DE60031666T2

DE60031666T2 - NICHT-CALCEMISCHE, TRANSKRIPTIONELL-AKTIVE, SCHWEFELHALTIGE ANALOGA VON 1-alpha, 25-DIHYDROXYVITAMIN D3 MIT ANTIPROLIFERATIVER WIRKUNG

Info

Publication number: DE60031666T2
Application number: DE60031666T
Authority: DE
Inventors: Gary H. Baltimore POSNER; Kyoo Jae Baltimore LEE; Qiang Baltimore WANG; R. Kenneth Baltimore CRAWFORD; Gyoonhee Baltimore HAN
Original assignee: Johns Hopkins University
Current assignee: Johns Hopkins University
Priority date: 1999-04-01
Filing date: 2000-03-31
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2020-04-01
Also published as: CY1107548T1; HK1044293B; DK1180035T3; MXPA01009693A; ATE344039T1; CA2366586C; ES2274785T3; JP2002541112A; EP1745787A3; WO2000059513A1; WO2000059513A8; ES2614632T3; JP3796508B2; JP3630101B2; JP2005023087A; US6380408B1; EP1180035A1; DE60031666D1; CA2366586A1; HK1044293A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoge des Hormons 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃. Solche analogen Materialien zeigen eine pharmakologisch erwünschte Kombination einer hohen antiproliferativen und einer hohen transkriptionalen Aktivität in vitro, wobei es zu keiner oder nur zu einer geringen kalzämischen Aktivität in vivo kommt.
Hintergrund der Erfindung
Aufgrund seiner außerordentlich starken Wirksamkeit beim Regulieren diverser biochemischer Ereignisse, die für eine gute Gesundheit im Menschen unbedingt erforderlich sind, hat 1α,25-Diyhdroxy-Vitamin D₃, auch bekannt als Calcitriol oder 1,25D₃, weltweit das Interesse von medizinischen Forschern, Molekularbiologen, Pharmakologen, Chemikern auf dem Gebiet der medizinischen und organischen Chemie und von Forschern auf dem Gebiet von Produkten für die persönliche Pflege und Krebsprävention und/oder -behandlung geweckt. Dieses Material entspricht der in Formel I gezeigten Struktur.
Formel I 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃ (1,25D₃, Calcitriol)
Es können zahlreiche Literaturstellen zitiert werden, die frühere Arbeiten in Bezug auf Vitamin D₃-Analoge, Calcitriol oder dergleichen zeigen. Siehe beispielsweise:
Vitamin D. Chemical, Biochemical and Clinical Update, Proceedings of the Sixth Workshop on Vitamin D, Meran, Italien, März 1985; Norman, A.W., Schaefer, K., Grigoleit, H.G., Herrath, D.V., Hsg., W. de Gruyter, New York, 1985; Brommage, R., DeLucca, H.F., Endocrine Rev. (1985) 6:491; Dickson, I., Nature (1987) 325:18; Cancela, L., Theofon, G., Norman, A.W., in Hormones and Their Actions. Teil I; Cooke, B.A., King, R.J.B., Van der Molen, J.H., Hsg., Elsevier, Holland, 1988; Tsoukas, D.C., Provvedini, D.M., Manolagas, S.C., Science, (Washington, D.C.) (1984) 224:1438; Provvedini, D.M., Tsoukas, C.D., Deftoe, L.J., Manolagas, S.C., Science, (Washington, D.C.) (1983) 221:1181; Vitamin D. Chemical, Biochemical and Clinical Endocrinology of Calcium Metabolism, Proceedings of the Fifth Workshop on Vitamin D, Williamsburg, VA, Feb. 1982, Norman, A.W., Schaefer, K., Herrath, D.V., Grigoleit, H.G., Hsg., W. de Gruyter, New York, 1982, S. 901-940; Calverley, M.J. in Vitamin D: Molecular, Cellular and Clinical Endocrinology, Norman, A.W., Hsg., de Gruyter, Berlin, 1988, S. 51; Calverley, M.J., Tetrahedron (1987) 43:4609. Vitamin D. A Pluripotent Steroid Hormone: Structural Studies, Molecular Endocrinology and Clinical Applications, Hsg. Norman, Bouillion und Thomasset, 1994, Walter de Gruyter, New York. Calverley und Binderup, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1993) 3:1845. Die US-Patente Nr. 5,274,142, 5,389,622, 5,403,832 und 5,830,885 beschreiben und beanspruchen ebenfalls Vitamin D₃-Analoge.
