DE60132710T2

DE60132710T2 - 3-substituierte chinuclidine und ihre verwendung als nikotinische agonisten

Info

Publication number: DE60132710T2
Application number: DE60132710T
Authority: DE
Inventors: Dan Peters; Gunnar M. Olsen; Elsebet Stergaard Nielsen; Philip K. Ahring; Tino Dyhring J Rgensen
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2008-06-12
Anticipated expiration: 2021-11-29
Also published as: JP2004514722A; EP1339712A1; ATE385497T1; EP1339712B1; DE60132710D1; US6884807B2; AU2002220517A1; US20040044026A1; WO2002044176A1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung bezieht sich auf neue 3-substituierte Chinuclidinderivate, von denen festgestellt wurde, dass sie cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren und Modulatoren der Monoamin-Rezeptoren und Transporter sind.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so verschiedenartigen Krankheiten oder Störungen wie mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (ZNS) oder dem peripheren Nervensystem (PNS) zusammenhängenden Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion eines glatten Muskels zusammenhängen, endokrinen Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung zusammenhängen, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, brauchbar sein.
Stand der Technik
Der endogene cholinerge Neurotransmitter Acetylcholin übt seine biologische Wirkung über zwei Arten von cholinergen Rezeptoren, die muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren (mAChR) und die nikotinischen Acetylchinolin-Rezeptoren (nAChR) aus.
Es ist erwiesen, dass muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren im Hinblick auf Gedächtnis und Erkennungsvermögen von Bedeutung sind, und zahlreiche Forschungsarbeiten, die auf die Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von mit dem Gedächtnis zusammenhängenden Störungen abzielen, haben sich auf die Synthese von Modulatoren des muskarinischen Acetylcholin-Rezeptors konzentriert.
Nilsson et al. [Nilsson BM, Sundquist S, Johansson G, Nordvall G, Glas G, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem. 1995 38 473-487] beschreiben die Synthese und muskarinische Aktivität von bestimmten 3-Heteroaryl-substituierten Chinuclidin-2-en-derivaten, einschließ lich 3-(2-Benzofuranyl)chinuclidin-2-en, 3-(3-Benzofuranyl)chinuclidin-2-en, 3-(2-Benzothienyl)chinuclidin-2-en, 3-(3-Benzothienyl)chinuclidin-2-en, 3-(2-Benzoxazolyl)chinuclidin-2-en, 3-(2-Benzthiazolyl)chinuclidin-2-en, 3-(2-Benzofuranyl)chinuclidin und 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)chinuclidin.
Nordvall et al. [Nordvall G, Sundquist S, Johansson G, Glas G, Nilvebrant L & Hackseil U; J. Med. Chem. 1996 39 3269-3277] beschreiben die Synthese und muskarinische Aktivität von bestimmten Chinuclidin-2-en-derivaten, einschließlich 3-(2-Benzofuranyl)-chinuclidin-2-en und 3-(2-Furo[3,2-b]pyridinyl)chinuclidin-2-en.
Johansson et al. [Johansson G, Sundquist S, Nordvall G, Nilsson BM, Brisander M, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem. 1997 40 3804-3819] beschreiben die Synthese von bestimmten Chinuclidin-2-en-derivaten, die als muskarinische Antagonisten brauchbar sind.
Mikhlina EE, et al., Khim. Farm. Zh. 1973 7 (12) 23-26, offenbaren die Synthese von 2-Chinuclidyl-substituierten Imidazolen und Benzimidazolen, einschließlich bestimmter Benzimidazol-2-yl-derivate, die als adrenolytische und adrenomimetrische Mittel brauchbar sind. US 5,491,148 offenbart bestimmte Isochinolinonyl-derivate, die als Serotonin-Rezeptor-Antagonisten brauchbar sind, und US 4,959,367 offenbart 4-Oxo-1,2,3-benzotriazine, die als Serotonin-Rezeptor-Antagonisten brauchbar sind. Die Chinuclidinyl-derivate der vorliegenden Erfindung, die Indenyl oder Naphthyl in Stellung 3 aufweisen, sind jedoch nicht offenbart und ihre nikotinische Aktivität wird nicht nahegelegt.
