DE19912690A1

DE19912690A1 - Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19912690A1
Application number: DE1999112690
Authority: DE
Inventors: Uwe Ries; Iris Kauffmann; Norbert Hauel; Henning Priepke; Herbert Nar; Jean Marie Stassen; Wolfgang Wienen
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-03-20
Filing date: 1999-03-20
Publication date: 2000-09-21

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazole der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶c¶, A, Ar und B wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. DOLLAR A Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶c¶ eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶c¶ eine der im Anspruch 1 erwähnten Amidinogruppen darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Benzimidazole der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxy gruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physio logisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologi sche Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent haltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo nyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Al kylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylgruppe, in der
R₁ eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Al kyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei ein Alkylsubstituent gleichzei tig durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carb oxy-C_1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy- C_1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C_1-3-alkyl)- 3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkylimino-, C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkylhydrazino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-hydrazino-, C_2-4-Alkanoyl hydrazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_2-4-alkanoylhydrazino- oder C_1-3-Al kylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substitu iert sein können, darstellen,
eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, und
der Imidazolonring durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygrup pe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Al kanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-al kylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imida zolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substi tuiert sein kann,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die
durch eine C_1-3-Alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-, HOOC-C_1-3-alkyl-Y₁-C_1-3-al kyl-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl-Y₂-, R₃NR₄- oder R₃NR₄-C_1-3-alkyl- Gruppe und
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe sub stituierte Isoxazolidinylcarbonylgruppe, durch eine Pyrro linocarbonyl-, 3,4-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl- carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocar bonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carb oxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Was serstoffatome der C_1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_2-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-Y₂-, Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-Y₂-, C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-glied rige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
Y₁ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonyl gruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R₃NR₄- Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y₁ und Y₂ vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
eine durch eine R₅NR₆-Gruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
R₆ eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder Carboxy-C_1-3-al kylcarbonylgruppe darstellen,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_c eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe.

Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähn ten Carboxygruppen können außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter phy siologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oder
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähn ten Amino- und Iminogruppen können außerdem durch einen in- vivo abspaltbaren Rest substituiert sein.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl-C_1-3-alkanol, ein C_3-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-alkenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

R_d-CO-O-(R_eCR_f)-OH,

in dem
R_d eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R_e ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_f ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ gelade nen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocar bonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C_1-6-Alkylsulfo nylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Tri fluormethylsulfonylamino-, C_1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C_1-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Benzoylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Pro pionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isoprop oxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxy carbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbo nyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbo nyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxy carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbo nyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl- C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R_d-CO-O-(R_dCR_f)-O-CO-Gruppe, in der R_d bis R_f wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren Verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel

in der
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo nyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Al kylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylgruppe, in der
R₁ eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Al kyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei ein Alkylsubstituent gleichzei tig durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carb oxy-C_1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy- C_1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C_1-3-alkyl)- 3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkylimino-, C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkylhydrazino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-hydrazino-, C_2-4-Alkanoyl hydrazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_2-4-alkanoylhydrazino- oder C_1-3-Al kylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substitu iert sein können, darstellen,
eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Al kanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe sub stituiert sein kann, und
der Imidazolonring durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygrup pe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Al kanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-al kylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imida zolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein, kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substi tuiert sein kann,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die
durch eine C_1-3-Alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-, HOOC-C_1-3-alkyl-Y₁-C_1-3-al kyl-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl-Y₂-, R₃NR₄- oder R₃NR₄-C_1-3-alkyl- Gruppe und
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Isoxazolidin-1-ylcarbonylgruppe, durch eine Pyrroli nocarbonyl-, 2,3-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl- carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocar bonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carb oxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Was serstoffatome der C_1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-Y₂-, Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-Y₂-, C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-glied rige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
Y₁ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonyl gruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R₃NR₄- Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y₁ und Y₂ vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
eine durch eine R₅NR₆-Gruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
R₆ eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder Carboxy-C_1-3-al kylcarbonylgruppe darstellen,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxy-, Amino- und Iminogruppen außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel Ia sind diejenigen, in denen
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Imino- oder N-(C_1-3-Al kyl)-iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxygrup pe substituiert sein kann,
R_a eine in 1-Stellung durch den R₁-CO-Rest substituierte C_3-5-Cycloalkylgruppe, in der
R₁ eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Al kyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei ein Alkylsubstituent gleichzei tig durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carb oxy-C_1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy- C_1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C_1-3-alkyl)- 3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
eine in 1-Stellung durch den R₂-CX-Rest substituierte C_3-5-Cycloalkylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkylimino-, C_1-3-Alkoxyimino- oder C_1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxy teil durch eine Carboxygruppe substituiert sein können, dar stellen,
eine in 1-Stellung durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, in denen
der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Al kanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe sub stituiert sein kann, und
der Imidazolonring durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygrup pe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Al kanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-al kylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imida zolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substi tuiert sein kann,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine R₃NR₄- oder R₃NR₄-C_1-3-alkyl-Gruppe und
durch eine Pyrrolinocarbonyl-, 2,3-Dehydro-piperidinocarbo nyl-, Imidazol-1-yl-carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Isoxazolidin-1-ylcarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloal kyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vor stehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocar bonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carb oxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Was serstoffatome der C_1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy- C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-_1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellt, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R₃NR₄-Gruppe ver knüpft ist, und die bei der Definition des Restes Y₂ vorkom mende Iminogruppe zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder Carb oxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
eine in 1-Stellung durch eine R₅NR₆-Gruppe substituierte C_1-3-Al kyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
R₆ eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder Carboxy-C_1-3-al kylcarbonylgruppe darstellen,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
R_b eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_c eine gegebenenfalls durch eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren C-Alkanolester, deren N-Benzyloxycarbonyl-amidine und deren im Benzoylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Benzoylgruppe, wobei die Substitu enten gleich oder verschieden sein können, substituierte N-Benzoyl-amidine,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylengruppe,
B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe,
R_a eine in 1-Stellung durch den R₁-CO-Rest substituierte Cyclo propylgruppe, in der
R₁eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen jeweils der Methyl- oder Ethylteil durch eine Carboxy-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Al kyl)-carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt,
eine in 1-Stellung durch den R₂-CX-Rest substituierte Cyclo propylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Pyridyl- Pyrazolylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkoxyimino- oder C_1-3-Alkyli dengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxyteil durch eine Carboxygruppe substituiert sind, darstellen,
eine in 1-Stellung durch eine Imidazolgruppe substituierte C_1-2-Alkylgruppe, in der der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstitu enten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkyl amino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazolringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Benzimidazolon-1-yl-Gruppe sub stituierte C_1-2-Alkylgruppe, wobei der Imidazolonring durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann, darstellen,
eine Methyl- oder Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine R₃NR₄- oder R₃NR₄-C_1-3-alkyl-Gruppe und
durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine Isoxazolidin-1-ylcarbonylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, wobei bei den vorstehend er wähnten Gruppen jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy- C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenfalls durch eine Carboxygruppe substitu ierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstel len, in denen
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonylgrup pe darstellt,
eine in 1-Stellung durch eine R₅NR₆-Gruppe substituierte C_1-2-Al kylgruppe, in der
R₅ eine Pyridinyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe und
R₆ eine C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe darstellen,
eine durch eine in 3-Stellung durch ein Chloratom substitu ierte n-Propylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Cyclopen tylcarbonylgruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch eine Cyclopentylaminogruppe substitu ierte Cyclopropylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituiert ist,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine gegebenenfalls durch eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen
A eine Methylengruppe,
B eine Iminogruppe,
R_a eine in 1-Stellung durch den R₁-CO-Rest substituierte Cyclo propylgruppe, in der
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen jeweils der Methyl- oder Ethylteil durch eine Carboxy-, Carb oxy-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, dar stellt,
eine in 1-Stellung durch den R₂-CX-Rest substituierte Cyclo propylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Pyridyl- Pyrazolylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkoxyimino- oder C_1-3-Alkyli dengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxyteil durch eine Carboxygruppe substituiert sind, darstellen,
eine in 1-Stellung durch eine Imidazolgruppe substituierte C_1-2-Alkylgruppe, in der der Imidazolring durch 1 bis 3 Methyl gruppen substituiert sein kann oder durch zwei Methylgruppen und eine Ethylgruppe substituiert ist, wobei zusätzlich einer der vorstehend erwähnten Methyl- oder Ethylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine Methyl- oder Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine R₃NR₄- oder R₃NR₄-CH₂-Gruppe und
durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe, eine gegebe nenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrroli dinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils ein Alkylteil oder Al kylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ eine C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe dar stellen, in denen
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonylgrup pe darstellt,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine gegebenenfalls durch eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte Amidinogruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R_a in 5-Stellung steht,
deren C_1-3-Alkanolester, deren N-Benzyloxycarbonyl- und N-Ben zoyl-amidine,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:

a) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol,
b) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-2-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol,
c) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimi dazol,
d) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carb oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimi dazol,
e) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxy ethyl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol
f) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxy methylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimi dazol und
g) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-methyl carboxymethylcarbonylaminomethyl)-1-methyl-1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol

sowie deren C_1-3

-Alkanolester, deren N-(C_1-8

-Alkoxycarbonyl)-, N-Benzyloxycarbonyl- und N-Benzoyl-amidine, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Cyanogruppe darstellt:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenen falls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substi tuierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen be deuten.

Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethyl ether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylform amid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungs mittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säureha logenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwi schen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kon densationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sul furylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansul fonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essig säure, Essigsäureanhydrid, N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kalium-ethylat oder Kalium-tert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Ni tro-verbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

HO- CO^-A^-B^-Ar^-CN (III),

in der
Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, durch Acylie rung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten ent sprechenden Aminoverbindung hergestellt wird.

b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂-CX'-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der R₂ wie eingangs erwähnt definiert ist und X' einen der für X eingangs erwähn ten Iminoreste darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_a' eine R₂-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe darstellt, wobei
R₂ wie eingangs erwähnt definiert ist,
mit einem Amin der allgemeinen Formel

H₂X' (V),

in der
X' eine der für X eingangs erwähnten Iminoreste darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol/Toluol, Ethanol, Isopropanol oder Xylol und zweckmäßi gerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Mo lekularsieb, Natriumsulfat oder Calciumchlorid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwi schen 50 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂-CX"-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der R₂ wie eingangs erwähnt definiert ist und X" einen der für X eingangs erwähn ten Alkylidenreste darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_a' eine R₂-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe darstellt, wobei
R₂ wie eingangs erwähnt definiert ist,
mit einem Phosphon der allgemeinen Formel

Z₃-HX" (VI),

in der
X" einen der für X eingangs erwähnten Alkylidenreste und
Z₃ eine Triphenylphospono- oder Di-(C_1-3-alkoxy)phosphonogruppe wie die Triethoxyphosphonogruppe darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Schutzgas in einem Lö sungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Di ethylether oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.butylat, Natriumethylat oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen -25 und 50°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen -15° und der Raumtemperatur, durchgeführt.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Al kylgruppen substituiert sein kann:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₄eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-R₇NR₈, (VIII)

in der
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durch geführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VII erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbin dung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetra fluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetra hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Ni trils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lö sungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_a" eine Aminocarbonyaminogruppe, die in 3-Stellung durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, durchgeführt.

f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Hydroxyamidinogruppe darstellt:
Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Dioxan/ Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Carboxygruppe enthält und R_c wie eingangs er wähnt definiert ist oder R_a wie eingangs erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_a"' und R_c' die für R_a und R_c eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R_a eine durch Hydrolyse, Behan deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R_c wie eingangs erwähnt definiert ist oder R_c eine durch Hydrolyse, Behandeln mit eiber Säure oder Base, Thermolyse oder Hydroge nolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidino gruppe überführbare Gruppe darstellt und R_a wie eingangs er wähnt definiert ist,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R_a eine Carboxygruppe enthält und R_c wie eingangs erwähnt definiert ist oder R_a wie eingangs erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen sub stituierte Amidinogruppe darstellt.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was ser/Isopropanol, Me 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019912690 00004 99880thanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält eine Verbindung der Formel XI beispielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-To luolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphos phorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Enthält eine Verbindung der Formel XI beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethyl ester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-8-Alk oxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_c" eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel

Z₅-R₉ (XIII),

in der
R₉ eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z₅ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der Z₅ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/Wasser, Dimethyl formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.bu tylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe enthält, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ ein Wasserstoffatom dar stellt, so kann diese anschließend mit einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harn stoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine NH₂-C_1-3-al kylgruppe enthält, so kann diese anschließend mit einem ent sprechenden Acrylsäureester in eine entsprechende 2-(C_1-3-Alk oxycarbonyl)-ethyl-Verbindung der allgemeinen Formel I überge führt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)- C_1-3-alkylgruppe enthält, in der R₃ und R₄ jeweils ein Wasser stoffatom darstellen, so kann diese anschließend mit einem entsprechenden Dihalogenalkan in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ und R₄ zusammen mit dem da zwischen liegenden Stickstoffatom eine entsprechende 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-Verbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Ami dinogruppe darstellt, so kann diese anschließend durch Um setzung mit einem Halogenessigsäurederivat sowie anschließen der Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbin dung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Hy droxyamidinogruppe darstellt, so kann diese anschließend mit tels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidino verbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Carb oxygruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Vereste rung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.

Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Harnstoff verbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylchlorid vorzugs weise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebe nenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt.

Die anschließende Herstellung einer entsprechenden 2-(C_1-3-Alk oxycarbonyl)-ethyl-Verbindung wird mit einem entsprechenden Acrylsäureester vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Metha nol, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsge misches, durchgeführt.

Die anschließende Herstellung einer entsprechenden 4- bis 7- gliedrigen Cycloalkylenimino-Verbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Dihalogenal kan vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Na triumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer ter tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Me thyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silber karbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhy droxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigne ten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Tempera turen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorben zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor zugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester ge gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit einem ent sprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktions beschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbo nat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset zung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)- chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis XIII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweite ren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird beispielsweise von Jack Robinson in J. Chem. Soc. 1941, 744, die der Benzimidazole von Katritzky und Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, von Schaumann in Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminover bindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, VII, IX, X, XI und XII durch Cyclisierung einer entsprechenden substituierten Verbindung gemäß Verfahren a) und erforderlichenfalls an schließende Reduktion einer im Phenylteil vorhandenen Nitro gruppe sowie anschließender Acylierung, Amidierung und/oder Halogenierung.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen, auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereonieren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl oxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen dar stellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmako logische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombo tische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemm wirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Uro kinase Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid,
B = (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-2-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-hydrochlorid,
C = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimi dazol-hydrochlorid,
D = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carb oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimi dazol-hydrochlorid,
E = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxy ethyl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol hydrochlorid,
F = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxy methylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol-hydrochlorid und
G = 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-methyl carboxymethylcarbonylaminomethyl)-1-methyl-1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol-dihydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht:

Material

- Plasma, aus humanem Citratblut,
- PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298),
- Calcium-Lösung (0.025 Mol/l), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57),
- Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Mar burg (ORWH 60/61),
- Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.

Durchführung

Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerin nung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut ver träglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Neben wirkungen beobachtet werden konnten.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behandlung der pulmonaren Fibrosis, geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar beiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Beispiel 1 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid a. 1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-1-cyclopropancarbonsäure

Zu 350 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C portions weise 50.0 g (0.21 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclopropancarbon säure gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -25°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 58.5 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

b. 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-1-cyclopropancarbonsäure

20.0 g (0.083 Mol) 1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-1-cyclopropan carbonsäure und 100 ml Methylaminlösung (40%-ig in H₂O) werden in einem Druckgefäß fünf Stunden auf 80°C erhitzt. Der Inhalt wird zur Trockene eingedampft, in Wasser gelöst und mit Eises sig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16.9 g (93% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c. 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-2-nitro-N-me thyl-anilin

2.4 g (0.01 Mol) 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-1-cyclopro pancarbonsäure werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3.2 g (0.01 Mol) O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 0.7 g (0.01 Mol) Pyrrolidin und 1.1 g (0.01 Mol) N-Methyl-morpholin 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestil liert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und ge trocknet.
Ausbeute: 1.8 g (61% der Theorie),
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

d. 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-2-amino-N-me thyl-anilin

1.8 g (6.2 mMol) 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]- 2-nitro-N-methyl-anilin werden in 40 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0.4 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 4 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. An schließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 1.6 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

e. 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-2-(4-cyanophe nyl)aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-car bonyl)cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-anilin, O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano phenylglycin und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

f. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol

1.7 g (0.004 Mol) 4-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]- 2-(4-cyanophenyl)aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin werden in 7 ml Eisessig 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird ge trocknet, eingedampft und anschließend an Kieselgel chromato graphiert, wobei mit Methylenchlorid + 2 bis 3% Methanol elu iert wird.
Ausbeute: 1.0 g (62% der Theorie),
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

g. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

1.0 g (2.5 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol wer den in 50 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abde stilliert, der Rückstand in 50 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 2.3 g (25 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rück stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylen chlorid/Methanol (7 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 700 mg (62% der Theorie),
R_f-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 4 : 1)
C₂₄H₂₈N₆O × HCl (416.54/453.0)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 417

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-methyl-pi peridin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 45% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₆H₃₂N₆O × HCl (444.59/481.05)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 445

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(piperidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 57% der Theorie,
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₅H₃₀N₆O × HCl (430.56/467.93)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 431

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(4-methyl-pi perazin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 32% der Theorie,
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 2 : 1 : 0.25)
C₂₅H₃₁N₇O × HCl (445.58/482.04)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 446

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2,3-dihydro indolin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₈H₂₈N₆O × HCl (464.58/501.04)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 465

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-((2-ethoxy carbonylethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimida zol-hydrochlorid
Ausbeute: 85% der Theorie,
R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₃₀H₃₈N₆O₃ × HCl (530.67/567.13)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 531

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-((2-ethoxy carbonylethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimi dazol-hydrochlorid
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₉H₃₆N₆O₃ × HCl (516.64/553.10)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 517
(M + 2H)⁺⁺ = 259

(7) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(N-(2-eth oxycarbonylethyl)-N-methyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-car bonyl]cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₃₁H₄₁N₇O₃ × HCl (559.72/ 596.18)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 560
(M + 2H)⁺⁺ = 280.6

(8) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(2-ethoxy carbonylmethyloxymethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopro pyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 61% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + 1% Eisessig)
C₂₉H₃₆N₆O₄ × HCl (532.66/569.11)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 533
(M + 2H)⁺⁺ = 267

Beispiel 2 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-cyclopentylcar bonyl-3-Chlor-n-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid a. 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropylil-chlorbenzol

2.4 g (0.1 Mol) Magnesiumspäne werden in 10 ml Ether suspen diert. Nach Zugabe von einer Spatelspitze Jod werden 14.9 g (0.1 Mol) Bromcyclopentan in 40 ml Ether langsam zugetropft, wobei am Anfang durch leichtes Erwärmen die Reaktion gestartet wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten unter Rück fluß erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 14.0 g (0.08 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclopropancarbonitril in 75 ml Ether zugeben und weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Re aktionslösung wird auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit Ether extrahiert. Die organischen Ex trakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (19 : 1 und 15 : 1) eluiert.
Ausbeute: 3.0 g (12% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1)

b. 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]-2-nitro-chlorbenzol

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)- cyclopropyl]-chlorbenzol und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 87% der Theorie,
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9 : 1)

c. 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl- anilin

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)- cyclopropyl]-2-nitro-chlorbenzol und wäßriger Methylaminlö sung.
Ausbeute: 18% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d. 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]-2-amino-N-methyl- anilin

2.3 g (7.9 mMol) 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]- 2-nitro-N-methyl-anilin werden in 125 ml Essigester und 25 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1.0 g Raney-Nickel 1.5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 2.0 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

e. 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)cyclopropyl]-2-(4-cyanophenyl aminomethylcarbonylamino)-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[1-(Cyclopentylcarbonyl)- cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-anilin, O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano-phenyl glycin und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 96% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

f. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(cyclopentylcar bonyl)-cyclopropyl]-1-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[1-(Cyclopentylcarbo nyl)cyclopropyl]-2-(4-cyanophenyl-aminomethylcarbonylamino)- N-methyl-anilin in Eisessig.
Ausbeute: 53% der Theorie,
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

g. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-cyclopentyl carbonyl-3-chlor-n-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylamino methyl)-1-methyl-5-(1-cyclopentylcarbonyl-3-chlor-n-propyl)- benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₅H₃₀ClN₅O × HCl (452.00/488.56)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 452/4 (Cl)

Beispiel 3 (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 3-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-hydrochlorid a. 1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl-benzol

Zu 100 ml Butyllithium (1.6 M in Hexan) wird bei -40 bis -50°C eine Lösung von 21.4 g (0.135 Mol) 3-Brompyridin in 125 ml Ether zugetropft und danach noch 20 Minuten bei -40°C gerührt. Anschließend wird auf -60°C abgekühlt und eine Lösung von 20.1 g (0.14 Mol) 1-Phenyl-cyclopropancarbonitril in 125 ml Ether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktions gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Stunden gerührt. Die Suspension wird mit 20%iger Salzsäure versetzt und 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 20%iger Natronlauge auf pH 8 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinig ten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 14.0 g (46% der Theorie),
R_f-Wert: 0.27 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 9 : 1)

b. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)carbonyl]cyclopropyl]-nitrobenzol