Eine Hauptherausforderung auf dem Gebiet der Chemie bestand darin, Analoge von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃ auszugestalten und zu synthetisieren, die potente antiproliferative und die Differenzierung fördernde Wirkungen beibehalten, denen es jedoch an hyperkalzämischer Aktivität fehlt. Es wurde gezeigt, daß einige synthetische Analoge, die solche selektiven physiologischen Aktivitäten zeigen, wie 1α,25-Dihydroxy-16-en-23-yn-26,27-hexafluorcholecalciferol, entwickelt von Hoffman-La Roche, sehr wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen. Es wurden nur wenige 24-Fluor- und 24,24-Difluoranaloge von 1,25D₃ mit natürlichen A-Ring-Substituenten und Stereochemie synthetisiert. Es wurde jedoch gezeigt, daß sie 1,25D₃ im Hinblick auf die kalzämische Aktivität in enttäuschender Weise ähnlich sind. Obwohl ihre Bindungsaffinität für den Vitamin D-Rezeptor (VDR) der von Calcitriol ähnlich ist, haben solche Materialien längere Halbwertszeiten im Plasma. Die Synthese und die im Vorfeld vorgenommene biologische Beurteilung von Sulfonanalogen zu 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃ werden in Posner et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3425-3435, offenbart.
In Anbetracht des Vorstehenden ist es klar, daß nach wie vor ein Bedarf danach besteht, zusätzliche synthetische Analoge des Hormons 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃ zu identifizieren, wobei diese Analoge selektiv wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften zeigen, jedoch keine hyperkalzämische Aktivität aufweisen. Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue 1,25D₃-Analoge bereitzustellen, die für eine große Vielzahl vorteilhafter Produkte für die medizinische und/oder persönliche Pflege geeignet sind, die jedoch keine unerwünscht hohen Niveaus an kalzämischer Aktivität in vivo zeigen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Schwefel enthaltende und optional fluorierte ungesättigte Analoge von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃. Spezieller betrifft die Erfindung ein Schwefel enthaltendes Analoges von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃, repräsentiert durch die folgenden Formeln:
wobei:
R^a aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
R ein verzweigtes oder geradkettiges C_1-6-Alkyl, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine mit einer C_1-6-Alkyl- oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist,
n 1 oder 2 ist,

eine Doppel- oder Dreifachbindung repräsentiert,

eine Doppelbindung repräsentiert, wenn R^a aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Formel VII, Formel IX und Formel XIII, und

eine Einfachbindung repräsentiert, wenn R^a Formel XVIII ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn R^a Formel XIII ist, dann das Vitamin D₃-Analoge durch Formel 1 repräsentiert wird.
Somit betrifft eine Ausführungsform der Erfindung Verbindungen der Formel VII.
Formel VII
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IX.
Formel IX
In Verbindungen der Erfindung können die Hydroxylsubstituenten an Position 1 und an Position 3 des A-Rings derart sein, daß die Analogen entweder in der diastereomeren (-)-Konfiguration, d.h. (1α,3β), oder in der diastereomeren (+)-Konfiguration, d.h. (1β,3α), vorliegen können. Die C-O-Bindungen an diesen Positionen sind unten gelegentlich durch Wellenlinien in Strukturformeln angezeigt, um zu zeigen, daß alternative Konfigurationen beabsichtigt sind. Verbindungen mit Substituenten in der diastereomeren Konfiguration (1α,3β) sind gemäß der Erfindung bevorzugt.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel XIII.
Formel XIII wobei n 1 oder 2 ist und R ein verzweigtes oder geradkettiges niederes Alkyl (1-6 Kohlenstoffatome), eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine mit einer niederen Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist. Verbindungen, in denen R Methyl, t-Butyl, Phenyl und Methoxyphenyl ist, sind besonders bevorzugt.
Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel XVIII.
Formel XVIII wobei R ein verzweigtes oder geradkettiges niederes Alkyl (1-6 Kohlenstoffatome), eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine mit einer niederen Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist. Verbindungen, in denen R Methyl, t-Butyl, Phenyl und Methoxyphenyl ist, sind besonders bevorzugt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel XIX.
Formel XIX
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1: Dosisantwortwirkungen von Vitamin D₃-Analogen auf die Proliferation von Keratinozyten. N₀ repräsentiert die Zahl der Zellen bei null Stunden und N₁ repräsentiert die Zahl der Zellen bei 96 Stunden. KRC 22E,24E-Dien-26-SO2-1 = Verbindung 23A, KRC 22E,24E-Dien-26-SO2-2 = Verbindung 23b, KRC-20-Epi-22-oxa-26-PMP-1 = Verbindung 15a, KRC-20-Epi-22-oxa-26-PMP-2 = Verbindung 15b.
2: Wirkung des 22E,24E-Diensulfon-Vitamin D₃-Analogen auf Calciummengen in Rattenurin. Gezeigt sind Werte für Kontroll-, Calcitriol- und Diensulfonanalogen-Gruppen, die jeweils drei Tiere enthalten.
3: Wirkung des 22E,24E-Diensulfon-Vitamin D₃-Analogen auf die Gewichtszunahme. Die Gewichtszunahme von Ratten an den Tagen 0-7 der Behandlung ist für Kontroll-, Calcitriol- und Diensulfonanalogen-Gruppen, die jeweils drei Tiere enthalten, gezeigt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Bei der Herstellung der Calcitriolanalogen der Erfindung werden verschiedene Erwägungen berücksichtigt, um die gewünschte Kombination von Substituenten zu erhalten, die die kalzämische Aktivität verringern, jedoch auch in wirksamer Weise die Differenzierung fördernde Seitenketten liefern. Position 24 an der Seitenkette ist typischerweise der Ort der metabolischen Oxygenierung der Seitenkette. Daher wird angenommen, daß das Ersetzen von C-H- durch stärkere C-F-Bindungen an dieser Position die Lebensdauer eines solchen Analogen in vivo verbessert. Weiterhin stimmt die Atomgröße eines Fluorsubstituenten fast mit der Größe eines Wasserstoffatoms überein, wodurch keine sterische Hinderung der Rezeptorbindung verursacht wird. Weiterhin wird postuliert, daß das Vorliegen zweier Fluoratome die Lipophilizität des Analogen gegenüber seinem nicht-fluorierten Gegenstück steigert, wodurch die Absorptions- und Transportgeschwindigkeiten in vivo erhöht werden. Weiterhin wird erwartet, daß das Vorhandensein einer t-Butylsulfongruppe an Position 24 oder 25 die polare Umgebung in diesem Bereich, die für die natürliche polare 25-OH-Gruppe charakteristisch ist, simuliert. Schließlich verstärkt eine 16-en-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oft die antiproliferative Aktivität.
Unter Berücksichtigung dieser Erwägungen können die Schwefel enthaltenden und optional Fluor enthaltenden ungesättigten und Oxa enthaltenden Analogen der vorliegenden Erfindung über mehrstufige organische Synthesereaktionsverfahren hergestellt werden, wie sie nachfolgend in den Schemata 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9 dargelegt sind. Die Stufen in dem Reaktionsprozeß, die in den Schemata gezeigt sind, werden in den Beispielen, die jedem Schema folgen, beschrieben.
