine Anzahl von Kupplungsreagentien aktiviert werden. Nicht-einschränkende Beispiele hierfür sind BOP, PYBOP, HATU, EEDQ oder CDI. Das Säurehalogenid wird dann mit einem Halogenanilin oder einem Halogenaminoheterocyclus unter Bildung eines Halogenids mit der Formel D umgesetzt, worin Y für Halogen steht und A die obige Definition hat. Hierauf wird die Verbindung mit der Formel D dann einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung, die B hat, unterworfen, um eine Verbindung der Formel E zu erhalten. Hierauf wird die Schutzgruppe aus der Verbindung E entfernt, und die resultierende Verbindung wird mit einem Isocyanat, das C hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Schließlich ist bezüglich dem Schema 1 und der nachfolgenden Schemata festzustellen, dass Verbindungen gemäß der Erfin dung, bei denen G irgendeine der angegebenen Bedeutungen, die anders als H ist, leicht durch Techniken hergestellt werden können, die dem Fachmann verfügbar sind. So können z.B. Verbindungen, bei denen G für Alkyl steht, durch Alkylierung von I oder durch Alkylierung eines entsprechenden Esters von A, B, D oder E hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 01040001
  • Schema 2 gibt einen detaillierteren Ansatz für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Syntheseweg beginnt damit, dass eine Aminosäure A mit Di-tert.-butyldicarbonat in Tetrahydrofuran mit 2M NaOH als Base geschützt wird. Die resultierende BOC-geschützte Aminosäure B-1 wird in das Säurechlorid unter Verwendung von Oxalylchlorid umgewandelt, wobei Pyridin zugesetzt wird, um eine Abspaltung der Schutzgruppe zu verhindern. Das Säurechlorid oder die Säure wird dann sofort mit einem Bromanilin oder Bromaminoheterocyclus der Wahl umgesetzt. Typischerweise wird sodann das resultierende Bromid einer Suzuki-Kupplung mit einer Borsäure unterworfen, obgleich auch andere Kupplungsbedingungen dazu verwendet werden können, um D-1 zur Verfügung zu stellen. Von der Verbindung D-1 wird dann die Schutzgruppe mit 33%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan abgespalten, und es wird mit einem Isocyanat in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin in Tetrahydrofuran oder dergleichen, umsetzen gelassen. Dieser Weg ist dazu geeignet, um Verbindungen herzustellen, die Biaryl-A-B-Gruppen, d.h., bei denen sowohl A als auch B für Aryl steht, herzustellen.
  • Schema 2
    Figure 01050001
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Schema 3 angegeben. Der in Schema 3 zusammenfassend angegebene Weg ist dazu geeignet, um eine weite Vielzahl von A-B-Gruppen zu synthetisieren. Die Chemie ist ähnlich wie im Falle von Schema 1, doch führt die zweite Stufe (d.h., die Umwandlung von B in D) ein unterschiedlich substituiertes Anilin oder einen Aminoheterocyclus ein. Durch Auswahl einer in geeigneter Weise substituierten Anilin- oder Aminoheteroarylgruppe kann eine weite Vielzahl von B-Gruppen eingeführt werden. Wenn beispielsweise Z eine Cyanogruppe ist, dann können die entsprechenden Imidazol- und Imidazolinverbindungen unter Anwendung von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Wenn Z ein Methylester oder dergleichen ist, dann können die entsprechenden Amide und Ketone auf dem Wege über eine Anzahl von Verfahren synthetisiert werden, die dem Fachmann verfügbar sind. So wird z.B. ein Amid dadurch hergestellt, dass der Ester mit Lithiumhydroxid oder TMSOK oder dergleichen hydrolysiert wird, dass die resultierende Carbonsäure mit einem typischen Peptid-Kupplungsmittel, wie HATU oder PYBOP behandelt wird, gefolgt von einer Einführung des gewünschten Amins. Schema 3
    Figure 01050002
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gemäß Schema 4 hergestellt werden. Demgemäß wird ein Gemisch aus F (wobei Z ein Halogenid ist und Y für eine Amino- oder Nitrogruppe steht), B (wobei B ein Stickstoff-enthaltender Ring, ein Amin oder Amid ist), K3PO4, CuI und trans-Diaminocyclohexan in Dioxan am Rückfluss erhitzt, um die Verbindung G zu erhalten. Im Falle, dass Y eine Nitrogruppe ist, wird diese Gruppierung zu der Aminogruppe mit RaNi und EtOH unter einer Wasserstoffatomosphäre reduziert. Das entsprechende Anilin G, das EEDQ, das Triethylamin und die Carbonsäure H werden in Chloroform am Rückfluss erhitzt, um J herzustellen. Schließlich wird eine Lösung der Verbindung J, TFA und DCM bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Öl wird in THF aufgelöst und auf 0°C abgekühlt, gefolgt von einer Zugabe von Triethylamin und des entsprechenden Isocyanats, um die erfindungsgemäße Verbindung K herzustellen.
  • Schema 4
    Figure 01060001
  • Schema 5 liefert einen Ansatz für Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen XII in
    Figure 01060002
    (vergleiche Formeln II-X) N ist und "----" eine Bindung ist. Demgemäß wird das Anilin M zu einem Acrylamid N durch Zugabe von Acryoylchlorid und einer Base, wie gesättigte Natriumbicarbonatlösung, in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, bei Raumtemperatur umgewandelt. Alternativ kann das Anilin in N durch Zugabe von Acrylsäure und durch Zugabe eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) oder EEDQ, umgewandelt werden. Zu dem Acrylamid N wird dann ein Überschuss von Trimethylsilyldiazomethan in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Dichlormethan, gegeben. Das resultierende Dihydropyrazol O kann dann mit einem Isocyanat in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, behandelt werden, um die Verbindung P zu liefern.
  • Schema 5.1
    Figure 01070001
  • Ein alternativer Ansatz für Moleküle, bei denen XII in
    Figure 01070002
    (vergleiche Formeln II-X) N ist und "----" eine Bindung ist, wird in Schema 5.2 gegeben. Die Chemie zur Herstellung der Verbindungen Q-T ist ähnlich wie diejenige, die im Schema 5.1 beschrieben wurde. Die Verbindung T kann in eine erfindungsgemäße Verbindung mittels einer Suzuki-Kupplung mit einer Borsäure umgewandelt werden, obgleich auch andere Kupplungsbedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, verwendet werden können. Dieser Weg ist besonders gut für Verbindungen geeignet, die eine Biaryl-A-B-Gruppe enthalten. In Situationen, wo ein tert.-Butylsulfonamid in B vorhanden ist, was bei einigen der besonders bevorzugten Verbindungen der Fall ist, kann das Sulfonamid dadurch gebildet werden, dass 16 h lang mit Trifluoressigsäure gerührt wird.
  • Schema 5.2
    Figure 01080001
  • Ein weiterer Ansatz für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen XII in
    Figure 01080002
    vergleiche Formeln II-X) N ist und "----" eine Bindung ist, wird im Schema 5.3 gegeben. Der Syntheseweg beginnt mit der Bildung des Acrylamids U, wie im Schema 5.1 angegeben. Dann wird ein Diazoacetat, wie Ethyldiazoacetat, mit dem Acrylamid U vermischt, um das in geeigneter Weise substituierte Dihydropyrazol V zu liefern. Eine ähnliche Chemie, wie im Schema 5.1 beschrieben, gestattet die Umwandlung von V zu W. Dann wird die Reduktion der Estergruppierung in W unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie einem Super-Hydrid, erhalten, um eine Hydroxyl-enthaltende, erfindungsgemäße Verbindung X herzustellen.
  • Schema 5.3
    Figure 01090001
  • In Schema 5.4 wird eine alternative Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindunge angegebenn bei denen XII in
    Figure 01090002
    (vergleiche Formeln II-X) N ist und "----" eine Bindung ist. In diesem Fall wird der Acrylester Y mit einer Diazoverbindung unter Bildung des Dihydropyrazols Z umgesetzt. Die Zugabe eines Chlorformiats liefert Verbindungen der Formel AA. Die Abspaltung der Schutzgruppe von dem Ester wird durch eine Säure wie TFA oder Chlorwasserstoff erreicht, um Verbindungen der Formel BB zu ergeben. Die Zugabe eines Anilins mit einem Kupplungsmittel, wie EEDQ, und einer Base liefert Verbindungen der Formel CC. Die Abspaltung der Schutzgruppe von dem Carbamat mit Pd/C und Wasserstoff liefert Verbindungen der Formel DD, die dann mit Isocyanaten umgesetzt werden können, um erfindungsgemäße Verbindungen der Formel FF zu erhalten.
  • Schema 5.4
    Figure 01100001
  • Weitere Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen oder Variationen der obigen Schemata werden im Abschnitt der Beispiele angegeben.
  • Nicht alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die in eine gegebene Klasse fallen, können mit einigen der beschriebenen Reaktionsbedingungen verträglich sein. Solche Einschränkungen werden für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ohne Weiteres ersichtlich, und es müssen dann alternative Verfahren verwendet werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel I sind dazu imstande, weiterhin pharmazeutisch annehmbare Säureadditions- und/oder Basensalze zu bilden. Alle diese Formen liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Daher schließen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I Salze, abgeleitet von nicht-toxischen, anorgnischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dergleichen, sowie Salze, abgeleitet von nicht-toxischen, organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, etc., ein. Diese Salze schließen daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Caprylate, Isobutyrate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Phthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Phenylacetate, Citrate, Lactate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate und dergleichen ein. In Betracht gezogen werden auch Salze von Aminosäuren, wie Arginate und dergleichen, und Gluconate sowie Galacturonate (vergleiche z.B. Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19).
  • Die Säureadditionssalze der genannten basischen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass die freie Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure umgesetzt wird, um das Salz in herkömmlicher Weise herzustellen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Baseadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, oder organischen Aminen gebildet. Beispiele für Metalle, die als Kationen verwendet werden, sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain (vergleiche z.B. Berge, S.M., supra., 1977).
  • Die Basenadditionssalze der genannten sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass die freie Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base umgesetzt wird, um das Salz in herkömmlicher Weise herzustellen.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester von erfindungsgemäßen Verbindungen schließen C1-C6-Alkylester ein, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist. Annehmbare Ester schließen auch die C5-C7-Cycloalkylester sowie die Arylalkylester ein, wie beispielsweise, jedoch ohne Einschränkung darauf, die Benzylester. C1-C4-Alkylester werden bevorzugt. Ester von erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Amide, abgeleitet von Ammoniak, primären C1-C6-Alkylaminen und sekundären C1-C6-Dialkylaminen, wobei die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigtkettig sind, ein. Im Falle von sekundären Aminen kann das Amin auch in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus vorliegen, der ein Stickstoffatom enthält. Amide, abgeleitet von Ammoniak, C1-C3-Alkyl-primären Aminen und C1-C2-Dialkyl-sekundären Aminen werden bevorzugt. Die Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Bestimmte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in nicht-solvatisierter Form sowie in solvatisierten Formen, mit Einschluss der hydratisierten Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, mit Einschluss der hydratisierten Formen, den nicht-solvatisierten Formen gleichwertig, und sie sollen ebenfalls vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
  • Bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein oder mehrere chirale Zentren, und jedes Zentrum kann in der R(D)- oder S(L)-Konfiguration vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt alle enantiomeren und epimeren Formen sowie geeignete Gemische davon ein.
  • Die Verbindungen der Formel I können als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden und einem Säugetierwirt, wie einem menschlichen Patienten, in einer Vielzahl von Formen verabreicht werden, die an den ausgewählten Verabreichungsweg, d.h., den oralen oder den parenteralen Weg oder den intravenösen, intramuskulären, topischen oder subkutanen Weg angepasst sind.
  • Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen systemisch verabreicht werden, z.B. oral in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem inerten Verdünnungsmittel, oder einem assimilierbaren, genießbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln mit harter oder mit weicher Hülle eingeschlossen werden. Sie können zu Tabletten verpresst werden oder sie können direkt in das Essen der Nahrung des Patienten eingearbeitet werden. Für die orale therapeutische Verabreichung kann der Wirkstoff mit einem oder mehreren Exzipientien kombiniert werden und in der Form von genießbaren Tabletten, Bukkaltabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Wafer und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen enthalten mindestens 0,1 % der Wirkstoffverbindung. Der in Prozent ausgedrückte Anteil in den Zusammensetzungen und Zubereitungen kann naturgemäß variiert werden und kann geeigneterweise zwischen etwa 2 bis etwa 60 Gew.-% einer gegebenen Einheitsdosisform liegen. Die Menge des Wirkstoffs in solchen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist so bemessen, dass ein wirksames Dosisniveau erhalten wird.
  • Die Tabletten, die Pastillen, die Pillen, die Kapseln und dergleichen können folgendes enthalten: Bindemittel, wie Traganthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Exzipientien, wie Dicalciumphosphat; Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und Süßungsmittel, wie Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam; oder ein Aromatisierungsmittel, wie Pfefferminz, Immergrünöl, oder ein Kirscharoma kann zugegeben werden. Wenn die Einheitsdosisform eine Kapsel ist, dann kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie ein Pflanzenöl oder ein Polyethylenglykol, enthalten. Verschiedene andere Materialien können in Form von Überzügen, oder um ansonsten die physikalische Form der festen Einheitsdosisform zu modifizieren, vorhanden sein. Z.B. können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen beschichtet werden. Ein Sirup oder ein Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, Farbstoffe und Aromatisierungsmittel, wie Kirsch- oder Orangenaromen, enthalten. Naturgemäß sollte jedes Material, das zur Herstellung einer Einheitsdosisform verwendet wird, pharmazeutisch annehmbar sein und bei den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht-toxisch sein. Weiterhin kann der Wirkstoff in Depotform-Zubereitungen und -Vorrichtungen eingearbeitet werden.
  • Der aktive Wirkstoff kann auch intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen des Wirkstoffs oder seiner Salze können in Wasser, das gegebenenfalls mit einem nicht-toxischen Tensid gemischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigem Polyethylenglykolen, Triacetin und Gemischen davon sowie in Ölen hergestellt werden. Bei üblichen Lagerungsbedingungen und Verwendungsbedingungen können diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Dosisformen, die für Injektions- oder Infusionszwecke geeignet sind, können sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver, umfassend den Wirkstoff, umfassen, die für die extemporäre Herstellung von sterilen injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Dispersionen angepasst sind. Gegebenenfalls kann eine Einkapselung in Liposomen vorgenommen werden. In allen Fällen muss die am Schluss erhaltene Dosisform steril, fließfähig und bei den Bedingungen der Herstellung und der Lagerung stabil sein. Der flüssige Träger oder das Vehikel kann ein Lösungsmittel oder ein flüssiges Dispergierungsmittel sein, das z.B. Wasser, Ethanol, ein Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglykol, flüssige Polyethylenglykole und dergleichen), Pflanzenöle, nicht-toxische Glycerylester und geeignete Gemische davon umfasst. Die richtige Fließfähigkeit kann beispielsweise durch Bildung von Liposomen durch Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen oder durch Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel, wie beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, bewerkstelligt werden. In vielen Fällen wird es zu bevorzugen sein, isotonische Mittel, z.B. Zucker, Puffer oder Natriumchlorid, zuzusetzen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zubreitungen kann durch Verwendung von Mitteln in den Zusammensetzungen bewerkstelligt werden, die eine Absorption verzögern, wie es beispielsweise bei Aluminiummonostearat und Gelatine der Fall ist.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in der erforderlichen Menge in einem geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen der oben angegebenen Bestandteile wie erforderlich eingearbeitet wird, worauf eine Filtersterilisierung durchgeführt wird. Im Falle von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Verfahren der Herstellung die Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungstechniken, die ein Pulver des Wirkstoffs plus einem beliebigen zusätzlichen gewünschten Bestandteil, der in den zuvor hergestellten, steril gefilterten Lösungen vorhanden ist, ergibt.
  • Für die topische Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in reiner Form angewendet werden, d.h. dann, wenn sie Flüssigkeiten sind. Jedoch ist es im Allgemeinen zweckmäßig, sie der Haut in Form von Zubereitungen in Kombination mit einem dermatologisch annehmbaren Träger, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann, zu verabreichen.
  • Geeignete feste Träger schließen fein verteilte Feststoffe, wie Talk, Ton, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid und dergleichen, ein. Geeignete flüssige Träger schließen Wasser, Alkohole oder Glykole oder Wasser-Alkohol/Glykol-Gemische ein, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamen Mengen aufgelöst oder dispergiert werden können, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von nicht-toxischen Tensiden. Adjuvantien, wie Duftstoffe, und weitere antimikrobielle Mittel können zugesetzt werden, um die Eigenschaften für einen gegebenen Verwendungszweck zu optimieren. Die resultierenden flüssigen Zusammensetzungen können von absorbierenden Kissen aufgetragen werden. Sie können zur Imprägnierung von Bandagen und anderen Verbünden verwendet werden, oder sie können auf den betroffenen Bereich unter Verwendung von pumpenartigen oder Aerosol-Sprayeinrichtungen aufgesprüht werden.
  • Verdickungsmittel, wie synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze und -ester, Fettalkohole, modifizierte Cellulosen oder modifizierte mineralische Materialien können, gleichfalls mit flüssigen Trägern verwendet werden, um ausbreitbare Pasten, Gele, Salben, Seifen und dergleichen zur direkten Aufbringung auf die Haut des Patienten zu bilden.
  • Beispiele für geeignete dermatologische Präparate, die zur Abgabe der Verbindungen der Formel I auf die Haut verwendet werden können, sind im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z.B. Jacquet et al. (US-PS Nr. 4 608 392), Geria (US-PS Nr. 4 992 478), Smith et al. (US-PS Nr. 4 559 157) und Wortzman (US-PS Nr. 4 820 508).
  • Geeignete Dosen der Verbindungen der Formel I können dadurch festgelegt werden, dass ihre Aktivität in vitro mit der Aktivität in vivo in Tiermodellen verglichen wird. Methoden zur Extrapolierung der wirksamen Dosierungen in Mäusen und anderen Tieren auf den Menschen sind im Stand der Technik bekannt. Vergleiche z.B. US-PS Nr. 4 938 949.
  • Im Allgemeinen beträgt die Konzentration der Verbindung(en) der Formel I in einer flüssigen Zusammensetzung, wie einer Lotion, etwa 0,1-25 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5-10 Gew.-%. Die Konzentration in einer halbfesten oder festen Zusammensetzung, wie in einem Gel oder einem Pulver, beträgt etwa 0,1-5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5-2,5 Gew.-%.
  • Die Menge der Verbindung oder eines aktiven Salzes oder Derivats davon, die zur Verwendung in einer Behandlung erforderlich ist, variiert nicht nur hinsichtlich des jeweils ausgewählten Salzes, sondern auch hinsichtlich des Verabreichungswegs, der Natur des zu behandelnden Zustands und dem Alter und dem Zustand des Patienten. Letztlich fällt es unter die Entscheidung des behandelnden Arztes oder Klinikarztes.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten mit Dosierungen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 2.000 mg pro Tag verabreicht werden. Bei einem normalen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg ist eine Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag zu bevorzugen. Jedoch kann die spezielle Dosierung, die angewendet wird, variieren. So kann z.B. die Dosierung von einer Anzahl von Faktoren, mit Einschluss der Erfordernisse des Patienten, dem Schweregrad des zu behandelnden Zustands und der pharmakologischen Aktivität der verwendeten Verbindung, abhängen. Die Bestimmung von optimalen Dosen für den jeweiligen Patienten ist dem Fachmann gut bekannt.
  • Idealerweise sollte der Wirkstoff so verabreicht werden, dass Peak-Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs von etwa 0,5 nM (nicht-molar) bis etwa 75 μM, vorzugsweise etwa 1 nM bis 50 μM, am meisten bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 5 μM, erreicht werden. Dies kann beispielsweise durch intravenöse Injizierung einer 0,05- bis 5%igen Lösung des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Kochsalzlösung, oder durch orale Verabreichung als Bolus, enthaltend etwa 10-500 mg Wirkstoff, erzielt werden. Gewünschte Blutspiegel können durch mehrfache orale Dosisverabreichungen oder durch kontinuierliche Infusion, um etwa 0,01-5,0 mg/kg/h zu erhalten, oder durch intermittierende Infusionen, enthaltend etwa 0,4-15 mg/kg Wirkstoff(e), aufrechterhalten werden.
  • Die gewünschte Dosis kann geeigneterweise in einer Einzeldosis oder in Form von aufgeteilten Dosen, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z.B. in Form von zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag. Die Unterdosis selbst kann weiter aufgeteilt werden, z.B. zu einer Anzahl von diskret angeordneten, locker im Abstand angeordneten Verabreichungen, wie mehrfachen Inhalationen aus einem Insufflator oder durch Anwendung einer Mehrzahl von Tropfen in das Auge.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Der Fachmann wird erkennen, dass es innerhalb des allgemeinen Erfindungsgedankens und dem Umfang der Ansprüche viele Variationen gibt.
  • BIOLOGISCHE ASSAYS
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine inhibitorische Aktivität für den Faktor Xa bei Standard-Assays gezeigt, die üblicherweise vom Fachmann angewendet werden.
  • A. Bestimmung des IC50 des Faktors Xa
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, als Inhibitoren der katalytischen Aktivität des menschlichen Faktors Xa zu wirken, wird dadurch bestimmt, dass diejenige Konzentration der Testsubstanz ermittelt wird, die die Fähigkeit des menschlichen Faktors Xa, das chromogene Substrat 52765 (N-CBz-D-Arg-L-Gly-L-Arg-p-Nitroanilid.2HCl, Dia Pharma) zu spalten, um 50% (IC50) inhibiert. Die IC50 wurden bei Konzentrationen des menschlichen Faktors Xa (Enzyme Research Laboratories) von 3 pM und 30 pM bestimmt. Diese Konzentrationen wurden dadurch erhalten, dass eine Vorratslösung mit 21,087 μM des Faktors Xa in einer geeigneten Menge von Puffer, umfassend 10 μM HEPES, 150 μM NaCl, 0,1% BSA, pH 7,4 (HBSA-Puffer), verdünnt wurde. Demgemäß wurden 5 μl der zu testenden Verbindung in DMSO (2% am Ende) zu der Faktor Xa/Puffer-Lösung gegeben, und es wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
  • Die IC50-Werte wurden dadurch bestimmt, dass die Erhöhung der Extinktion bei einer Anregung bei 390 nM, einer Emission bei 460 nm mit einem Cutoff bei 455 nm in einem fluorometrischen Plattenablesegerät überwacht wurde. Die Ergebnisse der IC50-Werte bei Enzymkonzentrationen von 3 pM und 30 pM sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    Figure 01260001
    Figure 01270001
  • In gleicher Weise gibt Tabelle 2 die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration des Faktors Xa von 3 pM und bei Konzentrationen der jeweiligen Verbindung von 4 μM und 1 μM an.