In letzter Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von Modulatoren des nikotinischen Acetylcholin-Rezeptors aufgetreten. Verschiedene Krankheiten sind mit der Degeneration des cholinergen Systems verbunden, d.h. senile Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskuläre Demenz und kognitive Beeinträchtigung auf Grund der organischen Hirnschädigung, die direkt mit Alkoholismus verbunden ist. In der Tat können verschiedene ZNS-Störungen auf einen cholinergen Mangel, einen dopaminergen Mangel, einen adrenergen Mangel oder einen serotonergen Mangel zurückgeführt werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung widmet sich der Bereitstellung von neuen Chinuclidinderivaten, welche Modulatoren der nikotinischen und/oder der Monoamin-Rezeptoren sind, wobei diese Modulatoren für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen, die mit den choliner gen Rezeptoren und insbesondere dem nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor, den Monoamin-Rezeptoren 5-HTR, DAR und NER und den biogenen Amintransportern für 5-HAT, DA und NE zusammenhängen, brauchbar sind.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so verschiedenartigen Krankheiten oder Störungen wie mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (ZNS) oder dem peripheren Nervensystem (PNS) zusammenhängenden Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion eines glatten Muskels zusammenhängen, endokrinen Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung zusammenhängen, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, brauchbar sein.
Die Verbindungen der Erfindung können auch als diagnostische Werkzeuge oder Überwachungsmittel in verschiedenen Diagnoseverfahren brauchbar sein, insbesondere für eine in vivo-Rezeptorbildgebung (Neurobildgebung) und sie können in markierter oder nichtmarkierter Form verwendet werden.
Entsprechend stellt in ihrem ersten Aspekt die Erfindung 3-substituierte Chinuclidinderivate, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben werden
worin
---- eine optionale Doppelbindung bedeutet; und
R' eine Indenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet;
beliebige ihrer Enantiomere oder eine beliebige Mischung von Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.bereit.
In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge von einem 3-substituierten Chinuclidinderivat der Erfindung, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
Unter einem anderen Aspekt betrachtet bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines 3-substituierten Chinuclidinderivats der Erfindung für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens, welche (welcher bzw. welches) auf die Wirkung eines nikotinischen Acetyicholin-Rezeptor-Modulators anspricht.
Weitere Aufgaben der Erfindung gehen für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen hervor.
Ausführliche Offenbarung der Erfindung
3-substituierte Chinuclidinderivate
In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue 3-substituierte Chinuclidinderivate, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben werden
worin
---- eine optionale Doppelbindung bedeutet; und
R' eine Indenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet;
beliebige ihrer Enantiomere oder eine beliebige Mischung von Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das 3-substituierte Chinuclidinderivat der Erfindung durch die allgemeine Formel II wiedergegeben
worin R' eine Indenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das 3-substituierte Chinuclidinderivat der Erfindung durch die allgemeine Formel III wiedergegeben
worin R eine Indenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet.
In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Chinuclidinderivat der Erfindung um
3-(2-Naphthyl)-chinuclidin-3-en; oder
(±)-3-(2-Naphthyl)-chinuclidin;
beliebige ihrer Enantiomere oder eine beliebige Mischung von Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutisch annehmbare Salze
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d.h. physiologisch)annehmbare Salze und Pre- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindung der Erfindung.
Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören ohne Einschränkung die nicht-toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie etwa das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Nitrat, das Perchlorat, das Phosphat, das Sulfat, das Formiat, das Acetat, das Aconat, das Ascorbat, das Benzolsulfonat, das Benzoat, das Cinnamat, das Citrat, das Embonat, das Enantat, das Fumarat, das Glutamat, das Glycolat, das Lactat, das Malest, das Malonat, das Mandelat, das Methansulfonat, das Naphthalin-2-sulfonat, das Phthalat, das Salicylat, das Sorbat, das Stearat, das Succinat, das Tartrat, das Toluol-p-sulfonat und dergleichen. Solche Salze können durch im Fachgebiet wohlbekannte und beschriebene Verfahren gebildet werden.