Wenn es nicht anders angegeben ist, werden die Reaktionen in allen Beispielen in flammengetrockneten Rundkolben unter einer Atmosphäre von ultra-hochreinem (UHP) Argon durchgeführt. Diethylethyer (Ether) und Tetrahydrofuran (THF) werden vor der Verwendung aus Natriumbenzophenonketyl destilliert. Methylenchlorid (CH₂Cl₂) wird vor der Verwendung aus Calciumhydrid destilliert. Alle anderen Verbindungen werden von Aldrich Chemical Company erworben und ohne weitere Reinigung verwendet. Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wird mit Silicagel 60 F₂₅₄-Platten (250 μm Dicke, Merck) durchgeführt. Säulenchromatographie wird unter Verwendung von Kurzpfad-Silicagel (Teilchengröße einer Maschenzahl < 230), Flash-Silicagel (Teilchengröße einer Maschenzahl von 400-230) oder Florisil^® (200 Maschen) durchgeführt. Die Ausbeuten werden nicht optimiert. Die Reinheit der Produkte wird als > 95% bestimmt, basierend auf ihrer chromatographischen Homogenität. Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) wird mit einem Rainin HPLX-System, ausgestattet mit zwei 25 ml/Min. präparativen Pumpköpfen, unter Verwendung von Rainin Dynamax 10 mm × 250 mm (semipräparativen) Säulen, die mit 60 Å Silicagel (8 μm Porengröße) entweder als bloßes Silica oder als C-18-gebundenes Silica beladen sind, durchgeführt. Die Schmelzpunkte werden unter Verwendung einer Mel-Temp-Metallblockvorrichtung gemessen und werden nicht korrigiert. Kernmagnetresonanz-(NMR-) Spektren werden entweder mit einem Varian XL-400-Spektrometer, betrieben bei 400 MHz für ¹H und 100 MHz für ¹³C, oder mit einem Varian XL-500-Spektrometer, betrieben bei 500 MHz für ¹H und 125 MHz für ¹³C, erhalten. Chemische Verschiebungen werden in Teilen pro Million (ppm, δ) feldabwärts von Tetramethylsilan angegeben.
Infrarot-(IR-) Spektren werden unter Verwendung eines Perkin-Elmer 1600 FT-IR-Spektrometers erhalten. Die Resonanz wird in Wellenzahlen angegeben (cm^–1). Niedrig- und hochauflösende Massenspektren (LRMS und HRMS) werden mit elektronischer oder chemischer Ionisation (EI oder Cl) entweder (1) an der Johns Hopkins University mit einem 70-S-Spektrometer von VG Instruments, betrieben bei 70 eV für EI und betrieben mit Ammoniak (NH₃) als Trägergas für Cl, oder (2) an der University of Illinois at Champaign-Urbana mit einem Finnigan-MAT CH5, einem Finnigan-MAT 731 oder einem 70-VSE-Spektrometer von VG Instruments, betrieben bei 70 eV für EI und betrieben mit Methan (CH₄) für Cl, erhalten.
Die Herstellung der Materialien der Formel II ist in Schema 1 wie folgt ausgeführt. Schema 1 Synthese von Calcitriol-Analogen der Formel II

Formel II
Die Synthese des Iodidderivats 5 des C,D-Rings wird mit Calcitriol als Ausgangsmaterial 1 durch die Zwischenprodukte 2, 3 und 4 in herkömmlicher Weise durchgeführt. Diese Stufen in der Synthese sind in unserer Veröffentlichung, Journal of Organic Chemistry, 1997, Band 62, S. 3299-3314, ausführlicher beschrieben.
Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 6, 7, 8, 9 und 10 der Verbindungen der Formel II sind nachstehend in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben.
Beispiel 1
TES-geschütztes C,D-Ring-Sulfon (+)-6
Eine Lösung von Methyl-tert-butylsulfon (594 mg, 4,40 mmol) und 20 ml THF wurde auf -78°C gekühlt, und dann wurden 3,1 ml (4,40 mmol, 1,4 M Lösung in Hexan) n-BuLi tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 1,3 ml HMPA zugegeben, und die Lösung wurde für weitere 15 Minuten gerührt. Eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von Iodid 5 (381 mg, 0,87 mmol) in 20 ml THF wurde über eine Kanüle langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (25% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 336 mg (87%) des gewünschten Sulfons (+)-6 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +45,9° (c 3,3, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,85-2,73 (m, 1H), 2,07-1,75 (m, 4H), 1,71-1,50 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,40-1,18 (m, 5H), 1,16-1,00 (m, 2H), 0,96-0,89 (m, 15H), 0,54 (q, J = 8,0 Hz, 6H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 69,46, 59,15, 56,56, 53,20, 43,30, 42,44, 40,92, 34,99, 34,76, 27,41, 26,33, 23,76, 23,12, 18,56, 17,85, 13,74, 7,14, 5,12; IR (rein, cm^–1) 2943, 2872, 1461, 1302, 1284, 1114, 1014; HRMS m/z (M⁺) ber. 44.3093 für C₂₄H₄₈O₃SSi, gefunden 480.3098.