  • Tabelle 2
    Figure 01270002
  • Figure 01280001
  • Die vorstehend angegebenen biologischen Tests beweisen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen potente Hemmstoffe für den Faktor Xa sind. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention und Behandlung von thrombotischen Störungen verwendbar. Solche Störungen schließen eine venöse Thrombose, eine tiefe Venenthrombose, eine Thrombophlebitis, eine arterielle Embolie, eine koronare und cerebrale arterielle Thrombose, eine Hirnembolie, eine Nierenembolie, eine Lungenembolie, einen ersten oder wiederkehrenden myokardialen Infarkt, eine instabile Angina, einen Hirninfarkt, einen Schlaganfall und eine Arteriosklerose ein.
  • Um das weitere Verständnis der vorliegenden Erfindung zu unterstützen, werden die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele für solche, den Faktor Xa hemmende Verbindungen gegeben. Naturgemäß sollten die folgenden Beispiele nicht so aufgefasst werden, dass sie die vorliegende Erfindung speziell eingrenzen. Variationen, die derzeit bekannt sind oder später entwickelt werden und die innerhalb des Fachwissens des Durchschnittsfachmanns liegen würden, werden dahingehend angesehen, dass sie in den Rahmen der vorliegenden Erfindung, wie hierin beschrieben, fallen. Bevorzugte Synthesewege für Zwischenprodukte, die bei der Synthe se beteiligt sind sowie zur Synthese der resultierenden antithrombotischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, folgen.
  • Beispiel 1 (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01290001
  • Stufe 1: (R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester
  • Fmoc-D-Pro (1,2 g, 3,56 mmol) wurde in 10 ml trockenem Dichlormethan (DCM) aufgelöst, und die Lösung wurde mit einem Eiswasserbad abgekühlt und dann wurde Thionylchlorid (0,78 ml, 10,7 mM) langsam zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eiswasserbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene konzentriert. Das Öl wurde in 20 ml trockenem DCM unter einer Ar-Atmosphäre wieder aufgelöst, und es wurde 4-Brom-2-fluoranilin (0,81 g, 4,3 mmol) zugesetzt, gefolgt von trockenem Pyridin (0,87 ml, 10,7 mmol). Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml EtOAc wieder aufgelöst, mit 1M HCl (3 × 50 ml), Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch das Titelprodukt als klebriges Öl erhalten wurde. (1,8 g, 99%), APCI (AP+): 509,2, 511,2 (M+H)+.
  • Stufe 2: (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
  • (R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester (1,78 g, 3,49 mmol), 2-(N-tert.-Butyl)phenylsulfonamidborsäure (1,35 g, 5,24 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (60 mg, 0,17 mmol) wurden in 40 ml Toluol miteinander kombiniert. Dann wurden 3,5 ml einer wässrigen 2M-Natriumcarbonatlösung zugesetzt, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (200 mg, 0,17 mmol). Die resultierende Lösung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtO-Ac (250 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 100 ml), Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 10% EtOAc in Hexanen, dann EtOAc und dann MeOH/NH4OH/EtOAc (5:1:94), lieferte die Titelverbindung als Öl. (1,03 g, 70%), APCI (AP+): 420,3 (M+H)+.
  • Stufe 3: (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
  • (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid (0,25 g, 0,6 mmol) und 4-Chlorphenylisocyanat (90 mg, 0,6 mmol) wurden in 10 ml DCM kombiniert, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% EtOAc in Hexanen gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißes, schaumförmiges Produkt erhalten wurde. (0,225 g, 66%), APCI (AP-): 571,3, 573,3 (M-H)–.
  • Stufe 4: (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid] (0,22 g, 0,38 mmol) wurde in 20 ml Trifluoressigsäure über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, dann auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% EtOAc in Hexanen, dann mit 75% EtOAc in Hexanen gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert und dann in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (0,15 g, 76%), APCI (AP-): 515,2, 517,2 (M-H)–.
  • Beispiel 2 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01300001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und es wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung zugesetzt, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt. Das zurückgebliebene wässrige Gemisch wurde mit wässriger Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,6 g, 7,4 mmol) wurde in 40 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt, während trockenes Pyridin (3 ml, 37,2 mmol) zugesetzt wurde, gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Oxalylchlorid (1,6 ml, 18,6 mmol). Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 50 ml Diethylether zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe wurden mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert und konzentriert, wodurch ein grau-weißes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 40 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, auf 0°C abgekühlt, und es wurden 3 ml Pyridin zugesetzt, gefolgt von 4'-Amino-3'-fluor-biphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid (2 g, 6,2 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Stunden lang gerührt und sodann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 250 ml EtOAc wieder aufgelöst, mit 10% Citronensäure (2 × 100 ml), Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration von 30% auf 50% anstieg, in Hexanen gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (1,4 g, 42%), APCI (AP-): 518,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,3 g, 2,5 mmol) wurde in 40 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in EtOAc (150 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (1 g, 91%), APCI (AP-): 418,2 (M-H)–.
  • Stufe 4: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid (0,3 g, 0,72 mmol) wurde in 10 ml trockenem THF unter Ar aufgelöst und mit 4-Chlorphenylisocyanat (0,11 g, 0,72 mmol) versetzt. Die Lösung wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,42 g, quant.), APCI (AP-): 571,2, 573,2 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid] (0,4 g, 0,7 mmol) wurde in 10 ml Trifluoressigsäure über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, und die Lösung wurde konzentriert und sodann auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration von 50% auf 75% anstieg, in Hexanen gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, und der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung in Form eines flaumigen Pulvers erhalten wurde. (0,26 g, 72%), APCI (AP-): 515,1, 517,2 (M-H)–.
  • Beispiel 3 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01320001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und es wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung zugesetzt, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und es wurde mit wässriger Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Material wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,6 g, 7,4 mmol) wurde in 40 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt, und es wurde trockenes Pyridin (3 ml, 37,2 mmol) zugegeben, gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Oxalylchlorid (1,6 ml, 18,6 mmol). Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 50 ml Diethylether zugesetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und es wurde mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 40 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3 ml Pyridin versetzt, gefolgt von 4'-Amino-3'-fluor-biphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid (2 g, 6,2 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 3 Stunden lang gerührt und sodann konzentriert. Der Rückstand wurde in 250 ml EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (2 × 100 ml), Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Material wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration von 30% auf 50% anstieg, in Hexanen gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (1,4 g, 42%), APCI (AP-): 518,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäuretert.-butylester (1,3 g, 2,5 mmol) wurde in 40 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in EtOAc (150 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3 (2 × 100 ml), Wasser (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (1 g, 91%), APCI (AP-): 418,2 (M-H)–.
  • Stufe 3a: (5-Chlor-pyridin-2-yl)-carbaminsäure-4-nitro-phenylester
  • 2-Amino-5-chlorpyridin (1,05 g, 8,2 mmol) wurde in 15 ml trockenem DCM unter Ar suspendiert und mit trockenem Pyridin (0,66 ml, 8,2 mmol) versetzt. Es wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurde 4-Nitrophenolchlorformiat zugesetzt. Es bildete sich rasch ein weißer Niederschlag. Das Material wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit DCM gewaschen. Es wurde ein weißer Feststoff gewonnen, der mit der Titelverbindung in Einklang stand (2,1 g, 88%), 1H-NMR (D6-DMSO).
  • Stufe 4: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid (245 mg, 0,83 mmol) und (5-Chlor-pyridin-2-yl)-carbaminsäure-4-nitro-phenylester (0,35 g, 0,83 mmol) wurden in 10 ml trockenem DMF unter Ar kombiniert. Es wurde Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,83 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, und es wurde eine Aufnahme mit EtOAc (200 ml) durchgeführt. Die Lösung wurde mit gesättigter K2CO3-Lösung (3 × 150 ml), mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 150 ml) und mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als hellrosa Feststoff erhalten wurde. (0,45 g, 94%), APCI (AP-): 572,3, 574,3 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid] (0,45 g, 0,78 mmol) wurde in 10 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion erfolgte zögerlich. Es wurde 30 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, konzentriert, und der Rückstand wurde in 40 ml Toluol aufgelöst, und die erhaltene Lösung wurde konzentriert. Es wurde eine Reinigung auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 75% EtOAc in Hexanen durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, und der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als weißes, flaumiges Pulver erhalten wurde. (0,277 g, 68%), APCI (AP-): 516,1, 518,1 (M-H)–.
  • Beispiel 4 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(2,4-difluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01340001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und es wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), zugesetzt. Es wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Material wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,6 g, 7,4 mmol) wurde in 40 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (3 ml, 37,2 mmol) versetzt, gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Oxalylchlorid (1,6 ml, 18,6 mmol). Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 50 ml Diethylether zugegeben, und die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 40 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3 ml Pyridin versetzt, gefolgt von 4'-Amino-3'-fluor- biphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid (2 g, 6,2 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, 3 Stunden lang gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (2 × 100 ml), Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Material wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration von 30% auf 50% anstieg, in Hexanen eluiert. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (1,4 g, 42%), APCI (AP-): 518,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,3 g, 2,5 mmol) wurde in 40 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C und sodann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in EtOAc (150 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (1 g, 91 %), APCI (AP-): 418,2 (M-H)–.
  • Stufe 4: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(2,4-difluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Zu einer Lösung von Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid (0,12 mmol/ml, 0,3 mmol) in 2,5 ml THF wurde 2,4-Difluorphenylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur geschüttelt und dann mit 50 mg Trisaminharz (2,4 mmol/g) versetzt und 1 Stunde lang geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Das THF wurde mit einem Stickstoffstrom nach unten geblasen. Es wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Die Trifluoressigsäure wurde mit einem Stickstoffstrom nach unten geblasen. Das Material wurde in 2 ml Trifluoressigsäure wieder aufgelöst und auf eine Silicagelsäule aufgegeben. Die Verbindung wurde mit 60% EtOAc in Hexanen eluiert. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, und der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst, und die Lösung wurde zu einem flaumigen Pulver lyophilisiert. (0,13 g, 84%), APCI (AP-): 517,2 (M-H)–.
  • Beispiel 5 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-p-tolylamid
    Figure 01360001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und es wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), zugesetzt. Es wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, und das Material wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,6 g, 7,4 mmol) wurde in 40 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Zu der Lösung wurde trockenes Pyridin (3 ml, 37,2 mmol) gegeben, gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Oxalylchlorid (1,6 ml, 18,6 mmol). Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 50 ml Diethylether zugegeben, und die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 40 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3 ml Pyridin, gefolgt von 4'-Amino-3'-fluor-biphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid (2 g, 6,2 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, 3 Stunden lang gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in 250 ml EtOAc wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (2 × 100 ml), Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration von 30% auf 50% anstieg, in Hexanen gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (1,4 g, 42%), APCI (AP-): 518,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,3 g, 2,5 mmol) wurde in 40 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde in ei nem Eisbad abgekühlt, mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten lang bei 0°C und sodann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in EtOAc (150 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 100 ml), Wasser (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (1 g, 91%), APCI (AP-): 418,2 (M-H)–.
  • Stufe 4: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-p-tolylamid
  • Zu einer Lösung von Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid (0,12 mmol/ml, 0,24 mmol) in 2 ml THF wurde p-Tolylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur auf einem Orbitalschüttler 2 Stunden lang geschüttelt, und dann wurden 50 mg Trisaminharz (2,4 mmol/g) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert, und es wurde mit THF gewaschen. Das THF wurde mit einem Stickstoffstrom nach unten geblasen. Es wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Die Trifluoressigsäure wurde mit einem Stickstoffstrom nach unten geblasen. Das Material wurde auf eine Silicagelsäule aufgegeben und unter Verwendung eines automatischen ISCO-Systems mit einem Gradienten von 40-100% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten eluiert. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, und der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst und zu einem weißen, flaumigen Pulver lyophilisiert. (0,084 g, 73%), APCI (AP-): 495,1 (M-H)–.
  • Beispiel 6 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-methoxy-phenyl)-amid]
    Figure 01370001
  • Die Verbindung wurde unter Verwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 5 angegeben, hergestellt, wobei p-Methoxyphenylisocyanat anstelle von p-Tolylisocyanat in Stufe 4 eingesetzt wurde. (0,089 g, 72%), APCI (AP-): 511,1 (M-H)–.
  • Beispiel 7 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-brom-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01380001
  • Die Verbindung wurde unter Verwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 5 angegeben, hergestellt, wobei 4-Bromphenylisocyanat anstelle von p-Tolylisocyanat in Stufe 4 eingesetzt wurde. (0,097 g, 72%), APCI (AP-): 559,0, 561,0 (M-H)–.
  • Beispiel 8 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-phenylamid
    Figure 01380002
  • Die Verbindung wurde unter Verwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 5 angegeben, hergestellt, wobei Phenylisocyanat anstelle von p-Tolylisocyanat in Stufe 4 eingesetzt wurde. (0,084 g, 73%), APCI (AP-): 481,1 (M-H)–.
  • Beispiel 9 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3,4-difluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01380003
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 5 angegeben, hergestellt, wobei 3,4-Difluorphenylisocyanat anstelle von p-Tolylisocyanat in Stufe 4 eingesetzt wurde. (0,079 g, 63%), APCI (AP-): 517,0 (M-H)–.
  • Beispiel 10 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3-fluor-4-methyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01390001
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 5 angegeben, hergestellt, wobei 3-Fluor-4-methylphenylisocyanat anstelle von p-Tolylisocyanat in Stufe 4 eingesetzt wurde. (0,083 g, 67%), APCI (AP-): 513,0 (M-H)–.
  • Beispiel 11 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01390002
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und es wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Material wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (3,8 g, 18 mmol) wurde in 150 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (8,6 ml, 106 mmol), gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Oxalylchlorid (4,6 ml, 53 mmol), versetzt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Hierauf wurden 100 ml Diethylether zugesetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde in 50 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 6 ml Pyridin, gefolgt von 4- Brom-2-fluoranilin (3,4 g, 17,7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, 3 Stunden lang gerührt und sodann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 250 ml EtOAc wieder aufgelöst, mit 10% HCl (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration von 20% auf 40% gesteigert wurde, in Hexanen gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (3,2 g, 47%), APCI (AP-): 385,1, 387,1 (M-H)–.
  • Stufe 3: 2-(3-Fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (2 g, 4,8 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (0,98 g, 5,8 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (78 mg, 0,24 mmol) wurden in 30 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 5 ml einer 2M wässrigen Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,28 g, 0,24 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, konzentriert, und das Konzentrat wurde in EtOAc (250 ml) wieder aufgelöst und mit Wasser (3 × 200 ml), Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und in Anwesenheit von 4 g grobem Siliciumdioxid konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagelsäule unter Elution mit 20% EtOAc in Hexanen gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (1,84 g, 88%), APCI (AP-): 429,2 (M-H)–.
  • Stufe 4: 2-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(3-Fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,57 g, 1,32 mmol) wurde in 10 ml EtOAc aufgelöst, und zu dem resultierenden Gemisch wurde in einer Portion m-Chlorperoxybenzoesäure (1,5 g, 5,3 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 100 ml EtOAc verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration von 33% auf 50% anstieg, in Hexanen gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (0,48 g, 75%), APCI (AP-): 461,2 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,45 g, 0,93 mmol) wurde in 15 ml DCM und 15 ml Trifluoressigsäure aufgelöst, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in 100 ml EtOAc wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde. (0,27 g, 80%), APCI (AP-): 361,1 (M-H)–.
  • Stufe 6: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (0,27 g, 0,75 mmol) und (5-Chlor-pyridin-2-yl)-carbaminsäure-4-nitrophenylester (0,22 g, 0,0075 mmol; vergleiche Beispiel 3, Stufe 3a), wurden in 10 ml DMF kombiniert, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt und dann abgekühlt. Es wurden 200 ml Wasser zugegeben, und es bildete sich ein Niederschlag. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in EtOAc wieder aufgelöst, die Lösung wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 70% EtOAc in Hexanen gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (220 mg, 57%), APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)–
  • Beispiel 12 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01410001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und zu dem resultierenden Gemisch wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, und die Lösung wurde dann zweimal mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (3,8 g, 18 mmol) wurde in 150 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt, während trockenes Pyridin (8,6 ml, 106 mmol) zugegeben wurde, gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Oxalylchlorid (4,6 ml, 53 mmol). Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden 100 ml Diethylether zugesetzt, und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 50 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 6 ml Pyridin, gefolgt von 4-Brom-2-fluoranilin (3,4 g, 17,7 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, 3 Stunden lang gerührt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 250 ml EtOAc wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10% HCl (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurde eine Reinigung auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration von 20% auf 40% gesteigert wurde, in Hexanen durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (3,2 g, 47%), APCI (AP-): 385,1, 387,1 (M-H)–.
  • Stufe 3: 2-(3-Fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (2 g, 4,8 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (0,98 g, 5,8 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (78 mg, 0,24 mmol) wurden in 30 ml Toluol kombiniert und mit 5 ml einer 2M wässrigen Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,28 g, 0,24 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in EtOAc (250 ml) wieder aufgelöst und mit Wasser (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und in Anwesenheit von 4 g grobem Siliciumdioxid konzentriert. Das Siliciumdioxid wurde auf eine Silicagelsäule aufgegeben, und es wurde mit 20% EtOAc in Hexanen eluiert. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelbes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (1,84 g, 88%), APCI (AP-): 429,2 (M-H)–.
  • Stufe 4: 2-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(3-Fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,2 g, 2,8 mmol) wurde in 30 ml EtOAc aufgelöst und mit m-Chlorperoxybenzoesäure (3,2 g, 11 mmol) in einer Portion versetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch wurde eine 10%ige wässrige Lösung (50 ml) von Na2S2O3 gegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 30 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtOAc verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 50% EtOAc in Hexanen. Die reinen Fraktio nen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelbes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (1,01 g, 78%), APCI (AP-): 461,1 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2 mmol) wurde in 120 ml DCM und 10 ml Trifluoressigsäure aufgelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in 100 ml CHCl3 wieder aufgelöst. Die CHCl3-Konzentration wurde dreimal wiederholt, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde. (Quant. Ausbeute), APCI (AP-): 361,1 (M-H)–.
  • Stufe 6: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (0,23 g, 0,64 mmol) wurde in 10 ml THF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Diisopropylethylamin (0,33 ml, 1,9 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (97 mg, 0,64 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 70% EtOAc in Hexanen. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, und das Konzentrat wurde in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst, und die Lösung wurde lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde. (0,23 g, 70%), APCI (AP-): 514,1, 516,1 (M-H)–.
  • Beispiel 13 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-sulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid}
    Figure 01430001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und die Lösung wurde mit 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Lösung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert und die organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(5-Brom-pyridin-2-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,97 g, 9,2 mmol) wurde in 150 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (3,7 ml, 45,8 mmol) versetzt. Daran schloss sich eine tropfenweise erfolgende Zugabe von Oxalylchlorid (2 ml, 22,9 mmol) an. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 100 ml Diethylether zugesetzt, und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3 ml Pyridin, gefolgt von 2-Amino-5-brompyridin (1,32 g, 7,6 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur- erwärmen gelassen, 3 Stunden lang gerührt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 250 ml EtOAc wieder aufgelöst, mit 10% HCl (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelber, klebriger Feststoff erhalten wurde. (2,74 g, 97%), APCI (AP-): 368,0, 370,0 (M-H)–.
  • Stufe 3: 2-[5-(2-tert.-Butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-ylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(5-Brom-pyridin-2-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,92 g, 2,48 mmol), 2-(N-tert.-Butyl)phenylsulfonamidboronsäure (0,64 g, 2,48 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (40 mg, 0,12 mmol) wurden in 10 ml Toluol kombiniert, und zu dem Gemisch wurden 2 ml einer wässrigen 2M Natriumcarbonatlösung gegeben, gefolgt von einer Zugabe von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (144 mg, 0,12 mmol). Das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtOAc (150 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration sich von 40% zu 50% bewegte, in Hexanen gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (0,92 g, 74%), APCI (AP-): 501,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: Pyrrolidin-2-carbonsäure-[5-(2-tert.-butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid
  • 2-[5-(2-tert.-Butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-ylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,92 g, 1,83 mmol) wurde in 30 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in CHCl3 wieder aufgelöst und erneut konzentriert. Die Co-Konzentrierung wurde zweimal wiederholt, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde. (Quant. Ausbeute), APCI (AP-): 401,1 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[5-(2-tert.-butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-[5-(2-tert.-butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl)-amid (0,44 g, 0,59 mmol) wurde in 10 ml THF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Diisopropylethylamin (0,41 ml, 2,4 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (91 mg, 0,59 mmol), versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml EtOAc verdünnt, mit 10%iger Citronensäure (3 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,28 g, 85%), APCI (AP+): 556,2, 558,2 (M-H)+.
  • Stufe 6: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-sulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid}
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[5-(2-tert.-butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid] (0,28 g, 0,5 mmol) wurde in 10 ml Trifluoressigsäure 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines automatisierten Systems mit einem Gradienten von 40-100% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, und das Konzentrat wurde in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst, und die Lösung wurde lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten wurde. (0,156 g, 62%), APCI (AP+): 500,0, 501,9 (M+H)+. Beispiel 14 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid)-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]
    Figure 01450001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-terz-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und die Lösung wurde mit 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(4-Brom-2-chlor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (2,2 g, 10 mmol) wurde in 150 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (2,8 ml, 34 mmol) versetzt. Daran schloss sich eine tropfenweise erfolgende Zugabe von Oxalylchlorid (1,5 ml, 17 mmol) an. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang heftig bei 0°C und dann zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 100 ml Diethylether zugesetzt, und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3 ml Pyridin, gefolgt von 2-Chlor-4-bromanilin (1,8 g, 8,5 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in 250 ml EtOAc wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit einem automatisierten System mit einem Gradienten von 0-60% EtOAc in Hexanen. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde. (2,7 g, 79%), APCI (AP-): 401,0, 403,0, 405,0 (M-H)–.