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 1-[(Pyridin-3-yl)-carbo nyl]cyclopropyl-benzol und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 53,7% der Theorie,
R_f-Wert: 0.29 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 4 : 1)

c. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-anilin

Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-[1-[Pyridin-3-yl)-car bonyl]cyclopropyl]-nitrobenzol und Raney-Nickel in Essig ester/Ethanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-trifluoracetyl anilin

8.0 g (33.5 mMol) 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]- anilin werden in 100 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 15 ml Trifluoressigsäureanhydrid zwei Stunden bei 110°C ge rührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Pe trolether/Ether (9 : 1) verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 10.0 g (88% der Theorie),
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

e. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-nitro-tri fluoracetylanilin

13 ml konz. Schwefelsäure und 16 ml 65%ige Salpetersäure wer den bei -5°C portionsweise mit 1.7 g (5 mMol) 4-[1-[(Pyridin- 3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-trifluoracetylanilin versetzt. Anschließend wird noch 30 Minuten ohne Kühlung gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die orga nischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rück stand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylen chlorid/Ethanol (50 : 1 und 25 : 1) eluiert. Die gewünschten Frak tionen werden eingedampft, mit Ether/Petrolether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.2 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

f. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-nitro-N-tri fluoracetyl-N-methyl-anilin

1.15 g (3.0 mMol) 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]- 2-nitro-trifluoracetylanilin werden in 50 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2.0 g Kaliumcarbonat und 0.8 ml Methyliodid zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essig ester (1 : 1 und 1 : 4) eluiert wird.
Ausbeute: 0.88 g (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)

g. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-nitro-N-me thyl-anilin

7.4 g (18.8 mMol) 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]- 2-nitro-N-trifluoracetyl-N-methyl-anilin werden in 200 ml 20%ige Kalilauge eine Stunde bei 30°C gerührt. Anschließend wird mit Isopropanol verdünnt, die organische Phase abge trennt, mit 10.0 g Aluminiumoxid versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatogra phiert, wobei mit Petrolether/Essigester (4 : 1 und 1 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 2.6 g (47% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)

h. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-amino-N-me thyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-car bonyl]cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl-anilin und Raney-Nickel in Essigester/Ethanol.
Ausbeute: 98% der Theorie,
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

i. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-(4-cyano phenyl)-aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-car bonyl]cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-anilin, O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano phenylglycin und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

k. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin-3-yl)- carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-(Pyridin-3-yl-carbonyl)- cyclopropyl-2-(4-cyanophenyl)-aminomethylcarbonylamino-N-me thyl-anilin in Eisessig.
Ausbeute: 76% der Theorie,
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

l. (E/Z)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 3-yl-(carboxymethyloxyimino)methylenl]cyclopropyl]benzimidazol

1.6 g (4.0 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-[(pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol, 3.0 g (12 mMol) Carboxy-methoxylamin-hemihydrat, 0.84 ml Triethyl amin, 12 g Molekularsieb 3A und 12 g Molekularsieb 4A werden in 80 ml Methanol und 40 ml Toluol 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Molekularsieb abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatogra phiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig (25 : 1 : 0 und 8 : 2 : 0.2) eluiert wird.
Ausbeute: 0.9 g (48% der Theorie),
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2)

m. (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-3-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus (E/Z)-2-(4-Cyanophenyl aminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin-3-yl)-(ethoxycarbonyl methyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimidazol und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2)
C₂₉H₃₁N₇O₃ × HCl (525.62/562.09)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 526

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-2-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2)
C₂₉H₃₁N₇O₃ × HCl (525.62/562.09)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 526

(2) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[phe nyl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 18% der Theorie,
C₃₀H₃₂N₆O₃ × HCl (524.63/561.09)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 525
(M - H + HCl)^- = 559/61 (Cl)

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(1-methyl pyrazol-5-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 10% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₇O₃ × HCl (427.51/463.97)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 428
(M + H + HCl)^- = 464/6 (Cl)

(4) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(1-me thyl-pyrazol-5-yl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyc lopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 80% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + 1% Eisessig)
C₂₈H₃₂N₈O₃ × HCl (528.63/565.08)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 529

(5) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[phe nyl-(3-ethoxycarbonyl-n-propyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 47% der Theorie,
R_f-Wert: 0.06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₃₂H₃₆N₆O₃ × 2 HCi (552.69/625.60)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 553

Beispiel 4 (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 2-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimi dazol-hydrochlorid

150 mg (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-[(pyridin-2-yl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]- cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid und 2.5 ml 2 N Natron lauge werden in 10 ml Ethanol 5 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 46% der Theorie,
R_f-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.1)
C₂₇H₂₇N₇O₃ × HCl (497.58/534.05)
Massenspektrum:
(M + H)⁺= 498
(M + Na)⁺ = 520

Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carb oxyethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol hydrochlorid
Ausbeute: 94% der Theorie,
R_f-Wert: 0.57 (Reversed Phase RP 18; Methanol/5% Natriumchlo ridlösung = 3 : 2)
C₂₈H₃₄N₆O₃ × HCl (502.62/539.08)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 503
(M + Na)⁺ = 525

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol- hydrochlorid
Ausbeute: 98% der Theorie,
R_f-Wert: 0.73 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5% Natriumchlorid lösung = 1 : 2)
C₂₆H₃₃N₇O₃ × HCl (491.60/564.54)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 492
(M + 2H)⁺⁺ = 247

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-carboxy propionylamino)-1-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 98% der Theorie,
R_f-Wert: 0.70 (RP 8; Methanol/5% Natriumchloridlösung = 1 : 2)
C₂₅H₃₀N₆O₅ × HCl (494.55/531.05)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 495
(2M + H)⁺ = 989

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-methyl]-benzimidazol- hydrochlorid
Ausbeute: 87% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₇O₃ × HCl (463.54/500.04)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 464
(M + 2H)⁺ = 232.6

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carb oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol- hydrochlorid
Ausbeute: 94% der Theorie,
C₂₇H₃₂N₆O₃ × HCl (488.59/525.05)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 489
(M + Na)⁺ = 511

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylcarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-methyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₇O₄ × HCl (491.55/528.01)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 492
(M + H + Na)⁺⁺ = 257.7

(7) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylcarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 92% der Theorie,
C₂₆H₃₁N₇O₄ × HCl (505.58/542.04)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 506
(M + H + Na)⁺⁺ = 264.7

(8) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(5-methyl-3- carboxymethyl-imidazolin-2,4-dion-5-yl)-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 88% der Theorie,
C₂₂H₂₃N₇O₄ × HCl (449.47/485.94)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 450
(M + 2Na)⁺⁺ = 247.7

(9) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-3-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₇O₃ × HCl (497.56/534.09)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 498
(M + Na)⁺ = 520

(10) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(N-(2- carboxyethyl)-N-methyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 100% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₇O₃ × HCl (531.66/568.12)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 532
(M - H)^- = 530

(11) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(2-carboxy ethyl)-N-(2-pyridyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 91% der Theorie,
C₂₅H₂₇N₇O₂ × HCl (457.54/493.96)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 458

(12) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(N-benzolsul fonyl-N-carboxymethyl-aminomethyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₅H₂₆N₆O₄S × HCl (506.59/543.06)
Massenspektrum: (M + M)⁺ = 507

(13) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxy ethyl)-benzimidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₇O₂× HCl (481.56/518.05)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 482
(M + 2H)²⁺= 242
(M + Na)⁺ = 504
(M + H + Na)²⁺ = 253
(M - H + 2Na)⁺ = 526
(M + 2Na)²⁺ = 264

(14) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(2-methyl- 4-carboxy-imidazol-1-yl-methyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₂H₂₃N₇O₂ × HCl (417.47/453.92)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 418

(15) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[3-(3-carboxy- n-propyl)-benzimidazol-2-on-1-yl-methyl]-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₂₈H₂₉N₇O₃ × HCl (511.59/548.04)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 512
(M + Na)⁺ = 534
(M + H + Na)²⁺ = 267.7
(M + 2Na)²⁺ = 278.8

(16) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[3-(2-carboxy ethyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on-1-yl-methyl]-benzimidazol- hydrochlorid
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₆H₂₆N₈O₃ × HCl (498.55/535)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 499
(M + Na)⁺ = 521
(M - H)^- = M 497
(2M - H)^- = 995

(17) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxy ethyl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 68% der Theorie,
R_f-Wert: 0.70 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5% Natriumchlorid lösung = 6 : 4)
C₂₅H₂₉N₇O₂ × HCl (459.56/496.01)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 460
(M + Na)⁺ = 482
(M + H + Na)²⁺ = 241

(18) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[phe nyl-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimidazol- dihydrochlorid
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₈H₂₈N₆O₃ × 2HCl (496.57/569.5)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 497
(M - H)^- = 495

(19) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(py ridin-3-yl)-(carboxymethyliden)-methylen]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 37% der Theorie
R_f-Wert: 0.45 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5% Natriumchlorid lösung = 6 : 4)
C₂₇H₂₆N₆O₂ × HCl (466.55/503.0)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 467

(20) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(1-me thyl-pyrazol-5-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopro pyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.25 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Kochsalzlösung/Me thanol = 1 : 1)
C₂₆H₂₈N₈O₃ × HCl (500.58/537.03)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 501
(M - H)^- = 499
(M + Cl)⁺ = 535/537 (Cl)

(21) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[phe nyl-(3-carboxy-n-propyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimi dazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 37% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Kochsalzlösung/Me thanol = 3 : 2)
C₃₀H₃₂N₆O₃ × 2 HCl (524.64/597.55)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 525

Beispiel 5 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydrochlorid a. 5-(4-Chlorphenyl)-imidazolidin-2,4-dion

15.0 g (0.11 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd, 51.3 g (0.53 Mol) Ammo niumcarbonat und 7.6 g (0.12 Mol) Kaliumcyanat werden in 150 ml Wasser und 150 ml Methanol 18 Stunden bei 55°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 8.6 g (38% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°C

b. 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-imidazolidin-2,4-dion

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-(4-Chlorphenyl)-imidazo lidin-2,4-dion und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c. 4-Chlor-3-nitro-phenylalanin-hydrochlorid

560 mg (2.2 mMol) 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-imidazolidin- 2,4-dion werden in 20 ml halbkonz. Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rück stand in Wasser gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert und ein gedampft. Der Rückstand wird dreimal in Ethanol gelöst, zur Trockene eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und ge trocknet.
Ausbeute: 380 mg (65% der Theorie),
Schmelzpunkt: 186°C

d. 4-Chlor-3-nitro-N-tert.butyloxycarbonyl-phenylalanin

5.7 g (17.8 mMol) 4-Chlor-3-nitro-phenylalanin-hydrochlorid werden in 50 ml Dioxan und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 5.5 ml (39.1 mMol) Triethylamin und 4.8 g (21.3 mMol) Di- tert.butyldicarbonat 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfatlösung ver dünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi schen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 6.3 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

e. 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino- 1-(pyrrolidin-1-yl)-ethanon

