DE60131004T2

DE60131004T2 - Pharmazeutische zubereitungen gegen kopfschmerz, migräne, nausea und erbrechen

Info

Publication number: DE60131004T2
Application number: DE60131004T
Authority: DE
Inventors: Raphael Barkan; Alexander Mirimsky
Original assignee: Meditor Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Meditor Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2001-08-30
Publication date: 2008-07-31
Anticipated expiration: 2021-08-31
Also published as: WO2002019961A3; MXPA03001737A; US8673979B2; NO20031902D0; EP1315505A4; HK1058009A1; WO2002019961A2; NZ524903A; KR100849999B1; BR0113698A; MD2447F2; EP1315505B1; EP1315505A2; IL154456A; CY1107270T1; NO20031902L; US20040006044A1; DE60131004D1; HUP0302362A2; HUP0302362A3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von S-Alkylisothiouroniumderivaten, einschließlich S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat, zur Vermeidung oder Behandlung von Kopfschmerz, einschließlich aber nicht begrenzt auf Migräne, und zur Vermeidung oder Behandlung von Emesis und insbesondere zur Linderung von Migränesymptomen, einschließlich Kopfschmerz, Nausea und Erbrechen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Kopfschmerz ist eine Bezeichnung zur Beschreibung einer mannigfaltigen Reihe von Symptomen, die sich in ihrer Intensität von leichtem Unwohlsein bis hin zu dem unter dem Namen Migräne bekannten sehr schweren Syndrom erstreckt.
Während die schwerste und entkräftendste Form von Kopfschmerz die Migräne ist, gibt es viele andere Typen von Kopfschmerzen, denen in Bezug auf ihre Verbreitung Beachtung gebührt, einschließlich aber nicht begrenzt auf Kopfschmerzen, assoziiert mit dem prämenstruellen Syndrom (PMS) und mit dem Zustand am Morgen nach dem Konsum von Alkohol, der im Allgemeinen als Kater bezeichnet wird. Symptome wie Kopfschmerz, Fieber, Frösteln, Nausea, Muskel- und Nervenschmerz, Lethargie und andere werden häufig während des als Kater bekannten Syndroms manifestiert.
Obwohl sie nicht lebensbedrohliche Zustände darstellen, können beide, PMS und der Kater, sehr unangenehm sein, sowie sich nachteilig auf die Arbeit oder zu Hause auswirken. Gegenwärtig schließen die häufigsten Verfahren zur Behandlung dieser Zustände die Selbstverabreichung von NSAIDs (nicht steroide Antientzündungsmedikamente), Schmerzmitteln und anderen verschreibungspflichtigen und OTC (verschreibungsfreien) Medikamenten ein.
Die folgenden Publikationen stellen den Stand der Technik bezogen auf Kopfschmerzen im Allgemeinen und insbesondere auf Migräne bereit, ihre Ursachen und ihre Formen der Behandlung:

1. Capobianco "An overview of the diagnosis and pharmacologic treatment of migraine" Mayo Clin. Proc. (1996) 71: 1055–1066.
2. Cohen "Migraine Headache and the Managed Care Formulary" Drugs Benefit Trends (1996) 8(8) 28–30, 33–34, 41.
3. Diamond, "Do Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents Have a Role in the Treatment of Migraine Headaches" Drugs (1989) 37: 755–760.
4. Klapper, "Toward a standard drug formular for the treatment of headache" Headache (1995) Apr., 225–227.
5. Kumar, "Recent advances in the acute management of migraine and clusterheadaches" Journal of General Internal Medicine (1994) 9: 339–348.
6. Matthew, "Serotonin 1D (5-HT1D) agonists and other agents in acute migraine" Advances in Headache, (1997) 15(1): 61–81.
7. Pradalier, "Treatment Review: Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs in the Treatment and Long-Term Prevention of Migraine Attacks" Headache (1988) 28: 550–557.
8. Pryse-Phillips, "Guidelines for the diagnosis and management of migraine in clinical practice" Can. Med. Assoc. J. (1997) 156(9): 1273–1287.
9. Wilkinson, "Migraine and cluster headache-their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience" Cephalalgia (1995) 15: 337–357.