  • Stufe 3: 2-(3-Chlor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(4-Brom-2-chlor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2,5 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (0,5 g, 3 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (40 mg, 0,12 mmol) wurden in 10 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 2 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakisphenylphosphinpalladium(0) (0,14 g, 0,12 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in EtOAc (150 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines automatisierten Systems mit einem Gradienten von 0-50% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (1,01 g, 91%), APCI (AP-): 445,1, 447,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: 2-(3-Chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(3-Chlor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2 mmol) wurde in 20 ml EtOAc aufgelöst. Zu der Lösung wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (2,6 g, 8,9 mmol) in einer Portion gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch eine 10%ige wässrige Lösung (30 ml) von Na2S2O3 zugegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtOAc verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, fltriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als klares Öl erhalten wurde. (1 g, 100%), APCI (AP-): 477,1, 479,1 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(3-Chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2 mmol) wurde in 20 ml DCM und 20 ml Trifluoressigsäure aufgelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in 100 ml CHCl3 wieder aufgelöst. Die CHCl3-Konzentrierung wurde 4 mal wiederholt, wodurch die Titelverbindung als gelbes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (Quant. Ausbeute), APCI (AP+): 379,1, 381,1 (M+H)+.
  • Stufe 6: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (0,11 g, 0,29 mmol) und (5-Chlor-pyridin-2-yl)-carbaminsäure-4-nitrophenylester (0,085 g, 0,29 mmol; siehe Beispiel 3, Stufe 3a) wurden in 3 ml DMF kombiniert, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Es wurde in 100 ml EtOAc aufgelöst, und es wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 50 ml) und mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution unter Verwendung eines automatisierten Systems mit einem Gradienten von 0-100% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, und das Konzentrat wurde in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde. (110 mg, 71%), APCI (AP+): 533,0, 535,0 (M+H)+. Beispiel 15 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
    Figure 01470001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und zu dem Gemisch wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, und die Lösung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(4-Brom-2-chlor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (2,2 g, 10 mmol) wurde in 150 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (2,8 ml, 34 mmol) versetzt. Daran schloss sich eine tropfenweise erfolgende Zugabe von Oxalylchlorid (1,5 ml, 17 mmol) an. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang heftig bei 0°C und dann zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 100 ml Diethylether zugesetzt, und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3 ml Pyridin, gefolgt von 2-Chlor-4-bromanilin (1,8 g, 8,5 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in 250 ml EtOAc wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit einem automatisierten System mit einem Gradienten von 0-60% EtOAc in Hexanen. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde. (2,7 g, 79%), APCI (AP-): 401,0, 403,0, 405,0 (M-H)–.
  • Stufe 3: 2-(3-Chlor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(4-Brom-2-chlor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2,5 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (0,5 g, 3 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (40 mg, 0,12 mmol) wurden in 10 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 2 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakisphenylphosphinpalladium(0) (0,14 g, 0,12 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in EtOAc (150 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung er folgte auf einer Silicagelsäule unter Elution unter Verwendung eines automatisierten Systems mit einem Gradienten von 0-50% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (1,01 g, 91%), APCI (AP-): 445,1, 447,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: 2-(3-Chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(3-Chlor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2 mmol) wurde in 20 ml EtOAc aufgelöst, und das Gemisch wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (2,6 g, 8,9 mmol) in einer Portion versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch eine 10%ige wässrige Lösung (30 ml) von Na2S2O3 zugegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als klares Öl erhalten wurde. (1 g, 100%), APCI (AP-): 477,1, 479,1 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(3-Chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2 mmol) wurde in 20 ml DCM und 20 ml Trifluoressigsäure aufgelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in 100 ml CHCl3 wieder aufgelöst. Die CHCl3-Konzentrierung wurde 4 Mal wiederholt, wodurch die Titelverbindung als gelbes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (Quant. Ausbeute), APCI (AP+): 379,1, 381,1 (M+H)+.
  • Stufe 6: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (0,16 g, 0,42 mmol) wurde in 5 ml THF aufgelöst, und zu der Lösung wurde Diisopropylethylamin (0,22 ml, 1,3 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (65 mg, 0,42 mmol), gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und gereinigt unter Verwendung eines automatisierten Systems mit einem Gradienten von 0-100% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, und das Konzentrat wurde in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde. (0,175 g, 78%), APCI (AP+): 532,0, 534,0 (M-H)+. Beispiel 16 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[5-(2-sulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid}
    Figure 01500001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und zu dem Gemisch wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, und die Lösung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(5-Brom-pyridin-2-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,97 g, 9,2 mmol) wurde in 150 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (3,7 ml, 45,8 mmol) versetzt. Daran schloss sich eine tropfenweise erfolgende Zugabe von Oxalylchlorid (2 ml, 22,9 mmol) an. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 100 ml Diethylether zugesetzt, und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3 ml Pyridin, gefolgt von 2-Amino-5-brompyridin (1,32 g, 7,6 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, 3 Stunden lang gerührt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 250 ml EtOAc wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10% HCl (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelber, klebriger Feststoff erhalten wurde. (2,74 g, 97%), AP-CI (AP-): 368,0, 370,0 (M-H)–.
  • Stufe 3: 2-[5-(2-tert.-Butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(5-Brom-pyridin-2-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,92 g, 2,48 mmol), 2-(N-tert.-Butyl)phenylsulfonamidboronsäure (0,64 g, 2,48 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (40 mg, 0,12 mmol) wurden in 10 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 2 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakisphenylphosphinpal ladium(0) (144 mg, 0,12 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde zwischen EtOAc (150 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc mit einer sich von 40% bis 50% bewegenden Konzentration in Hexanen. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (0,92 g, 74%), APCI (AP-): 501,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: Pyrrolidin-2-carbonsäure-[5-(2-tert.-butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid
  • 2-[5-(2-tert.-Butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-ylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,92 g, 1,83 mmol) wurde in 30 ml DCM aufgelöst, und es wurden 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Es wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in CHCl3 wieder aufgelöst und rekonzentriert. Die Co-Konzentrierung wurde zweimal wiederholt, wodurch die Titelverbindung als ein Öl erhalten wurde. (Quant. Ausbeute), APCI (AP-): 401,1 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[5-(2-tert.-butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-[5-(2-tert.-butylsulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid (0,17 g, 0,25 mmol) und (5-Chlor-pyridin-2-yl)-carbaminsäure-4-nitrophenylester (0,074 g, 0,25 mmol; siehe Beispiel 3, Stufe 3a) wurden in 3 ml DMF kombiniert und mit Diisopropylethylamin (0,18 ml, 1 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei ein automatisiertes System mit einem Gradienten von 30-100% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (90 mg, 64%), APCI (AP-): 555,2, 557,2 (M-H)–. Beispiel 17 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01510001
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (1,1 g, 8,4 mmol) wurde in 18 ml THF/H2O (2:1) aufgelöst und mit wässriger 2M NaOH-Lösung (6,3 ml, 13 mmol), gefolgt von Boc2O, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 150 ml EtOAc aufgenommen und mit 10% HCl (3 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Materialien wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (1,5 g, 77%), APCI (AP-): 230,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,5 g, 6,5 mmol) wurde in 20 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Imidazol (1,1 g, 16 mmol), Dimethylaminopyridin (80 mg, 0,65 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,08 g, 7,1 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in 150 ml EtOAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 50 ml CHCl3 wieder aufgelöst und rekonzentriert, wodurch die Titelverbindung als klares Öl erhalten wurde. (1,54 g, 69%), APCI (AP-): 344,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,54 g, 4,5 mmol) wurde in 50 ml Diethylether unter einer Ar-Atmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (1,4 ml, 17,8 mmol) versetzt, gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Oxalylchlorid (0,58 ml, 6,7 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C und dann 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Diethylether verdünnt, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Die Filtrate wurden konzentriert. Das Filtrat wurde in 30 ml trockenem DCM unter einer Ar-Atmosphäre wieder aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit 1 ml trockenem Pyridin versetzt, gefolgt von 4-Brom-2-fluoranilin (0,85 g, 4,5 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in EtOAc (150 ml) wieder aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, fltriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit einem automatisierten System mit einem Gradienten von 0-60% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als klares Öl erhalten wurde. (0,96 g, 42%), APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,95 g, 1,84 mmol), 2-(Methylthio)benzolborsäure (0,37 g, 2,2 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (30 mg, 0,09 mmol) wurden in 15 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 2 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,11 g, 0,09 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in EtOAc (100 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit einem automatisierten System mit einem Gradienten von 0-60% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als leicht gelbes, schaumförmiges Produkt erhalten wurde. (0,77 g, 74%), APCI (AP-): 559,3 (M-H)–.
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,84 g, 1,35 mmol) wurde in 20 ml EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (1,6 g, 5,4 mmol) in einer Portion versetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Es wurde eine 10%ige wässrige Lösung (50 ml) von Na2S2O3 zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch gegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als hellbraunes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (0,8 g, 100%), APCI (AP-): 591,3 (M-H)–.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,8 g, 1,35 mmol) wurde in 30 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, wodurch die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. (Rohausbeute 100%), APCI (AP-): (M-H)–.
  • Stufe 7: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (0,51 g, 1,35 mmol) wurde in 20 ml THF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Di isopropylethylamin (0,94 ml, 5,4 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (0,21 g, 1,35 mmol), versetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml EtOAc aufgelöst und mit 10%iger Citronensäure (3 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte unter Verwendung eines automatisierten Systems mit einem Gradienten von 50-100% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die Verbindung wurde noch am Ende des Laufs eluiert. Der Gradient wurde auf 0-15% MeOH in EtOAc im Verlauf von 40 Minuten umgestellt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (0,54 g, 75%), APCI (AP+): 530,1, 532,1 (M-H)+. Beispiel 18 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{(4-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01540001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und zu dem Gemisch wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Lösung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(4-Cyano-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (2,1 g, 9,8 mmol) wurde in 100 ml trockenem Diethylether unter Argon-Atmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde mit trockenem Pyridin (3,3 ml, 32,5 mmol) versetzt und auf 0°C abgekühlt. Daran schloss sich eine tropfenweise erfolgende Zugabe von Oxalylchlorid (1,4 ml, 16,3 mmol) an. Es bildete sich sofort nach der Zugabe des Oxalylchlorids ein Niederschlag, und daher erforderte die Reaktion ein heftiges Rühren. Es wurde eine Stunde lang bei 0°C und dann zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Trockener Diethylether (100 ml) wurde zugesetzt, und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit weiterem Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden konzentriert, und das Konzentrat wurde in trockenem DCM unter Argon wieder aufgelöst. Die Lö sung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 1 ml trockenem Pyridin versetzt. Dann wurde 4-Aminobenzonitril (0,96 g, 8,1 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat (250 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 100 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißes, schaumförmiges Produkt erhalten wurde. (2,4 g, 93%), APCI (AP-): 314,1 (M-H)–.
  • Stufe 3: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-cyano-phenyl)-amid
  • 2-(4-Cyano-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3 g, 8 mmol) wurde in 90 ml eines 1:2-Gemisches aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert, wodurch die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde, das so, wie es war, in die nächste Stufe überführt wurde. APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-cyano-phenyl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-cyano-phenyl)-amid (0,9 g, 4 mmol) wurde in 25 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und die Lösung wurde mit Diisopropylethylamin (3,5 ml, 20 mmol) versetzt. Daran schloss sich die Zugabe von 4-Chlorphenylisocyanat (0,61 g, 4 mmol) an. Das Reaktionsgemisch wurde dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann wurde die Lösung konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml Ethylacetat wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (2 × 100 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurde aus Ethylacetat und Hexanen umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde. (1,1 g, 75%), APCI (AP-): 367,1, 369,1 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-amid}
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-cyano-phenyl)-amid] (0,2 g, 0,54 mmol) wurde in 2 ml trockenem Methanol unter Argon aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt. 10 Minuten lang wurde HCl (Gas) hindurchperlen gelassen, und die Argonleitung und die HCl-Leitung wurden entfernt. Es wurde 20 Minuten lang bei 0°C und dann 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem gelben, schaumartigen Produkt konzentriert. Das schaumartige Produkt wurde in 4 ml trockenem Methanol unter Argon wieder aufgelöst und mit N-Methylethylendiamin (0,048 ml, 0,54 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und sodann durch präparative HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und lyophilisiert, wodurch das TFA-Salz der Titelverbindung als weißes, flaumiges Pulver erhalten wurde. (0,2 g, 69%), APCI (AP-): 424,1, 426,1 (M-H)–. Beispiel 19 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01560001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und zu dem Gemisch wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Lösung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(4-Brom-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (5 g, 23 mmol) wurde in 250 ml trockenem Ether unter Ar aufgelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (11,3 ml, 139 mmol) versetzt. Daran schloss sich eine tropfenweise erfolgende Zugabe von Oxalylchlorid (6,1 ml, 69 mmol) an. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 100 ml Diethylether zugesetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl (3,66 g, 15 mmol) wurde in 40 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 4,6 ml Pyridin, gefolgt von 4-Bromanilin (2,7 g, 15 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 3 Stunden lang gerührt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml EtOAc wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 1 N HCl (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,56 g, 80%), APCI (AP-): 369,0, 370,0 (M-H)–.
  • Stufe 3: 2-(2'-Methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(4-Brom-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (2,57 g, 6,9 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (1,4 g, 8,3 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (110 mg, 0,33 mmol) wurden in 30 ml Toluol kombiniert, und die Lösung wurde mit 6,9 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakisphenylphosphinpalladium(0) (0,40 g, 0,34 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in EtOAc (250 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration sich von 20% zu 40% bewegte, in Hexanen durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (1,75 g, 60%), APCI (AP-): 411,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: 2-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(2'-Methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,0 g, 2,4 mmol) wurde in 10 ml Acetonitril aufgelöst, und die Lösung wurde mit Oxon (2,98 g, 4,8 mmol) in einer Portion versetzt und bei Umgebungstemperatur 1 Woche lang gerührt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml EtOAc und 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wieder aufgelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration sich von 20% bis 40% bewegte, in Hexanen durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,80 g, 75%), APCI (AP-): 443,1 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,8 g, 1,7 mmol) wurde in 25 ml DCM und 5 ml Trifluoressigsäure aufgelöst, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml EtOAc und 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wieder aufgelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als ein Öl erhalten wurde. (Quant. Ausbeute), APCI (AP-): 343,1 (M-H)–.
  • Stufe 6: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (0,61 g, 1,8 mmol) wurde in 20 ml THF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Diisopropylethylamin (0,92 ml, 5,3 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (270 mg, 1,7 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang gerührt und dann konzentriert. Es wurde eine Kristallisation aus EtOAc in Hexanen durchgeführt, und die Kristalle wurden filtriert, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde. (0,71 g, 80%), APCI (AP): 496,1, 498,1 (M-H)–.
  • Beispiel 20 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01580001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und zu dem Gemisch wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Lösung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(4-Brom-2-methyl-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (2 g, 9,3 mmol) wurde in 100 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (4,5 ml, 55 mmol) versetzt. Daran schloss sich eine tropfenweise erfolgende Zugabe von Oxalylchlorid (2,4 ml, 27 mmol) an. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 100 ml Diethylether zugesetzt, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Sie wurden mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grau-weißen Öl konzentriert. Das Öl (0,95 g, 4,0 mmol) wurde in 40 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 1,3 ml Pyridin, gefolgt von 4-Brom-2-methylanilin (0,75 g, 4,0 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, über Nacht gerührt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml EtOAc wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 1 N HCl (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (1,09 g, 70%), APCI (AP-): 381,0, 383,0 (M-H)–.
  • Stufe 3: 2-(3-Methyl-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(4-Brom-2-methyl-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,07 g, 2,7 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (0,56 g, 3,3 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (322 mg, 0,13 mmol) wurden in 20 ml Toluol kombiniert, und die Lösung wurde mit 2,8 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakisphenylphosphinpalladium(0) (0,161 g, 0,13 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in EtOAc (250 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 20% EtOAc in Hexanen durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,59 g, 50%), APCI (AP-): 425,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: 2-(2'-Methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(3-Methyl-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,57 g, 1,3 mmol) wurde in 10 ml EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (1,76 g, 6,1 mmol) in einer Portion versetzt und dann 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion war nicht vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in 10 ml Acetonitril wieder aufgelöst. Zu der Lösung wurde Oxon (1,5 g, 2,4 mmol) in einer Portion gegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml EtOAc und 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wieder aufgelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration sich von 20% bis 40% bewegte, in Hexanen. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,44 g, 72%), APCI (AP-): 457,1 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(2'-Methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,4 g, 0,87 mmol) wurde in 15 ml DCM und 5 ml Trifluoressigsäure aufgelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml EtOAc und 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wieder aufgelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde. (0,29 g, 93%), APCI (AP-): 357,1 (M-H)–.
  • Stufe 6: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid (0,29 g, 0,80 mmol) wurde in 10 ml THF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,4 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (124 mg, 0,80 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc, dessen Konzentration sich von 20% bis 40% bewegte, in Hexanen. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,32 g, 78%), APCI (AP-): 510,1, 512,1 (M-H)–. Beispiel 21 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid)-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01600001
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (1,1 g, 8,4 mmol) wurde in 18 ml THF/H2O (2:1) aufgelöst und mit wässriger 2M NaOH-Lösung (6,3 ml, 13 mmol), gefolgt von Boc2O, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 150 ml EtOAc aufgenommen und mit 10% HCl (3 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Materialien wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (1,5 g, 77%), APCI (AP-): 230,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,5 g, 6,5 mmol) wurde in 2 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Imidazol (1,1 g, 16 mmol), Dimethyl-aminopyridin (80 mg, 0,65 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,08 g, 7,1 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in 150 ml EtOAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Zitronensäure (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 50 ml CHCl3 wieder aufgelöst und rekonzentriert, wodurch die Titelverbindung als klares Öl erhalten wurde. (1,54 g, 69%), APCI (AP-): 344,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1,54 g, 4,5 mmol) wurde in 50 ml Diethylether unter einer Ar-Atmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (1,4 ml, 17,8 mmol) versetzt, gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Oxalylchlorid (0,58 ml, 6,7 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C und dann 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Diethylether verdünnt, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Die Filtrate wurden konzentriert. Das Filtrat wurde in 30 ml trockenem DCM unter einer Ar-Atmosphäre wieder aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit 1 ml trockenem Pyridin versetzt, gefolgt von 4-Brom-2-fluoranilin (0,85 g, 4,5 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in EtOAc (150 ml) wieder aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit einem automatisierten System mit einem Gradienten von 0-60% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als klares 01 erhalten wurde. (0,96 g, 42%), APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,95 g, 1,84 mmol), 2-(Methylthio)benzolonborsäure (0,37 g, 2,2 mmol) und Tetrabutylammoniumhromid (30 mg, 0,09 mmol) wurden in 15 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 2 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,11 g, 0,09 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in EtOAc (100 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit einem automatisierten System mit einem Gradienten von 0-60% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes, schaumförmiges Produkt erhalten wurde. (0,77 g, 74%), APCI (AP-): 559,3 (M-H)–.
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,84 g, 1,35 mmol) wurde in 20 ml EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (1,6 g, 5,4 mmol) in einer Portion versetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Es wurde eine 10%ige wässrige Lösung (50 ml) von Na2S2O3 zu dem heftig gerührten Reakti onsgemisch gegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als hellbraunes, schaumartiges Produkt erhalten wurde. (0,8 g, 100%), APCI (AP-): 591,3 (M-H)–.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,8 g, 1,35 mmol) wurde in 30 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, wodurch die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. (Rohausbeute 100%), APCI (AP-): 434,1 (M-H)–.
  • Stufe 7: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (0,51 g, 1,35 mmol) wurde in 20 ml THF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Diisopropylethylamin (0,94 ml, 5,4 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (0,21 g, 1,35 mmol), versetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml EtOAc aufgelöst und mit 10%iger Citronensäure (3 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte unter Verwendung eines automatisierten Systems mit einem Gradienten von 50-100% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 40 Minuten. Die Verbindung wurde am Ende des Laufs immer noch eluiert. Der Gradient wurde auf 0-15% MeOH in EtOAc im Verlauf von 40 Minuten umgestellt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (0,54 g, 75%), APCI (AP+): 530,1, 532,1 (M+H)+.
  • Stufe 8: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] (0,070 g, 0,13 mmol) wurde in 1,5 ml trockenem Acetonitril unter einer Argonatmosphäre aufgelöst. Es wurde frisch hergestellte Ag2O (45 mg, 0,19 mmol) zugesetzt, gefolgt von Methyliodid (9 ml, 0,14 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, wobei jedoch durch HPLC keine Reaktion festgestellt werden konnte. Es wurden jeweils 10 Äquivalente Ag2O und Methyliodid zugesetzt. Nach 2 Stunden war, wie durch HPLC bestimmt, die Reaktion vollständig. Die Feststoffe wurden durch Celite filtriert, und es wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Filtrate wurden konzentriert, und das Konzentrat wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und lyophi lisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (28 mg, 40%), APCI (AP-): 544,0, 546,1 (M-H)–. Beispiel 22 (2R)-4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl}-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01630001
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-terz-butylester
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (15 g, 114 mmol) wurde in 150 ml THF/H2O (2:1) aufgelöst und mit wässriger 2M NaOH-Lösung (86 μml, 172 mmol), gefolgt von Boc2O (27 g, 126 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure angesäuert und dann mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Es wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (16 g, 61 %), APCI (AP-): 230,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (16 g, 69 mmol) wurde in 100 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Imidazol (12 g, 173 mmol), Dimethylaminopyridin (0,85 mg, 6,9 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,5 g, 83 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in 350 ml EtOAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 200 ml), Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (20 g, 84%), APCI (AP-): 344,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (4,45 g, 12,9 mmol) wurde in 50 ml trockenem CHCl3 unter einer Ar-Atmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde mit 4-Brom-2-fluoranilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) und Triethylamin (2,6 ml, 19,3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in EtOAc (250 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10% HCl (2 × 200 ml), 0,1M NaOH (2 × 200 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtrert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (5,5 g, 82%), APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (5,7 g, 10 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (2,1 g, 12,6 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (0,17 g, 0,52 mmol) wurden in 50 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 10 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,61 g, 0,52 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in EtOAc (250 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtrert und in Gegenwart von 15 g grobem Siliciumdioxid konzentriert. Das Siliciumdioxid wurde in der mobilen Phase aufgeschlämmt und auf eine Silicagelsäule aufgegeben. Die Elution erfolgte mit 25% EtOAc in Hexanen. Die Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,1 g, 70%), APCI (AP-): 559,3 (M-H)–.