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-Chlor-3-nitro-N-tert.bu tyloxycarbonyl-phenylalanin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluoroborat, Pyrrolidin und N-Ethyl-di isopropylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203°C

f. 2-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonyl amino-1-(pyrrolidin-1-yl-ethanon

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- 2-tert.butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-ethanon und Methylaminlösung.
Ausbeute: 76% der Theorie,
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

g. 2-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonyl amino-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(4-Methylamino-3-nitro phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)- ethanon und Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Etha nol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

h. 2-[4-Methylamino-3-(4-cyanophenylaminomethylcarbonylamino)- phenyl]-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)- ethanon

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-(4-Methylamino-3-amino phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)- ethanon, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

i. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-aminomethyl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2-[4-Methylamino-3-(4-cy anophenylaminomethylcarbonylamino)-phenyl]-2-tert.butyloxy carbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-ethanon in Eisessig.
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

k. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-aminomethyl]- benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 27% der Theorie,
C₂₂H₂₇N₇O × HCl (405.50/441.96)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 406

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-acetyl-aminomethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 29% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₇O₂ × HCl (447.54/484.54)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 448

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-methyl-aminome thyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₈H₃₇N₇O₃ × HCl (519.65/556.11)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 520

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]-benzimid azol-hydrochlorid
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₂₆H₃₃N₇O₃ × HCl (491.59/528.05)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 492
(M + 2H)⁺⁺ = 246.7

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N,N-di-(ethoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 51% der Theorie,
C₃₀H₃₉N₇O₅ × HCl (577.68/614.14)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 578
(M + Na)⁺ = 600

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-(ethoxycarbonylmethylcarbonyl)-aminomethyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 29% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₇O₄ × HCl (519.60/556.06)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 520
(M + 2H)⁺⁺ = 260.7

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₇H₃₅N₇O₃ × HCl (505.62/542.62)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 506
(M + 2H)⁺⁺ = 253.7

Beispiel 6 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amino]-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol-hydrochlorid a. 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-5-methyl-imidazolidin-2,4-dion

Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C bis -35°C portionsweise 10.0 g (4.45 mMol) 5-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl imidazolidin-2,4-dion gegeben. Nach 45 Minuten bei -25 bis -20°C wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 10.5 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-178°C
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

b. 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)propionsäure

10.5 g (0.044 Mol) 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-5-methyl-imida zolidin-2,4-dion werden in 200 ml Dioxan und 700 ml 6 N Salz säure 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird einge dampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft, mit Toluol versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6.8 g (63% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.24 (Reversed Phase RP8, 5%ige Kochsalzlösung/Me thanol = 1 : 1)

c. 2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)- propionsäure

Hergestellt analog Beispiel 5d aus 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro phenyl)-propionsäure, Pyrokohlensäure-di-tert.butyldicarbonat und Triethylamin in Dioxan.
Ausbeute: 9.6 g (100% d. Theorie),
R_f-Wert: 0.31 (Reversed Phase RP8, 5%ige Kochsalzlösung/Metha nol = 1 : 2)

d. 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino- 1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-tert.Butyloxycarbonyl amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure, O-(Benzotria zol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, Pyrro lidin und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 94% d. Theorie,
R_f-Wert: 0.11 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

e. 2-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonyl amino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- 2-tert.butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon und Methylaminlösung in Dimethylformamid bei 160°C.
R_f-Wert: 0.79 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)

f. 2-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonyl amino-1-pyrrolidin-1-yl-propanon

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(4-Methylamino-3-nitro phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-pro panon und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% d. Theorie,
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)

g. 2-[4-Methylamino-3-(4-cyanophenylaminomethylcarbonylamino)- phenyl]-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)- propanon

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-(4-Methylamino-3-amino phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-pro panon, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumte trafluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 37% der Theorie,
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Essigester)

h. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-tert.butyl oxycarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 2-[4-Methylamino-3-(4-cy anophenylaminomethylcarbonylamino)-phenyl]-2-tert.butyloxycar bonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon und Eisessig.
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester)

i. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-amino-1-(pyr rolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol

1.3 g (2.3 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1- (N-tert.butyloxycarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- ethyl]-benzimidazol werden in 20 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 40 ml halbkonz. Salzsäure zwei Stunden bei Raum temperatur gerührt. Die Lösung wird mit Eis versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge dampft.
Ausbeute: 0.9 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)

k. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amino]-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol

0.4 g (1.04 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-(1-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.3 ml (2.7 mMol) Acrylsäureethylester 24 Stunden bei 95°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (20 : 1 und 4 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.16 g (31% der Theorie),
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)

l. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amino]-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylamino methyl)-1-methyl-5-[1-[N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amino]- 1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₂₈H₃₇N₇O₃ × HCl (519.65/556.11)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 520
(M + Na)⁺ = 542

Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-ethoxycar bonylpropionylamino)-1-ethoxycarbonyl-ethyl]-benzimidazol-hy drochlorid
Ausbeute: 69% der Theorie,
C₂₇H₃₄N₆O₅ × HCl (522.62/555.08)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 523
(M + H + Na)⁺⁺ = 273

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbo nylmethylcarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₈H₃₅N₇O₄ × HCl (533.64/570.10)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 534
(M + Na)⁺ = 556

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(3-ethoxy carbonylpropionylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 20% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₇O₄ × HCl (547.66/584.12)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 548
(M + H + Na)⁺⁺ = 285.7

(4) 2-[4-Amidinophenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]- 1-methyl-5-[1-dimethylamino-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 91% der Theorie,
C₃₀H₄₁N₇O₃ × HCl (547.71/584.17)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 548
(M - H)^- = 546

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethoxycar bonylethylamino)-1-(dimethylaminocarbonyl)-ethyl]-benzimida zol-hydrochlorid
Ausbeute: 40% der Theorie,
R_f-Wert: 0.60 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Kochsalzlösung/Me thanol = 1/1)
C₂₆H₃₅N₇O₃ × HCl (493.63/530.08)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 494
(M - H + 2HCl)^- = 564/566/568 (Cl₂)

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbo nylmethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimida zol-hydrochlorid
Ausbeute: 77% der Theorie,
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + 1% Eisessig)
C₂₇H₃₅N₇O₃ × HCl (505.63/542.08)
Massenspektrum: (M + H)⁺= 506

(7) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethoxycar bonylethylamino)-1-(N-ethyl-N-methylaminocarbonyl)-ethyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 85% der Theorie,
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₂₇H₃₇N₇O₃ × HCl (507.64/544.14)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 508
(M + Cl)^- = 542/4 (Cl)

(8) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(methoxycar bonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol- hydrochlorid
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + 1% Eisessig)
C₂₆H₃₃N₇O₃ × HCl (491.60/528.05)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 492
(M - H + HCl)^- = 526/8 (Cl)
(M - H + 2HCl)^- = 562/4/8 (Cl₂)

(9) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N,N-bis(eth oxycarbonylmethyl)amino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 65% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + 1% Eisessig)
C₃₁H₄₁N₇O₅ × HCl (591.72/628.17)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 592
(M - H + HCl)^- = 626/8 (Cl)
(M - H + 2HCl)^- = 662/4/6 (Cl₂)

(10) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycar bonylmethylamino)-1-(isoxazolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 9% der Theorie,
R_f-Wert: 0.50 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 3 : 2)
C₂₆H₃₃N₇O₄ × HCl (507.60/544.05)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 508

(11) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethoxy carbonyl-ethylamino)-1-(isoxazolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol-hydrochlorid

(12) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycar bonylmethylamino)-1-(N-methyl-N-ethylaminocarbonyl)-ethyl]- benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 58% der Theorie,
R_f-Wert: 0.70 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 3 : 2)
C₂₆H₃₅N₇O₃ × 2 HCl (493.62/566.52)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 494
(M + HCl - H)^- = 528/30 (Cl)

(13) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-((N,N-di- (ethoxycarbonylmethyl)-amino)-1-(N-methyl-N-ethylaminocarbo nyl)-ethyl]-benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 30% der Theorie,
R_f-Wert: 0.40 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 3 : 2)
C₃₀H₄₁N₇O₅ × 2 HCl (579,71/652.62)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 580
(M - H)^- = 578

(14) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycar bonylmethylamino)-1-(piperidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol- dihydrochlorid
Ausbeute: 82% der Theorie,
R_f-Wert: 0.60 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 3 : 2)
C₂₈H₃₇N₇O₃ × 2 HCl (519.65/592.75)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 520
(M - H + HCl)^- = 534/6 (Cl)
(M - H + 2HCl)^- = 590/2/4 (Cl₂)

(15) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycar bonylmethylamino)-1-(diethylaminocarbonyl)-ethyl]-benzimida zol-dihydrochlorid

Beispiel 7 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-cyclopentyl- N-(3-ethoxycarbonylpropionyl)-amino]cyclopropyl]-benzimidazol- hydrochlorid a. 4-((1-tert.Butyloxycarbonylamino)cyclopropyl)-2-nitro-N-me thyl-anilin

15.0 g (63.5 mMol) 4-((1-Carboxy)cyclopropyl)-2-nitro-N-me thyl-anilin und 17.6 ml (127 mMol) Triethylamin werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 8.3 g (76 mMol) Chlorameisensäureethylester versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur werden 0.75 g Tetrabutylammoniumbromid zuge geben. Anschließend wird eine Lösung von 6.3 g (96 mMol) Na triumazid in 20 ml Wasser zugetropft. Nach einer Stunde bei 0°C wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Essigester extra hiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird in 200 ml tert.Butanol gelöst und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird einge dampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.
Ausbeute: 15.5 g (77% der Theorie),
R_f-Wert: 0.83 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

b. 4-((1-Amino)cyclopropyl)-2-nitro-N-methyl-anilin-hydro chlorid

15.5 g (0.05 Mol) 4-[(1-tert.Butyloxycarbonylamino)cyclopro pyl]-2-nitro-N-methyl-anilin werden in 50 ml Ethanol und 50 ml ethanolischer Salzsäure gelöst und 7 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 98% der Theorie,
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

c. 4-[N-(1-Cyclopentylamino)cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl- anilin

12.0 g (0.05 Mol) 4-[(1-Amino)cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl- anilin-hydrochlorid werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 4.1 g (0.05 Mol) Cyclopentanon und 3.2 ml Eisessig unter Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 13.6 g (0.064 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 16 Stun den bei Raumtemperatur wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Ex trakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Cyclohexan (1 : 1) eluiert.
Ausbeute: 10.8 g (80% der Theorie)
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

d. 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpropionyl)-N-cyclopentyl-amino)- cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl-anilin