Die folgenden Abschnitte heben das gegenwärtige Wissen bezüglich Migränen und ihrer Behandlung hervor.
Migräne Symptome und Diagnose
Migräne ist ein schwerer episodischer Kopfschmerz, der durch unilateralen, intensiv pulsierenden Kopfschmerz, Nausea, Erbrechen, im Sichtfeld durch Funkeln, Regenbogenähnliche Farben, blinde Flecken oder durch andere Auren und Empfindlichkeit gegenüber Licht und Geräuschen gekennzeichnet ist [Larson, E., David, M. D. Editor-in-Chief "Mayo Clinic Family Health Book" 1994. pp. 502–503]. Migräne bezieht sich auf eine Gruppe von Symptomen, die zusammen auftreten kann. Die am häufigsten beobachtete ist ein vorauseilender Kopfschmerz auf einer Seite oder über den gesamten Kopf verteilt, der von 2 bis zu 72 Stunden dauern kann. Der Schmerz wird für gewöhnlich als Pochen beschrieben. Diese Kopfschmerzen sind für gewöhnlich, aber nicht immer mit einem Unwohlsein im Magen oder einer Empfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen oder Bewegungen des Körpers assoziiert. Der Schmerz ist recht stark und häufig muss die Person mit Migräne im Bett bleiben. Diätische, emotionale, hormonelle und Umweltfaktoren können einen Anfall auslösen.
In der Praxis gibt es zwei Typen von Migräne. Der häufigste wird Migräne ohne Aura (einfache Migräne) genannt und trifft auf über 85% aller Leidenden zu. Der zweithäufigste wird Migräne mit Aura (klassische Migräne) genannt, der auf die restlichen 15% der Leidenden zutrifft. Aura ist eine Störung im Nervensystem, die häufig dem Kopfschmerz vorausgeht.
Unter Migräne Leidende erhalten vor einem Anfall manchmal ein Warnsignal. Einige erleben "Aura", eine Störung der Hirnfunktion, die zwanzig bis dreißig Minuten vor dem Anfall auftritt. Diese ist durch visuelle Störungen gekennzeichnet, wie blinkende Lichter und eine verschwommene Sicht oder durch ein Empfinden des Körpers, dass Zwecken und Nadeln eine Gliedmaße oder eine Seite beeinflussen. Diese Störungen sind für gewöhnlich von kurzer Dauer und verschwinden fast immer ohne lang anhaltende Wirkungen zu hinterlassen. Andere unter Migräne Leidende erfahren ein "Prodrom", das viele Stunden oder sogar ein Tag vor der Initiierung eines Anfalls auftritt. Die Symptome können Gähnen, Müdigkeit, Stimmungsänderungen, Fresssucht und Empfindlichkeit gegenüber Licht (Photophobie), Geräuschen (Phonophobie), Berührungen und/oder Gerüchen einschließen. Bei denen, die ein Prodrom erfahren, bleiben die Verteilung und der Ort des Kopfschmerzes bei jedem Migräneanfall die/der selbe. Andere verbreitete Symptome schließen Taubheit ein oder ein prickelndes Gefühl um die Lippen oder Hände, Halluzinationen, Sprachverlust, Symptome einer Depression, Reizbarkeit (einige Personen suchen Abgeschiedenheit in einem dunklen Raum), Rastlosigkeit, Nausea oder Appetitverlust, der bei ungefähr 20% der unter Migräne Leidenden vorkommt. Vergleichbare Prozentzahlen von unter Migräne Leidenden verlieren ihre Sehfähigkeit in einem bestimmten Gebiet (als blinder Punkt oder Skotom bezeichnet) oder sehen schroffe, schimmernde oder blinkende Lichter. Weniger gewöhnlich sind verzerrte Bilder, beispielsweise sehen Gegenstände kleiner oder größer aus als sie sind.
Migräne ist eine chronische Störung ohne Heilung. Es ist kein Labortest verfügbar, der hilft, Migränen zu diagnostizieren, aber für gewöhnlich erleichtert es die bestimmte Verteilung der Kopfschmerzen sie zu identifizieren. Die Kopfschmerzen sind nicht lebensbedrohlich und es gibt keinen Beweis, dass sie zu anderen Störungen führen [Larson, E.; David, M. D. Editor-in-Chief "Mayo Clinic Family Health Book" 1994. p. 503]. Die Wichtigkeit der Migräne im öffentlichen Gesundheitsbereich wird häufig übersehen, vermutlich aufgrund ihrer episodischen Natur und dem Mangel an Sterblichkeit, der der Störung zugeschrieben wird. Migräne ist jedoch häufig hinderlich, mit erheblichem Einfluss auf soziale Aktivitäten und die Arbeit.
Verbreitung
Die Verbreitung von Migräne ist relativ hoch und es wird gesagt, dass sie ungefähr 6% der männlichen Bevölkerung und 18% der weiblichen Bevölkerung betrifft. Das weibliche Überwiegen der Migräne tritt nach der Pubertät auf; in vielen Patientinnen findet die Migräne während der Menses statt und bildet sich während einer Schwangerschaft fort. Es wird geschätzt, dass nur in den Vereinigten Staaten ungefähr 35 Millionen Menschen an Migräne leiden. Vorfälle von Migräne können bei einigen Leuten wöchentlich auftreten, andere haben weniger als eine pro Jahr [Griffith, H.; Winter, M. D., "All-New Third Edition Complete Guide to Symptoms, Illness & Surgery" July 1995. p. 425].
Gegenwärtige Behandlung von Migräne
Es gibt viele anerkannte therapeutische Migränemedikamente. Die Behandlung vieler Patienten, die die gelegentliche Migräne aufweisen, beinhaltet einfache Analgetika (gewöhnlich in Kombination mit einem Antiemetikum, allerdings sind derartige Behandlungen von begrenztem Wert), nicht-steroide Antientzündungsagenzien oder spezifische Agenzien wie Ergotamine oder Triptane. Obwohl sie nicht mehr als sporadisch wirksam sind, wurde im Stand der Technik festgestellt, dass gedacht wurde, dass Antimigränemedikamente zunächst von der Migräne befreien, indem sie in erster Linie eine Vasokonstriktion bewirken. Unglücklicherweise wurde in diesem Stand der Technik festgestellt, dass Migränemedikamente mit erheblichen negativen Nebenwirkungen assoziiert werden, die zu einer übermäßigen Vasoaktivität in Regionen des Körpers führen, die nicht in die Pathogenese der Migräne einbezogen sind. Diese entfernte Vasoaktivität stellt einen Effekt ohne therapeutischen Nutzen in der Behandlung der Migräne dar. Diese vasoaktiven Medikamente stellen vielmehr eine Kontraindikation in Patienten mit koexistenten cardiovaskulären Erkrankungen dar oder mit dem Risiko von cardiovaskulären Erkrankungen, wie beispielsweise Hypertonie, Koronararterienerkrankungen oder periphere vaskuläre Erkrankungen. Andere berichtete wesentliche Nebenwirkungen sind Brustschmerzen oder Druck, herunter spülende (flushing), verallgemeinerte prickelnde Empfindungen, Nausea, Erbrechen, Schmerzen in Armen und Beinen, Asthenie, Benommenheit und Schwindel. Vorbeugende Agenzien wie Beta-Blocker, trizyklische Antidepressiva und Natriumvalporat können die Migräneanfälle bei einigen Patienten verringern, aber nicht ausschließen. In der übrigen Population der unter Migräne Leidenden und bei solchen mit unerträglichen Nebenwirkungen von verfügbaren Medikamenten gibt es einen Mangel an herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten, die eine therapeutische Wirkung ohne schwere Nebenwirkungen aufweisen. Deshalb bleibt ein großer Bedarf an Migräne spezifischen Medikamenten bestehen.
OTC Analgetika: Bei einigen Formen der Migräne haben bestimmte Patienten eine ganzheitliche oder partielle Linderung durch die Verwendung von nicht verschreibungspflichtigen Analgetika, wie beispielsweise Acetaminophen, Aspirin, Ibuprofen und anderen nicht-steroiden Antientzündungsagenzien, einschließlich Naproxen und Naproxen-Natrium, gefunden. Jedoch sind diese Agenzien selten im Bereitstellen einer vollständigen und schnellen Befreiung bzw. Milderung von allen Migränesymptomen wirksam, wenn sie alleine eingenommen werden, besonders wenn die Symptome des Anfalls bereits Nausea und Erbrechen einschließen. Darüber hinaus ist der Beginn der Wirkung langsam, so dass die Linderung für wenigstens einige Stunden nicht eintritt.
Ergotamin Medikamente: Eine der herkömmlichen Behandlungen der Migräne ist die Verabreichung von Verbindungen, die Vasokonstriktionseigenschaften aufweisen, wie beispielsweise Ergotamine oder Ergotamin-ähnliche Agenzien. Jedoch ist Ergotamin ein nicht selektiver Vasokonstriktor, der Blutgefäße im gesamten Körper verengt und unerwünschte und potenziell gefährliche Nebenwirkungen aufweist. Ergotamine sollten nicht von Patienten mit peripheren vaskulären Erkrankungen, koronarer Herzerkrankung, Hypertonie, beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion, schwerer Puritis oder Sepsis angewendet werden. Sie sind auch bei Frauen kontrainduziert, die schwanger sind oder werden. Nausea und Erbrechen wurde bei bis zu 10% der Patienten berichtet, die therapeutische Dosen von Ergotamin erhalten haben. Der akute Ergotismus ist eine besonders schädliche Nebenwirkung von ergoten Medikamenten und ist durch schwere zentrale und periphere Vasokonstriktion gekennzeichnet, die manchmal zur Amputation der betroffenen Gliedmaßen und/oder Finger bzw. Zehen, Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Kolik, Kopfschmerz, Schwindel, Parästhesie und möglichen krampfhaften Anfällen führen kann. Chronischer Ergotismus ist durch zeitweiliges Hinken, Muskelschmerzen, Taubheit und kalten Extremitäten, sowie durch andere gastrointestinale Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) gekennzeichnet. Es gibt Behandlungen, die die Verabreichung von hohen Dosierungen von Koffein mit Ergoten oder anderen pharmakologischen Agenzien beinhalten. Darüber hinaus machen Ergote und Koffein potenziell abhängig, mit gut dokumentierten Entzugserscheinungen.
Triptan Medikamente (Serotoninagonisten): Eine weitere Behandlung ist die Verabreichung von neueren therapeutischen Agenzien, die als Serotoninagonisten oder 5-Hydroxytryptamin (5-HT) Agonisten bekannt sind. Das erste aus dieser Familie, Sumatriptan, war zweifellos ein wichtiger Fortschritt in der Migränetherapie. Sumatriptan wird unter dem Markennamen IMITREX von Glaxo Wellcome Inc. vertrieben. Trotz der Anwendung von Sumatriptan in der Migränetherapie weist es bestimmte Begrenzungen auf, beispielsweise niedrige orale Bioverfügbarkeit, hohes Widerauftreten von Kopfschmerz und Kontraindikation in Patienten mit Koronararterienerkrankung.
Der Hauptwirkungsmechanismus von Triptan bei Migräne liegt darin, die erweiterten kranialen extrazerebralen Blutgefäße zu verengen. Zusätzlich können die Triptane die Neuropeptidabgabe und die Plasmaproteinextravasation über den duralen Gefäßen verringern und die Impulsübertragung zentral innerhalb des trigeminovaskulären Systems inhibieren.
Im Allgemeinen ist das Management von Migräne kompliziert, bedingt durch den Mangel einer einzelnen Therapie, die bei allen Patienten mit dem gleichen Migränetyp wirksam ist, und durch die Notwendigkeit entweder ein abortives oder ein prophylaktisches Verfahren für diese Migränen auszuwählen. Weitere Komplikationen beinhalten die gegenwärtige Verwendung von Medikamenten, die eine Abhängigkeit mit gesteigerter Verwendung verursachen, so wie das ergote Alkaloid Ergotamin. Eine weitere wichtige Überlegung ist, dass je mehr wirksame Antimigräneagenzien gegenwärtig verwendet werden, beispielsweise die Ergote, Methysergide, produzieren sie durch ihre Langzeitverwendung schwere verwendungsbegrenzende Nebenwirkungen.
Daher gibt es einen Bedarf für ein wirksames Medikament zur Linderung oder Behandlung von Migränesymptomen, das entweder vor dem Anfall, beispielsweise während der Aura-Phase, oder während des Anfalls verwendet werden kann, um schnell die Symptome der Migräne während eines Migräneanfalls zu lindern und das nebenwirkungsfrei ist.
Antiemetische Medikamente: Eine besonders wichtige Anwendung von antiemetischen Agenzien liegt in der Prävention und Behandlung von Nausea und Erbrechen, die mit einer Krebs-Chemotherapie assoziiert sind. Emesis ist eine wohl bekannte und häufige Nebenwirkung von chemotherapeutischen Agenzien gegen Krebs wie Cisplatin. Sie verursacht ernsthafte Probleme bei der Chemotherapie von Krebs und bei einigen Patienten ist die Emesis so schwer, dass die Therapie abgebrochen werden muss. Antiemeitische Agenzien werden daher häufig verabreicht, um diese Nebenwirkung von chemotherapeutischen Agenzien gegen Krebs zu lindern. Die verabreichten antiemetischen Agenzien sind normalerweise Benzamid-Derivate, so wie Metoclopramid, die eine dopaminantagonistische Wirkung aufweisen. In Betrachtung ihrer dopaminantagonistischen Wirkung zeigen Benzamid-Derivate, wie Metoclopramid selbst, schwerwiegende und unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise extrapyramidale Effekte, d. h. Dyskinesie, akute Dystonie, Akathisie und Tremor. Physiologisch verträgliche Salze der Carbazolone sind in der US 5,578,628 als potente Antiemetika beschrieben, die selektive Agonisten von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) an neuronalen 5-HT Rezeptoren des Typs sind, der sich an den Abschlüssen von primären afferenten Nerven befindet und von dem auch angenommen wird, dass er im zentralen Nervensystem vorkommt.
Daher gibt es einen Bedarf an einem sicheren und wirksamen antiemetischen Agenz und einem Stimulanz der Magenbeweglichkeit, während es frei von unerwünschten Nebenwirkungen von bekannten Antiemetika ist, die ihre Wirkung über verschiedene ZNS Rezeptoren auslösen.
WO 98/13036 offenbart die Verwendung von S-Alkylisothiouroniumderivaten, einschließlich von verschiedenen neuen Verbindungen, als Medikamente für die Erhöhung des arteriellen Blutdrucks oder zum Schutz des Subjekts gegen Hyperoxämie. Es wird vorgeschlagen, diese Verbindungen zur Behandlung von akuter Hypotonie zu verwenden, beispielsweise von Schockzuständen und chronischer arterieller Hypotonie oder Sauerstoffvergiftung. Die Erfindung ist durch den hypertensiven Effekt von S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat unter verschiedenen Bedingungen erläutert. Weder lehrt jedoch WO 98/13036 die Verwendung von S-Alkylisothiouroniumderivaten zur Behandlung von Kopfschmerz, Migräne oder Nausea und Erbrechen, noch schlägt sie dieses vor.
WO 99/66918 lehrt über Disulfidderivate von Dithiocarbamate und FR 2788771 offenbart substituierte Isothioureaderivate.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Unerwarteter Weise ist jetzt offenbart, dass S-Alkylisothiouronium-Salzderivate, die als Blutdruck steigernde Agenzien bekannt waren, auch bei der Linderung von Kopfschmerz im Allgemeinen und insbesondere bei Migränesymptomen hoch wirksam sind. Während der Reduzierung der vorliegenden Erfindung auf die Praxis wurde auch gefunden, dass diese S-Alkylisothiouronium-Salzderivate in der Behandlung von Nausea und Emesis wirksam waren. Subjekte mit Migräne wurden erfolgreich mit unerwarteter Weise niedrigeren Dosen von S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat behandelt, als für antihypotensive Anwendungen benötigt werden. Die an dem Höhepunkt des Migräneanfalls eingeleitete Behandlung zeigte übereinstimmend eine Milderung innerhalb von 60 Minuten nach der Medikamentengabe. In einigen Fällen wurde eine tief greifende Verbesserung innerhalb von ungefähr 15 Minuten gemeldet.