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-2'-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-yl-carbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (4,1 g, 7,3 mmol) wurde in 20 ml EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (7,2 g, 29 mmol) in einer Portion versetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Es wurde eine 10%ige wässrige Lösung (50 ml) von Na2S2O3 zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch gegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtO-Ac verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,3 g, 99%), APCI (AP-): 591,3 (M-H)–.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,25 g, 5,5 mmol) wurde in 50 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde mit 25 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Das resultierende Öl wurde in 75 ml THF aufgelöst, und zu der Lösung wurde Triethylamin (3,8 ml, 5,4 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (0,84 g, 5,5 mmol), gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat, das sich am Anfang in 5% MeOH in Ethylacetat bewegte, eluiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (2,5 g, 85%), APCI (AP-): 530,1, 532,1 (M-H)–.
  • Stufe 7: (2R)-4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] (0,78 g, 1,5 mmol) wurde in 10 ml trockenem DCM unter einer Argonatmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde mit 0,5 g Celite, 0,5 g zerkleinerten Molekularsieben mit 4 Angström und Pyridiniumchlorchromat (0,47 g, 2,2 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und es erschien, dass die Reaktion abgestürzt war. Es wurde 1 g Pyridiniumchlorchromat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die HPLC zeigte keine Veränderung. Es wurden 40 ml eines 1:1-Gemisches von Hexanen:Et2O zugesetzt. Es wurde durch einen Filtertrichter mit Silicagel filtriert. Es wurde mit DCM gewaschen. Die Verbindung eluierte nicht. Es wurde mit DCM:MeOH (90:10) gewaschen. Die Filtrate wurden konzentriert. Es wird angenommen, dass auch das Pyridiniumchlorchromat eluiert wurde, was durch die dunkle Färbung gestützt wird. Es wurde in DCM wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, und die DCM-Lösung wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Verwendung eines automatisierten ISCO-Systems mit einem Gradienten von 50-100% EtOAc in Hexanen im Verlauf von 30 Minuten und dann mit 100% EtOAc im Verlauf von 10 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, und das Konzentrat wurde in Acetonitril wieder aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,12 g, 15%). Beispiel 23 (2R,4S)-4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01650001
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (15 g, 114 mmol) wurde in 150 ml THF/H2O (2:1) aufgelöst und mit wässriger 2M NaOH-Lösung (86 ml, 172 mmol), gefolgt von Boc2O (27 g, 126 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure angesäuert und dann mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Es wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (1 b g, 61%), APCI (AP-): 230,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (16 g, 69 mmol) wurde in 100 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Imidazol (12 g, 173 mmol), Dimethylaminopyridin (0,85 g, 6,9 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,5 g, 83 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in 350 ml EtOAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 200 ml), Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (20 g, 84%), APCI (AP-): 344,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (4,45 g, 12,9 mmol) wurde in 50 ml trockenem CHCl3 unter einer Ar-Atmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde mit 4-Brom-2-fluoranilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) und Triethylamin (2,6 ml, 19,3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in EtOAc (250 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger HCl (2 × 200 ml), 0,1M NaOH (2 × 200 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (5,5 g, 82%), APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (5,7 g, 10 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (2,1 g, 12,6 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (0,17 g, 0,52 mmol) wurden in 50 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 10 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,61 g, 0,52 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in EtOAc (250 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und in Gegenwart von 15 g grobem Siliciumdioxid konzentriert. Das Siliciumdioxid wurde in der mobilen Phase aufgeschlämmt und auf eine Silicagelsäule aufgegeben. Die Elution erfolgte mit 25% EtOAc in Hexanen. Die Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,1 g, 70%), APCI (AP-): 559,3 (M-H)–.
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-yl-carbamoyl)-pyrrolidin-1-caxbonsäure-tert.-butylester (4,1 g, 7,3 mmol) wurde in 20 ml EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (7,2 g, 29 mmol) in einer Portion versetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Es wurde eine 10%ige wässrige Lösung (50 ml) von Na2S2O3 zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch gegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtO-Ac verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,3 g, 99%), APCI (AP-): 591,3 (M-H)–.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,25 g, 5,5 mmol) wurde in 50 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde mit 25 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Das resultierende Öl wurde in 75 ml THF aufgelöst, und zu der Lösung wurde Triethylamin (3,8 ml, 5,4 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (0,84 g, 5,5 mmol), gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat, das sich am Anfang zu 5% MeOH in Ethylacetat bewegte, eluiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (2,5 g, 85%), APCI (AP-): 530,1, 532,1 (M-H)–.
  • Stufe 7: (2R,4S)-4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] (0,1 g, 0,19 mmol) in 3 ml trockenem DCM wurde zu einer Lösung von [Bis(2-methoxyethyl)amino]-schwefeltrifluorid (38 μl, 0,21 mmol) in 3 ml trockenem DCM bei –78°C unter Argon gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang gerührt und dann konzentriert. Die Reinigung erfolgte durch präparative HPLC. Die Fraktionen wurden kombiniert und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,020 g, 20%), APCI (AP-): 532,1, 534,1 (M-H)–. Beispiel 24 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-p-tolylamid
    Figure 01680001
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (15 g, 114 mmol) wurde in 150 ml THF/H2O (2:1) aufgelöst und mit wässriger 2M NaOH-Lösung (86 ml, 172 mmol), gefolgt von Boc2O (27 g, 126 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure angesäuert und dann mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Es wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (16 g, 61 %), APCI (AP-): 230,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (16 g, 69 mmol) wurde in 100 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Imidazol (12 g, 173 mmol), Dimethylaminopyridin (0,85 g, 6,9 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,5 g, 83 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in 350 ml EtOAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 200 ml), Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (20 g, 84%), APCI (AP-): 344,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (4,45 g, 12,9 mmol) wurde in 50 ml trockenem CHCl3 unter einer Ar-Atmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde mit 4-Brom-2-fluoranilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) und Triethylamin (2,6 ml, 19,3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in EtOAc (250 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger HCl (2 × 200 ml), 0,1M NaOH (2 × 200 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (5,5 g, 82%), APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (5,7 g, 10 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (2,1 g, 12,6 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (0,17 g, 0,52 mmol) wurden in 50 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 10 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,61 g, 0,52 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in EtOAc (250 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und in Gegenwart von 15 g rohem Siliciumdioxid konzentriert. Das Siliciumdioxid wurde in der mobilen Phase aufgeschlämmt und auf eine Silicagelsäule aufgegeben. Die Elution erfolgte mit 25% EtOAc in Hexanen. Die Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,1 g, 70%), APCI (AP-): 559,3 (M-H)–.
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-yl-carbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (4,1 g, 7,3 mmol) wurde in 20 ml EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (7,2 g, 29 mmol) in einer Portion versetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Es wurde eine 10%ige wässrige Lösung (50 ml) von Na2S2O3 zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch gegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtO-Ac verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,3 g, 99%), APCI (AP-): 591,3 (M-H)–.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-p-tolylamid
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,35 g, 0,59 mmol) wurde in 10 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Das resultierende Öl wurde in 20 ml THF aufgelöst, und zu der Lösung wurde Triethylamin (0,41 ml, 3 mmol), gefolgt von p-Tolylisocyanat (0,079 g, 0,59 mmol), gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei ein automatisiertes ISCO-System mit einem Gradienten von 0-10% MeOH in Ethylacetat im Verlauf von 40 Minuten verwendet wurde. Die konzentrierten Fraktionen wurden dann in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,17 g, 56%), APCI (AP-): 510,1 (M-H)–.
  • Beispiel 25 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-fluor-phenyl)-amid]
    Figure 01700001
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (15 g, 114 mmol) wurde in 150 ml THF/H2O (2:1) aufgelöst und mit wässriger 2M NaOH-Lösung (86 ml, 172 mmol), gefolgt von Boc2O (27 g, 126 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure angesäuert und dann mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Es wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (16 g, 61 %), APCI (AP-): 230,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (16 g, 69 mmol) wurde in 100 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Imidazol (12 g, 173 mmol), Dimethylaminopyridin (0,85 g, 6,9 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,5 g, 83 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in 350 ml EtOAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 200 ml), Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (20 g, 84%), APCI (AP-): 344,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.butylester (4,45 g, 12,9 mmol) wurde in 50 ml trockenem CHCl3 unter einer Ar-Atmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde mit 4-Brom-2-fluoranilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) und Triethylamin (2,6 ml, 19,3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in EtO-Ac (250 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger HCl (2 × 200 ml), 0,1 M NaOH (2 × 200 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (5,5 g, 82%), APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (5,7 g, 10 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (2,1 g, 12,6 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (0,17 g, 0,52 mmol) wurden in 50 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 10 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,61 g, 0,52 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in EtOAc (250 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und in Gegenwart von 15 g grobem Siliciumdioxid konzentriert. Das Siliciumdioxid wurde in der mobilen Phase aufgeschlämmt und auf eine Silicagelsäule aufgegeben. Die Elution erfolgte mit 25% EtOAc in Hexanen. Die Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,1 g, 70%), APCI (AP-): 559,3 (M-H)–
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (4,1 g, 7,3 mmol) wurde in 20 ml EtO-Ac aufgelöst, und die Lösung wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (7,2 g, 29 mmol) in einer Portion versetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Es wurde eine 10%ige wässrige Lösung (50 ml) von Na2S2O3 zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch gegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,3 g, 99%), APCI (AP-): 591,3 (M-H)–.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-fluor-phenyl)-amid]
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,35 g, 0,59 mmol) wurde in 10 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Das resultierende Öl wurde in 20 ml THF aufgelöst, und zu der Lösung wurde Triethylamin (0,41 ml, 3 mmol), gefolgt von 4-Fluorphenylisocyanat (0,081 g, 0,59 mmol), gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei ein automatisiertes ISCO-System mit einem Gradienten von 80-100% Ethylacetat in Hexanen für 20 Minuten und dann mit Ethylacetat für 20 Minuten verwendet wurde. Die konzentrierten Fraktionen wurden dann in Aceto nitril/Wasser wieder aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,175 g, 57%), APCI (AP-): 514,1 (M-H)–. Beispiel 26 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid)-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid)
    Figure 01720001
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (15 g, 114 mmol) wurde in 150 ml THF/H2O (2:1) aufgelöst und mit wässriger 2M NaOH-Lösung (86 ml, 172 mmol), gefolgt von Boc2O (27 g, 126 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure angesäuert und dann mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Es wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (16 g, 61%), APCI (AP-): 230,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (16 g, 69 mmol) wurde in 100 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Imidazol (12 g, 173 mmol), Dimethylaminopyridin (0,85 g, 6,9 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,5 g, 83 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in 350 ml EtOAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 200 ml), Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (20 g, 84%), APCI (AP-): 344,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (4,45 g, 12,9 mmol) wurde in 50 ml trockenem CHCl3 unter einer Ar-Atmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde mit 4-Brom-2-fluoranilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) und Triethylamin (2,6 ml, 19,3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in EtOAc (250 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger HCl (2 × 200 ml), 0,1M NaOH (2 × 200 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzent riert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (5,5 g, 82%), APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-2-(4-Brom-2-fluor-phenylcarbamoyl)-4-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (5,7 g, 10 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (2,1 g, 12,6 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (0,17 g, 0,52 mmol) wurden in 50 ml Toluol kombiniert, und das Gemisch wurde mit 10 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,61 g, 0,52 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in EtOAc (250 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und in Gegenwart von 15 g grobem Siliciumdioxid konzentriert. Das Siliciumdioxid wurde in der mobilen Phase aufgeschlämmt und auf eine Silicagelsäule aufgegeben. Die Elution erfolgte mit 25% EtOAc in Hexanen. Die Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,1 g, 70%), APCI (AP-): 559,3 (M-H)–
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-2'-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (4,1 g, 7,3 mmol) wurde in 20 ml EtO-Ac aufgelöst, und die Lösung wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (7,2 g, 29 mmol) in einer Portion versetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Es wurde eine 10%ige wässrige Lösung (50 ml) von Na2S2O3 zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch gegeben, um das Peroxid abzuquenchen. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (4,3 g, 99%), APCI (AP-): 591,3 (M-H)–.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,35 g, 0,59 mmol) wurde in 10 ml DCM aufgelöst, und die Lösung wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Das resultierende Öl wurde in 15 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Triethylamin (0,41 ml, 3 mmol), gefolgt von (5-Chlor-pyridin-2-yl)-carbaminsäure-4-nitro-phenylester (0,17 g, 0,59 mmol; vergleiche Beispiel 3, Stufe 3a), versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 100 ml Ethylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 50 ml), 10%iger Citronensäure (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution unter Verwendung eines automatisierten ISCO-Systems mit einem Gradienten von 0-10% MeOH in Ethylacetat im Verlauf von 40 Minuten. Die konzentrierten Fraktionen wurden dann in Acetonitril/Wasser wieder aufgelöst, und die Lösung wurde lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,20 g, 64%), APCI (AP-): 531,1, 533,0 (M-H)–. Beispiel 27 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01740001
  • Stufe 1: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • DL-Prolin (10 g, 86,9 mmol) wurde in 120 ml THF:H2O (2:1) aufgelöst, und zu dem Gemisch wurden 87 ml einer 2M NaOH-Lösung, gefolgt von Boc2O (24,6 g, 113 mmol), gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Wasser wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Lösung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (18,7 g, quant.), APCI (AP-): 214,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: 2-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (4 g, 18,6 mmol) wurde in 200 ml trockenem Diethylether unter Ar aufgelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit trockenem Pyridin (9 ml, 111 mmol) versetzt. Daran schloss sich eine tropfenweise erfolgende Zugabe von Oxalylchlorid (4,8 ml, 54 mmol) an. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang heftig bei 0°C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 100 ml Diethylether zugesetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Die Filtrate wurden zu einem grauweißen Öl konzentriert. Das Öl (2 g, 8,5 mmol) wurde in 40 ml trockenem DCM unter Ar wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 4,6 ml Pyridin, gefolgt von 4-Brom-2-trifluormethylanilin (2,05 g, 8,6 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, über Nacht gerührt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml EtOAc wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit 1 N HCl (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (1,98 g, 53%), APCI (AP-): 435,0, 437,0 (M-H)–.
  • Stufe 3: 2-(2'-Methylsulfanyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,92 g, 4,4 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (0,88 g, 5,2 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (70 mg, 0,22 mmol) wurden in 40 ml Toluol kombiniert, und das erhaltene Gemisch wurde mit 4,4 ml einer wässrigen 2M Na2CO3-Lösung, gefolgt von Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,253 g, 0,22 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in EtOAc (250 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 20% EtOAc in Hexanen durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (1,8 g, 85%), APCI (AP-): 479,1 (M-H)–.
  • Stufe 4: 2-(2'-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-(2'-Methylsulfanyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,8 g, 3,7 mmol) wurde in 20 ml Acetonitril aufgelöst, und die Lösung wurde mit Oxon (4,6 g, 6,8 mmol) in einer Portion versetzt und bei Umgebungstemperatur 4 Tage lang gerührt und sodann konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml EtOAc und 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wieder aufgelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 20% EtOAc in Hexanen. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (1,05 g, 55%), APCI (AP-): 511,1 (M-H)–.
  • Stufe 5: Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid
  • 2-(2'-Methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,97 g, 1,9 mmol) wurde in 10 ml DCM und 5 ml Trifluoressigsäure aufgelöst, und das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml EtOAc und 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wieder aufgelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als ein Öl erhalten wurde. (0,78 g, 100%), APCI (AP-): 411,0 (M-H)–.
  • Stufe 6: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Pyrrolidin-2-carbonsäure-(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid (0,4 g, 0,97 mmol) wurde in 20 ml THF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Diisopropylethylamin (0,5 ml, 2,9 mmol), gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (148 mg, 0,96 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang gerührt und dann konzentriert. Die Reinigung erfolgte auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc mit einer sich von 20% nach 50% bewegenden Konzentration in Hexanen. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,48 g, 88%), APCI (AP-): 564,0, 566,0 (M-H)–.
  • Allgemeine Verfahrensweise für die Herstellung der Verbindungen der Beispiele 28 und folgende:
  • Stufe 1
    Figure 01760001
  • Stufe 2
    Figure 01760002
  • Synthese von 2 (Stufe 1): Wie, im Weg 1 angegeben, wird ein Gemisch von 1 (wobei die Struktur von YAZ so ist, wie sie im Schema angegeben wird), B (wobei B ein Stickstoff atom in einem Heteroaryl- oder Heterocycloalkylring, einem acyclischen primären oder sekundären Alkylamin oder einem acyclischen primären oder sekundären Amid ist), K3PO4, CuI und trans-Diaminocyclohexan wird in Dioxan am Rückfluss erhitzt, um die Verbindung 2 zu erhalten. Der Punkt der Anheftung von YA an B ist das Stickstoffatom des Heteroaryl- oder Heterocycloalkylrings oder das Stickstoffatom des primären oder sekundären acyclischen Alkylamins oder das Stickstoffatom des primären oder sekundären acylischen Amids. Im Falle, dass Y eine Nitrogruppe ist, wird die Gruppierung zu der Aminogruppe mit RaNi und EtOH unter einer Wasserstoffatmosphäre reduziert.
  • Alternativ können, wie in Weg 2 vorgesehen ist, CuI, K2CO3 und 8-Hydroxychinolin in DMSO dazu verwendet werden, um die Kupplungsreaktion durchzuführen.
  • Synthese von 4 (Stufe 2): Das entsprechende Anilin (2=YAB), N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Triethylamin und die entsprechende Carbonsäure (3) werden in Chloroform am Rückfluss erhitzt, um 4 herzustellen.
  • Synthese von 5: Eine Lösung von Verbindung 4, TFA und DCM wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Öl wird in THF aufgelöst und auf 0°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin und dem entsprechenden Isocyanat, um die Verbindung 5 herzustellen. Beispiel 28 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01770001
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester.
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (15 g, 115 mmol) wurde in 150 ml wasserfreiem Methanol unter einer Argonatmosphäre suspendiert, und das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, bevor 15 Minuten lang HCl-Gas hindurchperlen gelassen wurde. Die Lösung wurde allmählich homogen. Die Argon- und HCl-Gasleitungen wurden weggenommen, und die Lösung wurde 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und bei vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Material wurde in 100 ml Ethanol wieder aufgelöst, und Diethylether wurde zugesetzt, bis sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet, wodurch 1 (20 g, 95%) als weißer Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 146 (M)+.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-Hydroxy-1-trityl-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2).
  • In eine Lösung von 1 (10 g, 55 mmol) in wasserfreiem CHCl3 (100 ml) wurden Triethylamin (19 ml, 138 mmol) und Triphenylmethylchlorid (14,5 g, 52 mmol) eingegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei RT gerührt, bevor es konzentriert wurde und das Konzentrat in EtOAc wieder aufgelöst wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wurde 2 (20 g, 100%) als gelber Feststoff erhalten.
  • Stufe 3: (2R,4R)-4-Methoxy-1-trityl-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (3).
  • Zu einer Lösung von 2 (5,71 g, 14,7 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) und wasserfreiem THF (20 ml) wurde MeI (3,67 ml, 58,9 mmol) gegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt, und NaH (0,766 g, 19,2 mmol) wurde in einer Portion zugesetzt. Das Gemisch wurde 26 h lang bei RT gerührt, bevor EtOAc zugesetzt wurde und es nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des rohen Materials durch Flashchromatographie lieferte 3 (4,67 g, 79%) als weißen Feststoff.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (4).
  • In einen Kolben, der 3 (4,67 g, 11,6 mmol) enthielt, wurde eine Lösung von CH2Cl2 (27 ml), Wasser (0,3 ml) und TFA (3,0 ml, 38,9 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3 h lang bei RT gerührt, bevor sie unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wurde unreines 4 erhalten. MS: APCI (AP+): 160,1 (M)+.
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-2-methylester (5).
  • Zu einer Lösung von 4 (1,85 g, 11,6 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurden Triethylamin (6,49 ml, 46,5 mmol), Di-tert.-butyldicarbonat (5,08 g, 23,3 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,142 g; 1,16 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 22 h lang bei RT gerührt, bevor es bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Das Konzentrat wurde in EtOAc wieder aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger wässriger Citronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie auf MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 5 (2,54 g, 84% über zwei Stufen) als gelber Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 260,1 (M)+.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (6).
  • Zu einer Lösung von 5 (2,54 g, 9,80 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurden Wasser (20 ml) und LiOH·H2O (1,64 g, 39,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 28 h lang bei RT gerührt, bevor das Acetonitril unter vermindertem Druck entfernt wurde. EtOAc wurde zu dem Rückstand gegeben, der dann mit 1N HCl gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem EtOAc extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, wodurch 6 (2,16 g, 90%) als weißer Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP-): 244,1 (M)-.
  • Stufe 7: 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on (7).
  • 2-Fluor-4-iodanilin (10,0 g, 42,2 mmol) wurde mit δ-Valerolactam (6,27 g, 63,3 mmol), CuI (0,804 g, 4,22 mmol) und K3PO4 (22,4 g, 105 mmol) kombiniert. Das Gemisch wurde mit 1,4-Dioxan (60 ml), gefolgt von trans-1,2-Diaminocyclohexan (1,01 ml, 8,44 mmol), versetzt. Das Gemisch wurde 22 h lang am Rückfluss erhitzt, bevor es abgekühlt und mit EtOAc verdünnt wurde. Das Gemisch wurde durch einen Siliciumdioxid-Stöpsel filtriert, und es erfolgte eine Elution mit EtOAc. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des rohen Produkts durch Flashchromatographie ergab 7 als braunen Feststoff (3,40 g, 39%). MS: APCI (AP+): 209,1 (M)+.