Beispiel 2
Difluoriertes C,D-Ring-Sulfon (+)-8
Zu einer Lösung des TES-geschützten C,D-Ring-Sulfons (+)-6 (265 mg, 0,60 mmol) in THF (6,0 ml) wurden 0,85 ml n-BuLi (1,4 M Lösung in Hexan, 1,19 mmol) bei -78°C zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde eine vorgekühlte Lösung von NFSI (N-Fluorbenzensulfonimid, direkt gekauft von Aldrich, 226 mg, 0,72 mmol) in 5,0 ml THF langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und dann wurde es auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (25% EtO-Ac/Hexane) gereinigt unter Erhalt eines Gemischs aus mono- und difluorierten Sulfonen.
Das Gemisch (280 mg) wurde in 6,0 ml THF gelöst, und die Lösung wurde auf -78°C gekühlt. Zu der Lösung wurden 1,1 ml n-BuLi (1,4 M Lösung in Hexan, 1,54 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Eine vorgekühlte Lösung von NFSI (386 mg, 1,22 mmol) in 5,0 ml THF wurde dann über eine Kanüle langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen und konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie (25% EtO-Ac/Nexane) ergab 230 mg (80%) des gewünschten difluorierten C,D-Ring-Sulfons (+)-8 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +40,7° (c 2,1, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 35,6, 13,6, 8,8 Hz, 1H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,70-1,54 (m, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,44-1,13 (m, 6H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,55 (q, J = 8,0 Hz, 6H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 130,37 (t, J = 289,3 Hz), 69,49, 63,29, 56,97, 53,32, 42,58, 40,89, 35,21 (t, J = 18,3 Hz), 34,72, 30,76, 27,75, 24,48, 23,09, 20,55, 17,83, 13,56, 7,17, 5,14; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -94,82 (dd, J = 218,1, 35,0 Hz), -97,41 (dd, J = 218,3, 30,6 Hz); IR (rein, cm^–1) 2950, 2876, 1459, 1322, 1165, 1134, 1083, 1018; HRMS m/z (M⁺) ber. 480.2905 für C₂₄H₄₆F₂O₃SiS, gefunden 480.2900.
Beispiel 3
Entschützter difluorierter C,D-Ring-Alkohol (+)-9
Eine Lösung von Silylether (+)-8 (226 mg, 0,47 mmol) in THF (5,0 ml) und 1,2 ml 1,0 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF) in THF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (25% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 147 mg (85%) des gewünschten Alkohols als ein weißer Feststoff: Smp. 105-106°C; [α]²⁵ _D +34,7° (c 1,7, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 35,4, 13,6, 9,2 Hz, 1H), 2,05-1,74 (m, 6H), 1,64-1,12 (m, 18H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 130,27 (t, J = 289,3 Hz), 69,42, 63,32, 56,77, 52,82, 42,29, 40,51, 35,16 (t, J = 18,5 Hz), 33,68, 30,76, 27,63, 24,47, 22,61, 20,44 (d, J = 2,8 Hz), 17,57, 13,53; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -94,82 (dd, J = 218,1, 35,0 Hz), -97,43 (dd, J = 218,1, 32,0 Hz); IR (rein, cm ^-1) 3564, 2939, 2869, 1317, 1133; HRMS m/z (M⁺) ber. 366.2040 für C₁₈H₃₂F₂O₃S, gefunden 366.2047; Anal. ber. für C₁₈H₃₂F₂O₃S: C, 58,98, H, 8,74. Gefunden: C, 58,45; H, 8,76.