Daher wird gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kopfschmerz, Migräne, Nausea oder Erbrechen bereitgestellt, wobei sie als ein aktives Bestandteil eine Verbindung umfasst, die die allgemeine Formel (I) aufweist:
wobei
R₁ ein lineares oder verzweigtes gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen ist, dass ein bis acht Kohlenstoffatome umfasst, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol substituiert, oder durch einen oder mehrere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S unterbrochen sind,
R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkenyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkynyl, Nieder-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Zykloalkyl, Zykloalkylalkyl, Nieder-Thioalkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Sulfonyl, Haloalkyl, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Alkyl-Sulfoxid, Aryl-Sulfoxid, Alkyl-Sulfon, Aryl-Sulfon, Alkyl-Sulfat, Aryl-Sulfat, Sulfonamid, Thioalkyl, die wahlweise durch Halogen substituiert sind,
A^– ein physiologisch verträgliches Anion ist, wobei das physiologisch verträgliche Anion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Anion, das von einem phosphorhaltigen Säureamid, Acetat, Adipat, Alginat, Zitrate, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bitartarat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, 2-Hydroxyethansulfonat, Isothionat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalenesulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, 3-Phenylpropionat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluolsulfonat, Chlorid, Bromid, Jodid und Undecanoat abgeleitet ist,
zusammen mit und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Gemäß gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, die folgend beschrieben sind, ist das physiologisch verträgliche Anion ein Anion, das aus einer Phosphor enthaltenden Säure abgeleitet ist, mehr bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus einem Anion abgeleitet von einem Phosphorsäureester oder Amid, am meisten bevorzugt ist das Anion abgeleitet von einem Mono- oder Di-Alkylester einer Phosphor enthaltenden Säure.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein nicht beanspruchtes Verfahren zur Behandlung eines Subjekts bereitgestellt, das an Kopfschmerz, Migräne oder Nausea leidet, wobei das Verfahren den Schritt des Verabreichens der pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung umfasst, die die allgemeine Formel (I) aufweist:
wobei
R₁ ein lineares oder verzweigtes gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen ist, dass ein bis acht Kohlenstoffatome umfasst, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol substituiert, oder durch einen oder mehrere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S unterbrochen sind,
R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkenyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkynyl, Nieder-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Zykloalkyl, Zykloalkylalkyl, Nieder-Thioalkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Sulfonyl, Haloalkyl, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Alkyl-Sulfoxid, Aryl-Sulfoxid, Alkyl-Sulfon, Aryl-Sulfon, Alkyl-Sulfat, Aryl-Sulfat, Sulfonamid, Thioalkyl, die wahlweise durch Halogen substituiert sind,
A^– ein physiologisch verträgliches Anion ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments für Kopfschmerz, Migräne oder Nausea bereitgestellt, wobei das Verfahren den Schritt des Mischens einer Verbindung als ein aktives Bestandteil umfasst, das die allgemeine Formel (I) aufweist:
wobei
R₁ ein lineares oder verzweigtes gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen ist, dass ein bis acht Kohlenstoffatome umfasst, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol substituiert, oder durch einen oder mehrere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S unterbrochen sind,
R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkenyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkynyl, Nieder-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Zykloalkyl, Zykloalkylalkyl, Nieder-Thioalkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Sulfonyl, Haloalkyl, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Alkyl-Sulfoxid, Aryl-Sulfoxid, Alkyl-Sulfon, Aryl-Sulfon, Alkyl-Sulfat, Aryl-Sulfat, Sulfonamid, Thioalkyl, die wahlweise durch Halogen substituiert sind,
A^– ein physiologisch verträgliches Anion ist,
zusammen mit und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Gemäß weiteren Merkmalen in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das physiologisch verträgliche Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Anion, abgeleitet von einer Phosphor enthaltenden Säure, einem Phosphorsäureester, einem phosphorhaltigen Säureamid, Acetat, Adipat, Alginat, Zitrate, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bitartarat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, 2-Hydroxyethansulfonat, Isothionat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalenesulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, 3-Phenylpropionat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluolsulfonat, Chlorid, Bromid, Jodid und Undecanoat.
Gemäß gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, die folgend beschrieben sind, ist das physiologisch verträgliche Anion von einer Phosphor enthaltenden Säure abgeleitet, mehr bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus einem Anion abgeleitet von einem Phosphorsäureester oder Amid, am meisten bevorzugt ist das Anion abgeleitet von einem Mono- oder Di-Alkylester einer Phosphor enthaltenden Säure.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen wird das Medikament verpackt und als Medikament ausgewiesen, das eine Antikopfschmerz, Antimigräne- oder antiemetische Wirkung aufweist.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen wird die in dem Verfahren verwendete Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
S-Methylisothiouroniummethylphosphit,
S-Methylisotliouroniumdimethylphosphat,
S-Ethylisothiouroniummetaphosphat,
S-Ethylisothiouroniumethylphosphit,
S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat,
S-Propylisothiouroniumpropylphosphit,
S-Isopropylisothiouroniummetaphosphat,
S-Isopropylisothiouroniumisopropylphosphit,
S-Butylisothiouroniumdibutylphosphat, und
S-Isobutylisothiouroniumisobutylphosphit.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen wird das Antikopfschmerz-, Antimigräne-, Antinausea- oder antiemetische Medikament für den oralen oder für parenterale Form der Verabreichung formuliert. Unter den parenteralen Verabreichungswegen sind besonders bevorzugte Formulierungen für die Injektion, sublinguale, transdermale, transmucosale oder inhalative Verabreichung geeignet.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen wird das Antimigränemedikament als Tabletten oder Kapseln formuliert.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen enthält jede der Tabletten oder Kapseln zwischen 10 und 300 mg der Verbindung.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen enthält jede der Tabletten oder Kapseln zwischen 20 und 200 mg der Verbindung.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen enthält jede der Tabletten oder Kapseln zwischen 30 und 80 mg der Verbindung.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Verfahren weiterhin die Schritte des Verpackens des Medikaments und das Kennzeichnen als Medikament, das eine Antikopfschmerz-, Antimigräne-, Antinausea- oder antiemetische Wirkung aufweist.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen liegt eine therapeutisch wirksame Menge in dem Bereich zwischen 0,1 und 0,3 mg/kg Körpergewicht.
Gemäß weiteren bevorzugten Ausführungsformen liegt eine therapeutisch wirksame Menge in dem Bereich zwischen 0,4 und 1,6 mg/kg Körpergewicht.
Gemäß der gegenwärtig am meisten bevorzugten Ausführungsformen liegt eine therapeutisch wirksame Menge in dem Bereich zwischen 0,5 und 1,2 mg/kg Körpergewicht.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen wird die therapeutisch wirksame Menge so ausgewählt, dass in weniger als 60 Minuten nach Verabreichung eine wesentliche Linderung der Migränesymptome erfahren wird.
Gemäß einer bestimmten bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung nach dem Einsetzten der Symptome von Kopfschmerz, insbesondere einer Migräne, oder Nausea verabreicht.
Gemäß zusätzlichen bevorzugten Ausführungsformen wird die Verbindung beim Einsetzten von Kopfschmerz, insbesondere einer Migräne, oder Nausea verabreicht.
Es versteht sich, dass während die Migräne die schwerste Form von Kopfschmerz ist, die Verfahren der Behandlung der vorliegenden Erfindung auch für andere Typen von Kopfschmerzen und Nausea geeignet sind, einschließlich aber nicht begrenzt auf Kopfschmerzen, die mit PMS oder einem Kater assoziiert sind. Dies ist insbesondere aufgrund der vernachlässigbaren Nebenwirkungen geeignet, die in Menschen beobachtet wurden, die mit der Zusammensetzung und den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt wurden.
Verbindungen der Formel (I) inhibieren die Emesis. Die Verbindungen eignen sich daher auch als antiemetische Agenzien, d. h. in der Vermeidung und Behandlung von Nausea und Erbrechen. Die Verbindungen sind besonders wertvoll für die Vermeidung von durch chemotherapeutischen Agenzien gegen Krebs, wie beispielsweise Cisplatin, hervorgerufener Emesis. Die Behandlung von durch Strahlen ausgelöster Emesis soll auch besonders erwähnt werden. Deshalb können die Verbindungen der Formel (I) in der Vermeidung von durch Strahlentherapie induzierter Emesis verwendet werden, beispielsweise bei Bestrahlung des Thorax oder Abdomens, wie beispielsweise bei der Behandlung von Krebs, oder bei der Behandlung der Strahlenkrankheit. Es versteht sich, dass die Verbindung der Formel (I) prophylaktisch verwendet werden kann und die Bezugnahmen in dieser Beschreibung beinhalten die prophylaktische Behandlung sowie die Linderung von akuten Symptomen.
Gemäß weiteren Merkmalen in den beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen wird der Schritt des Verabreichens der Verbindung vor oder bei dem Einsetzten der Nausea durchgeführt. Für den Fachmann versteht sich, dass die orale Verabreichung nach dem Einsetzten der Nausea weniger erstrebenswert ist.
Die vorliegende Erfindung überwindet durch die Bereitstellung einer wirksamen Verbindung für die Behandlung und/oder Linderung der Symptome des Kopfschmerzes, insbesondere der Migräne, oder der Nausea erfolgreich die Schwächen der gegenwärtig bekannten Medikamente. Die gegenwärtig bevorzugte Verbindung wies keine offensichtlichen Nebenwirkungen auf, zeigte in geringen Dosen eine hohe Wirksamkeit und löste einen therapeutischen/mildernden Effekt innerhalb einer kurzen Zeitspanne aus, verglichen mit gegenwärtig auf dem Markt vorhandenen Medikamenten.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von S-Alkylisothiouroniumderivaten zur Behandlung von Kopfschmerz, insbesondere von Migräne, oder Nausea und Erbrechen. Die Zusammensetzungen der Erfindung sind in der Vermeidung oder Linderung der mit Migräne oder anderen medizinischen Zuständen wie beispielsweise Chemotherapie oder Radiotherapie assoziierten Emesis, sowie anderen Symptomen der Migräne, einschließlich Phonophobie und Photophobie, wirksam. Diese Verbindungen waren zuvor dafür bekannt, den arteriellen Blutdruck im Falle von akuter Hypotension zu beeinflussen (beispielsweise nach einer schweren Blutung, Trauma, Schock oder Vergiftung).
Wie hier verwendet bedeutet der Term "Migräne" weit reichend eine Unterart des Kopfschmerzes zu beinhalten, der durch ungewöhnlich schwere, unilaterale, pochende Kopfschmerzen gekennzeichnet ist, deren Schmerz für 4 bis 72 Stunden anhalten kann und auch eine oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Nausea, Erbrechen, Empfindlichkeit gegenüber Licht und/oder Geräuschen mit oder ohne einer vorangehenden Aura und visueller Photophobie (beispielsweise visuelle Störungen).
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Antikopfschmerz, Antimigräne, Antinausea oder antiemetisches Medikament bereitgestellt, das als aktiven Bestandteil eine Verbindung umfasst, die die allgemeine Formel (I) aufweist:
wobei
R₁ ein lineares oder verzweigtes gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen ist, dass ein bis acht Kohlenstoffatome umfasst, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol substituiert, oder durch einen oder mehrere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S unterbrochen sind,
R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkenyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkynyl, Nieder-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Zykloalkyl, Zykloalkylalkyl, Nieder-Thioalkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Sulfonyl, Haloalkyl, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Alkyl-Sulfoxid, Aryl-Sulfoxid, Alkyl-Sulfon, Aryl-Sulfon, Alkyl-Sulfat, Aryl-Sulfat, Sulfonamid, Thioalkyl, die wahlweise durch Halogen substituiert sind,
A^– ein physiologisch verträgliches Anion ist, wobei das physiologisch verträgliche Anion abgeleitet ist von Acetat, Adipat, Alginat, Zitrate, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bitartarat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, 2-Hydroxyethansulfonat, Isothionat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalenesulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, 3-Phenylpropionat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluolsulfonat, Chlorid, Bromid, Jodid und Undecanoat abgeleitet ist,
zusammen mit und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Gemäß der gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen der folgend beschriebenen Erfindung ist das physiologisch verträgliche Anion ein Anion, das von einer Phosphor enthaltenden Säure abgeleitet ist, mehr bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus einem Anion abgeleitet von einem Phosphorsäureester oder Amid, am meisten bevorzugt ist das Anion abgeleitet von einem Mono- oder Di-Alkylester einer Phosphor enthaltenden Säure.
Wie hier und in den Ansprüchen verwendet, bezieht sich der Term "Alkylen" auf eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette, einschließlich ein unverzweigtes oder verzweigtes Kettenalkyl, Alkenyl oder Alkynyl.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Term "Alkyl" auf eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise wie, aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und ähnliche. Wie hier verwendet bezieht sich der Term Alkyl auch auf Haloalkyle, die Halogenatome enthalten. Alkyl schließt auch Heteroalkyl mit Heteroatomen aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ein.