  • Stufe 8: (2R,4R)-2-[2-Fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-4-methoxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (8).
  • Zu einer Lösung von 6 (0,250 g, 1,02 mmol) in CHCl3 (10 ml) wurden 7 (0,212 g, 1,02 mmol), EEDQ (0,302 g, 1,22 mmol) und Triethylamin (0,213 ml, 1,53 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 19 h lang am Rückfluss gerührt, bevor sie auf RT abgekühlt und mit EtOAc versetzt wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger wässriger Citronensäure, 1N NaOH-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 8 (0,329 g, 74%) als lohfarbenes, schaumförmiges Produkt erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 436,1 (M)+, (AP-); 434,1 (M)-.
  • Stufe 9: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid (9).
  • Zu einer Lösung von 8 (0,329 g, 0,761 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (5 ml) wurde TFA (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde 0,5 h bei RT gerührt, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde, wodurch 9 (0,255 g, 100%) als lohfarbenes Öl erhalten wurde.
  • Stufe 10: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}(10).
  • Zu einer Lösung von 9 (0,128 g, 0,380 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) von 0°C wurden Triethylamin (0,265 ml, 1,90 mmol) und 4-Chlorphenylisocyanat (0,058 g, 0,380 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3,5 h lang bei RT gerührt, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie gereinigt, gefolgt von einer Filtration durch einen gefritteten Trichter und einer Konzentration bei vermindertem Druck. Das zurückgebliebene EtOAc wurde mit CHCl3 azeotrop entfernt. Der resultierende Feststoff wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert, wodurch 10 (0,186 g, 100%) als. weißer Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP+); 489,1 (M)+, (AP-): 487,1 (M)-; CHN ber. für C24H26Cl1F1N4O4: %C 50,75; %H 4,58; %N 9,07. Gefunden: %C 50,62; %H 4,19; %N 9,02.
  • Beispiel 29 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01800001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 457,1 (M)+. Beispiel 30 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01800002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 475,1 (M)+.
  • Beispiel 31 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01800003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 476,1 (M)+.
  • Beispiel 32 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01810001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 490,1 (M)+. Beispiel 33 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01810002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 504,1 (M)+. Beispiel 34 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01810003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+); 503,1 (M)+.
  • Beispiel 35 (2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01820001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 517,2 (M)+. Beispiel 36 (2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01820002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 518,2 (M)+. Beispiel 37 (2R,4R)-4-Cyano-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01820003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 484,2 (M)+. Beispiel 38 (2R,4R)-4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01830001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 477,1 (M)+. Beispiel 39 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01830002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+); 461,1 (M)+. Beispiel 40 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01830003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 462,1 (M)+. Beispiel 41 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01840001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 475,2 (M)+, Beispiel 42 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{(2-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01840002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 476,2 (M)+. Beispiel 43 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azepan-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01840003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 503,2 (M)+. Beispiel 44 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azepan-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01850001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 504,2 (M)+. Beispiel 45 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01850002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 468,2 (M)+. Beispiel 46 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01850003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 467,2 (M)+. Beispiel 47 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01860001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+. Beispiel 48 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01860002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 500,2 (M)+. Beispiel 49 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-hydroxynnethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01860003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 505,2 (M)+. Beispiel 50 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01870001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 470,2 (M)+. Beispiel 51 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-hydroxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01870002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 459,2 (M+H)+. Beispiel 52 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01870003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde APCI (AP+): 429,1 (M)+. Beispiel 53 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01880001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+); 426,1 (M)+. Beispiel 54 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01880002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+); 444,1 (M)+. Beispiel 55 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-[1,2,4]-triazol-1-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01880003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 427,1 (M)+. Beispiel 56 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-[1,2,3]-triazol-2-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01890001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 427,1 (M)+. Beispiel 57 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-[1,2,3]-triazol-1-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01890002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 427,1 (M)+. Beispiel 58 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-acetylamino-phenyl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
    Figure 01890003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 417,1 (M)+. Beispiel 59 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(cyclopentancarbonyl-amino)-phenyl]-amid}
    Figure 01900001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 471,2 (M)+. Beispiel 60 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrimidin-5-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01900002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 484,2 (M)+. Beispiel 61 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01900003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 440,2 (M)+. Beispiel 62 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid)-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01910001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+); 458,1 (M)+. Beispiel 63 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01910002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 472,1 (M)+. Beispiel 64 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]
    Figure 01910003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. APCI (AP+): 454,2 (M)+. Beispiel 65 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01920001
  • Stufe 1: 2-Fluor-4-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenylamin (1)
  • 2-Fluor-4-iodanilin (3,0 g, 12,6 mmol), 3-Methylpyrazol (1,22 ml, 15,18 mmol), Cs2CO3 (8,66 g, 26,58 mmol) und CuI (0,072 g, 0,379 mmol) wurden in einen Kolben unter Stickstoff gegeben. Der Kolben wurde im Vakuum evakuiert und erneut mit Stickstoff befüllt (5 mal). Es wurde 1,4-Dioxan (15 ml) zugesetzt, gefolgt von trans-1,2-Diaminocyclohexan (152 μl, 1,266 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 36 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Die Lösungsmittel wurden entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelflashchromatographie gereinigt, wobei ein Gradient von EtOAc in Hexanen (0 bis 30%) verwendet wurde. Diese Reinigung lieferte 1 als hellbraunen Feststoff (0,917 g, 38%). MS: APCI (AP+): 192,0 (M)+.
  • Aus dem gleichen Reinigungsvorgang wurde 2-Fluor-4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenylamin (2) als schwach brauner Feststoff erhalten (0,265 g, 11%). MS: APCI (AP+): 192,0 (M)+.
  • Stufe 2: (2R,4R)-2-[2-Fluor-4-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenylcarbamoyl]-4-methoxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3).
  • (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (0,350 g, 1,427 mmol), Anilin 1 (0,273 g, 1,427 mmol) und EEDQ (0,529 g, 2,140 mmol) wurden in CHCl3 (30 ml) aufgelöst. Es wurde Et3N (0,6 ml, 4,281 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und mit CHCl3 (100 ml) verdünnt und mit 5% HCI, 0,5 N NaOH-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung (jeweils 40 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein lohfarbenes schaumartiges Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde für die nächste Stufe ohne Reinigung verwendet. MS: APCI (AP+): 419,2 (M)+, (AP-) : 417,2 (M)-.
  • Stufe 3: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(2-fluor-4-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid (4)
  • Boc-Amin 3 (~ 0,6 g, 1,427 mmol) wurde in 25% TFA in Dichlormethan aufgelöst. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 h lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wodurch Verbindung 4 als lohfarbenes Öl (0,450 g) erhalten wurde.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}(5)
  • Eine Lösung des Amins 4 (0,450 g, 1,427 mmol) in Dichlormethan (35 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (1,5 ml, 10,7 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 15 min lang gerührt. Dann wurde 4-Chlorphenylisocyanat (0,24 g, 1,569 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 18 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CHCl3 (100 ml) verdünnt und mit 5% HCI, Wasser und Kochsalzlösung (jeweils 40 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von EtOAc in Hexanen (0 bis 65%) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde 5 als weißer Feststoff erhalten (0,56 g, 83% in 3 Stufen). MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+, (AP-) : 470,2 (M)-. Anal. berechnet für C23H23ClFN5O3: C, 58,54; H, 4,91; N, 14,84. Gefunden: C, 58,35; H, 4,59; N, 14,49. Beispiel 66 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01930001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 65 beschrieben wurde. APCI (AP+): 458,2 (M)+. Beispiel 67 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01930002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 65 beschrieben wurde. APCI (AP+): 472,2 (M)+. Beispiel 68 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01940001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 65 beschrieben wurde. APCI (AP+): 454,3 (M)+. Beispiel 69 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01940002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 65 beschrieben wurde. APCI (AP+): 454,2 (M)+. Beispiel 70 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 01940003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 65 beschrieben wurde. APCI (AP+): 468,2 (M)+. Beispiel 71 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}
    Figure 01950001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 65 beschrieben wurde. APCI (AP+): 486,2 (M)+. Herstellungsbeispiel 72 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-1H-pyridin-2-on
    Figure 01950002
  • Gemäß Weg 2 zur Herstellung von YAB, wie in der allgemeinen Verfahrensweise zur Herstellung der Produkte der Beispiele 28-60 angegeben wurde, wurde 2-Fluor-4-iodanilin (10,0 g, 42,2 mmol) mit 1H-Pyridin-2-on (1,0 g, 4,22 mmol), CuI (0,120 g, 0,633 mmol), K2CO3 (0,641 g, 4,64 mmol) und 8-Hydroxychinolin (0,092 g, 0,633 mmol) in DMSO (3 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde mit einem Strom von Argon entgast und dann 20 h lang am Rückfluss erhitzt, bevor es auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde. Es wurden 10%ige wässrige NH4OH-Lösungen und EtOAc zugesetzt und das Gemisch wurde durch einen Stöpsel von geschichtetem Celite und entfärbender Holzkohle filtriert, wobei mit EtOAc eluiert wurde. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des rohen Produkts durch MPLC lieferte die Titelverbindung (0,53 g, 62%) als gelben Feststoff. MS: APCI (AP+): 205,1 (M)+. Beispiel 73 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-tert.-butyl-phenyl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
    Figure 01950003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 414,2 (M)+. Beispiel 74 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 01960001
  • Stufe 1: N-tert.-Butyl-4-fluor-benzolsulfonamid
  • In eine DCM-Lösung (50 ml) von tert.-Butylamin (5,9 ml, 56,5 mmol) und Triethylamin (7,16 ml, 51,3 mmol) mit 0°C wurde langsam eine DCM-Lösung (20 ml) von 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (10 g, 51,3 mmol) eingegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 19 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der resultierende Feststoff wurde aus Ether/Hexanen umkristallisiert, wodurch das Produkt (9,5 g, 80%) in Form von weißen Kristallen erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 230,1 (M)+,
  • Stufe 2: N-tert.-Butyl-4-fluor-benzolsulfonamid-3-boronsäure
  • Butyllithium (2,2 M, 4,3 ml, 9,51 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-tert.-Butyl-4-fluor-benzolsulfonamid (1,0 g, 4,32 mmol) mit 0°C gegeben und die Lösung wurde 15 min lang bei 0°C und dann 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Triisopropylborat (1,19 ml, 5,18 mmol) zugesetzt und die Lösung wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und langsam mit 10% wässriger HCl versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit EtOAc extrahiert und die organischen Phasen wurden kombiniert und konzentriert. Das resultierende Öl wurde in Ether aufgelöst und mit 1N NaOH dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und mit 6 N HCl bei 0°C angesäuert. Die Lösung wurde dreimal mit Ether extrahiert und die organischen Phasen wurden kombiniert und über MgSO4 getrocknet. Die Filtration und die Konzentration der organischen Phasen lieferte das Produkt als ein Öl, das bei Zugabe von Hexanen und bei Konzentrierung unter vermindertem Druck einen Feststoff bildete. (0,641 g, 54%) APCI (AP-): 274,1 (M)-.
  • Stufe 3: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(2-fluor-4-iod-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (0,673 g, 1,94 mmol), 2-Fluor-4-iodanilin (0,46 g, 1,94 mmol), EEDQ (0,575 g, 2,32 mmol) und Triethylamin (0,408 ml, 2,91 mmol) wurden in CHCl3 (10 ml) 22 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und das resultierende Öl wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch MPLC gereinigt, wodurch das Produkt als klares Öl(1,0 g, 90%) erhalten wurde. MS: APCI (AP-): 563,2 (M)-.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3,5'-difluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(2-fluor-4-iod-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,56 g, 0,99 mol), Pd(PPh3)4 (0,11 g, 0,1 mmol), N-tert.-Butyl-4-fluor-benzolsulfonamid-3-boronsäure (0,33 g, 1,19 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (0,016 g, 0,05 mmol), Natriumcarbonat (0,210 g, 1,98 mmol), Wasser (2,0 ml) und Toluol(10 ml) wurde mit einem Strom von Argongas entgast und dann 21,5 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde hierauf auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, konzentriert und zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das resultierende Öl wurde durch MPLC gereinigt, wodurch das Produkt als ein Öl (0,119 g, 18%) erhalten wurde. MS: APCI (AP-): 666,4 (M)-.
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3,5'-difluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
  • Eine Lösung von 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3,5'-difluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,228 g, 0,342 mmol) und Trifluoressigsäure (1,5 ml) in CHCl3 (1,5 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und mit Hexanen versetzt. Die Lösung wurde erneut konzentriert. Das resultierende Öl wurde in THF aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Es wurde Triethylamin (0,190 ml, 1,36 mmol) zugesetzt, gefolgt von 4-Chlorphenylisocyanat (0,052 g, 0,342 mmol) und die Lösung wurde 5,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und das Öl wurde durch MPLC gereinigt, wodurch das Produkt als Feststoff erhalten wurde (0,078 g, 38%). MS: APCI (AP-): 605,2 (M)-.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3,5'-difluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid] (0,078 g, 0,128 mmol) wurde in TFA (3 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und in MeCN und Wasser aufgelöst und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch das Produkt als weißer Feststoff (0,05 g, 77%) nach der Lyophilisierung erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 551,1 (M)+. Beispiel 75 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl)-amid]
    Figure 01980001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+.
  • Beispiel 75a. Alternative Verfahrensweise.
    Figure 01980002
  • Synthese von 2:
  • Eine Lösung von 1, wobei Y eine Nitrogruppe war, wurde mit einem Halogenalkoylchlorid in Gegenwart einer Base und mit am Rückfluss kochenden Toluol behandelt, wodurch ein Zwischenprodukt-Halogenamid erhalten wurde, das dann in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid in THF cyclisiert wurde, wodurch ein cyclisches Lactam B hergestellt wurde.
  • Synthese von 3:
  • Eine Lösung von 2, wobei Y eine Nitrogruppe war, wurde gemäß einer durch RaNi vermittelten Hydrierung reduziert, wodurch die Verbindung 3, bei der Y eine Aminogruppe war, hergestellt wurde.
  • Synthese von 5 und 6:
  • Die Zwischenprodukte 5 und 6 wurden wie in Beispiel 28 angegeben hergestellt. Beispiel 76 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetraydro-2H-[1,3']-bipyridinyl-6'-yl)-amid]
    Figure 01990001
  • Stufe 1: 5'-Nitro-3,4,5,6-tetrahydro-[1,2']-bipyridinyl-2-on.
  • Vergleiche Beispiel 75a. 2-Amino-5-nitro-pyridin (2,0 g, 14,3 mmol), 5-Brompentanoylchlorid (2,86 g, 14,3 mmol), Triethylamin (2,39 g, 17,2 mmol) und katalytisches DMAP wurden in Toluol (70 ml) 22 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und konzentriert. Das resultierende Öl wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Konzentration des Filtrats lieferte ein Öl, das in THF (140 ml) aufgelöst wurde. Kalium-tert.-butoxid (1,68 g, 15,0 mmol) wurde portionsweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Reinigung des rohen Materials durch MPLC lieferte das Produkt als einen orangen Feststoff. MS: APCI (AP+): 222,1 (M)+.
  • Stufe 2: 5'-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-[1,2']-bipyridinyl-2-on.
  • 5'-Nitro-3,4,5,6-tetrahydro-[1,2']-bipyridinyl-2-on (0,66 g, 2,98 mmol) wurde in 1:1 MeOH/THF (50 ml) aufgelöst und über RaNi (1 g) bei 4285 psi/mol 0,8 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Umkristallisation aus THF und Hexanen gereinigt, wodurch das Produkt als gelber Feststoff (0,275 g, 48%) erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 192,1 (M)+.
  • Stufe 3: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']-bipyridinyl-6'-yl)-amid].
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 angegeben wurde. MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+. Beispiel 77 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02000001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 angegeben wurde. Die Bildung der 5-Chlor-pyridin-2-yl-Gruppierung kann in Beispiel 26 gefunden werden. MS: APCI (AP+): 485,3 (M)+. Beispiel 78 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02000002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 angegeben wurde. MS: APCI (AP+): 484,3 (M)+. Beispiel 79 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']-bipyridinyl-6'-yl)-amid]
    Figure 02000003
  • Stufe 1: 6'-Amino-[1,3']bipyridinyl-2-on.
  • 2-Amino-5-iodpyridin (5,0 g, 22,7 mmol) wurde mit 1H-Pyridin-2-on (2,59 g, 27,27 mmol), CuI (0,65 g, 3,41 mmol), K2CO3 (3,45 g, 24,9 mmol) und 8-Hydroxychinolin (0,49 g, 3,40 mmol) in DMSO (20 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde mit einem Strom von Argon entgast und dann 18 h lang am Rückfluss erhitzt, bevor es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. 10%iges wässriges NH4OH und EtOAc wurden zugegeben und das Gemisch wurde durch einen Stöpsel von geschichtetem Celite und entfärbender Holzkohle filtriert. Es wurde mit EtOAc eluiert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des rohen Produkts durch MPLC lieferte A (0,40 g, 10%) als gelben Feststoff. MS: APCI (AP+): 188,1 (M)+.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']-bipyridinyl-6'-yl)-amid]
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 angegeben wurde. MS: APCI (AP+): 468,3 (M)+. Beispiel 80 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']-bipyridinyl-6'-yl)-amid]-TFA-Salz
    Figure 02010001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in den Beispielen 28 und 75a angegeben wurde. Die Bildung der 5-Chlor-pyridin-2-yl-Gruppierung kann in Beispiel 26 gefunden werden. Die Reinigung wurde mittels einer Umkehrpasen-HPLC bewerkstelligt. MS: APCI (AP+): 473,2 (M)+.
  • Beispiel 81 4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']-bipyridinyl-6'-yl)-amid]
    Figure 02010002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 angegeben wurde. MS: APCI (AP+): 486,3 (M)+.
  • Beispiel 82 (2R,4R)-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']-bipyridinyl-6'-yl)-amid]
    Figure 02020001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in den Beispielen 28 und 79 angegeben wurde. MS: APCI (AP+): 482,3 (M)+.
  • Beispiel 83 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-pyridazin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02020002
  • Stufe 1: 2-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on.
  • 2-Fluor-4-iodanilin (0,5 g, 2,10 mmol) wurde mit 2H-Pyridazin-3-on (0,243 g, 2,53 mmol), CuI (0,06 g, 0,315 mmol), K2CO3 (0,32 g, 2,31 mmol) und 8-Hydroxychinolin (0,046 g, 0,315 mmol) in DMSO (3 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde mit einem Strom von Argon entgast und 23 h am Rückfluss erhitzt, bevor es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Es wurden 10%iges wässriges NH4OH und EtOAc zugesetzt und das Gemisch wurde durch einen Stöpsel von geschichtetem Celite und entfärbender Holzkohle filtriert. Es wurde mit EtOAc eluiert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des rohen Produkts durch MPLC lieferte A (0,16 g, 37%) als gelben Feststoff. MS: APCI (AP+): 206,1 (M)+.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-pyridazin-1-yl)-phenyl]-amid}.
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 angegeben wurde. MS: APCI (AP+): 486,1 (M)+.
  • Beispiel 84 (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonylbiphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02030001
  • Stufe 1: (2R,4R)-Toluol-4-sulfonsäure-1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-3-yl-ester.
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] (vergleiche Beispiel 17, 0,41 g, 0,77 mmol) wurde in 5 ml trockenem DCM aufgelöst. Die Lösung wurde mit Et3N (0,21 ml, 1,54 mmol), DMAP (10 mg; 0,8 mmol) und TsCl (0,16 g, 0,85 mmol) versetzt. Es wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 100 ml EtOAc aufgelöst und mit 10%iger Citronensäure (3 × 50 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 50 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (0,54 g, 97%) MS: APCI (AP-): 684,1 (M)-.
  • Stufe 2: (2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4R)-Toluol-4-sulfonsäure-1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-3-yl-ester (0,2 g, 0,29 mmol) wurde in 4 ml trockenem DMF unter Ar aufgelöst. Die Lösung wurde mit Natriumazid (0,38 mg, 0,58 mmol) versetzt und 6 h lang bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 100 ml EtOAc aufgenommen, mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (0,155 g, 95%) MS: APCI (AP+): 557,0 (M)+.
  • Stufe 3: (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • (2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] (0,145 g, 0,26 mmol) wurde mit Raney-Nickel (300 mg) in 16 ml Tetrahydrofuran in einer Wasserstoffatmosphäre unter Druck 3 Tage lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch HPLC gereinigt und die reinen Fraktionen wurden lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (105 mg, 76%) MS: APCI (AP-): 529,1 (M)-.
  • Beispiel 85 (2R,4R)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02040001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 85 angegeben wurde, wobei (2R,4S)-Toluol-4-sulfonsäure-1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-3-yl-ester anstelle des (2R,4R)-Toluol-4-sulfonsäure-1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-3-yl-esters eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+); 531,1 (M)+.
  • Beispiel 86 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02040002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 17 beschrieben wurde, wobei 2-(N-tert.-Butyl)phenylsulfonamidboronsäure anstelle von 2-(Methylthio)benzol-boronsäure eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+); 533,0 (M)+. Beispiel 87 (2R)-4-Hydroxyimino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02040003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 22 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 545,0 (M)+.
  • Beispiel 88 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02050001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 86 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 547,2 (M)+.
  • Beispiel 89 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-dimethylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02050002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 86 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 561,2 (M)+.
  • Beispiel 90 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02050003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei 3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin anstelle von 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 547,1 (M)+.
  • Beispiel 91 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02060001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei 4'-Amino-3'-fluor-biphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid anstelle von 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 549,0 (M)+.
  • Beispiel 92 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02060002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 90 beschrieben wurde, wobei (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester anstelle von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+); 561,1 (M)+.
  • Beispiel 93 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid)
    Figure 02060003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester anstelle von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 560,2 (M)+.
  • Beispiel 94 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02070001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 91 beschrieben wurde, wobei (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester anstelle von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 561,1 (M)+.
  • Beispiel 95 (2R,4S)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02070002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei (2R,4S)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester anstelle von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 546,0 (M)+.
  • Beispiel 96 (2R,4R)-4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02080001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester anstelle von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 534,0 (M)+.
  • Beispiel 97 (2R)-4,4-Difluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02080002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei (2R)-4-Difluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester anstelle von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+); 552,0 (M)+.