Zu Metallsalzen von einer chemischen Verbindung der Erfindung gehören Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz von einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
Sterische Isomere
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der vorliegenden Erfindung können in (+)- und (-)-Formen sowie in racemischen Formen (±) vorkommen. Die Racemate von diesen Isomeren und die einzelnen Isomere selbst liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Racemische Formen können durch bekannte Verfahren und Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein Weg zur Trennung der diastereomeren Salze ist die Verwendung einer optisch aktiven Säure und das Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder I-(Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonatsalzen).
Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie etwa der von (+)- oder (-)-Phenylalanin, (+)- oder (-)-Phenylglycin, (+)- oder (-)-Camphansäure abgeleiteten aktivierten Carbonsäure oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen in die Antipoden gespalten werden.
Zusätzliche Verfahren zum Spalten der optischen Isomere sind im Stand der Technik bekannt. Zu solchen Verfahren gehören die von Jaques J, Collet A, & Wilen S in „Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschriebenen.
Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Herstellungsverfahren
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren zur chemischen Synthese, z.B. die in den Arbeitsbeispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus im Handel erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
Außerdem kann eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
Die Endprodukte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie usw. isoliert werden.
Biologische Aktivität
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der vorliegenden Erfindung erweisen sich als cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren und Modulatoren der Monoamin-Rezeptoren, insbesondere der biogenen Amintransporter 5-HT, DA und NE. Bevorzugte Diazabicycloalkan-Derivate der Erfindung weisen auch eine selektive α₇-Aktivität auf.
In dem Kontext dieser Erfindung schließt der Begriff „Modulator" Agonisten, partielle Agonisten, Antagonisten und allosterische Modulatoren des Rezeptors ein.
Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren im Gehirn sind pentamere Strukturen, die sich aus Untereinheiten zusammensetzen, die sich von den in Skelettmuskeln vorkommenden Untereinheiten unterscheiden. Das Vorhandensein von sieben α-Untereinheiten (α₂-α₇, α₉) und drei β-Untereinheiten (β₂-β₄) im Sängergehirn wurde beschrieben. Der vorwiegende Subtyp mit einer hohen Affinität für Nikotin ist aus α₄ und β₂-Untereinheiten zusammengesetzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können insbesondere dadurch charakterisiert werden, dass sie eine hohe Bindungsaktivität für den α₇- Subtyp aufweisen.
Die Affinität von Verbindungen der Erfindung für nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren kann unter Verwendung von Standard-Assays, z.B.

– die in vitro-Hemmung der ³H-Epibatidin-Bindung, welche ein Standard-Assay zum Bestimmen der nicht-selektiven Bindung an nikotinische Rezeptoren ist,
– die in vitro-Hemmung der ³H-Cytisin-Bindung, welche ein Standard-Assay zum Bestimmen der selektiven Bindung an den α₄β₂-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren ist, und/oder
– die in vitro-Hemmung der ³H-α-Bungarotoxin-Bindung, welche ein Standard-Assay zum Bestimmen der selektiven Bindung an den α₇-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren ist,

Solche Standard-Assays sind z.B. in WO 99/21834 beschrieben.