Beispiel 4
C,D-Ring-Keton (+)-10
Zu einer Lösung des C,D-Ring-Alkohols (+)-9 (74 mg, 0,20 mmol) in CH₂Cl₂ (5,0 ml) wurden 150 mg ofengetrocknetes Celite und Pyridiniumdichromat (PDC, 152 mg, 0,40 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (25% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 67 mg (91%) des gewünschten C,D-Ring-Ketons (+)-10 als ein farbloser Feststoff: Smp. 106-107°C; [α]²⁵ _D +15,7° (c 3,5, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,51-2,33 (m, 2H), 2,30-2,14 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 5H), 1,72 (m, 1H), 1,64-1,42 (m, 12H), 1,33 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 211,56, 129,93 (t, J = 289,4 Hz), 63,31, 61,99, 56,63, 49,90, 40,98, 38,95, 35,20 (t, J = 18,5 Hz), 30,79, 27,75, 24,35, 24,02, 20,54 (d, J = 2,6 Hz), 19,14, 12,49; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -94,87 (ddd, J = 219,0, 33,6, 5,6 Hz), -97,46 (ddd, J = 219,0, 30,5, 8,5 Hz); IR (rein, cm^-1) 3013, 1708, 1314, 1208; HRMS m/z (M⁺) ber. 364.1884 für C₁₈H₃₀F₂O₃S, gefunden 364.1884; Anal. ber. für C₁₈H₃₀F₂O₃S: C, 59,31; H, 8,24. Gefunden: C, 59,42; H, 8,27.
Beispiel 5
Analoge der Formel II
Eine Lösung von 102 mg (0,18 mmol) razemischem Phosphinoxid (A-Ring) in 2,0 ml wasserfreiem THF wurde auf -78°C gekühlt und mit 94 μl (0,15 mmol, 1,6 M Lösung in THF) Phenyllithium unter Argonatmosphäre behandelt. Das Gemisch färbte sich rötlich-orange und wurde für 30 Min. bei -78°C gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 45 mg (0,12 mmol) des C,D-Ring-Ketons (+)-10 (dreimal azeotrop mit Benzen getrocknet und für wenigstens 24 h vor Verwendung unter Vakuum gehalten) in 1,0 ml wasserfreiem THF zugegeben. Die Reaktion setzte sich bei -78°C fort, bis der rötlich-orange Farbton zu Gelb verblaßte (etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines 1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K₂CO₃-Lösung abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (97% Hexane/Ether) gereinigt unter Erhalt von 59 mg (66%) des gekoppelten Produkts als ein farbloses Öl.
Das gekoppelte Produkt (59 mg, 0,081 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem THF gelöst, und zu dieser Lösung wurden TBAF (0,32 ml, 0,32 mmol, 1,0 M Lösung in THF) und 46 μl (0,32 mmol, 4 Äquiv.) Et₃N zugegeben. Man ließ die Reaktion über Nacht im Dunkeln ablaufen, dann wurde sie mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Teile wurden mit Salzlauge gewa schen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Silicagelchromatographie (90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 32 mg (79%) eines Gemischs aus zwei Diastereomeren als ein weißer Feststoff. Ein Teil (16 mg) der Diastereomere wurde durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 52% McCN/H₂O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt von 5,7 mg (19%) von Formel II-1 (1α, 3β, t_R 100,8 Min.) als ein geschäumter Feststoff und 4,1 mg (14%) von Formel II-2 (1β, 3α, t_R 95,8 Min.) als ein farbloses Öl. Formel II-1: [α]²⁵ _D +17,4° (c 0,6, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,66-2,38 (m, 2H), 2,31 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 2,10-1,20 (m, 24H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147,78, 142,73, 133,42, 130,24 (t, J = 288,0 Hz), 125,04, 117,56, 112,10, 71,03, 67,06, 63,36, 56,70, 56,55, 46,17, 45,46, 43,02, 40,57, 35,13, 31,43, 29,17, 27,96, 24,48, 23,67, 22,40, 20,76, 12,09; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -94,87 (dd, J = 217,7, 37,2 Hz), -97,39 (dd, J = 219,0, 28,0 Hz); UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 12,225); IR (rein, cm^-1) 3695, 3601, 2931, 2872, 1596, 1467, 1308, 1132, 1043; HRMS m/z (M⁺) ber. 500.2772 für C₂₇H₄₂F₂O₄S, gefunden 500.2774. Formel II-2: [α]²⁵ _D +8,5° (c 0,4, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12,8, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 13,4, 7,4 Hz, 1H), 2,20-1,20 (m, 24H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147,41, 142,76, 133,29, 130,24 (t, J = 289,3 Hz), 125,05, 117,55, 112,91, 71,58, 67,00, 63,36, 56,70, 56,52, 46,17, 45,69, 42,97, 40,55, 35,32 (t, J = 17,8 Hz), 31,43, 29,14, 27,94, 24,47, 23,65, 22,42, 20,74, 12,09; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -94,81 (dd, J = 220,7, 29,7 Hz), -97,38 (dd, J = 215,8, 26,7 Hz); UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 12,200); IR (rein, cm^-1) 3695, 3613, 2919, 1596, 1308, 1126, 1043. HRMS m/z (M⁺) ber. 500.2772 für C₂₇H₄₂F₂O₄S, gefunden 500.2784.