  • Beispiel 98 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-fluor-phenyl)-amid]
    Figure 02080003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei 4-Fluorphenylisocyanat anstelle von 4-Chlorphenylisocyanat eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+); 530,2 (M)+.
  • Beispiel 99 (2R,4R)-4-Acetylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02090001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 573,2 (M)+.
  • Beispiel 100 (2R,4R)-4-Methansulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02090002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 84 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 609,2 (M)+.
  • Beispiel 101 (2R,4S)-4-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02090003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 527,2 (M)+.
  • Beispiel 102 (2R,4S)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02100001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei (2R,4S)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester anstelle von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 489,2 (M)+.
  • Beispiel 103 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02100002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei 2-Fluor-4-(2-methyl-imidazol-1-yl)-phenylamin anstelle von 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+.
  • Beispiel 104 (2R,4R)-4-Cyano-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02100003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei (2R,4R)-4-Cyano-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester anstelle von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 484,2 (M)+,
  • Beispiel 105 (2R,4R)-4-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02110001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 104 beschrieben wurde. MS: APCI (AP-): 525,3 (M)-.
  • Beispiel 106 (2R,4R)-4-Trifluormethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02110002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 28 beschrieben wurde, wobei (2R,4R)-4-Trifluormethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester anstelle von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester eingesetzt wurde. MS: AP-CI(AP+): 527,2 (M)+.
  • Beispiel 107 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-cyano-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02120001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 1 beschrieben wurde, wobei 2-Cyanobenzol-boronsäure anstelle von 2-(Methylthio)benzol-boronsäure eingesetzt wurde. MS: APCI (AP+): 493,3 (M)+.
  • Beispiel 108 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-aminomethyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
    Figure 02120002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 107 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 497,3 (M)+.
  • Beispiel 109 (2R,4R)-4'-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3'-fluor-biphenyl-2-carbonsäuremethylester
    Figure 02120003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie es allgemein in Beispiel 107 beschrieben wurde. MS: APCI (AP+): 526,2 (M)+.
  • Allgemeine Verfahrensweise für das Beispiel 110
    Figure 02130001
  • Synthese von 3: Die Carbonsäure (1), das Anilin oder das Amin (2), das EEDQ und das Triethylamin werden in Chloroform am Rückfluss erhitzt, um die Verbindung 3 herzustellen.
  • Synthese von 4: Eine Lösung der Verbindung 3, TFA und DCM wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Öl wurde in THF aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) und dem entsprechenden Isocyanat, zur Herstellung der Verbindung 4.
  • Synthese von 5: Zu einer Lösung der Verbindung 4 in THF wurde Kaliumtrimethylsilanolat gegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um die Verbindung 5 herzustellen.
  • Synthese von 7: Zu einer Lösung der Verbindung 5 in DMF wurde N,N-Diisopropylethylamin, PyBOP und NHG1G2 gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um die Verbindung 7 herzustellen.
  • Beispiel 110 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid
    Figure 02130002
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (1).
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (15 g, 115 mmol) wurde in 150 ml wasserfreiem Methanol unter einer Argonatmosphäre suspendiert, und die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, bevor 15 Minuten lang HCl-Glas hindurchperlen gelassen wurde. Die Lösung wurde allmählich homogen. Die Argon- und HCl-Gasleitungen wurden entfernt, und die Lösung wurde 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Material wurde in 100 ml Methanol aufgelöst, und es wurde Diethylether zugesetzt, bis sich ein Niederschlag gebildet hatte. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch 1 (20 g, 95%) als weißer Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 146 (M)+.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-Hydroxy-1-trityl-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2).
  • Zu einer Lösung von 1 (10 g, 55 mmol) in wasserfreiem CHCl3 (100 ml) wurde Triethylamin (19 ml, 138 mmol) und Triphenylmethylchlorid (14,5 g, 52 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor es konzentriert wurde und das Konzentrat in EtOAc wieder aufgelöst wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung 2 (20 g, 100%) als gelber Feststoff erhalten.
  • Stufe 3: (2R,4R)-4-Methoxy-1-trityl-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (3).
  • Zu einer Lösung von 2 (5,71 g, 14,7 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) und wasserfreiem THF (20 ml) wurde MeI (3,67 ml, 58,9 mmol) gegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt, und NaH (0,766 g, 19,2 mmol) wurde in einer Portion zugesetzt. Das Gemisch wurde 26 h lang bei RT gerührt, bevor EtOAc zugegeben wurde und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des rohen Materials durch Flashchromatographie lieferte die Verbindung 3 (4,67 g, 79%) als weißen Feststoff.
  • Stufe 4: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (4).
  • In einen Kolben, der 3 (4,67 g, 11,6 mmol) enthielt, wurde eine Lösung von CH2Cl2 (27 ml), Wasser (0,3 ml) und TFA (3,0 ml, 38,9 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3 h lang bei RT gerührt, bevor sie unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wurde die unreine Verbindung 4 erhalten. MS: APCI (AP+): 160,1 (M)+.
  • Stufe 5: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-2-methylester (5).
  • Zu einer Lösung von 4 (1,85 g, 11,6 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde Triethylamin (6,49 ml, 46,5 mmol), Di-tert.-butyldicarbonat (5,08 g, 23,3 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,142 g, 1,16 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 22 h lang bei RT gerührt, bevor es bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Dann wurde das Konzentrat in EtOAc wieder aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger wässriger Citronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert wurde.
  • Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch die Verbindung 5 (2,54 g, 84% über zwei Stufen) als gelber Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 260,1 (M)+.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (6).
  • Zu einer Lösung von 5 (2,54 g, 9,80 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde Wasser (20 ml) und LiOH·H2O (1,64 g, 39,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 28 h lang bei RT gerührt, bevor das Acetonitril bei vermindertem Druck entfernt wurde. EtOAc wurde zu dem Rückstand gegeben, der dann mit 1N HCl gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem EtOAc extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, wodurch die Verbindung 6 (2,16 g, 90%) als weißer Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP-): 244,1 (M)-.
  • Stufe 7: (2R,4R)-4-Methoxy-2-(4-methoxycarbonyl-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (7).
  • Zu einer Lösung von 6 (8,11 g, 33,0 mmol) in CHCl3 (200 ml) wurde 4-Aminobenzoesäuremethylester (5,00 g, 33,0 mmol), EEDQ (9,81 g, 39,6 mmol) und Triethylamin (6,9 ml, 49,6 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 19 h lang am Rückfluss gerührt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc versetzt wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 1N HCl, 0,1N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung 7 (12,50 g, 100%) erhalten. MS: APCI (AP+): 379,3 (M)+, (AP-): 377,3 (M)-.
  • Stufe 8: (2R,4R)-4-[(4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl)-amino]-benzoesäuremethylester (8).
  • Zu einer Lösung von 7 (12,5 g, 33,0 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (70 ml) wurde TFA (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wird die Verbindung 8 (9,19 g, 100%) erhalten.
  • Stufe 9: (2R,4R)-4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-benzoesäuremethylester (9).
  • Zu einer Lösung von 8 (9,19 g, 33,0 mmol) in wasserfreiem THF (200 ml) mit 0°C wurden N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) (28,7 ml, 165 mmol) und 4-Chlorphenylisocyanat (5,07 g, 33,0 mmol) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Das rohe Material wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit 10% sich zu 50% bewegendem EtOAc in Hexanen eluiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert. Das zurückgebliebene EtOAc wurde mit Acetonitril azeotrop abdestilliert, und es wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert, wodurch die Verbindung 9 (13,37 g, 94%) als Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 432,1 (M)+, (AP-): 430,1 (M)-.
  • Stufe 10: (2R,4R)-4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-benzoesäure (10).
  • Zu einer Lösung von 9 (3,0 g, 6,94 mmol) in THF (50 ml) wurde Kaliumtrimethylsilanolat (3,85 g, 27,3 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 48 h lang bei RT gerührt, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert und mit EtOAc versetzt wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 1N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung 10 (2,9 g, 100%) erhalten. MS: APCI (AP+): 418,1 (M)+, (AP-): 416,1 (M)-.
  • Stufe 11: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid}(11).
  • Zu einer Lösung von 10 (0,25 g, 0,589 mmol) in DMF (3 ml) wurden N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) (0,4 ml, 2,32 mmol), PyBOP (0,34 g, 0,653 mmol) und 3-Pyrrolin (0,09 ml, 1,19 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 19 h lang bei RT gerührt und mit EtOAc versetzt. Die Lösung wurde nacheinander mit 1N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Das rohe Material wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit 20% EtOAc in Hexanen unter Bewegung zu 1 % MeOH in EtOAc eluiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert. Das zurückgebliebene EtOAc wurde mit Acetonitril azeotrop abdestilliert, und es wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert, wodurch die Verbindung 11 (0,116 g, 41 %) als Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 469,2 (M)+, (AP-): 468,1 (M)-.
  • Allgemeine Verfahrensweise für Beispiel 111
    Figure 02160001
  • Synthese von 2: Die Carbonsäure (1) wird durch Behandlung mit Oxalylchlorid und DMF (katalytisch) in Dichlormethan in das Säurechlorid (2) umgewandelt.
  • Synthese von 3: Zu dem Säurechlorid (2) in Dichlormethan wird dann NHG1G2 und Triethylamin in Dichlormethan gegeben. Alternativ kann das NHG1G2 direkt an die Carbonsäure durch Zugabe von PyBOP und N,N-Diisopropylethylamin in DMF gekuppelt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe zu dem entsprechenden Anilin wird leicht mit einem Übergangsmetall, wie Palladium auf Kohle oder Raneynickel und Wasserstoff, erzielt, wodurch die Verbindung 3 erhalten wird.
  • Synthese von 5: Die Carbonsäure (4), das Anilin (3), das EEDQ und das Triethylamin werden in Chloroform am Rückfluss erhitzt, um die Verbindung 5 herzustellen.
  • Synthese von 6: Eine Lösung der Verbindung 5, TFA und DCM wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Öl wird in THF aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) und des entsprechenden Isocyanats, zur Herstellung der Verbindung 6.
  • Beispiel 111 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid]
    Figure 02170001
  • Stufe 1: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (1).
  • cis-4-Hydroxy-D-prolin (15 g, 114 mmol) wurde in 150 ml THF/H2O (2:1) aufgelöst, und die Lösung wurde mit wässriger 2M NaOH-Lösung (86 ml, 172 mmol), gefolgt von Boc2O; (27 g, 126 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure angesäuert und dann mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Verbindung 1 (16 g, 61%) erhalten wurde. APCI (AP-): 230,1 (M-H)–.
  • Stufe 2: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (2).
  • (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (16 g, 69 mmol) wurde in 100 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde mit Imidazol (12 g, 173 mmol), Dimethylaminopyridin (0,85 g, 6,9 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (12,5 g, 83 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und in 350 ml EtOAc aufgelöst, mit 10%iger Citronensäure (3 × 200 ml), Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalz lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Verbindung 2 (20 g, 84%) erhalten wurde. APCI (AP-): 344,2 (M-H)–.
  • Stufe 3: 3-Fluor-4-nitro-benzoylchlorid (3).
  • Zu einer Lösung von 3-Fluor-4-nitro-benzoesäure (4,0 g, 21,6 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (200 ml) mit 0°C wurde langsam Oxalylchlorid (2,45 ml, 28,0 mmol) und ein Tropfen DMF gegeben. Die Lösung wurde gerührt und über Nacht auf RT erwärmen gelassen, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung 3 (4,39 g, 100%) erhalten.
  • Stufe 4: 3-Fluor-N,N-dimethyl-4-nitro-benzamid (4).
  • Zu einer Lösung von 3 (1,50 g, 7,36 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) von 0°C wurden Triethylamin (1,5 ml, 10,9 mmol) und Dimethylamin 40% in Wasser (0,83 ml, 7,36 mmol) tropfenweise gegeben. Die Lösung wurde gerührt und über Nacht auf RT erwärmen gelassen, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde und mit EtOAc versetzt wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wurde die unreine Verbindung 4 (0,78 g, 50%) erhalten. MS: APCI (AP+): 213,1 (M)+, (AP-): 212,1 (M)-.
  • Stufe 5: 4-Amino-3-fluor-N,N-dimethyl-benzamid (5).
  • In einen Parr-Apparat wurden 4 (0,78 g, 3,67 mmol), Raney-Nickel (1,2 g) und THF (50 ml) eingegeben. Das Gefäß wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre verschlossen und 15 h bei Raumtemperatur unter Druck geschüttelt. Dann wurde der Druck des Gefäßes weggenommen, und die Feststoffe wurden abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, wodurch die unreine Verbindung 5 (0,66 g, 100%) erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 183,1 (M)+, (Ap-): 181,0 (M)-.
  • Stufe 6: (2R,4R)-4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (6).
  • Zu einer Lösung von 2 (1,25 g, 3,61 mmol) in CHCl3 (25 ml) wurden 5 (0,66 g, 3,61 mmol), EEDQ (1,07 g, 4,32 mmol) und Triethylamin (0,74 ml, 5,33 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 19 h lang am Rückfluss erhitzt, bevor sie auf RT abgekühlt und mit EtOAc versetzt wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 1N HCl, 0,1N NaOH-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Das rohe Material wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit EtOAc in Hexanen, dessen Konzentration sich von 20% zu 50% bewegte, eluiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, wodurch die Verbindung 6 (0,33 g, 18%) erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 510,3 (M)+, (AP-): 508,4 (M)-.
  • Stufe 7: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid (7).
  • Zu einer Lösung von 6 (0,33 g, 0,647 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) wurde TFA (2 ml) gegeben. Die Lösung wurde 4 h lang bei RT gerührt, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Auf diese Weise wurde die Verbindung 7 (0,19 g, 100%) erhalten.
  • Stufe 8: (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid](8).
  • Zu einer Lösung von 7 (0,19 g, 0,643 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) mit 0°C wurden N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) (0,56 ml, 3,21 mmol) und 4-Chlorphenylisocyanat (0,099 g, 0,643 mmol) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Das Konzentrat wurde aus EtOAc in Hexanen kristallisiert und filtriert, wodurch die Verbindung 8 (0,12 g, 43%) als Feststoff erhalten wurde. MS: APCI (AP+): 449,2 (M)+, (AP-): 447,1 (M)-.
  • Beispiel 112 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02190001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 457,1 (M)+, (Ap-); 455,1 (M)-.
  • Beispiel 113 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02190002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 441,1 (M)+, (Ap-); 439,1 (M)-.
  • Beispiel 114 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02200001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+); 471,2 (M)+, (AP-): 469,2 (M)-.
  • Beispiel 115 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(ethyl-methyl-carbamoyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02200002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 445,2 (M)+, (AP-): 443,1 (M)-.
  • Beispiel 116 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid]
    Figure 02200003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 431,1 (M)+, (AP-): 429,1 (M)-.
  • Beispiel 117 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2R-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02210001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 471,2 (M)+, (AP-): 469,2 (M)-.
  • Beispiel 118 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2S-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02210002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 471,2 (M)+, (AP-); 469,2 (M)-.
  • Beispiel 119 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl)-amid}
    Figure 02210003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 475,2 (M)+, (AP-): 473,1 (M)-.
  • Beispiel 120 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-2-pyrrolidin-1-yl-phenyl]-amid}
    Figure 02220001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 526,2 (M)+, (AP-): 524,3 (M)-.
  • Beispiel 121 (2R,4R)-4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3- pyrrolidin-1-yl-benzoesäuremethylester
    Figure 02220002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 487,2 (M)+, (AP-): 485,2 (M)-.
  • Beispiel 122 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(azetidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
    Figure 02220003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 443,2 (M)+, (AP-): 441,1 (M)-.
  • Beispiel 123 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02230001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. Die Herstellung der 5-Chlor-pyridin-2-yl-Gruppierung kann in Beispiel 26 gefunden werden. MS: APCI (AP+): 476,2 (M)+, (AP-): 474,2 (M)-.
  • Beispiel 124 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02230002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. Die Herstellung der 5-Chlor-pyridin-2-yl-Gruppierung kann in Beispiel 26 gefunden werden. MS: APCI (AP+): 458,2 (M)+, (AP-): 456,2 (M)-.
  • Beispiel 125 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid]
    Figure 02230003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. Die Herstellung der 5-Chlor-pyridin-2-yl-Gruppierung kann in Beispiel 26 gefunden werden. MS: APCI (AP+): 432,1 (M)+, (AP-): 430,1 (M)-.
  • Beispiel 126 (2R,4R)-4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-dimethylamino-benzoesäuremethylester
    Figure 02240001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 461,2 (M)+, (AP-): 459,1 (M)-.
  • Beispiel 127 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{(4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02240002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 110 und/oder DD-2 angegeben. MS: APCI (AP+): 471,2 (M)+, (AP-): 469,2 (M)-.
  • Beispiel 128 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid]
    Figure 02240003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 110 und/oder 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 445,2 (M)+, (AP-): 443,2 (M)-.
  • Beispiel 129 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02250001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 485,3 (M)+, (AP-): 483,3 (M)-.
  • Beispiel 130 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid]
    Figure 02250002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 459,2 (M)+, (AP-): 457,2 (M)-.
  • Beispiel 131 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02250003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 110 und/oder 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 489,3 (M)+, (AP-): 487,2 (M)-.
  • Beispiel 132 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid]
    Figure 02260001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 110 und/oder 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 463,2 (M)+, (AP-): 461,2 (M)-.
  • Beispiel 133 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}
    Figure 02260002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 503,3 (M)+, (AP-): 501,3 (M)-.
  • Beispiel 134 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid]
    Figure 02260003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 111 angegeben. MS: APCI (AP+): 477,3 (M)+, (AP-): 475,2 (M)-.
  • Beispiel 135 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl)-amid}
    Figure 02270001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 485,3 (M)+, (AP-): 483,3 (M)-.
  • Beispiel 136 (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02270002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+, (AP-): 497,2 (M)-.
  • Beispiel 137 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-chinolin-8-yl-phenyl)-amid)
    Figure 02270003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 19 angegeben. MS: APCI (AP+); 489,1 (M)+, (AP-): 488,1 (M)-.
  • Beispiel 138 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02280001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 19 angegeben. MS: APCI (AP+): 534,1 (M)+, (AP-): 532,0 (M)-.
  • Beispiel 139 Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-2-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02280002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 19 angegeben. MS: APCI (AP+): 512,1 (M)+, (AP-): 510,1 (M)-.
  • Beispiel 140 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02280003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 17 angegeben. MS: APCI (AP+): 514,0 (M)+, (AP-): 512,0 (M)-.
  • Beispiel 141 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfinyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02290001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 17 angegeben. MS: APCI (AP+): 498,2 (M)+, (AP-): 496,2 (M)-.
  • Beispiel 142 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-methyl-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02290002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 17 angegeben. MS: APCI (AP+): 496,1 (M)+, (AP-): 494,1 (M)-.
  • Beispiel 143 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02290003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 17 angegeben. MS: APCI (AP+): 532,0 (M)+, (AP-): 530,0 (M)-.
  • Beispiel 144 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02300001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 17 angegeben. MS: APCI (AP+); 528,1 (M)+, (AP-): 526,1 (M)-.
  • Beispiel 145 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02300002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 17 angegeben. MS: APCI (AP+): 582,1 (M)+, (AP-): 580,1 (M)-.
  • Beispiel 146 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02300003
  • Stufe 1: 2-Methoxy-4'-nitro-biphenyl (146a).
  • 1-Brom-4-nitrobenzol (1,00 g, 4,95 mmol), 2-Methoxyphenylboronsäure (1,13 g, 7,43 mmol), K3PO4 (1,58 g, 7,43 mmol) und wasserfreies DMF (5 ml) wurden in einem Kolben kombiniert, und das Gemisch wurde mit Argon entgast. Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,858 g, 0,743 mmol) wurde zu dem Gemisch gegeben, und dieses wurde erneut mit Argon entgast. Das Gemisch wurde 3 h lang auf 110°C erhitzt, bevor es abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und durch einen Stöpsel von Silicagel filtriert wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 146-a (1,05 g, 93%) als gelber Feststoff erhalten wurde. MS APCI (AP+): 230,1 (M)+.
  • Stufe 2: 2'-Methoxy-biphenyl-4-ylamin (146-b).
  • In einen Parr-Apparat wurden 146-a (1,05 g, 4,58 mmol), Raneynickel (0,66 g) und ein 4:1-Gemisch von THF:MeOH (50 ml) eingegeben. Das Gefäß wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre abgeschlossen und 18 h lang unter Druck bei RT geschüttelt. Dann wurde der Druck des Gefäßes weggenommen, und die Feststoffe wurden abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch eine unbekannte Menge von 146-b als lohfarbenes Öl erhalten wurde. Dieses wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. MS: APCI (AP+): 200,0 (M)+.
  • Die Titelverbindung (146) wurde aus 146b, wie allgemein in den Beispielen 26, 28 angegeben, hergestellt. MS: APCI (AP+): 466,1 (M)+.
  • Beispiel 147 (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-hydroxy-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02310001
  • In einem Kolben wurde 146a (0,100 g, 0,215 mmol) in wasserfreiem DCM (5 ml) aufgelöst. Bei 0°C wurde tropfenweise Bortribromid (0,203 ml, 2,15 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 25 min lang bei RT gerührt, bevor sie bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Das rohe Material wurde durch Silicagel-Flashchromatographie gereinigt, gefolgt von einer Lyophilisierung aus Acetonitril/Wasser. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,039 g, 40%) als weißer Feststoff erhalten. MS: APCI (AP+): 452,1 (M)+.
  • Beispiel 148 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-iod-phenyl)-amid]
    Figure 02320001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 518,0 (M)+.
  • Beispiel 149 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{(2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02320002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 485,2 (M)+.
  • Beispiel 150 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02320003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 und Beispiel 3, Stufe 3a, angegeben. MS: APCI (AP+): 486,2 (M)+.
  • Beispiel 151 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02330001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 505,3 (M)+.
  • Beispiel 152 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02330002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 490,3 (M)+.
  • Beispiel 153 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02330003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 476,2 (M)+.
  • Beispiel 154 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02340001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 477,2 (M)+.
  • Beispiel 155 (2R,4R)-1-(4-{(1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl)-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-piperidin-3-carbonsäureethylester
    Figure 02340002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 561,3 (M)+.