"Alkenyl" und "Alkynyl" werden zur Bezeichnung von geraden oder verzweigten Ketten von Kohlenwasserstoffgruppen verwendet, die von 2 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen und durch eine Doppel- bzw. Dreifachbindung ungesättigt sind, wie beispielsweise Vinyl, Allyl, Propargyl, 1-Methylvinyl, But-1-Enyl, But-2-Enyl, But-2-Ynyl, 1 Methylbut-2-Enyl, Pent-1-Enyl, Pent-3-Enyl, 3-Methylbut-1-Ynyl, 1,1-Dimethylalkyl, Hex-2-Enyl und 1-Methyl-1-Ethylallyl.
Der Term "Cycloalkyl" wird hier verwendet um zyklische Radikale zu bezeichnen, einschließlich aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und ähnliche.
Der hier verwendete Term "Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, die an ein niederes Alkylradikal angefügt ist, einschließlich aber nicht begrenzt auf Cyclohexylmethyl.
Das "Alkoxyalkyl", das als R Substituent erwähnt wurde, ist vorzugsweise eine Gruppe, die eine Gesamtanzahl von 1 bis 22 Kohlenstoffatomen enthält. Als Beispiele können Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Ethoxybutyl, n-Propoxyethyl und Iso-Propoxyethyl genannt werden.
Der hier verwendete Term "Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die an die elterliche molekulare Gruppe durch ein Sauerstoffatom befestigt ist.
Der hier verwendete Term "Alkoxyalkoxy" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, die an die elterliche molekulare Gruppe durch eine Alkoxygruppe befestigt ist.
Der hier verwendete Term "Halo" oder "Halogen" bezieht sich auf I, Br, Cl oder F.
Der hier verwendete Term "Carboxy" bezieht sich auf das Radikal -COOH. Der Term "Ester" bezieht sich auf -COOR und der Term "Amid" bezieht sich auf -CONH₂ oder -CONHR oder -CONR₂. Der hier verwendete Term "Cyano" bezieht sich auf das Radikal -CN.
Es gibt viele Wege, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, um Phosphor enthaltende und andere Salze von S-Alkylisothiouronium zu synthetisieren, beispielsweise durch Alkylieren von Thiourea mit geeigneten Trialkylphosphaten oder Dialkylphosphiten, während sie in einem organischen Lösungsmittel erhitzt werden.
Ohne weitere Möglichkeiten auszuschließen, die folgend aufgeführt sind, ist gegenwärtig S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat die bevorzugte Verbindung für die Behandlung von Kopfschmerz, insbesondere von Migräne, und Nausea und Erbrechen. Andere Beispiele von S-Alkylisothiouroniumderivaten, die zur Behandlung von Migräne erfindungsgemäß verwendet werden können, beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf S-Methylisothiouroniummethylphosphit, S-Methylisotliouroniumdimethylphosphat, S-Ethylisothiouroniummetaphosphat, S-Ethylisothiouroniumethylphosphit, S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat, S-Propylisothiouroniumpropylphosphit, S-Isopropylisothiouroniummetaphosphat, S-Isopropylisothiouroniumisopropylphosphit, S-Butylisothiouroniumdibutylphosphat, und S-Isobutylisothiouroniumisobutylphosphit.
Diese Verbindungen sind als sicher für die menschliche Verwendung bekannt, da es aus dem Stand der Technik bekannt ist, dass Phosphor enthaltende Derivate von S-Alkylisothiouronium eine niedrige Toxizität aufweisen und ihre LD₅₀ (Letale Dosis 50%) in dem Bereich von 100 bis 1000 mg/kg liegt, was weit oberhalb der therapeutischen Dosis dieser Verbindungen liegt.
Das Antikopfschmerz, Antimigräne, Antinausea oder antiemetisches Medikament der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise verpackt und vorzugsweise als Medikament bezeichnet, das eine derartige Wirkung aufweist. Eine derartige Bezeichnung kann beispielsweise auf eine Packungsbeilage mit dem Medikament gedruckt werden oder auf eine Packung oder einen Behälter, die/der das Medikament enthält.
Eine erfindungsgemäße Verbindung kann einem behandelten Subjekt per se oder in einer pharmazeutischen Verbindung verabreicht werden, in der sie mit geeigneten Trägern oder Hilfsmitteln vermischt wird.
Wie hier verwendet bezieht sich eine "pharmazeutische Verbindung" auf ein Präparat aus einer oder aus mehreren hier beschriebenen Verbindungen oder physiologisch verträglichen Salze davon mit anderen chemischen Komponenten, wie physiologisch verträgliche Träger und Hilfsmittel. Der Zweck der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt darin, die Verabreichung einer Verbindung an ein Subjekt zu unterstützen.
Hier bezieht sich der Term "Hilfsmittel" auf eine inaktive Substanz, die zu einer pharmazeutischen Verbindung zugegeben wird, um die Verabreichung einer Verbindung weiter zu unterstützen. Beispiele von Hilfsmitteln schließen ohne Begrenzung Calciumcarbonat, Calciumphosphat, verschiedene Zucker und Typen von Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, pflanzliche Öle und Polyethylenglykole ein.
Pharmazeutische Verbindungen können auch einen oder mehrere zusätzliche aktive Bestandteile beinhalten, so wie herkömmliche Antimigräneagenzien.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Verbindungen können durch die im Stand der Technik wohl bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise mittels herkömmlichen Mischens, Lösens, Granulierens, Pulverisierens, Dragee Herstellens, Verreibens, Emulgierens, Verkapselns oder mittels Gefriertrocknungsverfahren.
Pharmazeutische Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung können daher in herkömmlicher Art und Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern formuliert werden, die Hilfsmittel und Nebenstoffe umfassen, die die Verarbeitung der aktiven Komponenten in pharmazeutisch verwendbaren Präparationen unterstützen. Die geeignete Formulierung ist von dem ausgewählten Verabreichungsweg abhängig.
Für Injektionen können die Verbindungen der Erfindung in wässrige Lösungen formuliert werden, vorzugsweise in physiologisch kompatible Puffer, so wie Hank's Lösung, Ringer-Lösung oder physiologische salzhaltige Puffer. Für die transmukosale Verabreichung werden Durchdringungsmittel in der Formulierung verwendet, die für die zu durchdringende Barriere/Schranke geeignet sind. Derartige Durchdringungsmittel wie beispielsweise DMSO oder Polyethylenglykol sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen leicht durch Kombinieren der aktiven Verbindungen mit aus dem Stand der Technik bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden. Derartige Träger ermöglichen es den Verbindungen der Erfindung als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Breie, Suspension und ähnliches für die orale Aufnahme durch einen Patienten formuliert zu werden. Pharmakologische Präparate zur oralen Anwendung können unter Verwendung eines festen Hilfsmittels hergestellt werden, wahlweise durch Mahlen der sich daraus ergebenden Mischung und Bearbeiten der Mischung aus Körnchen, nachdem geeignete Nebenstoffe dazugegeben wurden, wenn gewünscht, um Tabletten- oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Hilfsmittel sind insbesondere Füllstoffe wie beispielsweise Zucker, einschließlich Laktose, Saccharose, Mannitol oder Sorbitol, Zellulosepräparate wie beispielsweise Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Traganat-Gum, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumcarbomethylzellulose und/oder physiologisch verträgliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon (PVP). Falls erwünscht können zersetzende Agenzien dazugegeben werden, wie beispielsweise vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon wie beispielsweise Natriumalginat.
Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen bereitgestellt. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die wahlweise Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol, Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmischungen enthalten. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten- oder Drageebeschichtungen zur Bezeichnung oder zur Charakterisierung von verschiedenen Kombinationen von aktiven Verbindungsdosen gegeben werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die oral verwendet werden können, beinhalten Schiebegleitkapseln (push-fit capsules), die aus Gelatine hergestellt sind, sowie weiche, versiegelte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie beispielsweise Glycerol oder Sorbitol hergestellt sind. Die Schiebegleitkapseln können die aktiven Inhaltsstoffe mit der Beimischung eines Füllstoffs enthalten, wie beispielsweise Stärken, Gleitmittel wie Talk oder Magnesiumstearat und wahlweise Stabilisatoren. In weichen Kapseln können die aktiven Verbindungen in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder aufgeschwemmt sein, wie beispielsweise in fetthaltigen Ölen, flüssigem Paraffin oder in flüssigen Polyethylenglykolen. Zusätzlich können Stabilisatoren zugeführt werden. Alle Formulierungen für die orale Verabreichung sollten in Dosierungen vorliegen, die für den gewählten Verabreichungsweg geeignet sind.
Für die bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, die auf herkömmliche Art und Weise formuliert wurden.
Für die Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung bequem in Form einer Aerosol-Spray Darreichung aus einer unter Druck stehenden Packung oder einem Zerstäuber mit Hilfe eines geeigneten Treibmittels geliefert, wie beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder Kohlendioxid. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch das Bereitstellen eines Ventils zur Lieferung einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Hülsen aus beispielsweise Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, dass sie eine Pulvermischung aus der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis wie beispielsweise Laktose oder Stärke enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung beinhalten wässrige Lösungen der aktiven Zubereitung in wasserlöslicher Form. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Verbindungen als angemessene ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Träger beinhalten fettige Öle wie beispielsweise Sesamöl oder synthetische Fettsäureester wie beispielsweise Ethyloleat, Triglyceride oder Liposomen. Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Sorbitol oder Dextran. Wahlweise kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Agenzien enthalten, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, um die Herstellung von hoch konzentrierten Lösungen zu ermöglichen.
Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform sein, um vor der Verwendung mit einem geeigneten Träger wie beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser zusammengesetzt zu werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in rektale Zusammensetzungen formuliert werden, wie beispielsweise in Zäpfchen oder in zurückhaltenden Einläufen unter Verwendung von herkömmlichen Zäpfchenbasen wie beispielsweise Kakaobutter oder andere Glyceride.
Die hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch einen geeigneten Feststoff aus Gelphasenträgern oder Hilfsmitteln umfassen. Beispiele von derartigen Trägern oder Hilfsmitteln beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Calciumcarbonat, Calciumphosphat, verschiedene Zucker, Stärken, Zellulosederivate, Gelatine und Polymere wie beispielsweise Polyethylenglykole.
Die für die Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen beinhalten Zusammensetzungen, bei denen die aktiven Bestandteile in einer wirksamen Menge enthalten sind, um den beabsichtigten Zweck zu erfüllen. Genauer gesagt bedeutet eine therapeutisch wirksame Menge eine Menge einer Verbindung, die wirksam ist, die Symptome einer Erkrankung des zu behandelnden Subjekts zu vermeiden, zu lindern oder zu bessern.
Die Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge liegt innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns, insbesondere angesichts der hier bereitgestellten detaillierten Offenbarung.
Die Toxizität und die therapeutische Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen können durch pharmazeutische Standardverfahren in Zellkulturen oder in Versuchstieren bestimmt werden, beispielsweise durch die Bestimmung der IC₅₀ (die Konzentration, die 50% Inhibition bereitstellt) und der LD₅₀ (Letale Dosis, die den Tod bei 50% der getesteten Tiere bewirkt) einer betreffenden Verbindung. Die aus diesen Zellkulturassays und Tierstudien erhaltenen Daten können dazu verwendet werden, einen Bereich von Dosierungen zur Anwendung im Menschen zu formulieren. Die Dosierung kann abhängig von der eingesetzten Dosierungsform und dem angewendeten Verabreichungsweg variieren. Die genaue Formulierung, der Verabreichungsweg und die Dosierung können durch den einzelnen Arzt im Hinblick auf den Zustand des Patienten ausgewählt werden (siehe beispielsweise Fingl, et al., 1975 in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1, p. 1).
Abhängig von der Schwere und der Ansprechbarkeit des zu behandelnden Zustands kann das Dosieren auch eine Einzelverabreichung einer Verbindung mit langsamer Abgabe sein, mit einem Behandlungsverlauf, der mehrere Tage bis hin zu mehreren Wochen dauern kann oder bis eine Heilung eingetreten ist oder eine Milderung des Erkrankungsstadium erreicht ist.
Die Menge einer zu verabreichenden Verbindung wird natürlich von dem zu behandelnden Subjekt, der Schwere der Krankheit, der Art und Weise der Verabreichung, dem Urteil des verschreibenden Arztes usw. abhängen.
Tabletten oder Kapseln mit fortwährender Freisetzung, die S-Alkylisothiouronium enthalten, können entweder vor dem Anfall verwendet werden, beispielsweise von Personen die einer Chemotherapie oder anderen Behandlungen unterzogen werden sollen, von denen bekannt ist, dass sie Nausea oder Erbrechen erzeugen, von Frauen, die wissen, dass ihrer prämenstruelle Periode üblicherweise Nausea oder Migräne folgen, oder in solchen Migränepatienten, die eine Aura erfahren und dieses als Prä-Migränestadium erkennen. Auch kann die Tablette oder Kapsel so formuliert werden, dass ein Teil des aktiven Bestandteils sofort freigesetzt wird, um eine initiale Linderung der Migräne bereitzustellen, während der andere Teil langsam und in bemessenen Mengen freigesetzt wird.
Wie hier verwendet bezieht sich der Term "initiale Linderung der Migräne" auf die Verringerung oder die Aufhebung der Migränesymptome innerhalb eines vorgegebenen Zeitraums, nach der Verabreichung und insbesondere in der vorliegenden Erfindung, innerhalb ungefähr 10 bis 60 Minuten nach der Verabreichung.