1.0 g (3.6 mMol) 4-[(1-Cyclopentylamino)cyclopropyl]-2-nitro- N-methyl-anilin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0.45 g (4.4 mMol) Triethylamin mit 0.65 g (4.4 mMol) Bernsteinsäureethylesterchlorid versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Cyclo hexan (1 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 1.3 g (90% der Theorie),
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

e. 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpropionyl)-N-cyclopentyl-amino)- cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1d 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpro pionyl)-N-cyclopentyl-amino)cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl-ani lin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlo rid/Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

f. 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpropionyl)-N-cyclopentyl-amino)- cyclopropyl]-2-(4-cyanophenyl)-aminomethylcarbonylamino-N-me thyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1c 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonylpro pionyl)-N-cyclopentyl-amino)cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-ani lin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra fluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin und Triethylamin in Dime thylformamid.
Ausbeute: 96% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

g. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-cyclopentyl- N-(3-ethoxycarbonylpropionyl)-amino]cyclopropyl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[1-(N-(3-Ethoxycarbonyl propionyl)-N-cyclopentyl-amino)cyclopropyl]-2-(4-cyanophenyl)- aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin in Eisessig.
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

h. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-cyclopen tyl-N-(3-ethoxycarbonylpropionyl)-amino]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[1-[N-cyclopentyl-N-(3-ethoxycarbonylpro pionyl)-amino]cyclopropyl]-benzimidazol und Salzsäure/Ammo niumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 36% der Theorie,
C₃₀H₃₈N₆O₃ × HCl (530.68/567.14)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 531

Beispiel 8 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(5-methyl-3-ethoxy carbonylmethyl-imidazolin-2,4-dion-5-yl)benzimidazol-hydro chlorid a. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonyl methylaminocarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]- benzimidazol

1.0 g (2.5 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.9 ml (7.9 mMol) Isocyanatoessigsäureethylester 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser ge gossen, das kristalline Produkt abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Me thylenchlorid/Ethanol/Ammoniak (20 : 1 : 0.01 und 10 : 1 : 0.01) elu iert wird.
R_f-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.01)

b. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(5-methyl-3-eth oxycarbonylmethyl-imidazolin-2,4-dion-5-yl)benzimidazol-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylamino)- 1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₄H₂₇N₇O₄ × HCl (477.52/513.99)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 478

Beispiel 9 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydro chlorid a. 4-(2-tert.Butyloxycarbonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)- nitro-chlorbenzol

13.4 g (0.053 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzylbromid und 11.8 g (0.053 Mol) 2-tert.Butyloxycarbonylethylamino-pyridin werden in 80 ml N-Ethyl-diisopropylamin 3 Stunden bei 90°C gerührt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chro matographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (8 : 2 und 7 : 3) eluiert wird.
Ausbeute: 8.2 g (40% der Theorie),
R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8 : 2)

b. 4-(2-tert.Butyloxycarbonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)- 2-nitro-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-(2-tert.Butyloxycar bonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)-2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.
Ausbeute: 20% der Theorie,
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c. 4-(2-tert.Butyloxycarbonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)- 2-amino-N-methyl-anilin

1.6 g (4 mMol) 4-(2-tert.Butyloxycarbonylethyl)-2-(pyridyl aminomethyl)-2-nitro-N-methyl-anilin werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel mit 1 ml Hydrazin hydrat versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chro matographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (95 : 5) eluiert.
Ausbeute: 1.2 g (82% der Theorie),
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

d. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(2-tert.Butyloxycar bonylethyl)-2-(pyridylaminomethyl)-2-amino-N-methyl-anilin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra fluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin in Tetrahydrofuran und Eis essig.
Ausbeute: 72% der Theorie,
R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

e. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-[(5-(2-tert.Butyloxycar bonylethyl)-2-pyridylaminomethyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl)- methylamino]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₇H₃₁N₇O₂ × HCl (485.59/522.1)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 486

Analog Beispiel 9 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(ethoxycarbo nylmethyl)-benzolsulfonylaminomethyl]-benzimidazol-hydrochlo rid
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₂₇H₃₀N₆O₄S × HCl (534.64/571.1)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 535

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-methyl-phe nylcarbonylaminomethyl)]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₅H₂₆N₆O × HCl (426.53/462.96)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 427

Beispiel 10 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-methyl-benz imidazol-1-yl)methyl]-benzimidazol-hydrochlorid a. 1-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)-2-methyl-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 9a aus 2-Methyl-benzimidazol und 4-Chlor-3-nitrobenzylchlorid in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₁₅H₁₂ClN₃O₂ (301.7)
Massenspektrum: M⁺ = 301/303

b. 1-(4-Methylamino-3-nitrobenzyl)-2-methyl-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 1-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)- 2-methyl-benzimidazol und Methylamin.
Ausbeute: 96% der Theorie,
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

c. 1-(4-Methylamino-3-aminobenzyl)-2-methyl-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(4-Methylamino-3-nitro benzyl)-2-methyl-benzimidazol und Wasserstoff/Raney-Nickel.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-methyl-benz imidazol-1-yl)methyl]-benzimidazol

Eine Mischung aus 1.94 g (11.0 mMol) N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 1.78 g (11.0 mMol) Carbonyldiimidazol wird in 80 ml abso lutem Tetrahydrofuran 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 2.7 g (10.46 mMol) 1-(4-Methylamino-3-aminobenzyl)- 2-methyl-benzimidazol wird die Mischung weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 80 ml Eisessig ver setzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird erneut zur Trockene eingedampft, der so erhaltene Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt (ca. pH 10). Das dabei auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4.1 g (96% der Theorie),
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C₂₅H₂₂N₆ (406.5)
Massenspektrum: M⁺ = 406

e. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-methyl-benz imidazol-1-yl)methyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[(2-methyl-benzimidazol-1-yl)methyl]-benz imidazol Salzsäure/Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₇ × HCl (423.5/459.9)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 424
(M + 2H)²⁺ = 217.7

Analog Beispiel 10 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenyloxymethyl)-1-methyl-5-[(imidazol-1-yl)- methyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 30% der Theorie,
C₂₀H₂₀N₆O× HCl (360.4/396.9)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 361
(M + 2H)²⁺ = 181

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(imidazol- 1-yl)-ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₁H₂₃N₇ × HCl (373.46/410)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 374
(M + 2H)²⁺ = 187.6

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethyl- 4-methyl-imidazol-1-yl)-ethyl]-benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 18% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₇ × 2HCl (415.55/488.46)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 416
(M + 2H)²⁺ = 208.7

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-ethyl-4-me thyl-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol-dihydrochlochlorid
Ausbeute: 36% der Theorie,
C₂₃H₂₇N₇ × 2HCl (401.52/437.97)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 402
(M + 2H)²⁺ = 201.7

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N-(pyridin- 2-yl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₃H₂₅N₇ × 2HCl (399.5/435.95)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 400
(M + 2H)²⁺ = 200.6

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-(2-ethoxy carbonyl-ethyl)-benzimidazol-1-yl)-methyl] -benzimidazol-dihy drochlorid
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₇O₂ × HCl (509.62/546.07)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 510
(M + 2H)²⁺ = 255.7
(M + H + Na)²⁺ = 266.7

(7) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(imidazol- 1-yl)-methyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 35% der Theorie,
C₂₀H₂₁N₇ × HCl (359.44/395.89)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 360
(M + 2H)²⁺= 180.6

(8) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-(2-acetyl amino-ethyl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol- dihydrochlorid
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₆H₃₂N₈O × 2HCl (472.6/545.51)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 473
(M + 2H)²⁺ = 237
(M + H + Na)²⁺ = 248

(9) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-(2-aminocar bonyl-ethyl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol- dihydrochlorid
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₅H₃₀N₈O × 2HCl (458.6/531.51)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 459
(M + 2H)²⁺ = 230

(10) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-methyl- 4-ethoxycarbonyl-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 34% der Theorie,
C₂₄H₂₇N₇O₂ × HCl (445.53/481.98)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 446
(M + 2H)²⁺ = 223.5
(M + H + Na)²⁺ = 234.5

(11) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(3-(3-eth oxycarbonyl-n-propyl)-benzimidazol-2-on-1-yl)-methyl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₃₀H₃₃N₇O₃ × HCl (539.64/576.09)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 540
(M + H + Na)²⁺ = 281.7

(12) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(3-(2-eth oxycarbonylethyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on-1-yl)-methyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 29% der Theorie,
C₂₈H₃₀N₈O₃ × HCl (526.6/563.05)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 527
(M + 2H)²⁺ = 264
(M + H + Na)²⁺ = 275

(13) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-phenyl-imi dazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₆H₂₅N₇ × HCl (435.54/472)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 436
(M + Na)⁺ = 218.6

(14) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(4,5-dimethyl- 2-(2-ethoxycarbonylethyl)-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol- dihydrochlorid
Ausbeute: 52% der Theorie,
C₂₇H₃₃N₇O₂ × 2HCl (487.61/560.52)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 488
(M + 2H)²⁺ = 244.6

Beispiel 11 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethoxycarbo nyl-azetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol-hydrochlorid a. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-tert.butyl oxycarbonyl-azetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- ethyl]-benzimidazol

0.8 g (1.86 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol und 1.65 g (5.5 mMol) 2,4-Dibrombuttersäure-tert.butylester werden in 5 ml Ethanol gelöst, mit 0.2 g (1.86 mMol) Natrium carbonat versetzt und unter Stickstoff 30 Stunden bei 55°C gerührt. Nach Abkühlung wird vom weißen Niederschlag abfil triert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird einge dampft, der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Essigester und Essigester/Ethanol/Am moniak (20 : 1 : 0.01) verwendet werden. Die gewünschten Fraktio nen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0.44 g (44% der Theorie) als Diastereomerengemisch,
C₃₁H₃₈N₆O₃ (542.69)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 543

b. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethoxycar bonyl-azetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benz imidazol-hydrochlorid (Diastereomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylamino methyl)-1-methyl-5-[1-(2-tert.butyloxycarbonyl-azetidin-1-yl)- 1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 12% der Theorie,
C₂₉H₃₇N₇O₃ × HCl (531.66/568.12)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 532
(M + H + HCl)²⁺ = 568/70 (Cl)

Beispiel 12 (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 3-yl)-ethoxycarbonylmethyliden)-methylen]cyclopropyl]-benz imidazol-hydrochlorid a. (E/Z)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin- 3-yl)-ethoxycarbonylmethyliden)-methylen]cyclopropyl]-benz imidazol

897 mg (4.0 mMol) Phosphonoessigsäure-triethylester werden unter Argon in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei -15°C werden 449 mg (4.0 mMol) Kalium-tert.butylat zugesetzt. Nach 30 Mi nuten werden 815 mg (2.0 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)- 1-methyl-5-[1-(pyridin-3-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol portionsweise zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur ge rührt. Danach wird die Lösung noch 6 Stunden zum Rückfluß er hitzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumchlorid-Lö sung versetzt und 3× mit Essigester extrahiert. Die vereinig ten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Di chlormethan mit 5% Ethanol verwendet wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt, der Rückstand wird mit Ether ver rieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 365 mg (38% der Theorie).