  • Beispiel 156 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02340003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 515,2 (M)+.
  • Beispiel 157 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02350001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 und Beispiel 23, Stufe 3a, angegeben. MS: APCI (AP+); 516,2 (M)+.
  • Beispiel 158 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02350002
  • Stufe 1: 3-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-1H-pyridin-2-on (158-a).
  • 1-Iod-4-nitrobenzol (1,61 g, 6,45 mmol) wurde mit 3-Methyl-2-pyridon (0,845 g, 7,74 mmol), CuI (0,246 g, 1,29 mmol) und K3PO4 (2,74 g, 12,9 mmol) kombiniert. Zu dem Gemisch wurde 1,4-Dioxan (6 ml), gefolgt von trans-1,2-Diaminocyclohexan (0,194 ml, 1,61 mmol), zugegeben. Das Gemisch wurde 19 h lang am Rückfluss erhitzt, bevor es abgekühlt und mit EtOAc verdünnt wurde. Das Gemisch wurde durch einen Stöpsel von Siliciumdioxid filtriert, mit EtOAc eluiert, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des rohen Produkts durch Flashchromatographie lieferte 158-a (0,528 g, 36%) als braunen Feststoff. MS: APCI (AP+); 231,1 (M)+,
  • Stufe 2: 1-(4-Amino-phenyl)-3-methyl-1H-pyridin-2-on (158-b).
  • In einen Kolben wurden 158a (0,523 g, 2,27 mmol), Eisessig (7,6 ml), konz. HCl (3,8 ml, 45,4 mmol) und Zinkgranulat (0,539 g, 4,54 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 90 min lang am Rückfluss erhitzt, bevor es abgekühlt und bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst, und die Lösung wurde mit wässriger 1N NaOH-Lösung gewaschen, bis mittels eines pH-Papiers festgestellt wurde, dass sie alkalisch war. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Einbringen in ein Vakuum wurde 158-b (0,407 g, 89%) als lohfarbener Feststoff erhalten, der ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. MS: APCI (AP+); 201,1 (M)+.
  • Die Titelverbindung (158) wurde aus der Verbindung 158-b hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 481,3 (M)+.
  • Beispiel 159 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02360001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 158 und Beispiel 3, Stufe 3a, angegeben. MS: APCI (AP+): 482,3 (M)+.
  • Beispiel 160 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl}-amid]-2-[(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid]
    Figure 02360002
  • Stufe 1: 4-(4-Nitro-phenyl)-morpholin (160-a).
  • 1-Fluor-4-nitrobenzol (3,00 ml, 28,3 mmol) wurde in einem Kolben mit wasserfreiem 2-Propanol (28 ml), Triethylamin (4,34 ml, 31,1 mmol) und Morpholin (2,47 ml, 28,3 mmol) kombiniert. Das Gemisch wurde 3,5 h lang am Rückfluss erhitzt, bevor weiteres Morpholin (2,47 ml, 28,3 mmol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 20 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Silicagel-Flashchromatographie lieferte 160-a (6,09 g, 98%) als einen Feststoff mit einer Reinheit von 95%. MS: APCI (AP-): 207,1 (M)-.
  • Die Titelverbindung (160) wurde aus der Verbindung 160-a, wie allgemein im Zusammenhang mit der Verbindung 146 und im Beispiel 28 angegeben, hergestellt. MS: APCI (AP+): 459,3 (M)+.
  • Beispiel 161 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{(4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02370001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 und 146 angegeben. MS: APCI (AP+): 471,3 (M)+,
  • Beispiel 162 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid
    Figure 02370002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 3, Stufe 3a, und Beispiel 161 angegeben. MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+.
  • Beispiel 163 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid
    Figure 02370003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 angegeben. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+.
  • Beispiel 164 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02380001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein im Beispiel 28 und Beispiel 3, Stufe 3a, angegeben. MS: APCI (AP+): 500,2 (M)+.
  • Allgemeine Verfahrensweise für die Verbindungen der Beispiele 165-173:
    Figure 02380002
  • Synthese von 2: Ein Gemisch von 1 (wobei Z ein Halogenid ist), B (wobei B ein Stickstoffatom in einem Ring ist), K2CO3, CuI und 8-Hydroxychinolin wurde in DMSO bei 130°C erhitzt, wodurch die Verbindung 2 erhalten wurde.
  • Synthese von 4: Das entsprechende Anilin (2), EEDQ, Triethylamin und die Carbonsäure (3) wurden in Chloroform am Rückfluss erhitzt, wodurch 4 hergestellt wurde.
  • Synthese von 5: Eine Lösung der Verbindung 4, von TFA und von DCM wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Öl wurde in THF aufgelöst und auf 0°C abgekühlt, gefolgt von einer Zugabe von Triethylamin und dem entsprechenden Isocyanat, zur Herstellung der Verbindung 5.
  • Beispiel 166 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02390001
  • Stufe 1: 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-5-methyl-1H-pyridin-2-on (167-a).
  • 2-Fluor-4-iodanilin (0,905 g, 42,2 mmol) wurde mit 5-Methyl-1H-pyridin-2-on (0,500 g, 4,58 mmol), 8-Hydroxychinolin (0,083 g, 0,573 mmol), CuI (0,109 g, 0,573 mmol) und K2CO3 (0,580 g, 4,20 mmol) in DMSO (3 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde mit einem Strom von Argon entgast und dann 16 h lang am Rückfluss erhitzt, bevor es auf RT abgekühlt wurde. Es wurde eine 10%ige wässrige NH4OH-Lösung und EtOAc zugesetzt, und das Gemisch wurde durch einen Stöpsel von geschichtetem Celite und entfärbender Holzkohle filtriert. Es wurde mit EtOAc eluiert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des rohen Produkts durch Silicagel-Flashchromatographie lieferte die Verbindung 167-a (0,673 g, 81%) als weißen Feststoff. MS: APCI (AP+): 219,1 (M)+.
  • Die Titelverbindung (166) wurde aus der Verbindung 166-a so erhalten, wie es allgemein im Beispiel 28 angegeben wurde. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+, Beispiel 167 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02390002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein in Beispiel 166 und Beispiel 3, Stufe 3a, angegeben. MS: APCI (AP+): 500,2 (M)+.
  • Beispiel 168 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02400001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein in Beispiel 166 angegeben. MS: APCI (AP+): 515,2 (M)+.
  • Beispiel 169 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02400002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein in Beispiel 167 angegeben. MS: APCI (AP+): 516,2 (M)+.
  • Beispiel 170 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02400003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein in Beispiel 166 angegeben. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+.
  • Beispiel 171 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02410001
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein in Beispiel 166 angegeben. MS: APCI (AP+): 500,2 (M)+.
  • Beispiel 172 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02410002
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein in Beispiel 166 angegeben. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+.
  • Beispiel 173 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
    Figure 02410003
  • Die Verbindung wurde so hergestellt, wie allgemein in Beispiel 166 angegeben. MS: APCI (AP+): 519,1 (M)+.
  • Allgemeine Verfahrensweise für die Herstellung der Verbindungen der Beispiele 174-180 Weg 1
    Figure 02420001
  • Synthese von 2:
  • Das Anilin 1 wurde in das Acrylamid 2 durch Zugabe von Acryoylchlorid und einer Base, wie einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, bei Raumtemperatur umgewandelt. Alternativ kann das Anilin in die Verbindung 2 durch Zugabe von Acrylsäure und Zugabe eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniurnhexafluorphosphat (HATU) oder EEDQ, umgewandelt werden.
  • Synthese von 3 und 4:
  • Zu dem Acrylamid 2 wurde ein Überschuss von Trimethylsilyldiazomethan in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Dichlormethan, gegeben. Das resultierende Dihydropyrazol 3 kann dann mit einem Isocyanat in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, behandelt werden, um die Verbindung 4 zu liefern.
  • Weg 2
    Figure 02430001
  • Synthese von 5-8:
  • Die Chemie der Herstellung der Verbindungen 5-8 ist ähnlich wie diejenige, die im Zusammenhang mit dem Weg 1 beschrieben wurde.
  • Synthese von 9:
  • Die Verbindung 8 kann in die Verbindung 9 durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäure umgewandelt werden, obgleich auch andere Kupplungsbedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, angewendet werden können. Dieser Weg ist besonders gut für Verbindungen geeignet, die eine Biaryl-A-B-Gruppe enthalten. In Situationen, wo ein tert.-Butylsulfonamid in B vorhanden ist, was bei einigen der besonders bevorzugten Verbindungen der Fall ist, kann das Sulfonamid durch 16-stündiges Verrühren mit Trifluoressigsäure gebildet werden.
  • Weg 3
    Figure 02430002
  • Synthese von 10:
  • Die Synthesewege beginnen mit der Bildung des Acrylamids 10, wie im Zusammenhang mit dem Weg 1 beschrieben.
  • Synthese von 11:
  • Ethyldiazoacetat wird mit dem Acrylamid 10 gemischt, wodurch das entsprechend substituierte Dihydropyrazol 11 erhalten wird.
  • Synthese von 12 und 13:
  • Eine ähnliche Chemie, wie im Zusammenhang mit dem Weg 1 beschrieben, gestattet die Umwandlung der Verbindung 11 in die Verbindung 12. Die Reduktion der Estergruppierung in 12 wird dann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie einem Super-Hydrid, vorgenommen, wodurch der Alkohol 13 erhalten wird.
  • Weg 4
  • Alternativ können die Verbindungen gemäß dem Schema 2d hergestellt werden. Hier wird der Acrylester (14) mit einer Diazoverbindung umgesetzt, um das Dihydropyrazol (15) zu bilden. Die Zugabe eines Chlorformiats liefert Verbindungen der Formel (16). Die Abspaltung der Schutzgruppe von dem Ester wird durch eine Säure, wie TFA oder Chlorwasserstoff, erreicht, wodurch die Verbindungen der Formel (17) erhalten werden. Die Zugabe eines Anilins mit einem Kupplungsmittel, wie EEDQ, und einer Base ergibt die Verbindungen der Formel (18). Die Abspaltung der Schutzgruppe von dem Carbamat mit PD/C und Wasserstoff liefert Verbindungen der Formel (19), die dann mit Isocyanaten umgesetzt werden können, um Verbindungen der Formel (20) zu liefern.
  • Figure 02440001
  • Beispiel 174 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02450001
  • Stufe 1: N-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-2-methyl-acrylamid
  • Zu 4'-Amino-3'-fluor-biphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid (5,000 g, 15,51 mmol) bei Raumtemperatur in Ethylacetat (50 ml) wurde wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und dann 2-Methylacryloylchlorid (1,25 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und dann mit einem weiteren 1 ml des Säurechlorids versetzt. Nach 2 Stunden zeigte ein aliquoter Teil durch die NMR-Analyse das Produkt an. Anscheinend lief das Produkt mit dem Ausgangsmaterial zusammen. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, und die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Es wurde etwas kristallines Produkt, 0,48 g, aus dem Ethylacetat-Hexan, gesammelt. Die Mutterlauge wurde weiterhin einer Säulenbehandlung unterworfen, um das Produkt zu ergeben. Es wurde mit der zuvor kristallisierten Fraktion kombiniert, wodurch N-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-2-methyl-acrylamid (4,520 g) erhalten wurde. APCI (AP+): 391 (M+H)+.
  • Stufe 2: 3-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
  • sZu N-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-2-methyl-acrylamid (0,525 g) in Ethylacetat (3,5 ml) wurde 2M Trimethylsilyldiazomethan (3,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die NMR-Analyse zeigte eine vollständige Umsetzung an. Das Produkt wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Acetonitril (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit wässriger HF (1 ml) behandelt. Sie wurde 1 h lang gerührt. Es wurde gesättigte NaHCO3-Lösung (5 ml) zugegeben, und es wurde in EtOAc (25 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum aus Methylenchlorid eingedampft, wodurch ein weißes, schaumförmiges Produkt erhalten wurde: 3-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid (0,592 g). APCI (AP+): 433 (M+H)+.
  • Stufe 3: 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-5-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid (0,416 g) in Methylenchlorid (4 ml) wurden Pyridin (1 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (1,25 g) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eine weitere Menge von 4-Chlorphenylisocyanat (0,200 g) und Pyridin (0,2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 48 Stunden lang gerührt. Es wurde einer Säulenbehandlung mit Silicagel unterworfen, wobei die Elution mit 10-100 EtOAc in Hexan im Verlauf von 25 min durchgeführt wurde. Erhalten wurden: 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-5-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 0,365 g.
  • Stufe 4: 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Zu 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-5-[(2'-tert.-butylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid] (0,300 g) wurde Trifluoressigsäure (10,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das TFA abgedampft. Der Rückstand wurde in heißem Methanol wieder aufgelöst und mit Wasser bis zur Bildung einer weißen Trübung versetzt. Das Material wurde lyophilisiert, wodurch 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid] erhalten wurde; 0,256 g. APCI (AP+): 530 (M+H)+. Beispiel 175 3-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02460001
  • Stufe 1: N-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-acrylamid
  • Zu 3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin (8,510 g) in Ethylacetat (400 ml) wurde gesättigte NaHCO3-Lösung (100 ml) und dann Acryloylchlorid (1,3 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit EtOAc gewaschen, mit Kochsalzlösung extrahiert und über MgSO4 getrocknet und im Vakuum verdampft. Es wurde mit Ether verrührt und dann filtriert, wodurch N-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-acrylamid (9,670 g, 94%) erhalten wurde.
  • Stufe 2: 5-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
  • Zu N-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-acrylamid (4,47 g) in Ethylacetat (150 ml) wurde Ethyldiazoacetat (1,5 Äquiv.) gegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und das Material wurde sodann einer Säu lenbehandlung unterworfen: Elutionsmittel 10-100 EtOAc in Hexan. Es wurde der 5-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester (1,67 g) gesammelt.
  • Stufe 3: 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl-carbamoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 5-(3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester (1,520 g) in Methylenchlorid (12 ml) wurden Pyridin (4 Äquiv.) und 4-Chlorphenylisocyanat (1,25 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eingedampft, und die analysierte rohe Verbindung 1H: 80156x134RM1 stellte sich als das erwartete Produkt heraus, und sie war relativ sauber. Die Reinigung erfolgte durch Silicagelchromatographie, wobei mit 10-100% EtOAc in Hexan 25 min lang eluiert wurde. Es wurde der 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester (1,480 g) gesammelt.
  • Stufe 4: 3-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester (0,228 g) in THF (3 ml) bei 0°C wurde eine 1M-Lösung von Super-Hydrid in THF (1,17 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt und dann mit gesättigter NH4Cl-Lösung abgequenscht. Es wurde in EtOAc extrahiert, und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Er wurde im Vakuum eingedampft. Die rohe Verbindung 1H zeigte eine saubere Umsetzung zu dem Produkt an. Säulenbehandlung: Elutionsmittel 0-5% Methanol in Ethylacetat. Erhalten wurde das 3-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] nach Lyophilisierung aus MeCN/H2O: 0,230 g; MS (APCI) +ve: 545. Beispiel 176 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02470001
  • Diese Verbindung wurde unter Anwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 175 angegeben, hergestellt, wobei das Acryloylchlorid durch 2-Methylacryloylchlorid in Stufe 1 ersetzt wurde. APCI (AP-): 514 (M-H)–.
  • Beispiel 177 (5R)-4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02480001
  • Diese Verbindung wurde unter Anwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 176 angegeben, hergestellt, und die Enantiomeren wurden durch chirale HPLC getrennt. Säulenbehandlung: Chrial Pak AD 250 × 4,6 mm; 254 nm, mobile Phase: Hexan (20); Ethanol (20); Methanol (60). Es wurden erhalten: (R)-Enantiomeres @ 11,038 min, APCI (AP-): 514 (M-H)–, und (S)-Enantiomeres @ 36,084 min, APCI (AP-): 514 (M-H)–.
  • Beispiel 178 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}
    Figure 02480002
  • Diese Verbindung wurde unter Anwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 175 angegeben, hergestellt, wobei Acryloylchlorid anstelle von 2-Methylacryloylchlorid in Stufe 1 eingesetzt wurde und 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on anstelle von 4'-Amino-3'-fluor-biphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid eingesetzt wurde. APCI (AP-): 456 (M-H)–.
  • Beispiel 179 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]
    Figure 02490001
  • Diese Verbindung wurde unter Anwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 176 angegeben, hergestellt, wobei Acryloylchlorid anstelle von 2-Methylacryloylchlorid in Stufe 1 eingesetzt wurde und 3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin anstelle von 4'-Amino-3'-fluor-biphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid eingesetzt wurde. APCI (AP-): 513 (M-H)–.
  • Beispiel 180 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 02490002
  • Diese Verbindung wurde unter Anwendung der gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 175 angegeben, hergestellt, wobei die Stufe 4 weggelassen wurde. APCI (AP-): 585 (M-H)–.
  • Beispiel 181
  • ZUBEREITUNGEN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit einem oder weiteren therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Diese schließen z.B. andere Antikoagulantien, Antiplättchenmittel oder Plättchen-hemmende Mittel, einschließlich nicht-steroidaler entzündungshemmender Mittel, wie Aspirin, Ibuprofen, Naproxennatrium, Indomethacin, Piroxica und Ticlopidin; Thrombin-Inhibitoren, wie Argatroban, Efegatran, Inogatran, Inhibitoren des Faktors VIIa, thrombolytische oder fibrinolytische Mittel, wie den Gewebeplasminogen-Aktivator, die Urokinase oder die Streptokinase; GP IIb-IIIa-Antagonisten und P2Y12-Antagonisten, ein.
  • Die Verbindungen sind daher gut zur Formulierung für die Verabreichung an Säugetieren zur Prävention und Behandlung von solchen Störungen geeignet.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben weiterhin typische Zubereitungen, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt werden.
  • Zubereitung 1
    Figure 02500001
  • Die obigen Bestandteile wurden vermischt und in der Kochsalzlösung aufgelöst für die i.v. erfolgende Verabreichung an einen menschlichen Patienten, der beispielsweise an arterieller Thrombose leidet.
  • Zubereitung 2
    Figure 02500002
  • Die Bestandteile wurden zur Gleichförmigkeit vermengt und zu Tabletten verpresst, die gut für die orale Verabreichung an einen menschlichen Patienten zur Prävention von beispielsweise eines Hirninfarkts geeignet sind.
  • Zubereitung 3
    Figure 02500003
  • Die Bestandteile wurden kombiniert und vermahlen, wodurch ein Material erhalten wurde, das beispielsweise zum Einfüllen in Hartgelatinekapseln geeignet war, die zur Verabreichung an menschliche Patienten vorgesehen sind, welche z.B. an venöser Thrombose leiden.
  • Zubereitung 4
    Figure 02510001
  • Die Bestandteile wurden durch Aufschmelzen kombiniert und dann in Formen, enthaltend ein gesamtes Gewicht von 2,5 g, gegossen.
  • Während Ausführungsformen der Erfindung erläutert und beschrieben wurden, ist es nicht vorgesehen, dass diese Ausführungsformen alle möglichen Formen der Erfindung illustrieren und beschreiben. Die in der Beschreibung verwendeten Worte sind Worte der Beschreibung anstelle der Begrenzung, und es sollte beachtet werden, dass verschiedene Veränderungen durchgeführt werden können, ohne dass man den Gedanken und den Rahmen der Erfindung verlässt.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 02520001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin A Aryl oder monocyclisches Heteroaryl ist,
    Figure 02520002
    (C3-C7)Heterocyclo, (C4-C7)Cycloalkenyl, ungesättigtes (C4-C7)Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jeder der Reste gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)Alkyl oder Halogen (C1-C6)alkyl, O- (C1-C6), -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amido oder Sulfonamido substituiert sein kann; C Phenyl oder Heteroaryl ist, worin Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, -CO2R2, -COR2, -CONR2R2, Alkoxy, Alkyl, -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amino oder Sulfonamido; G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, -CH2O- (C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2 (C1-C6)Alkyl, -CH2-NR2R2' oder -CH2-CONH (C1-C6)Alkyl ist; W1 eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette oder Kohlenwasserstoff-Heteroatom-Kette mit 2 bis 6 Atomen ist, worin W1 das Stickstoffatom an Position 1 mit dem Kohlenstoffatom an Position 2 unter Bildung eines 4- bis 8-gliedrigen Rings verbindet; R1 (C1-C6)Alkoxy, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl, monozyklisches Heteroaryl oder NR3R4 ist; R2 und R2' unabhängig voneinander jeweils H oder (C1-C6)Alkyl sind; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl oder zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring stehen, „Alkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe von, soweit nichts anderes angegeben ist, 1 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, die unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl,
    Figure 02530001
    -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2; „Aryl" für einen aromatischen Ring steht, der unsubstituiert oder gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2,
    Figure 02530002
    -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl, -CONR8R9, -SO2Alkyl, -SO2NH2 und -N(C1-C6Alkyl)2; (C3-C7)Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio,
    Figure 02540001
    -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl, -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2; „Heteroaryl" für ein aromatisches, cyclisches oder kondensiertes polycyclisches Ringsystem mit 1 bis 8 Heteroatomen steht, ausgewählt aus N, O und S, das gegebenenfalls unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl,
    Figure 02540002
    -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2 substituiert sein kann; „Heteroatom" Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Sulfoxyl oder Sulfonyl bedeutet; „Heterozyklus" und „Heterocyclo" für ein gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches Ringsystem mit 3 bis 12 Ringatomen oder ein bicyclisches Ringsystem mit 7 bis 17 Ringatomen steht, welches ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält und gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus Amidin, Alkylketon, Aldehyd, Sulfon, Sulfoxid und C1-C6Alkyl und mit bis zu 3 Gruppen ausgewählt sind aus Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl,
    Figure 02540003
    -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2 substituiert sein kann; „Kohlenwasserstoffkette" für einen geradkettigen Kohlenwasserstoff mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl,
    Figure 02550001
    -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2 substituiert ist; und „Kohlenwasserstoff-Heteroatomkette" eine Kohlenwasserstoffkette bedeutet, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom ersetzt sind und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl,
    Figure 02550002
    -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2 substituiert ist.