Jede der Tabletten oder Kapseln der vorliegenden Erfindung enthält zwischen 10 und 300 mg, bevorzugt 20 und 200 mg, mehr bevorzugt zwischen 30 und 80 mg der aktiven Verbindung (S-Alkylisothiouroniumderivate). Wie hier verwendet bezieht sich der Term "ungefähr" auf ±20%.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Antikopfschmerz-, Antimigräne-, Antinausea- oder antiemetischen Medikaments bereitgestellt. Das Verfahren gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch Mischen einer Verbindung als einen aktiven Bestandteil durchgeführt, der die allgemeine Formel (I) aufweist:
wobei
R₁ ein lineares oder verzweigtes gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen ist, dass ein bis acht Kohlenstoffatome umfasst, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol substituiert, oder durch einen oder mehrere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S unterbrochen sind,
R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkenyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkynyl, Nieder-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Zykloalkyl, Zykloalkylalkyl, Nieder-Thioalkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Sulfonyl, Haloalkyl, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Alkyl-Sulfoxid, Aryl-Sulfoxid, Alkyl-Sulfon, Aryl-Sulfon, Alkyl-Sulfat, Aryl-Sulfat, Sulfonamid, Thioalkyl, die wahlweise durch Halogen substituiert sind,
A^– ein physiologisch verträgliches Anion ist,
zusammen mit und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beinhaltet das Verfahren weiterhin den Schritt des Verpackens des Medikaments und des Kennzeichnens als Medikament, das eine Antikopfschmerz-, Antimigräne-, Antinausea- oder antiemetische Wirkung aufweist, wie sie zuvor beschrieben wurde. Das Kennzeichnen des Medikaments als ein Antikopfschmerz- und insbesondere als Antimigräneagenz oder als ein antiemetisches Agenz ist eine neue Indikation für S-Alkylisothiouroniumderivate, die als hypersensitive Agenzien bekannt sind und zuvor nicht zum Zweck der Behandlung oder Linderung der Symptome von Kopfschmerz, Migräne oder Nausea indiziert wurden.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Behandlung von Kopfschmerz, Migräne oder Nausea bereitgestellt, das nicht beansprucht ist. Das Verfahren gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung an ein Subjekt durchgeführt, wobei die Verbindung die allgemeine Formel (I) aufweist:
wobei
R₁ ein lineares oder verzweigtes gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen ist, dass ein bis acht Kohlenstoffatome umfasst, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol substituiert, oder durch einen oder mehrere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S unterbrochen sind,
R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkenyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkynyl, Nieder-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Zykloalkyl, Zykloalkylalkyl, Nieder-Thioalkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Sulfonyl, Haloalkyl, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Alkyl-Sulfoxid, Aryl-Sulfoxid, Alkyl-Sulfon, Aryl-Sulfon, Alkyl-Sulfat, Aryl-Sulfat, Sulfonamid, Thioalkyl, die wahlweise durch Halogen substituiert sind,
A^– ein physiologisch verträgliches Anion ist,
zusammen mit und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Es sollte in dieser Beziehung klar sein, dass in laufenden klinischen Versuchen, die detailliert in dem folgenden Bereich der Beispiele beschrieben sind, menschliche Subjekte im Hinblick auf ihre Resonanz und auf die heilsame Wirkung von S-Alkylisothiouroniumdiethylphosphat bewertet wurden. Unerwarteter Weise zeigten diese Subjekte eine tief greifende, heilsame Wirkung des Medikaments, das während eines Migräneanfalls verabreicht wurde. Die verabreichte Dosis war wesentlich kleiner als die wirksame orale Dosis, die zur Behandlung von Hypotonie verwendet wird (gewöhnlich ungefähr 100 mg). Darüber hinaus wurde herausgefunden, dass das Medikament in Bezug auf die Verringerung der Migränesymptome innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums potent ist, im Durchschnitt ungefähr 45 Minuten, während das Subjekt auf dem Höhepunkt des Migräneanfalls war.
Abgesehen von der Beseitigung des akuten Kopfschmerzes beseitigte das Medikament auch das unangenehme Empfinden der Nausea, Photophobie und verbesserte das beeinträchtigte visuelle Fokussieren. Es wurde gezeigt, dass das Medikament eine schnelle und anhaltende Wirkung aufweist. Zusätzlich deutet die schnell einsetzende Wirkung auf eine schnelle Absorption des Medikaments hin.
Diese Ergebnisse waren absolut unerwartet. Somit ist in diesem Zusammenhang klar, dass anerkannte Migränemedikamente sehr schnell wirken, wenn sie auf dem parenteralen Weg verabreicht werden. Auch wird häufig mit der Verwendung dieser anerkannten Migränemedikamente keine therapeutische Milderung von der Migräne erreicht, unabhängig davon, wie sie verabreicht werden. Anerkannte Migränemedikamente wirken deutlich langsamer wenn sie oral verabreicht werden, als wenn sie parenteral verabreicht würden, so dass eine Milderung des Schmerzes, wenn sie erreicht wird, für bis zu 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung nicht bemerkbar wird.
Wie hier verwendet bezieht sich der Term "therapeutisch wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksam" bei einer Medikamentendosierung auf eine Dosierung, die die spezifische pharmakologische Antwort bereitstellt, für die das Medikament einer aussagekräftigen Anzahl an Subjekten verabreicht wurde, die eine solche Behandlung benötigen. Die "therapeutisch wirksame Menge" kann beispielsweise entsprechend des physiologischen Zustandes des Patienten, des Alters des Patienten und der Schwere der Erkrankung variieren. Es wird herausgestellt, dass die Migränekopfschmerzen noch nicht gut verstanden werden und dass die Ätiologie bestimmter Migränen variieren kann, genau wie die Reaktion auf bestimmte Medikamente. Daher ist der Bezug zu "spezifische pharmakologische Antwort, für die das Medikament einer aussagekräftigen Anzahl an Subjekten verabreicht wurde, die eine solche Behandlung benötigen" eine Anerkennung, dass eine "therapeutisch wirksame Menge", die einem bestimmten Subjekt unter besonderen Umständen verabreicht wurde, nicht immer das Fortschreiten der Migräne verhindert oder von einem tatsächlichen Migränekopfschmerz befreit, selbst wenn eine derartige Dosierung von dem Fachmann für eine "therapeutisch wirksame Menge" erachtet wird.
Der Term "anhaltende Wirksamkeit" in Bezug auf S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat betrifft seine pharmakokinetische Halbwertszeit. Es sollte in diesem Zusammenhang klar sein, dass in den im folgenden Abschnitt beschriebenen Fallstudien der Migräneanfall innerhalb von Minuten nach der Verabreichung des Medikaments beseitigt wurde und dass in den gemeldeten Fällen keine zusätzliche Behandlung benötigt wurde.
Der vorläufige klinische Versuch zeigte zwei weitere wichtige Aspekte auf, die den Rückfall des Kopfschmerzes und die Nebenwirkungen der gegenwärtig vermarkteten Antimigränemedikamente einige Stunden nach der Verabreichung betreffen. Das Widerauftreten des Kopfschmerzes nach einer erfolgreichen initialen Behandlung ist ein weiterer Nachteil gegenwärtig verfügbarer Antimigränepräparate. Das bedeutet, dass nachdem eine Dosierung eines bekannten therapeutischen Agenz einem Subjekt in einer wirksamen Menge verabreicht wurde, um zunächst einen Migräneanfall zu behandeln, und eine Linderung der Migräne beobachtet wurde, die Migränesymptome von so früh wie 1 bis 8 Stunden nach der ersten Milderung bis zu ungefähr 12 bis 24 Stunden später wieder auftraten. Der Kopfschmerz, der unter den zuvor beschriebenen Umständen auftritt, wurde wechselnd und austauschbar als ein "Rückfall", "Widerauftreten", "Wiederkehren", "Nachfolge" oder "Zweiter" Kopfschmerz beschrieben. Die Begriffe sind nicht standhaft und es ist gegenwärtig nicht bekannt, ob dieser spätere Kopfschmerz eine Fortsetzung der physiologischen Folge von Ereignissen ist, die den ursprünglichen Kopfschmerz verursachte oder ein neuer Kopfschmerz aufgrund einer anderen oder wieder auftretenden, aber unverbundenen, zu Grunde liegenden Pathologie. Es ist auch möglich, dass der nachfolgende Kopfschmerz eine Antwort auf die therapeutischen Agenzien ist, die zunächst in der Behandlung der initialen Migränesymptome erfolgreich waren. Die Terme "Rückfall", "Widerauftreten", "Wiederkehren", "Nachfolge" oder "Zweiter" (wie im folgenden definiert) sind, wie sie hier verwendet werden, als gleichbedeutend gedacht, ohne einen Mechanismus oder eine Ursache des Migränekopfschmerzes zu vermitteln.
Gemäß den beschriebenen Fallstudien wurde dieses Phänomen nicht beobachtet, während S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat erhalten wurde.
Es sollte in diesem Zusammenhang klar sein, dass Migräneanfälle mit der Erweiterung von Blutgefäßen in dem Kopf assoziiert sind und die Befreiung bzw. Milderung von Migränekopfschmerz unter anderem mit der Reduktion einer derartigen Vasodilatation assoziiert ist. Als eine Nebenwirkung können Antimigräneagenzien einen abnormalen Blutfluss verursachen (entweder durch Vasodilatation oder durch Vasokonstriktion). Daher ist der eindrucksvolle therapeutische Effekt von S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat als Antimigräneagenz zusammen mit seiner bekannten Wirksamkeit beim Steuern vom abnormalen Fluss in Blutgefäßen die Antwort auf die entkräftenden Wirkungen der Migränesymptome, ohne die Nebenwirkungen von bekannten Antimigräneagenzien aufzuweisen.
Zusätzlich kann S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat nutzbringend mit anderen Antimigräneagenzien kombiniert werden, wie beispielsweise mit einem Ergotaminderivat oder einem Serotoninagonisten. Die kombinierte Behandlung wird eine geringere Menge von jedem Medikament benötigen, während die Zugabe von S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat zu bekannten therapeutischen Agenzien die Nebenwirkungen der bekannten Medikamente verringert und eine initiale Milderung innerhalb von Minuten bereitstellen wird.
Wie vorstehend beschrieben ist die Verbindung für eine orale, injizierbare, inhalierbare oder transdermale Verabreichung formuliert.
Die orale Verabreichung geschieht mittels Tabletten oder Kapseln, wobei die bevorzugte Dosis von zwischen 10 und 200 mg der Verbindung, vorzugsweise zwischen 20 und 70 mg der Verbindung reicht und gemäß der klinischen Ergebnisse ungefähr 50 mg der Verbindung ist. Daher reicht die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung von zwischen 0,1 und 3,0 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,4 und 1,6 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt von 0,5 bis 1,2 mg/kg Körpergewicht.
Die vorstehende Spanne der therapeutisch wirksamen Dosen ist so ausgewählt, dass eine wesentliche Milderung der Migränesymptome innerhalb von 15 bis 60 Minuten nach der Verabreichung einsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verabreichung eines S-Alkylisothiouroniumderivats während oder nach dem Einsetzen einer Migräne durchgeführt.
BEISPIELE
Es wird jetzt auf die folgenden Beispiele Bezug genommen, welche zusammen mit den vorstehend aufgeführten Beschreibungen die Erfindung veranschaulichen.
BEISPIEL 1
Erlebnisse der klinischen Versuche in der Behandlung eines Migräneanfalls mittels einer oralen Formulierung von Difetur (Tabletten)
Studienprotokoll
Untersuchungsstudie mit steigender Dosis hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit von Difetur-Tabletten zur Behandlung eines akuten Migräneanfalls.
1. Ziel der Studie
Das folgende Untersuchungsprotokoll dient zur Beurteilung der Sicherheit und der potenziellen Wirksamkeit von Difetur (S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat)-Tabletten mit steigenden Dosen, beginnend mit 10 mg bis zu 50 mg, bei der Behandlung eines einzelnen akuten Migräneanfalls. Die Studie wurde als eine offene Studie in einer ausgewählten Population von Subjekten bzw. Testpersonen ausgerichtet, die gemäß von IHS-Kriterien als unter Migräne-Kopfschmerzen mit mittelmäßiger oder starker Intensität, ohne Aura, leidend klassifiziert wurde. Die Studie wurde gemäß etablierter internationaler Kriterien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit zur Behandlung von Migräne ausgeführt.
2. Studiendesign
Die Studie wurde als eine 5-Arm (Gruppen)-Studie durchgeführt. An der Studie nahmen lediglich weibliche Patienten teil, die gemäß IHS-Kriterien als an Migräne ohne Aura leidend klassifiziert wurden. Jede Gruppe besteht aus zehn Migränepatienten, die in einer medizinischen Einrichtung bzw. einem Krankenhaus während eines akuten Migräneanfalls mit Difetur-Tabletten behandelt werden. Die anfängliche Dosis von Difetur beträgt 10 mg (1 Tablette), die folgend auf 20 mg, 30 mg, 40 mg und 50 mg ansteigt. Die Gesamtzahl der teilnehmenden Patienten beträgt 50. Die Patienten werden in ein Krankenhaus eingewiesen und für mindestens 4 Stunden beobachtet, um die Sicherheit, Wirksamkeit und mögliche Nebenwirkungen von Difetur zu bewerten.
3. Verabreichung des Arzneimittels
In der ersten Gruppe mit 10 Patienten erhält jeder die anfängliche Dosis von 10 mg der Studienmedikation in Form einer einzelnen Tablette. Die 50 mg Dosis wird als zwei Tabletten mit je 25 mg gegeben. Die Tabletten sind einzeln in eine Blisterverpackung abgepackt und weisen eine Markierung auf, welche die Studienmedikation als ein Arzneimittel der Untersuchung (investigational drug) kennzeichnet. Jede Dosis wird in einer steigenden Art und Weise 10 Patienten gegeben. Die Medikation wird mit einem Glas Wasser unter der Beobachtung eines behandelnden Arztes hinuntergeschluckt.
4. Beurteilung der Wirksamkeit
4.1 Erstes Wirkungsziel ist eine Verringerung von Kopfschmerz.
Die Schwere des Kopfschmerzes wird verbal in eine 4-Punkte-Skala eingestuft: stark (Stufe 4), mittelmäßig (Stufe 3), gering bzw. schwach (Stufe 2) oder kein Schmerz (Stufe 1).
Eine Verringerung der Schwere des Kopfschmerzes von einem starken oder mittelmäßigen Kopfschmerz (Stufe 3–4) nach schwach oder kein Schmerz (Stufe 1–2) wird als Erfolg betrachtet.
4.2. Die zweiten Ziele der Wirksamkeit sind die Verringerung von Übelkeit, Erbrechen und Licht- und Geräuschempfindlichkeit.
Diese werden hinsichtlich ihres Vorliegens, ihrer Abwesenheit oder ihres Verschwindens wie durch den Patienten dokumentiert, zugeordnet.
Studienergebnisse.
Tabelle 1: Zusammenfassung der Ergebnisse in der Behandlung von Migräne-Kopfschmerz (Behandlung während eines Migräneanfalls begonnen).