Auf Grund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so verschiedenartigen Krankheiten oder Zuständen bzw. Leiden wie mit dem ZNS zusammenhängenden Krankheiten, mit dem PNS zusammenhängenden Krankheiten, Krankheiten, die mit der Kontraktion eines glatten Muskels zusammenhängen, endokrinen Störungen, Krankheiten, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen, Krankheiten, die mit einer Entzündung zusammenhängen, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, brauchbar sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen bzw. Leiden verwendet, die mit dem Zentralnervensystem zusammenhängen. Zu solchen Krankheiten oder Störungen gehören Angst, kognitive Störungen, Lerndefizit, Gedächtnisdefizite und -dysfunktion, Alzheimer-Krankheit, Aufmerksamkeitsdefizit, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit, Chores Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syn drom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen bzw. Leiden brauchbar sein, die mit den Kontraktionen glatter Muskeln verbunden sind, einschließlich Krampfstörungen, Angina pectoris, vorzeitiger Wehen bzw. Frühgeburt, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitiger Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von endokrinen Störungen wie Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien brauchbar sein.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von neurodegenerativen Störungen, einschließlich vorübergehender Anoxie und induzierter Neurodegeneration brauchbar sein.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, Störungen oder Zuständen bzw. Leiden, einschließlich entzündlicher Hautstörungen wie Akne und Rosazea, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe, brauchbar sein.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von milden, mäßigen oder auch starken Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter, sowie von Schmerzen, die durch Migräne verursacht werden, postoperativen Schmerzen und Phantomschmerzen brauchbar sein.
Schließlich können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Entzugssymptomen brauchbar sein, die durch die Beendigung der Verwendung von süchtigmachenden Substanzen verursacht werden. Zu solchen süchtigmachenden Substanzen gehören nikotinhaltige Produkte wie Tabak, Opioide wie Heroin, Kokain und Morphin, Benzodiazepine und Benzodiazepin-artige Drogen bzw. Arzneimittel und Alkohol. Der Entzug von süchtigmachenden Substanzen ist im allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angst und Frustation, Zorn, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, eine herabgesetzte Herzfrequenz und erhöhten Appetit und Gewichtszunahme gekennzeichnet ist.
In diesem Kontext schließt „Behandlung" die Behandlung, Verhütung, Prophylaxe und Linderung von Entzugssymptomen und Abstinenz sowie eine Behandlung, die zu einer freiwilligen verringerten Einnahme der süchtigmachenden Substanz führt, ein.
Neurobildgebung
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können als diagnostische Werkzeuge oder Überwachungsmittel in verschiedenen Diagnoseverfahren und insbesondere für eine in vivo-Rezeptorbildgebung (Neurobildgebung) brauchbar sein.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur nichtinvasiven Bestimmung der Verteilung einer Indikatorverbindung im Inneren eines vollständigen unversehrten lebenden tierischen oder menschlichen Körpers unter Verwendung eines physikalischen Nachweisverfahrens bereitgestellt. Gemäß diesem Verfahren ist eine Indikatorverbindung eine Verbindung der Erfindung oder beliebige ihrer Enantiomere oder eine beliebige Mischung davon, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in markierter oder nichtmarkierter Form.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das physikalische Nachweisverfahren ausgewählt aus PET, SPECT; MRS, MRI, CAT oder Kombinationen davon.
Die Verbindungen der Erfindung können in ihrer markierten oder nichtmarkierten Form verwendet werden. In dem Kontext dieser Erfindung bedeutet „Markierung" die Bindung eines Markers an die interessierende Verbindung, welche einen leichten quantitativen Nachweis dieser Verbindung ermöglicht.
Die markierte Verbindung der Erfindung enthält vorzugsweise wenigstens ein Radionuklid als Markierung. Positronen emittierende Radionuklide sind allesamt Kandidaten für die Verwendung. In dem Kontext dieser Erfindung wird das Radionuklid vorzugsweise ausgewählt aus ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O, ¹³N, ¹²³I ¹²⁵I, ¹³¹I, ³H und ^99mTC.
Ein Beispiel für im Handel erhältliche Markierungsmittel, welche bei der Herstellung der markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ist [¹¹C]O₂, ¹⁸F und Nal mit verschiedenen lod-Isotopen.
Insbesondere [¹¹C]O₂ kann in ein [¹¹C)-Methylierungsmittel wie [¹¹C]H₃I oder [¹¹C]-Methyltriflat umgewandelt werden.