  2. Verbindung der Formel IV:
    Figure 02550003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin „---" eine Bindung oder abwesend ist; Z C-H, C-Halogen, C-(C1-C6)Alkyl, C-Halogen (C1-C6)alkyl, C-(C1-C6)Alkoxy oder N ist; XII CH2, CH, O, NH oder N ist; R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 stehen oder zusammengenom men =O, =NOR2, =C(C1-C6Alkyl)2 oder =CR2H bilden, mit der Maßgabe, dass wenn „---" eine Bindung ist, R11 nicht vorhanden ist und XII CH oder N ist und R10 H, -OH, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkylaryl, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 oder -CONR3R4 ist;
    Figure 02560001
    (C4-C7)Cycloalkenyl, (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl ist, worin R1(C1-C6)Alkoxy, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl oder -NR3R4 ist; G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, Hydroxy (C1-C6)alkyl, -CH2O-(C1-C6)Alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)Alkyl, -CH2-CONH2 oder -CH2CONH (C1-C6)Alkyl ist; R2 und R2' unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind; und R3 und R4 unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl stehen oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; R12 und R13 unabhängig voneinander H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind; R14 und R15 unabhängig voneinander H, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder NR8R9 sind, worin R8 und R9 dieselbe Definition wie R3 und R4 besitzen; X und Y jeweils C sind, oder wenn einer von X und Y C ist, der andere N ist, mit der Maßgabe, dass, wenn einer von X oder Y N ist, R14 oder R15 in jener Position nicht vorhanden ist; „Alkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe von, soweit nichts anderes angegeben ist, 1 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, die unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl,
    Figure 02570001
    -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2; „Aryl" für einen aromatischen Ring steht, der unsubstituiert oder gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2,
    Figure 02570002
    -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl, -CONR8R9, -SO2Alkyl, -SO2NH2 und -N(C1-C6Alkyl)2; (C3-C7)Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio,
    Figure 02570003
    -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl, -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2; „Heteroaryl" für ein aromatisches, cyclisches oder kondensiertes polycyclisches Ringsystem mit 1 bis 8 Heteroatomen steht, ausgewählt aus N, O und S das gegebenenfalls unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl,
    Figure 02570004
    -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2 substituiert sein kann; „Heteroatom" Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Sulfoxyl oder Sulfonyl bedeutet; „Heterozyklus" und „Heterocyclo" für ein gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches Ringsystem mit 3 bis 12 Ringatomen oder ein bicyclisches Ringsystem mit 7 bis 17 Ringatomen steht, welches ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält und gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus Amidin, Alkylketon, Aldehyd, Sulfon, Sulfoxid und C1-C6Alkyl und mit bis zu 3 Gruppen ausgewählt aus Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Thio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6Alkyl, -NH2, -NHC1-C6Alkyl,
    Figure 02580001
    -CONR8R9 und -N(C1-C6Alkyl)2 substituiert sein kann.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin B
    Figure 02580002
    ist, worin „~~~" den Anknüpfungspunkt bezeichnet, Q NH oder nicht vorhanden ist; und worin R1'-O-(C1-C6)oder NR3'R4' ist, worin R3' und R4' unabhängig H, (C1-C6)Alkyl sind oder zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden;
    Figure 02580003
    worin „~~~" den Anknüpfungspunkt bezeichnet, oder B gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl mit Formyl, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Cyano, Aminomethyl, Methoxy oder Hydroxy ist;
    Figure 02590001
    worin „~~~" den Anknüpfungspunkt bezeichnet und einen gegebenenfalls substituierten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring darstellt; worin Rx und Ry H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Carboxyalkyl sind oder zusammengenommen O= sind; XIII CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)Alkyl, O, S, NH oder N(C1-C6)Alkyl ist, mit der Maßgabe, dass wenn Rx und Ry zusammengenommen O= sind, XIII CH2 ist, mit der Maßgabe, dass wenn Rx und Ry zusammengenommen O= sind, XIII CH2 ist;
    Figure 02590002
    oder ein Tautomer davon, worin YII CH2, CH(C1-C6)Alkyl oder N ist und R18 H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl, CONR2R2' oder CH2NR2R2 ist; ein 5-gliedriger Heteroarylring, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, der ausgewählt ist aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy (C1-C6)alkyl, CH2O-(C1-C6)alkyl oder Halogen (C1-C6)alkyl substituiert sein kann oder
    Figure 02590003
    ist, worin „~~~" den Anknüpfungspunkt bezeichnet; Xa, Ya und Za unabhängig ausgewählt aus CRc oder N sind, worin Rc H oder, (C1-C6)Alkyl ist; und R18 H, (C1-C6)Alkyl, Hydroxymethyl, CH2O-(C1-C6)Alkyl oder NR3R4 ist;
    Figure 02600001
    worin „~~~" den Anknüpfungspunkt bezeichnet; J1, J2, J3 und J4 jeweils C sind oder ein beliebiger aus J1, J2, J3 und J4 N ist; und R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für H, Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy stehen, worin R23 und R24 jeweils unabhängig H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder -SO2Alkyl sind, oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden oder R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammen mit den Kohlenstoffen an die sie gebunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden, mit der Maßgabe, dass wenn einer von J1, J2, J3 oder J4 N ist, R19, R20, R21 oder R22 in jener Position nicht vorhanden ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, die eine Verbindung der Formel X ist:
    Figure 02600002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin "---" Z, G, XII, R10, R11, R12, R13, R14, R15, X und Y wie in Anspruch 2 definiert sind; J1, J2, J3 und J4 C sind oder einer von J1, J2, J3 und J4 N ist; und R19, R20, R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, Hydroxy, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxy sind, worin R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl sind oder zusammengenommen einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden oder R19 und R20, R20 und R21 oder R21 und R22 zusammengenommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylring oder einen Aryl- oder Heteroarylring bilden; mit der Maßgabe, dass wenn einer von J1, J2, J3 oder J4 N ist, R19, R20, R21 oder R22 in jener Position nicht vorhanden ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin „---" nicht vorhanden ist und XII CH2 ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, worin J1, J2, J3 und J4 C sind und R19, R21, R21 und R22 H sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, nämlich (2R,4R)-4-Methoxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, nämlich 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 nämlich: Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(2,4-difluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-p-tolylamid; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-methoxy-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-brom-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-isopropyl-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-phenylamid; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-trifluormethyl-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(3-methoxy-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3,4-difluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3-fluor-4-methyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-sulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-amid}; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[5-(2-sulfamoyl-phenyl)-pyridin-2-yl-amid}; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amid}; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methylen-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4,4-Difluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure; 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-pyrrolidin-3-carbonsäuremethylester; Pyrrolidin-1,2,4-tricarbonsäure-4-amid-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Aminomethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methoxymethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Acetylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methansulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 5-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Morpholin-3,4-dicarbonsäure-4-[(4-chlor-phenyl)-amid]-3-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Piperazin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-pheny)-pyrimidin-2-yl]-amid}; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amid}; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-amid}; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-phenyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-amid}; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-phenyl)-6-methyl-pyridin-2-yl]-amid}; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-methansulfonyl-phenyl)-6-methyl-pyridin-2-yl]-amid}; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-pheny)-amid)-2-[(3-ethyl-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]2-[(3-ethyl-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-[(3,5-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5-dichlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5-dichlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3,5-dimethyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3,5-dimethyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-5-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-chlor-2'-methansulfonyl-5-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2-chlor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-2-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-2-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-2'-methansulfonyl-biphenyl-3-carbonsäuremethylester, 4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-2'-methansulfonyl-biphenyl-3-carbonsäure-methyl-ester; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-trifluormethyl-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-m-tolylamid; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3-acetyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-2-methyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(2-fluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-cyano-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-2-methyl-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(3,4-dichlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(3-trifluormethyl-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-dimethylamino-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-cyano-phenyl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-fluor-phenyl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-bipheny-4-yl)-amid]-1-p-tolylamide; 4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; und 4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, nämlich: (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-fluor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-p-tolylamid; (2R)-4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; und (2R,4S)-4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 nämlich: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amide]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid};. (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azepan-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-azepan-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-hydroxymethyl-5-oxo- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-[1,2,3]triazol-2-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-acetylamino-phenyl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(cyclopentancarbonyl-amino)-phenyl]-amid}; und 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrimidin-5-yl-phenyl)-amid]; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 nämlich: 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure; 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-carbonsäuremethylester; 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo- piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester; Pyrrolidin-1,2,4-tricarbonsäure-4-amid-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl)-amid}; 4-Cyano-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Aminomethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methylaminomethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Dimethylaminomethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Acetyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; Pyrrolidin-1,2,4-tricarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}-4-methylamid; Pyrrolidin-1,2,4-tricarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-dimethylamid-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amide}; 4-Trifluormethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pheny]-amid}; 4-Isopropoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4,4-Difluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure; 1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[5-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyrimidin-5-yl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyrimidin-5-yl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid]; 4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid)-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid]; 4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid]; 4-Fluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-fluor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amide}; 1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure; 1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]2-{[4-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; [1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino)-3-fluor-phenyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4- yl]-essigsäure; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amide]2-{[4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-oxazolidin-3-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2-aminomethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2-amino methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2-carbamoyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2-carbamoyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(2,2-bis-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]2-{[2-fluor-4-(3,3,4-trimethyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäure; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-6-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2,6-dioxo-tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-piperazin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,6-dioxo-piperidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrroldin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5,5-dihydroxy-2,4,6-trioxo-tetrahydropyrimidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2,4,6-trioxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-hydroxy-4-oxo-azetidin-1-yl)- phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(acetyl-methyl-amino)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 4-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]amino}-3-fluor-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäure; 2-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure; 1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-1H-imidazol-2-carbonsäure; 1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrroldin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure; 3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure; 3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure; 3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-thiophen-2-carbonsäure; 4-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluoro-phenyl)-furan-3-carbonsäure; 4-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-thiophen-3-carbonsäure; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 3-Oxo-pyrazolidin-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 3-Oxo-pyrazolidin-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor- pyridin-2-yl)-amid]-5-{[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl-amid]-2-[(5'-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(5'-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5'-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid], oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, nämlich: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amide]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R)-4-Hydroxyimino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-dimethylsulfamoyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid] 2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4S)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Fluoro-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R)-4,4-Difluor-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-fluor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Acetylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methansulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4S)-4-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4S)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Cyano-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Trifluormethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-cyano-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(2'-aminomethyl-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4'-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidinl-2-carbonyl]-amino}-3'-fluor-biphenyl-2-carbonsäure-methylester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)- phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(ethyl-methyl-carbamoyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2R-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2S-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-2-pyrrolidin-1-yl-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-pyrrolidin-1-yl-benzoesäuremethyl-ester; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(azetidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-dimethylamino-benzoesäuremethyl-ester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-chinolin-8-yl-phenyl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,5-difluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-2-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-[(2'-methansulfinyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3-methyl-2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-[(2-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-methyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methansulfonyl-3-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 3-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (R)-4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid); 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-(3-fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carbonsäureethyl-ester; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-hydroxy-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-iod-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure-ethyl-ester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5- chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-tert.-butylphenyl)-amid]-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; 4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2[(3,5'difluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]-TFA Salz; 4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; 4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; oder 4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-pyridazin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazin-4-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-5-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-pyrrol-1-yl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-phenyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid)-2-{[4-(3,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3,5,5-trimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid)-2-{[2-fluor-4-(3-isopropyl-5,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid)-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,4-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3,5,5-trimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-isopropyl-5,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3,4-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 nämlich: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-chinolin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-3H-isoquinolin-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-oxo-1H-isoquinolin-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-oxo-5H-[1,2,4]triazin-4-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-[1,3,5]triazin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(6-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-pyridin-2-yl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methoxymethyl-3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxymethyl-5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{j2-fluor-4-(5-ethyl-3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-isobutyl-3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-isopropyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-ethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-isobutyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-2-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolodin-2-carbonyl]-amin}-3-fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure-methylester; (2R,4R)-2-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolodin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methoxymethyl-pyrazol-1- yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-5-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-ethylester; (2R,4R)-5-(4-{[1-(4-Chlor-phenyhcarbamoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-ethylester; (2R,4R)-5-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methoxymethyl-oxazol-5-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4-ethyl-oxazol-5-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-isopropyl-oxazol-5-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-5-(6-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-pyridin-3-yl)-oxazol-4-carbonsäure-ethylester; (2R,4R)-5-(6-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-pyridin-3-yl)-oxazol-4-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(4-methoxymethyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(4-ethyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(4-vinyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[5-(4-isobutyl-oxazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4-methyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-isoxazol-4-carbonsäure-methylester; (2R,4R)-3-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-isoxazol-4-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4-methoxymethyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-isopropyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-cyclopropyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(4-cyclopropyl-isoxazol-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlor-phenyl)-amid]-1-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-1-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlor-phenyl)-amid]-1-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-1-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(5'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(5'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(5'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(5'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-[(2'-methyl-2-oxo-2H-[1,3']bipy ridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(ethyl-isopropyl-carbamoyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(ethyl-isopropyl-carbamoyl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3R-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3R-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3S-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3S-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3R-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3R-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3S-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3S-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3R-ethylamino-pyrrolidin-1-carbonyl-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3R-ethylamino-pyrrolidin-1-carbonyl-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3S-ethylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3S-ethylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid} (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-carbonsäure-methylester; (2R,4R)-[1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-yl]essigsäure; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-methylester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-trifluoromethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid)-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(6-cyclopropyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl)amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-ethylester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,3-dimethyl-2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(7-oxo-7H-thieno-[2,3-c]pyridin-6-yl)-phenyl]amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-1-aza-spiro[4.5]dec-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-benzoyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-acetylsulfamoyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-thiazolidin-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-sulfamoyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-phenoxy-2H- pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,2-dimethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-tert-butylester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-benzothiazol-2-yl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-4,6-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-diethylaminomethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-aminomethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl)-amid}; (2R,4R)-Essigsäure-1-(4-{[1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-yl-ester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-({4-[3-(cyclopentancarbonyl-amino)-2-oxo-2H-pyridin-1-yl]-2-fluor-phenyl}-amid); (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5- amino-3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-((2-fluor-4-[2-oxo-3-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2H-pyridin-1-yl]-phenyl}-amid); (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3,5-dichlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-5-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-2-oxo-5-phenyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid-2-{[4-(3-ethyl-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-4-dimethylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-nitro-2-oxo-3-trifluor-methyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-amino-6-oxo-6H-[3,4']bipyridinyl-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-carbamoyl-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-5-Brom-1-(4-{[1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-isobutylester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-brom-5-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-brom-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-nitro-2-oxo-5-trifluor-methyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-5-Chlor-1-(4-{[1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-methylester; (2R,4R)-5-Chlor-1-(4-{[1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-benzyloxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-3-oxo-3H- isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-[3,4']bipyridinyl-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-4H-fluoro-[3,2-c]pyridin-5-yl)-phenyl]amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-oxo-1H-[2,6]naphthyridin-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-4H-thieno-[3,2-c]pyridin-5-yl)-phenyl)-amide}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-1,4-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-phenyl]-amide}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5- chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-carbonsäure-methylester; (2R,4R)-[1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-yl]-essigsäure; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-methylester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid] 2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-trifluor-methyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid)-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-5-trifluor-methyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(6-cyclopropyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-ethylester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3,3-dimethyl-2-oxo-azetidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(7-oxo-7H-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-benzoyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-6-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-acetylsulfamoyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-thiazolidin-3-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-sulfamoyl- 2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-3-phenoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,2-dimethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-nitr-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-1-(4-{[1-(5-Chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-tert-butylester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-benzothiazol-2-yl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-4,6-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-diethylaminomethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-aminomethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl}-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5- chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-Essigsäure-1-(4-{[1-(5-chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-yl-ester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-[3-(cyclopentancarbonylamino)-2-oxo-2H-pyridin-1-yl]-2-fluor-phenyl}-amid); (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-amino-3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amide}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-({2-fluoro-4-[2-oxo-3-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2H-pyridin-1-yl]-phenyl}-amid); (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3,5-dichlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-amino-5-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-2-oxo-5-phenyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-cyano-4-dimethylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-nitro-2-oxo-3-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-amino-6-oxo-6H-[3,4']bipyridinyl-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-chlor-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-carbamoyl-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-5-Brom-1-(4-{[1-(5-chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-isobutylester; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-brom-5-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-brom-3-nitro-2-oxa-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-nitro-2-oxo-5-trifluormethyl-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-3-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-5-Chlor-1-(4-{[1-(5-chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl)-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-methylester; (2R,4R)-5-Chlor-1-(4-{[1-(5-chlor-pyridin-2-ylcarbamoyl)- 4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-amino}-3-fluor-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäure; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-benzyloxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-3-oxo-3H-isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-5-nitro-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-oxo-1H-isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-oxo-6H-[3,4']bipyridinyl-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-3H-isochinolin-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(4-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid)-1-[(5- chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pyridin-5-yl]-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(1-oxo-1H-[2,6]naphthyridin-2-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(5-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-oxo-1,4-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-phenyl]-amid}; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 3-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 3-Methoxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid)-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 3-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5- chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 3-Methoxymethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[4-(2-methyl-thiazol-4-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-dimethylaminomethyl-imidazol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[2-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[2-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methylamino-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-isopropyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-ethyl-imidazol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5- chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-ethyl-imidazol-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-isopropyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-2-Ethyl-4-methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 4-Methoxy-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; {1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-2-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2-yl}-essigsäure-methylester; {1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-2-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-4-methoxy-pyrrolidin-2-yl}-essigsäure; 4-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chloro-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; {1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-essigsäure; {1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-5-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-essigsäuremethylester; (2R,4R)-4-Ethyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Isopropyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-pheny]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-fluor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-chlor-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[4-(3-brom-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-jod-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-jod-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid}; und (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-ethyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-2-fluor-phenyl]-amid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, nämlich: (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)- phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methoxy-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4,5-Dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-fluor-4-pyrazol-1-yl-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4- chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-methyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid}; 5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-[(3-fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-2-oxo-2H-pyridin- 1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{[2-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-methyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor.phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{{2-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydrom-pyrrol-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydrom-pyyrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor phenyl)-amid]-2-{[4-(2-methyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(4-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}; (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonyl)-2-fluor-phenyl]-amid}; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon vermischt mit einem Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyrridin-1-yl)-phenyl]-amid} und einen Träger, ein Verdünnungsmittel oder Exzipiens.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend (5-Methyl-4,5-dihydro-pyrazol-1,5-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-5-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyrridin-1-yl)-phenyl]-amid} und einen Träger, ein Verdünnungsmittel oder Exzipiens.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Arzneimittel.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer akuten, subakuten oder chronischen thrombotischen Störung in einem Säugetier.
  21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 20, worin die akute, subakute oder chronische thrombotische Störung venöse Thrombose, arterielle Thrombose, Lungenembolie, myocardialer Infarkt, cerebraler Infarkt, Restenose, Krebs, Angina, Diabetes, Vorhofflimmern oder Herzversagen ist.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Faktors Xa in einem Säugetier.
  23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 03180001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin A Aryl oder monocyclisches Heteroaryl ist, B
    Figure 03180002
    -NH(C1-C6)Alkanoyl,
    Figure 03180003
    (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, ungesättigtes (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jeder der Reste gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amdino, Amido oder Sulfonamido substituiert sein kann; C Phenyl oder Heteroaryl ist, worin Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, -CO2R2, -COR2,
  24. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 20, worin die akute, subakute oder chronische thrombotische Störung venöse Thrombose, arterielle Thrombose, Lungenembolie, myocardialer Infarkt, cerebraler Infarkt, Restenose, Krebs, Angina, Diabetes, Vorhofflimmern oder Herzversagen ist.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Faktors Xa in einem Säugetier.
  26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 03190001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin A Aryl oder monocyclisches Heteroaryl ist, B
    Figure 03190002
    -NH(C1-C6)Alkanoyl,
    Figure 03190003
    (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, ungesättigtes (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jeder der Reste gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amido oder Sulfonamido substituiert sein kann; C Phenyl oder Heteroaryl ist, worin Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, -CO2R2, -COR2, -CONR2R2', Alkoxy, Alkyl, -CN, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Amidino, Amido oder Sulfonamido; G H, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, Hydroxy (C1-C6)alkyl, -CH2O- (C1-C6)alkyl, -CH2-CO2(C1-C6)alkyl, -CH2-NR2R2' oder -CH2-CONH(C1-C6)alkyl ist; W1 eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette oder Kohlenwasserstoff-Heteroatom-Kette mit 2 bis 6 Atomen ist, worin W1 das Stickstoffatom an Position 1 mit dem Kohlenstoffatom an Position 2 unter Bildung eines 4- bis 8-gliedrigen Rings verbindet; R1 (C1-C6)Alkoxy, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Heterocycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, (C4-C7)Heterocycloalkenyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl oder NR3R4 ist; R2 und R2' unabhängig voneinander jeweils H oder (C1-C6)Alkyl sind; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, (C1-C6)Alkyl, Aralkyl, Aryl, monocyclisches Heteroaryl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, -SO2Alkyl oder zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring stehen; und „Alkyl", „Aryl", „(C3-C7)Cycloalkyl", „Heteroaryl", „Heteroatom", „Heterozyklus", „Heterocyclo", „Kohlenwasserstoffkette" und „Kohlenwasserstoff-Heteroatomkette" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; umfassend (a) die Umsetzug einer Aminosäure der Formel IA:
    Figure 03200001
    mit einem Reagens, das in der Lage ist eine Schutzgruppe P1 an die Aminogruppe der Aminosäure unter Bildung einer geschützten Aminosäure der Formel IB:
    Figure 03210001
    einzuführen, worin P1 eine Schutzgruppe und W1 wie oben definiert ist; (b) Umwandlung der Säuregruppe in der Verbindung der Formelreihe IB zu einem Säurehalogenid; (c) Umsetzung des Säurehalogenids mit einem Halogenanilin oder einem Halogenaminoheterozyklus unter Herstellung einer Verbindung der Formel IC:
    Figure 03210002
    worin Z1 für ein Halogen steht und A wie oben definiert ist; (d) Kupplung der Verbindung der Formel IC mit einer Verbindung H-B unter Herstellung einer Verbindung der Formel ID:
    Figure 03210003
    (e) Entfernung der Schutzgruppe aus der Verbindung ID und Umsetzung der resultierenden Säuregruppe mit einem C-Isocyanat zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung.
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