b. (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-3-yl)-ethoxycarbonylmethyliden)-methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus (E/Z)-2-(4-Cyanophenyl aminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin-3-yl)-ethoxycarbonylme thyliden)-methylen]cyclopropyl]-benzimidazol und Salzsäure/Am moniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₉H₃₀N₆O₂ × HCl (494.60/531.05)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 495

Analog Beispiel 12 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-[(pyri din-2-yl)-ethoxycarbonylmethyliden)-methylen]-cyclopropyl]- benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₉H₃₀N₆O₂ × HCl (494.60/531.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495

Beispiel 13 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy-aze tidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol- hydrochlorid (Diastereomerengemisch)

200 mg (0.35 mMol) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-(2-ethoxycarbonyl-azetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid werden in 30 ml 6 N Salzsäure gelöst und 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Zusatz von Toluol eingedampft, der Rückstand wird mit Aceton/Ether verrieben, abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 200 mg (< 100% der Theorie, enthält Ammoniumchlo rid),
C₂₇H₃₃N₇O₃ × HCl (503.62/540.07)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 504

Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylamino)-1-(dimethylaminocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol- hydrochlorid
Ausbeute: 91% der Theorie,
R_f-Wert: 0.75 (Reversed Phase; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1 : 1)
C₂₄H₃₁N₇O₃ × HCl (465.56/502.01)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 466
(M - H + 2HCl)^- = 537/539 (Cl₂)

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxy methylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol- dihydrochlorid
Ausbeute: 70% der Theorie,
R_f-Wert: 0.51 (Reversed Phase; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 3 : 2)
C₂₅H₃₁N₇O₃ × 2 HCl (477.57/550.48)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 478

(3) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyri din-2-yl)-carboxymethyliden)-methylen]-cyclopropyl]-benzimida zol-hydrochlorid
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₇H₂₆N₆O₂ × HCl (466.55/503.0)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 467
(M + Cl)⁺ = 501/503 (Cl)

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-methyl carboxymethylcarbonylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop- 2-yl]-benzimidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 1 : 1)
C₂₈H₃₅N₇O₄ × 2 HCl (533.64/606.64)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 534
(M - H)^- = 532
(M - H + HCl)^- = 568/70 (Cl)

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylamino)-1-(N-ethyl-N-methylaminocarbonyl)-ethyl]-benz imidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0.54 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 1 : 1)
C₂₅H₃₃N₇O₃ × 2 HCl (479.59/552.59)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 480

Beispiel 14 2-[4-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-methyl- 5-[1-(2-ethoxycarbonylethylamino)-1-(dimethylaminocarbonyl)- ethyl]-benzimidazol

1.5 g (2.8 mMol) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl- 5-[1-(2-ethoxycarbonylethylamino)-1-(dimethylaminocarbonyl)- ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid werden in 14 ml Wasser und 55 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 2.0 g Kaliumcarbonat und 1.0 ml (6 mMol) Chlorameisensäurehexylester versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abzug des Solvens im Vakuum wird der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt und 3 × mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organi schen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid plus 2 bis 7.5% Ethanol eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden ver einigt, eingedampft, in wenig Essigester gelöst und mit Pe trolether versetzt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.8 g (43% der Theorie),
C₃₃H₄₇N₇O₅ (621.79)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 622
(M + Na)⁺ = 644

Beispiel 15 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxycarbo nylmethylcarbonyl-methylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop- 2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid a. 2-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-2-methyl-propionsäuremethyl ester

Zu einer Lösung von 8.1 ml Diisopropylamin (85 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 35 ml einer 1.6 molaren Lö sung von n-Butyllithium in Hexan (61 mMol) zugetropft. An schließend wird eine Lösung von 10.0 g (50 mMol) 2-(4-Chlor phenyl)-propionsäuremethylester in 30 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zugetropft. In das Reaktionsgemisch wird anschließend bei -20°C für 30 Minuten gasförmiges Formaldehyd eingeleitet. Nach Zugabe von 5%iger Citronensäure und Eisessig wird mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Cyclo hexan/Essigester (19 : 1; 9 : 1; 4 : 1; 1 : 1 und 0 : 1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 9.7 g (84% der Theorie) gelbes Öl,
R_F-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester 4 : 1)

b. 2-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-2-methyl-propionsäure

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 2-(4-Chlor-phenyl)-3-hy droxy-2-methyl-propionsäuremethylester und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 83% der Theorie,
R_F-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan 2 : 1 + Eisessig)

c. 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2-methyl-3-nitrooxy-propionsäure

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-(4-Chlor-phenyl)-3-hydro xy-2-methyl-propionsäure und Salpetersäure.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 129-132°C
C₁₀H₉ClN₂O₇ (304.64)

d. 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2-methyl-3-hydroxy-propionsäure

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- 3-nitrooxy-2-methyl-propionsäure und 6 N Salzsäure in Dioxan.
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₁₀H₁₀ClNO₅ (259.65)
Massenspektrum:
(M - H)^- = 258/60 (Cl)
(2M - H)^- = 517/9 (Cl₂)

e. 2-[4-(N-Benzyl-methylamino)-3-nitro-phenyl]-2-methyl-3-hy droxy-propionsäure

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- 3-hydroxy-2-methyl-propionsäure und N-Methyl-benzylamin.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₁₈H₂₀ClN₂O₅ (344.37)
Massenspektrum: M⁺ = 344

f. 2-[4-(N-Benzyl-methylamino)-3-nitro-phenyl]-2-methyl-3-hy droxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-[4-(N-Benzyl-methyl amino)-3-nitro-phenyl]-3-hydroxy-2-meth 26485 00070 552 001000280000000200012000285912637400040 0002019912690 00004 26366yl-propionsäure und N-Methyl-benzylamin.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₂₂H₂₇N₃O₄ (397.48)
Massenspektrum:
M⁺ = 398
(M + Na)⁺ = 420

g. 2-[4-(N-Benzyl-methylamino)-3-nitro-phenyl]-2-methyl-3-me thansulfonyloxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on

Eine Lösung von 1.2 g (3.0 mMol) 2-[4-(N-Benzyl-methylamino)- 3-nitro-phenyl]-2-methyl-3-hydroxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan- 1-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 1.3 ml (9.3 mMol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden bei 2-5°C 0.27 ml (3.5 mMol) Methansulfonylchlorid zugetropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete Nieder schlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.4 g (98% der Theorie)

h. 2-[4-(N-Benzyl-methylamino)-3-nitro-phenyl]-2-methyl-3-me thylamino-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on

Eine Lösung von 1.4 g (2.9 mMol) 2-[4-(N-Benzyl-methylamino)- 3-nitro-phenyl]-2-methyl-3-methansulfonyloxy-1-pyrrolidin- 1-yl-propan-1-on in 10 ml Dimethylformamid wird mit 20 ml einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung versetzt und 70 Minu ten auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die or ganischen Phasen werden mit Wasser und mit Kochsalzlösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei als Elutionsmit tel Essigester/Ethanol (10 : 1, 9 : 1, 4 : 1 + 1% konz. Ammoniak) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 740 mg (61% der Theorie),
R_F-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 9 : 1 + 1% konz. Ammoniak)

i. 2-[4-(Benzyl-methylamino)-3-nitro-phenyl]-2-methyl- 3-(N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)-1-pyrrolidin- 1-yl-propan-1-on

Hergestellt analog Beispiel 7d aus 2-[4-(N-Benzyl-methyl amino)-3-nitro-phenyl]-2-methyl-3-methylamino-1-pyrrolidin- 1-yl-propan-1-on und Malonsäure-methylester-chlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
R_F-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol 9 : 1 + Ammoniak)
C₂₇H₃₄N₄O₆ (510.60)
Massenspektrum:
(M - H)^- = 509
(M + Na)⁺ = 533

j. 2-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-2-methyl-3-(N-methoxycar bonylmethylcarbonyl-methylamino)-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[4-(N-Benzyl-methyl amino)-3-nitro-phenyl]-2-methyl-3-(N-methoxycarbonylmethyl carbonyl-methylamino)-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on und Was serstoff/Palladium auf Aktivkohle.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_F-Wert: 0.40 (Kieselgel; Essigester/Ethanol 9 : 1 + 1% konz. Ammoniak)
C₂₀H₃₀N₄O₄ (390.49)
Massenspektrum: M⁺ = 390

k. 4-[2-(3-(N-Methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino))- 2-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on-2-yl]-2-(4-cyano phenyl-aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(4-Methylamino-3-amino phenyl)-2-methyl-3-(N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methyl amino)-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on und O-(Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano phenylglycin und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 95% der Theorie,
R_F-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol 9 : 1 + 1% konz. Ammoniak)

l. 2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxycar bonylmethylcarbonyl-methylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop- 2-yl]-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-[2-(3-(N-Methoxycarbo nylmethylcarbonyl-methylamino))-2-methyl-1-pyrrolidin-1-yl- propan-1-on-2-yl]-2-(4-cyanophenyl)-aminomethylcarbonylamino- N-methyl-anilin in Eisessig.
Ausbeute: 47% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)
C₂₉H₃₄N₆O₄ (530.63)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 531
(M + Na)⁺ = 553

m. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxycar bonylmethylcarbonyl-methylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop- 2-yl]-benzimidaol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methyl amino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + Eisessig)
C₃₀H₃₉N₇O₄ × HCl (561.69/598.19)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 562
(M + Cl)^- = 596/8 (Cl)

Analog Beispiel 15 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-methoxy carbonylmethyl-methylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop- 2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 89% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 3 : 2)
C₂₈H₃₇N₇O₃ × HCl (519.66/556.11)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 520
(M - H + HCl)^- = 554/6 (Cl)

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxycar bonylmethylcarbonylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]- benzimidazol-acetat
Ausbeute: 45% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + 1% Essigester)
C₂₉H₃₇N₇O₄ × CH₃COOH (547.66/607.71)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 548
(M - H)^- = 546
(M - H + CH₃COOH)^- = 606

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxy carbonylmethylcarbonyl-methylamino)-2-(N-methyl-ethylamino carbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxy carbonylmethyl-methylamino)-2-(N-methyl-N-ethylaminocarbonyl)- prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxy carbonylmethylcarbonyl-methylamino)-2-(piperidinocarbonyl)- prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxy carbonylmethylsulfonyl-methylamino)-2-(piperidinocarbonyl)- prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid

(7) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-(1-(N-methoxy carbonylmethylcarbonyl-methylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)- prop-2-yl]-benzimidazol-acetat
Ausbeute: 72% der Theorie,
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + 1% Eisessig)
C₂₉H₃₇N₇O₄ × CH₃COOH (547.66/607.71)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 548
(M - H)^- = 546

(8) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethoxy carbonyl-ethylcarbonylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop- 2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid

(9) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycar bonylmethylsulfonylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl] - benzimidazol-hydrochlorid

(10) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(1H-tetra zol-5-yl)-methylcarbonylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop- 2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid

Beispiel 16 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethyl amino)-1-(isoxazolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol- hydrochlorid

Hergestellt durch Hydrolyse von 2-(4-Amidinophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(isoxazoli din-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid mit Na tronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0.65 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 3 : 2)
C₂₄H₂₉N₇O₄ × HCl (479.54/515.99)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 480

Analog Beispiel 16 werden folgende Verbindungen hergestellt:

(1) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylamino)-1-(isoxazolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimida zol-hydrochlorid

(2) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylamino)-1-(N-methyl-N-ethylaminocarbonyl)-ethyl]-benzimi dazol-hydrochlorid
Ausbeute: 93% der Theorie,
R_f-Wert: 0.40 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 1 : 1)
C₂₄H₃₁N₇O₃ × HCl (465.57/502.02)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 466
(M + Cl - H)^- = 500/2 (Cl)

(3) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-carboxy methyl-methylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benz imidazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 89% der Theorie,
R_f-Wert: 0.57 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 4 : 3)
C₂₇H₃₅N₇O₃ × 2 HCl (505.63/578.54)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 506
(M + 2H)⁺⁺ = 253
(M + H + Na)⁺⁺ = 264.5

(4) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylcarbonylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benz imidazol-hydrochlorid
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 4 : 6)
C₂₇H₃₃N₇O₄ × Hl (519.61/556.06)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 520
(M - H)^- = 518

(5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-carboxy methyl-methylamino)-2-(N-ethyl-methylaminocarbonyl)-prop- 2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid

(6) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-carboxy methylcarbonyl-methylamino)-2-(N-ethyl-methylaminocarbonyl)- prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid

(7) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-carboxy methylcarbonyl-methylamino)-2-(piperidinocarbonyl)-prop-2-yl]- benzimidazol-hydrochlorid

(8) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-carboxy methylsulfonyl-methylamino)-2-(piperidinocarbonyl)-prop-2-yl]- benzimidazol-hydrochlorid

(9) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylamino)-1-(piperidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-hydro chlorid
Ausbeute: 81% der Theorie,
R_f-Wert: 0.40 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 1 : 1)
C₂₆H₃₃N₇O₃ (491.60/528.05)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 492
(M - H)^- = 490

(10) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy ethylcarbonylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benz imidazol-hydrochlorid

(11) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxy methylsulfonylamino)-2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benz imidazol-hydrochlorid

(12) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxy methylamino)-1-(diethylaminocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol- hydrochlorid

Beispiel 17 2-[4-(N-Phenylcarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-methyl- 5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)- ethyl]-benzimidazol

Eine Suspension von 1.4 g (2.4 mMol) 2-(4-Amidinophenylamino methyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrroli dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-dihydrochlorid in 5 ml N-Ethyl-diisopropylamin und 2 ml Dimethylformamid wird mit 1.5 g (6 mMol) Benzoesäure-4-nitrophenylester versetzt, wobei unter Erwärmung in eine klare Lösung entsteht. Nach 2 Stunden bei 120°C wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird nach Abkühlung in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel gereinigt, wobei mit zunächst mit Dichlormethan, später mit Dichlormethan/Ethanol (50 : 1, 25 : 1, 18 : 1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, mit Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.7 g (49% der Theorie),
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C₃₄H₃₉N₇O₄ (609.73)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 610
(M + Na)⁺ = 632
(M - H)^- = 608

Analog den Beispielen 14 und 17 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-[4-(N-n-Hexyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbo nyl)-ethyl]-benzimidazol
Ausbeute: 53% der Theorie,
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₄H₄₇N₇O₅ (633.79)
Massenspektrum:
(M + Na)⁺ = 656
(M - H)^- = 632

(2) 2-[4-(N-n-Octyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbo nyl)-ethyl]-benzimidazol
Ausbeute: 46% der Theorie,
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₆H₅₁N₇O₅ (661.84)
Massenspektrum:
(M + Na)⁺ = 684
(M - H)^- = 660

(3) 2-[4-(N-n-Hexyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(methoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocar bonyl)-ethyl]-benzimidazol

(4) 2-[4-(N-n-Octyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(methoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocar bonyl)ethyl]-benzimidazol
Ausbeute: 32% der Theorie,
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₅H₄₉N₇O₅ (647.82)
Massenspektrum:
(M + Na)⁺ = 670
(M - H)^- = 646

(5) 2-[4-(N-n-Hexyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)- 2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₇H₅₁N₇O₆ (689.85)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 690
(M - H)^- = 688
(M + Na)⁺ = 712
(M + HCl - H)^- = 724/26 (Cl)

(6) 2-[4-(N-n-Octyloxycarbonyl-amidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)- 2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

(7) 2-[4-(N-n-Hexyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)- 2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Ausbeute: 21% der Theorie,
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₆H₄₉N₇O₆ (675.83)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 676
(M + Na)⁺ = 698
(M + HCl - H)^- = 724/26 (Cl)

(8) 2-[4-(N-n-Octyloxycarbonyl-amidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)- 2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

(9) 2-[4-(N-Phenylcarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-me thyl-5-[1-(methoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbo nyl)-ethyl]-benzimidazol
Ausbeute: 34% der Theorie,
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 + 1% Ammoniak)
C₃₃H₃₇N₇O₄ (595.70)
Massenspektrum:
(M - H)^- = 594
(M + Na)⁺ = 618

(10) 2-[4-(N-Isopropyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)- 2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₄H₄₅N₇O₆ (647.77)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 648
(M - H)^- = 646
(M + Na)⁺ = 670

(11) 2-[4-(N-Phenylcarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-me thyl-5-[1-(N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)-2-(pyr rolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Ausbeute: 23% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₇H₄₃N₇O₅ (665.79)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 666
(M - H)^- = 664
(M + Na)⁺ = 688
(M + H + Cl)⁺ = 700/2 (Cl)

(12) 2-[4-(N-Phenylcarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)- 2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Ausbeute: 67% der Theorie,
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₆H₄₁N₇O₅ (651.76)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 652
(M - H)^- = 650
(M + Na)⁺ = 674

(13) 2-[4-(N-n-Butyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)- 2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Ausbeute: 45% der Theorie,
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₄H₄₅N₇O₆ (647.77)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 648
(M - H)^-= 646
(M + Na)⁺ = 670
(M - H + HCl)^- = 682/4 (Cl)

(14) 2-[4-(N-Ethyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-me thyl-5-[1-(N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)-2-(pyr rolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₃H₄₃N₇O₆ (633.75)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 634
(M - H)^- = 632 (M + Na)⁺ = 656

(15) 2-[4-(N-Ethyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)- 2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Ausbeute: 53% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₂H₄₁N₇O₆ (619.72)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 620
(M - H)^- = 618
(M + Na)⁺ = 642

(16) 2-[4-(N-Pyridin-3-yl-carbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)- 2-(pyrrolidinocarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol
Ausbeute: 16% der Theorie,
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₆H₄₂N₈O₅ (666.78)
Massenspektrum:
(M - H)^- = 665
(M + Na)⁺ = 689

(17) 2-[4-(N-n-Butyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocar bonyl)-ethyl]-benzimidazol

(18) 2-[4-(N-Ethyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-me thyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)- ethyl]-benzimidazol

(19) 2-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbo nyl)-ethyl]-benzimidazol

(20) 2-[4-(N-Pyridin-3-yl-carbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbo nyl)-ethyl]-benzimidazol

Beispiel 18 2-[4-(N-n-Octyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-me thyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]- benzimidazol

Eine Lösung von 0.2 g (0.3 mMol) 2-[4-(N-n-Octyloxycarbonyl amidino)-phenylaminomethyl]-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylme thylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol in 3 ml Tetrahydrofuran und 2.5 ml Ethanol wird mit 1.1 ml 1 N Natron lauge versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur (pH 4) werden 2 Tropfen Ammoniak (33%ig) zugesetzt, wobei ein hellgelber Niederschlag ausfällt. Nach Absaugen des gebildeten Fest stoffes wird das Filtrat mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt und unter Zusatz von Toluol eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.1 g (50% der Theorie),
R_f-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 2 : 1)
C₃₄H₄₇N₇O₅ (633.79)
Massenspektrum:
(M + H)⁺ = 634
(M + H + Na)⁺⁺ = 328,5

Beispiel 19 2-[4-(N-Hydroxyamidino)-phenylaminomethyl]-1-methyl-5-[1-(eth oxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benz imidazol

Eine Suspension von 0.6 g (1,2 mMol) 2-(4-Cyanophenylaminome thyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethyiamino)-1-(pyrroli dinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol in 50 ml Ethanol wird mit 0.47 g (7.8 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 0.35 g (3.5 mMol) Natriumcarbonat versetzt und 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der Rückstand abfil triert, das Filtrat wird eingedampft und in Wasser aufge nommen. Nach zweifacher Extraktion mit Dichlormethan werden die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlor methan/Ethanol (19/1 und 7/1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, mit Diisopropylether verrieben und getrocknet.
Ausbeute: 0.025 g (4% der Theorie),
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₇H₃₅N₇O₄ (521.62)
Massenspektrum:
(M - H)^- = 520
(M + Na)⁺ = 544

Beispiel 20 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	75,0 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 21 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 22 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 23 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger racette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 24 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 25 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 26 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

AL=L<1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	100,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000)	460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Herstellung

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus gegossen.

Claims

1. Benzimidazole der allgemeinen Formel
in der
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo nyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Al kylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylgruppe, in der
R₁ eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Al kyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei ein Alkylsubstituent gleichzei tig durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carb oxy-C_1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy- C_1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C_1-3-alkyl)- 3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkylimino-, C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkylhydrazino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-hydrazino-, C_2-4-Alkanoyl hydrazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_2-4-alkanoylhydrazino- oder C_1-3-Al kylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substitu iert sein können, darstellen,
eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, und
der Imidazolonring durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygrup pe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Al kanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-al kylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imida zolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substi tuiert sein kann,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die
durch eine C_1-3-Alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-, HOOC-C_1-3-alkyl-Y₁-C_1-3-al kyl-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl-Y₂-, R₃NR₄- oder R₃NR₄-C_1-3-alkyl- Gruppe und
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe sub stituierte Isoxazolidinylcarbonylgruppe, durch eine Pyrro linocarbonyl-, 3,4-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl- carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocar bonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carb oxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Was serstoffatome der C_1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-Y₂-, Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-Y₂-, C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-glied rige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
Y₁ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder NH-CO-NH-Gruppe und
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonyl gruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R₃NR₄- Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y₁ und Y₂ vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
eine durch eine R₅NR₆-Gruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
R₆ eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder Carboxy-C_1-3-al kylcarbonylgruppe darstellen,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_c eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze.