Markierte Verbindungen, die z.B. [¹²⁵I] markiertes 1-lodprop-1-en-3-yl als Substituent an N-8 enthalten, können wie im Stand der Technik beschrieben hergestellt werden [Elmaleh, et al.; J. Nucl. Med. 1996 37 1197-1202].
Markierte Verbindungen, die z.B. [¹⁸F]-Alkyl-substituiertes N-8 enthalten, können wie im Stand der Technik, z.B. in WO 96/39198 beschrieben hergestellt werden.
Die Indikatorverbindung kann gemäß dem gewählten Nachweisverfahren ausgewählt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die markierte oder nichtmarkierte Verbindung der Erfindung durch ein geeignetes spektroskopisches Verfahren, insbesondere UV-Spektroskopie und/oder Fluoreszenzspektroskopie, nachgewiesen werden.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform, bei der die Verbindungen der Erfindung durch Einbau eines Isotops in das Molekül markiert sind, welches insbesondere ein Isotop der natürlich vorkommenden Atome einschließlich Deuterium, Tritium, ¹³C, ¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I und ¹⁸F, sein kann, kann der Isotopen-Einbau durch herkömmliche Szintillationszählmethoden gemessen werden.
In einer dritten bevorzugten Ausführungsform ist das physikalische Verfahren zum Nachweisen der Indikatorverbindung der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Single Photon Imaging Computed Tomography (SPECT), Magnet-Resonanz-Spektroskopie (MRS), Magnet-Resonanz-Bildgebung (MRI) und Computer-Axial-Tomographie (CAT) oder Kombinationen davon ausgewählt.
Bevor das Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt wird, wird eine diagnostisch wirksame Menge einer markierten oder nichtmarkierten Verbindung der Erfindung einem lebenden Körper, einschließlich eines Menschen, verabreicht.
Die diagnostisch wirksame Menge der markierten oder nichtmarkierten Verbindung der Erfindung, die vor dem Durchführen des in vivo-Verfahrens für die vorliegende Erfindung verabreicht werden soll, liegt in einem Bereich von 0,1 ng bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von 1 ng bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge eines 3-substituierten Chinuclidinderivats der Erfindung umfassen.
Wenngleich eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, optional in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, Excipientien, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln zuzuführen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die die 3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und optional anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen, die im Fachgebiet bekannt sind und verwendet werden, umfassen. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinne „annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann auf jedem zweckmäßigen Weg, welcher sich für die gewünschte Therapie eignet, verabreicht werden. Zu bevorzugten Verabreichungswegen gehören eine orale Verabreichung, insbesondere in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Dragees, eines Pulvers oder einer Flüssigkeit, und eine parenterale Verabreichung, insbesondere eine kutane, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann vom Fachmann unter Verwendung von Standard-Verfahren und herkömmlichen Methoden, die sich für die gewünschte Formulierung eignen, hergestellt werden. Falls es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine anhaltende Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche sein, die sich für eine orale, rektale, bronchiale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale Verabreichung (einschließlich kutaner, subkutaner, intramuskulärer, intraperitonaler, intravenöser, intraarterieller, intrazerebraler, intraokulärer Injektion oder Infusion) eignen, oder solche in einer Form, die sich für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, einschließlich einer Verabreichung von Pulvern und flüssigem Aerosol, oder durch Systeme mit anhaltender Freigabe eignet. Zu geeigneten Beispielen für Systeme mit anhaltender Freigabe gehören semipermeable Matrizes aus festen hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung der Erfindung enthalten, wobei diese Matrizes in Form von Formkörpern, z.B. Filmen oder Mikrokapseln vorliegen können.
Die chemische Verbindung der Erfindung kann somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheiten davon gebracht werden. Zu solchen Formen gehören Feststoffe und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver und Pellet-Formen und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und mit diesen gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, Suppositorien zur rektalen Verabreichung und sterile injizierbare Lösungen zur parenteralen Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosiseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosisbereich übereinstimmt, der eingesetzt werden soll.
Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist für den Fachmann klar, dass die folgenden Dosierungsformen als den Wirkstoff entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von einer chemischen Verbindung der Erfindung umfassen können.
Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallhilfsmittel, oder als Verkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit dem erforderlichen Bindungsvermögen in geeigneten Anteilen vermischt und zu der gewünschten Gestalt und Größe verdichtet.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff „Zu bereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, welche eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit mit ihr in Verbindung steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Trochisken eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Trochisken können als feste Formen verwendet werden, die sich für eine orale Verabreichung eignen.
Zu flüssigen Zubereitungen gehören Lösungen, Suspensionen, und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für eine parenterale Injektion als Lösungen in wässriger Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
Die erfindungsgemäße chemische Verbindung kann somit für eine parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und kann in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosis-Behältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lö sungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel wie etwa Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wird, zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
Zu Zusammensetzungen, die sich für eine topische Verabreichung im Mund eignen, gehören Trochisken, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosiseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosiseinheitsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosiseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatentablette oder ein Trochiskus selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Weitere Einzelheiten über Methoden zur Formulierung und Verabreichung kann man in der letzten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Esston, PA) finden.
Die tatsächliche Dosierung hängt von der Art und Schwere der behandelten Krankheit ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Einstellung der Dosierung auf die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu ergeben. Es wird jedoch derzeit in Betracht gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg Wirkstoff pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg und am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg enthalten, sich für therapeutische Behandlungen eignen.
Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als die Obergrenze des Dosierungsbereichs werden derzeit ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche sind ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg/Tag i.v. und ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p.o.
Beispiele
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, welche in keiner Weise den Umfang der beanspruchten Erfindung einschränken sollen.
Beispiel 1
Vorbereitendes Beispiel
Allgemein: Alle Reaktionen, an denen luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beteiligt sind, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wurde als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsschritten verwendet und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft.
Verfahren A
(±)-3-(2-Naphthyl)-chinuclidin-3-ol (Verbindung A1)
Butyllithium (31 ml, 72 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 2-Bromnaphthalin (14,9 g, 72,1 mmol) und Diethylether (300 ml) bei –70° C zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei –70° C gerührt. Ein Gemisch aus 3-Chinuclidinon und Diethylether (150 ml) wurde bei –70° C zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei –70°C gerührt und wurde dann Raumtemperatur erreichen gelassen. Wässriges Natriumhydroxid (400 ml, 1 M) wurde zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden durch Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergaben die Titelverbindung. Ausbeute 2,03 g (11%).
Verfahren B
3-(2-Naphthyl)-chinuclidin-3-en-fumarsäuresalz (Verbindung B1)
3-(2-Naphthyl)-chinuclidin-3-ol (2,0 g, 7,9 mmol) und Chlorwasserstoffsäure (60 ml, 25%) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und wässriges Natriumhydroxid (50 ml, 4 M) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden durch Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergaben die Titelverbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,89 g (32%). Schmelzpunkt 223-229°C.
Verfahren C
(±)-3-(2-Naphthyl)-chinuclidin-fumarsäuresalz (Verbindung C1)
3-(2-Naphthyl)-chinuclidin-3-en (0,40 g, 1,9 mmol), Palladium auf Kohlenstoff (200 mg, 10%), Tetrahydrofuran (90 ml), Ethanol (10 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,1 ml) wurde 2 Tage unter Wasserstoff gerührt. Das Rohgemisch wurde durch Celite filtriert. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,18 g (27%). Schmelzpunkt 168,1-170,8°C.
Beispiel 2
Biologische Aktivität
In diesem Beispiel wird die Affinität der Verbindungen der Erfindung für nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren unter Verwendung von Standardassays untersucht, die in WO 99/21834 beschrieben sind.