Nr. Dosierung¹ (mg) Prozentsatz der Patienten, die durch die Behandlung² begünstigt sind Zeit bis zur Wirkung³ (min)

1 10 0 -

2 20 70 43

3 30 70 58

¹ Difetur-Dosierung pro Behandlung
² Eine Milderung des Kopfschmerzes wird als wirksam betrachtet, wenn der Patient von einer Verringerung der Schwere des Kopfschmerzes von stark oder mittelmäßig (Stufen 3–4) nach schwach oder kein Schmerz (Stufen 1–2) berichtet. [Skala zur Schwere des Kopfschmerzes: 1 = kein Schmerz, 2 = schwacher, 3 = mittelmäßiger, 4 = starker Schmerz].
³ Zeit nach Aufnahme des Arzneimittels bei der ein Patient eine Verringerung des Kopfschmerzes nach Stufe 1–2 berichtete.

Unerwarteter Weise wird jetzt offenbart, dass die geringen Dosen von Difetur, die zum Lindern der Schwere des Migränekopfschmerzes unwirksam oder wenig wirksam sind, bereits beim Verringern oder Beseitigen der Symptome von Nausea wirksam sind. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die Zeit, die bis zur Milderung von Nausea verging, als kürzer berichtet wurde, als sie für eine Verringerung der Schwere des Kopfschmerzes aufgezeichnet wurde. Dies unterstützt die Verwendung des Arzneimittels als ein Antiemetikum. Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse in der Behandlung von Emesis während eines Migräneanfalls.