2. Benzimidazole der allgemeinen Formel
in der
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo nyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Al kylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
R_a eine R₁-CO-C_3-5-cycloalkylgruppe, in der
R₁ eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Al kyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenirninogruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei ein Alkylsubstituent gleichzei tig durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carb oxy-C_1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy- C_1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C_1-3-alkyl)- 3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
eine R₂-CX-C_3-5-cycloalkylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkylimino-, C_1-3-Alkoxyimino-, C_1-3-Alkylhydrazino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-hydrazino-, C_2-4-Alkanoyl hydrazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_2-4-alkanoylhydrazino- oder C_1-3-Al kylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substitu iert sein können, darstellen,
eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Al kanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe sub stituiert sein kann, und
der Imidazolonring durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygrup pe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Al kanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-al kylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imida zolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substi tuiert sein kann,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die
durch eine C_1-3-Alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-, HOOC-C_1-3-alkyl-Y₁-C_1-3-al kyl-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl-Y₂-, R₃NR₄- oder R₃NR₄-C_1-3-alkyl- Gruppe und
durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Isoxazolidin-1-ylcarbonylgruppe, durch eine Pyrroli nocarbonyl-, 2,3-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocar bonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carb oxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Was serstoffatome der C_1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-Y₂-, Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₁-C_1-3-alkyl-Y₂-, C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-glied rige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
Y₁ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonyl gruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R₃NR₄- Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y₁ und Y₂ vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
eine durch eine R₅NR₆-Gruppe substituierte C_1-3-Alkyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
R₆ eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder Carboxy-C_1-3-al kylcarbonylgruppe darstellen,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_c eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C_1-8-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxy-, Amino- und Iminogruppen außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

3. Benzimidazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2, in der
A eine C_1-3-Alkylengruppe,
B ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Imino- oder N-(C_1-3-Al kyl)-iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxygrup pe substituiert sein kann,
R_a eine in 1-Stellung durch den R₁-CO-Rest substituierte C_3-5-Cycloalkylgruppe, in der
R₁ eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-4-Alkylamino- oder Di-(C_1-4-Al kyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei ein Alkylsubstituent gleichzei tig durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carb oxy-C_1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy- C_1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C_1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C_1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C_1-3-alkyl)- 3-(carboxy-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
eine in 1-Stellung durch den R₂-CX-Rest substituierte C_3-5-Cycloalkylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy- C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkylimino-, C_1-3-Alkoxyimino- oder C_1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxy teil durch eine Carboxygruppe substituiert sein können, dar stellen,
eine in 1-Stellung durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, in denen
der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Al kanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe sub stituiert sein kann, und
der Imidazolonring durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygrup pe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Al kanoylamino-, C_1-3-Alkylamino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-al kylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imida zolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substi tuiert sein kann,
eine C_1-4-Alkylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine R₃NR₄- oder R₃NR₄-C_1-3-alkyl-Gruppe und
durch eine Pyrrolinocarbonyl-, 2,3-Dehydro-piperidinocarbo nyl-, Imidazol-1-yl-carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Isoxazolidin-1-ylcarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalky leniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vor stehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocar bonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carb oxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Was serstoffatome der C_1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy- C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl- oder -NH-CO-Gruppe darstellt, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R₃NR₄-Gruppe ver knüpft ist, und die bei der Definition des Restes Y₂ vorkom mende Iminogruppe zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder Carb oxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
eine in 1-Stellung durch eine R₅NR₆-Gruppe substituierte C_1-3-Al kyl- oder C_3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
R₆ eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl- oder Carboxy-C_1-3-al kylcarbonylgruppe darstellen,
eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch C_2-4-Alkanoyl- oder C_5-7-Cyclo alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
R_b eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_c eine gegebenenfalls durch eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren C_1-3-Alkanolester, deren N-Benzyloxycarbonyl-amidine und deren im Benzoylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Benzoylgruppe, wobei die Substitu enten gleich oder verschieden sein können, substituierte N-Benzoyl-amidine,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

4. Benzimidazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2, in der
A eine Methylengruppe,
B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe,
R_a eine in 1-Stellung durch den R₁-CO-Rest substituierte Cyclo propylgruppe, in der
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen jeweils der Methyl- oder Ethylteil durch eine Carboxy-, Carboxy-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Al kyl)-carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt,
eine in 1-Stellung durch den R₂-CX-Rest substituierte Cyclo propylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Pyridyl- Pyrazolylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkoxyimino- oder C_1-3-Alkyli dengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxyteil durch eine Carboxygruppe substituiert sind, darstellen,
eine in 1-Stellung durch eine Imidazolgruppe substituierte C_1-2-Alkylgruppe, in der der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstitu enten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, C_1-3-Alkyl amino-, N-(C_2-4-Alkanoyl)-C_1-3-alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazolringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Benzimidazolon-1-yl-Gruppe sub stituierte C_1-2-Alkylgruppe, wobei der Imidazolonring durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann, darstellen,
eine Methyl- oder Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine R₃NR₄- oder R₃NR₄-C_1-3-alkyl-Gruppe und
durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine Isoxazolidin-1-ylcarbonylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, wobei bei den vorstehend er wähnten Gruppen jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy- C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine gegebenfalls durch eine Carboxygruppe substitu ierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstel len, in denen
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonylgrup pe darstellt,
eine in 1-Stellung durch eine R₅NR₆-Gruppe substituierte C_1-2-Al kylgruppe, in der
R₅ eine Pyridinyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe und
R₆ eine C_1-3-Alkyl- oder Carboxy-C_1-3-alkylgruppe darstellen,
eine durch eine in 3-Stellung durch ein Chloratom substitu ierte n-Propylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Cyclopen tylcarbonylgruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch eine Cyclopentylaminogruppe substitu ierte Cyclopropylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituiert ist,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine gegebenenfalls durch eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren C_1-3-Alkanolester, deren N-Benzyloxycarbonyl- und N-Ben zoyl-amidine,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

5. Benzimidazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2, in der
A eine Methylengruppe,
B eine Iminogruppe,
R_a eine in 1-Stellung durch den R₁-CO-Rest substituierte Cyclo propylgruppe, in der
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen jeweils der Methyl- oder Ethylteil durch eine Carboxy-, Carb oxy-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- carboxy-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, dar stellt,
eine in 1-Stellung durch den R₂-CX-Rest substituierte Cyclo propylgruppe, in der
R₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Phenyl-, Pyridyl- Pyrazolylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine C_1-3-Alkoxyimino- oder C_1-3-Alkyli dengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxyteil durch eine Carboxygruppe substituiert sind, darstellen,
eine in 1-Stellung durch eine Imidazolgruppe substituierte C_1-2-Alkylgruppe, in der der Imidazolring durch 1 bis 3 Methyl gruppen substituiert sein kann oder durch zwei Methylgruppen und eine Ethylgruppe substituiert ist, wobei zusätzlich einer der vorstehend erwähnten Methyl- oder Ethylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
eine Methyl- oder Ethylgruppe, die in 1-Stellung
durch eine R₃NR₄- oder R₃NR₄-CH₂-Gruppe und
durch eine Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe, eine gegebe nenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrroli dinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils ein Alkylteil oder Al kylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C_1-3-Alkylyruppe und
R₄ eine C_1-3-Alkyl-Y₂- oder Carboxy-C_1-3-alkyl-Y₂-Gruppe dar stellen, in denen
Y₂ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonylgrup pe darstellt,
R_b eine Methylgruppe und
R_c eine gegebenenfalls durch eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe sub stituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren C_1-3-Alkanolester, deren N-Benzyloxycarbonyl- und N-Ben zoyl-amidine,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

6. Benzimidazole der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen der Rest R_a in 5-Stellung steht,
deren C_1-3-Alkanolester, deren N-Benzyloxycarbonyl- und N-Ben zoyl-amidine,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:

sowie deren C_1-3-Alkanolester, deren N-(C_1-8-Alkoxycarbonyl)-, N-Benzyloxycarbonyl- und N-Benzoyl-amidine, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

8. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxyme thylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol, dessen C_1-3-Alkanolester, dessen N-(C_1-8-Alkoxycarbonyl)-, N-Benzyloxycarbonyl- und N-Benzoyl-amidine, dessen Tautomere, dessen Stereoisomere und dessen Salze.

9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, in denen R_c eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt.

10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, in denen R_c eine der in den An sprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 8, in denen R_c eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß An spruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.

12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, in denen R_c eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs mittel eingearbeitet wird.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Cyanogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt defi niert sind,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gegebenen falls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substi tuierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen be deuten, cyclisiert wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂-CX' -C_3-5-cycloalkylengruppe, in der R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist und X' einen der für X in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Iminoreste darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
R_a' eine R₂-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe darstellt, wobei
R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H₂X' (V),
in der
X' eine der für X in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Imino reste darstellt, umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂-CX"-C_3-5-cycloalkylengruppe, in der R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist und X" einen der für X in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Alkylidenreste dar stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
R_a' eine R₂-CO-C_3-5-cycloalkylengruppe darstellt, wobei
R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt, definiert ist,
mit einem Phosphon der allgemeinen Formel
Z₃-HX" (VI)
in der
X" einen der für X in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Alkyli denreste und
Z₃ eine Triphenylphospono- oder Di-(C_1-3-alkoxy)phosphonogruppe darstellt, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Al kylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Re aktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie inden Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt defi niert sind und
Z₄eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-R₇NR₈ (VIII)
in der
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine gege benenfalls im Reationsgemisch gebildete Verbindung der allge meinen Formel
in der
R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
R_a" eine Aminocarbonylaminogruppe, die in 3-Stellung durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist, bedeutet, cyclisiert wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, ein Nitril der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt defi niert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Carboxygruppe enthält und R_c wie in den An sprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist oder R_a wie in den An sprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenen falls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
R_a'" und R_c' die für R_a und R_c in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähn ten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R_a eine durch Hy drolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ent hält und R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist oder R_c eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Al kylgruppen substituierte Amidinogruppe überführbare Gruppe darstellt und R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt defi niert ist,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R_a eine Carboxygruppe enthält und R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist oder R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist und R_c eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe dar stellt, oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C_1-8-Alk oxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_b, Ar, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt defi niert sind und
R_c" eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel
Z₅-R₉ (XIII),
in der
R₉eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z₅ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe enthält, in der mindestens einer der Reste R₃ oder R₄ ein Wasserstoff atom darstellt, mit einem entsprechenden Isocyanat oder Carb amoylhalogenid in eine entsprechende Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine NH₂-C_1-3-alkylgruppe enthält, mit einem entsprechenden Acrylsäureester in eine entsprechende 2-(C_1-3-Alkoxycarbonyl)- ethyl-Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R₃NR₄)-C_1-3-alkylgruppe enthält, in der R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, mit einem entsprechenden Diha logenalkan in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegen den Stickstoffatom eine entsprechende 4- bis 7-gliedrig Cyclo alkylenimino-Verbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Amidinogruppe darstellt, mit einem Halogenessigsäure derivat sowie anschließender Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entspre chende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder
ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.