Erst wurde die in vitro-Hemmung der ³H-Epibatidin-Bindung, welche ein Standardassay zum Bestimmen der nicht-selektiven Bindung an nikotinische Rezeptoren ist, bestimmt.
Anschließend wurde die in vitro-Hemmung der ³H-Cytisin-Bindung, welche ein Standardassay zum Bestimmen der selektiven Bindung an den α₄β₂-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren ist, bestimmt.
Schließlich wurde die in vitro-Hemmung der ³H-α-Bungarotoxin-Bindung, welche ein Standardassay zum Bestimmen der selektiven Bindung an den α₇-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren ist, bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Bestimmungen sind in nachstehender Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1 In vitro-Hemmung der Bindung (IC₅₀)

Verbindung ³H-Epibatidin-Bindung ³H-Cytisin-Bindung ³H-α-Bungarotoxin-Bindung

B1 17 μM 10 μM 0,058 μM

C1 7,5 μM 6 μM 0,15 μM
Diese Daten zeigen deutlich die Selektivität der Verbindungen der Erfindung für den α-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren.

Claims

3-substituiertes Chinuclidinderivat, das durch die allgemeine Formel I wiedergegeben wird
worin ---- eine optionale Doppelbindung bedeutet; und R' eine Indenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet; beliebige seiner Enantiomere oder eine beliebige Mischung von Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Chinuclidinderivat nach Anspruch 1, welches 3-(2-Naphthyl)-chinuclidin-3-en; oder (±)-3-(2-Naphthyl)-chinuclidin ist; beliebige seiner Enantiomere oder eine beliebige Mischung von Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von einem 3-substituierten Chinuclidinderivat nach einem der Ansprüche 1-2, beliebigen seiner Enantiomere oder einer beliebigen Mischung von Enantiomeren, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Verwendung eines 3-substituierten Chinuclidinderivats nach einem der Ansprüche 1-2 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens, welche (welcher bzw. welches) auf die Wirkung eines nikotinischen Acetylcholinrezeptor-Modulators anspricht.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand bzw. Leiden, welche (welcher bzw. welches) behandelt werden soll, um eine Krankheit oder Störung des Zentralnervensystems, eine Krankheit oder Störung, die durch die Kontraktion eines glatten Muskels verursacht wird oder damit zusammenhängt, eine endokrine Störung, eine Krankheit oder Störung, die durch Neurodegeneration verursacht wird oder damit zusammenhängt, eine Krankheit oder Störung, die durch eine Entzündung verursacht wird oder damit zusammenhängt, Schmerzen, ein Entzugssymptom, das durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht wird, handelt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei der Krankheit oder Störung des Zentralnervensystems um Angst, kognitive Störungen, Lerndefizit, Gedächtnisdefizite und -dysfunktion, Alzheimer-Krankheit, Aufmerksamkeitsdefizit, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit, Chores Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, Demenz, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, chronisches Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag handelt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei der Krankheit oder Störung, die durch die Kontraktion eines glatten Muskels verursacht wird oder damit zusammenhängt, um Krampfstörungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen bzw. Frühgeburt, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitige Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten handelt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei der endokrinen Störung um Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien handelt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei es bei der neurodegenerativen Krankheit um vorübergehende Anoxie und induzierte Neurodegeneration handelt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei es bei der Krankheit oder Störung, die durch eine Entzündung verursacht wird oder damit zusammenhängt, um eine entzündliche Hautstörung wie Akne und Rosszea, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe handelt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei es bei den Schmerzen um leichte, mäßige oder starke Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter, durch Migräne verursachte Schmerzen, postoperative Schmerzen oder Phantomschmerzen handelt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei der süchtig machenden Substanz um ein Nikotin enthaltendes Produkt wie Tabak, ein Opioid wie Heroin, Kokain oder Morphin, ein Benzodiazepin oder eine Benzodiazepin-artige Droge bzw. ein Benzodiazepin-artiges Arzneimittel oder Alkohol handelt.