Nr. Dosierung⁴ (mg) Prozentsatz der Patienten, die durch die Behandlung⁵ beeinflusst sind Zeit bis zur Wirkung⁶ (min)

1 10 70 28

2 20 100 25

3 30 100 29

⁴ Difetur-Dosierung pro Behandlung.
⁵ Prozentsatz der Patienten, die eine positive antiemetische Antwort auf eine Verabreichung von Difetur zeigten.
⁶ Zeit nach Einnahme des Arzneimittels zu der ein Patient ein Ende des Erbrechens berichtete.

BEISPIEL 2
Mehrfach-Dosis von Difetur zur Milderung von Migräne-Kopfschmerz Fallbericht 1
Vorangehende medizinische Geschichte: Die Testperson ist eine rauchende, 30 Jahre alte Frau, die im Alter von 17 Jahren erstmals als eine an klassischer Migräne Leidende diagnostiziert wurde. Mit Ausnahme davon ist sie vollständig gesund. Bis vor zwei Jahren betrug die Häufigkeit der Migräneanfälle sieben Vorfälle pro Monat. Während der letzten zwei Jahre wurde sie mit geringem oder keinem Erfolg mit unterschiedlichen Arten bekannter Medikationen behandelt. Aufgrund des Ausbleibens einer Antwort auf die medizinische Behandlung während der Migräneanfälle hat sie alternative medizinische Behandlungen versucht.
Als ein Ergebnis der Behandlung mit S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat wurde die Häufigkeit der Migräneanfälle, unter denen sie litt, auf ungefähr drei pro Monat verringert. Zusätzlich veränderte sich die Art der Migräneanfälle dahingehend, dass sie weniger stark wurden. Die berichtete Wirkung der Behandlung mit S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat auf den Migräneschmerz war die, dass er signifikant schwächer wurde. Gegenwärtig erfährt sie monatlich lediglich ungefähr zwei Migräneanfälle, am häufigsten vor der Menstruationsphase, während sehr heißer Wetterbedingungen oder wenn es zu extremen Veränderungen des Wetters kommt. Die Migräneanfälle vor einer Menstruationsphase sind üblicherweise langer und akuter als die anderen Migräneanfälle. Die Dauer eines jeden Migräneanfalls hält 24–72 Stunden an.
Frühere medizinische Behandlung: Die Medikation, mit der sie vor den alternativen medizinischen Behandlungen behandelt wurde, waren: Temigran, Migraleve, Imitrex und Zomig. Diese Behandlungen wurden aufgrund verschiedener starker Nebenwirkungen, einschließlich Handtremor, Schüttelfrost, Mundtrockenheit, Nausea und Erbrechen, eingestellt.
Behandlung mit S-Ethylisothiouronium-diethylphosphat:

Erster Anfall: Die Testperson erlitt einen akuten Migräneanfall der 72 Stunden andauerte. Trotz der Einnahme der verordneten Medikation alle zwei Stunden änderte sich die Intensität des mit der Migräne assoziierten Schmerzes nicht. Am nächsten Tag erhielt die Testperson eine einzige Dosis von 50 mg S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat (2 Tabletten mit jeweils 25 mg). Das Arzneimittel wurde auf leeren Magen genommen; die Testperson hat nichts gegessen oder getrunken bevor das Arzneimittel hinuntergeschluckt wurde. Zwischen 10 bis 15 Minuten nach Verabreichung war der Schmerz, wie auch alle anderen Symptome, die während des Migräneanfalls auftraten, schlagartig verschwunden.
Zweiter Anfall (drei Wochen später): Der zweite Migräneanfalls begann während der Nacht. Am nächsten Tag erhielt die Testperson wiederum 2 Tabletten mit S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat (50 mg). Diesmal erfolgte die Aufnahme der Tabletten während der Spitze des Migräneanfalls, nach einer Mahlzeit. Innerhalb von 20 Minuten wurde der Kopfschmerz gemildert, die Testperson war in der Lage ihren Blick zu fokussieren und die Photophobie verschwand. Es lag noch ein schwacher Kopfschmerz vor, jedoch war dessen Intensität verringert. Drei Stunden später nahm die Testperson zwei weitere Tabletten mit S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat (50 mg). Der Migräneschmerz verschwand innerhalb von 15 Minuten.
Dritter Anfall (zweieinhalb Wochen nach dem zweiten Anfall): Der Migräneanfall begann auf ihrem Weg zur Arbeit. Die Testperson erhielt eine Stunde nach Beginn innerhalb der Spitze des Migräneanfalls 2 Tabletten mit S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat (jeweils 25 mg). Das Arzneimittel wurde auf leeren Magen genommen. Die Migränesymptome verschwanden innerhalb von 11 Minuten.

Nebenwirkungen: Es waren keine Nebenwirkungen nach der Aufnahme von S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat ersichtlich.
BEISPIEL 2
Fallbericht 2
Vorangehende medizinische Geschichte: Die Testperson ist eine nicht rauchende, 34 Jahre alte Frau, die während der letzten beiden Jahre an Migräneanfällen litt. Die Häufigkeit der Migräneanfälle beträgt einmal pro Monat vor der Menstruationsphase. Der Schmerz tritt in den Schläfen, den Nebenhöhlen auf und breitet sich nach unten zum Unterkiefer aus. Die Dauer der Photophobie betrug ungefähr 48 Stunden. Bis jetzt hat die Testperson nicht beantragt, eine spezielle medizinische Behandlung zu erhalten und war es gewohnt, herkömmliche Schmerzmittel einzunehmen.
Frühere medizinische Behandlung: Herkömmliche schmerzmindernde (analgetische) Arzneimittel.
Behandlung mit S-Ethylisothiouronium-diethylphosphat:

Erster Anfall: Ein akuter Migräneanfall begann am Morgen und die Symptome wurden während des Tages stärker. Kurz vor der Mittagszeit erhielt die Testperson eine Tablette mit S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat (25 mg). Es wurde keine wesentliche Änderung des Migräneschmerzes beobachtet. Zwei Stunden später erhielt die Testperson 2 weitere Tabletten mit S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat (jeweils 25 mg). Zehn Minuten später war der Migräneschmerz verschwunden.
Zweiter Anfall (ungefähr vier Wochen nach dem ersten Anfall): Der Migräneanfall begann als eine Folge von sehr heißen Wetterbedingungen. Die Intensität dieses Anfalls war stärker als die üblichen Migrfäneanfälle. Die Testperson erhielt am Morgen 2 Tabletten mit S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat (50 mg), welche auf leeren Magen genommen wurden.

Innerhalb von 20 Minuten nach Einnahme von S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat kam es zu einer signifikanten Milderung des Migräneschmerzes. Fünfzehn Minuten später war der Schmerz verschwunden. Später an diesem Tag, während des Nachmittags, litt die Testperson an einem schwachen Schmerz. Dieses Mal hat sich die Testperson selbst analgetische Arzneimittel verabreicht und der Schmerz verschwand.
Nebenwirkungen: Nach der Aufnahme von 25 oder 50 mg S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat wurden durch das Überwachungsgerät bzw. den Überwacher keine Nebenwirkungen erfasst.
Diskussion der Ergebnisse
Beide Fälle berichten und insbesondere der erste Fall zeigt eine drastische, unerwartete, heilsame Wirkung von S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat, welches während des Migräneanfalls verabreicht wurde. Die wirksame Dosis war ungefähr die Hälfte der wirksamen Dosis, die zur Behandlung von Hypotonie verwendet wird (diese beträgt ungefähr 50–100 mg). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das Arzneimittel beim Beseitigen der Migränesymptome innerhalb von weniger als 20 Minuten hoch wirksam ist, während sich die Testperson an der Spitze des Migräneanfalls befand. Neben einem Beseitigen des akuten Kopfschmerzes, beseitigte das Arzneimittel ebenfalls Nausea und das unangenehme Gefühl einer Photophobie, und verbesserte die beeinträchtige Fokussierung der Sehkraft. Die beachtlichen Wirkungen des Arzneimittels wurden bei der ersten Testperson dreimal und der zweiten Testperson zweimal wiederholt. Es erscheint, dass das Arzneimittel wirksamer ist, wenn es auf leeren Magen verabreicht wird. Außerdem wurden keine Nebenwirkungen erfasst.
Somit kann gefolgert werden, dass S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat ein hoch wirksames Arzneimittel zur Behandlung und Linderung von Migränesymptomen ist. Es weist einen schnellen Wirkungsmodus auf, eine geringe wirksame Dosis und gemäß der beschriebenen Fallstudien ist es frei von Nebenwirkungen.
BEISPIEL 3
Anti-Emesis in Versuchstieren
Die Wirkung der Testverbindungen auf Emesis wird in Frettchen gemäß dem allgemeinen, durch Florezyk, Schurig und Bradnet (Cancer Treatment Report, 1982, 66(1), 187-9) beschriebenen Verfahren durchgeführt und nachstehend zusammengefasst. Sowohl die Testverbindung als auch Cisplatin wurden hergestellt und in normaler Kochsalzlösung verabreicht.
a) Kontrolle – Ohne Testverbindung
In Gruppen aus 6 männlichen Frettchen, die zwischen 1,5–2 kg wiegen, wird Emesis durch intravenöse Verabreichung von Cisplatin mit einer Dosis von 10 mg/kg induziert. Das Einsetzen der Emesis erfolgt zwischen 30 und 75 Minuten nach Injektion, wobei die Anzahl an Erbrechen/Würgen (Vorfälle) über einen Zeitraum von 2 Stunden in dem Bereich von 30–60 (im Durchschnitt 40-maliges Erbrechen/Würgen pro 2 Stunden) liegt. Es werden ebenfalls Verhaltensänderungen bemerkt, die für eine Emesis charakteristisch sind.
b) Mit Testverbindung
Die Testverbindung wird Gruppen von 6 männlichen Frettchen (1,5–2 kg) durch intravenöse Verabreichung einer Dosis von 0,01, 0,1 und 1 mg/kg unmittelbar vor dem Verabreichen von Cisplatin, wie vorstehend aufgeführt, verabreicht. Die Tiere werden für 3 Stunden beobachtet.
Die Wirkung der Testverbindung auf Emesis wird ebenfalls nach intraperitonealer Verabreichung beurteilt, unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, das vorstehend beschrieben ist. Somit wird Cisplatin einer Gruppe männlicher Frettchen mit einer Dosis von 5–10 mg/kg intraperitoneal verabreicht und die Zeit des Einsetzens einer Emesis und die Anzahl an Emesisvorfällen werden aufgezeichnet. In einer zweiten Gruppe von männlichen Frettchen wird die Testverbindung 30 Minuten vor und 1 Stunde nach intraperitonealer Verabreichung von Cisplatin mit einer Dosis von 1 mg/kg i. p. verabreicht.
BEISPIEL 4
Klinische Versuche zur Behandlung eines Migräneanfalls durch intravenöses Difetur
1. Zusammenfassung der Studie
Das folgende Untersuchungsprotokoll dient zur Beurteilung der Sicherheit und der potenziellen Wirksamkeit einer 10%igen Difetur-Lösung zur Injektion in einer Dosis von 0,6 mg/kg zur Behandlung eines einzelnen akuten Migräneanfalls. Die Studie wurde als eine offene Studie in einer ausgewählten Population von Testpersonen ausgerichtet, die gemäß von IHS-Kriterien als unter Migräne-Kopfschmerzen mit mittelmäßiger oder starker Intensität ohne Aura leidend klassifiziert wurden. Die Studie wurde gemäß etablierter internationaler Kriterien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit zur Behandlung von Migräne ausgeführt.
2. Verabreichung des Arzneimittels
Difetur wurde als 10%ige Lösung (100 mg/ml) in 1 ml Ampullen dargeboten. Es wurde vor einer Behandlung in einer intravenösen Einrichtung in 100 ml Salzlösung gelöst.
Die Dosis an Difetur betrug 0,6 mg/kg, die durch einen intravenösen Tropf über 10 Minuten gegeben wurde.
3. Beurteilung der Wirksamkeit
Die Schwere des Kopfschmerzes wurde verbal in eine 5-Punkte-Skala eingestuft: sehr stark (Stufe 4), stark (Stufe 3), mittelmäßig (Stufe 2), gering (Stufe 1), kein Schmerz (Stufe 0). Eine Verringerung der Schwere des Kopfschmerzes von sehr stark, stark oder mittelmäßig (Stufe 4–2) nach schwach oder kein Schmerz (Stufe 1–0) wurde als Erfolg betrachtet.
4. Studienergebnisse
In die Studie wurden 13 Patienten mit verschiedenen Stufen der Schwere des Kopfschmerzes aufgenommen. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem keine Verringerung des Kopfschmerzes bemerkt wurde, wies der gesamte Rest eine signifikante Milderung des Kopfschmerzes auf. Die Wirksamkeit und die Zeit bis zur Wirkung sind in der nachstehend aufgeführten Tabelle gezeigt: Tabelle 3: Zusammenfassung der Ergebnisse in der Behandlung von Migräne-Kopfschmerz IV

Stufe des Kopfschmerzes Nr. des Patienten Prozentsatz der Patienten, die durch die Behandlung¹ begünstigt sind Mittlere Zeit bis zur Wirkung² (min)

4 1 100% 50

3 4 100% 25,5

2 8 87% 13,7

¹ Eine Verringerung der Schwere des Kopfschmerzes von sehr stark, stark oder mittelmäßig (Stufe 4–2) nach schwach oder kein Schmerz (Stufe 1–0) wurde als Erfolg betrachtet.
² Zeit nach Beginn der Behandlung nach der ein Patient eine Verringerung des Kopfschmerzes auf Schwerestufe 1-0 berichtete.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kopfschmerz, Migräne, Nausea oder Erbrechen, die eine Verbindung als einen aktiven Bestandteil mit der allgemeinen Formel:
umfasst, worin R₁ ein lineares oder verzweigtes gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen ist, dass ein bis acht Kohlenstoffatome umfasst, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol substituiert, oder durch einen oder mehrere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S unterbrochen sind, R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkenyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkynyl, Nieder-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Zykloalkyl, Zykloalkylalkyl, Nieder-Thioalkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Sulfonyl, Haloalkyl, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Alkyl-Sulfoxid, Aryl-Sulfoxid, Alkyl-Sulfon, Aryl-Sulfon, Alkyl-Sulfat, Aryl-Sulfat, Sulfonamid, Thioalkyl, die wahlweise durch Halogen substituiert sind, A^– ein physiologisch vertragliches Anion ist, wobei das physiologisch vertragliche Anion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Anion, das von einem phosphorhaltigen Säureamid, Acetat, Adipat, Alginat, Zitrate, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bitartarat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, 2-Hydroxyethansulfonat, Isothionat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalenesulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, 3- Phenylpropionat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluolsulfonat, Chlorid, Bromid, Jodid und Undecanoat abgeleitet ist, zusammen mit und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Medikament so verpackt und gekennzeichnet ist, das es Anti-Kopfschmerz-, Anti-Migräne-, Anti-Nausea- und Anti-Brechreiz-Aktivität aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die für eine orale, injizierbare, inhalierbare, transmukosale oder transdermale Verabreichung formuliert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, die als Tabletten, Kapseln oder Ampullen zur Injektion formuliert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin jede der Tabletten oder Kapseln zwischen 10 und 300 mg der Verbindung umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin jede der Tabletten, Kapseln oder Ampullen zwischen 20 und 200 mg der Verbindung umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin jede der Tabletten, Kapseln oder Ampullen zwischen 40 und 80 mg der Verbindung umfasst.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kopfschmerz, Migräne oder Nausea und Erbrechen, die die allgemeine Formel:
umfasst, worin, R₁ ein lineares oder verzweigtes gesättigtes oder ungesättigtes Alkylen ist, dass ein bis acht Kohlenstoffatome umfasst, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol substituiert, oder durch einen oder mehrere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S unterbrochen sind; R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkenyl, lineares oder verzweigtes Nieder-Alkynyl, Nieder-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Zykloalkyl, Zykloalkylalkyl, Nieder-Thioalkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Sulfonyl, Haloalkyl, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Alkyl-Sulfoxid, Aryl-Sulfoxid, Alkyl-Sulfon, Aryl-Sulfon, Alkyl-Sulfat, Aryl-Sulfat, Sulfonamid, Thioalkyl, die wahlweise durch Halogen substituiert sind; A^– ein physiologisch vertragliches Anion ist, zusammen mit und einem pharmazeutisch vertraglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das physiologisch verträgliche Anion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Anion, das von einer phosphorhaltigen Säure, einem phosphorhaltigen Säureester, einem phosphorhaltigen Säureamid, Acetat, Adipat, Alginat, Zitrate, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bitartarat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, 2-Hydroxyethansulfonat, Isothionat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalenesulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, 3-Phenylpropionat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluolsulfonat, Chlorid, Bromid, Jodid und Undecanoat abgeleitet ist.
Verwendung nach Anspruch 8 weiter umfassend die Schritte eines Verpacken des Medikaments und Kennzeichnens des Medikaments, dass es Anti-Kopfschmerz-, Anti-Migräne-, Anti-Nausea- oder Anti-Erbrechen-Aktivität aufweist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: S-Methylisothiouroniummethylphosphit, S-Methylisotliouroniumdimethylphosphat, S-Ethylisothiouroniummetaphosphat, S-Ethylisothiouroniumethylphosphit, S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat, S-Propylisothiouroniumpropylphosphit, S-Isopropylisothiouroniummetaphosphat, S-Isopropylisothiouroniumisopropylphosphit, S-Butylisothiouroniumdibutylphosphat, und S-Isobutylisothiouroniumisobutylphosphit.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Anti-Migräne-Medikament zur oralen, injizierbaren, inhalierbaren, transmukosalen oder transdermalen Verabreichung formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Medikament als Tabletten, Kapseln oder Ampullen zur Injektion formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei jede der Tabletten, Kapseln oder Ampullen zwischen 10 und 300 mg der Verbindung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 13, worin jede der Tabletten, Kapseln oder Ampullen zwischen 20 und 200 mg der Verbindung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 13, worin jede der Tabletten, Kapseln oder Ampullen zwischen 40 und 80 mg der Verbindung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kopfschmerz oder Migräne, wobei jede der Tabletten, Kapseln oder Ampullen zur Injektion zwischen 30 und 80 mg der Verbindung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kopfschmerz oder Migräne, wobei eine therapeutisch wirksame Menge in dem Bereich zwischen 0,1 und 3 mg/kg Körpergewicht liegt.
Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kopfschmerz oder Migräne, wobei eine therapeutisch wirksame Menge in dem Bereich zwischen 0,4 und 1,6 mg/kg Körpergewicht liegt.
Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kopfschmerz oder Migräne, wobei eine therapeutisch wirksame Menge in dem Bereich zwischen 0,5 und 1,2 mg/kg Körpergewicht liegt.
Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kopfschmerz oder Migräne, wobei die Verbindung S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat ist.
Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kopfschmerz oder Migräne, wobei eine therapeutisch wirksame Menge so ausgewählt ist, dass weniger als einer Stunde nach Verabreichung eine wesentliche Linderung in den Migränesymptomen erfahren wird.
Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kopfschmerz oder Migräne, wobei eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung in Folge eines Auftretens eines Kopfschmerzes oder einer Migräne verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kopfschmerz oder Migräne, wobei der Schritt einer Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung bei Auftreten eines Kopfschmerzes oder einer Migräne ausgeführt wird.
Verwendung nach Anspruch 13, insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Lindern von Nausea oder Erbrechen, wobei jede der Tabletten, Kapseln oder Ampullen zwischen 30 und 80 mg der Verbindung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 8, insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Lindern von Nausea, oder Erbrechen, wobei eine therapeutisch wirksame Menge in dem Bereich zwischen 0,1 und 3 mg/kg Körpergewicht liegt.
Verwendung nach Anspruch 8, insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Lindern von Nausea oder Erbrechen, wobei eine therapeutisch wirksame Menge in dem Bereich zwischen 0,4 und 1,6 mg/kg Körpergewicht liegt.
Verwendung nach Anspruch 8, insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Lindem von Nausea oder Erbrechen, wobei eine therapeutisch wirksame Menge in dem Bereich zwischen 0,5 und 1,2 mg/kg Körpergewicht liegt.
Verwendung nach Anspruch 11, insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Lindern von Nausea oder Erbrechen, wobei die Verbindung S-Ethylisothiouroniumdiethylphosphat ist.
Verwendung nach Anspruch 8, insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Lindern von Nausea oder Erbrechen, wobei die Verbindung in einer therapeutisch wirksamen Menge zusammen mit oder vor der Verabreichung eines/einer Anti-Krebsmittels oder -Behandlung, verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 30, insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Lindern von Nausea oder Erbrechen, wobei das/die Anti-Krebsmittel oder -Behandlung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehrend aus Chemotherapie oder Radiotherapie.