Die Herstellung der Materialien der Formel III ist in Schema 2 wie folgt dargestellt: Schema 2 Synthese von Calcitriol-Analogen der Formel III

Formel III
Die Synthese des Iodidderivats 14 des C,D-Rings wird mit Sulfonat als Ausgangsmaterial 4 durchgeführt und verläuft über die Zwischenprodukte 11, 12 und 13, wie es in Schema 2 gezeigt ist. Diese Stufen bei der Synthese werden in den nachfolgenden experimentellen Abschnitten ausführlicher beschrieben.
Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 15, 16 und 17 und der Verbindungen der Formel III ist in den nachfolgenden Beispielen 6 bis 9 beschrieben.
Beispiel 6
TES-geschütztes 25-Phenyl-C,D-Ring-Sulfon (+)-15
Zu einer Lösung von Methylphenylsulfon (181 mg, 1,16 mmol) und THF (10 ml) wurden 0,83 ml (1,16 mmol) einer 1,4 M Lösung von n-BuLi in Hexan bei -78°C zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 0,3 ml HMPA zugegeben, und die Lösung wurde für weitere 15 Minuten bei -78°C gerührt. Eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von Iodid 14 (105 mg, 0,23 mmol) in 3,0 ml THF wurde über eine Kanüle langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und konzentriert unter Erhalt eines Rohprodukts, welches mittels Säulenchromatographie (25% EtOAc/Hexane) gereinigt wurde unter Erhalt von 105 mg (95%) des gewünschten Sulfons (+)-15 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +44,1° (c 1,3, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,94-7,86 (m, 2H), 7,70-7,52 (m, 3H), 4,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,03 (m, 2H), 1,93-1,46 (m, 7H), 1,44-1,22 (m, 5H), 1,22-0,96 (m, 5H), 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,53 (q, J = 7,9 Hz, 6H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 139,43, 133,74, 129,39, 128,15, 69,45, 56,88, 56,51, 53,14, 42,27, 40,85, 35,10, 34,72, 34,54, 27,43, 23,07, 19,45, 18,47, 17,79, 13,64, 7,10, 5,07; IR (rein, cm^-1) 2949, 2875, 1447, 1307, 1149, 1087, 1025; HRMS m/z (M⁺) ber. 478.2937 für C₂₇H₄₆O₃SiS, gefunden 478.2932.
Beispiel 7
Entschütztes 25-Phenyl-C,D-Ring-Sulfon (+)-16
Eine flammengetrocknete 5 ml-Flasche wurde mit 105 mg (0,22 mmol) des Silylethers (+)-15, 2,0 ml wasserfreiem THF und 0,55 ml (0,55 mmol) einer 1,0 M Lösung von TBAF in THF befüllt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde es mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Chromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 79 mg (99%) des gewünschten Alkohols (+)-16 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +31,8° (c 3,0, CDCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 4,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,02 (m, 2H), 1,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,62-0,94 (m, 12H), 0,86 (s, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 139,32, 133,75, 129,38, 128,10, 69,27, 56,78, 56,31, 52,62, 41,95, 40,42, 35,05, 34,42, 33,65, 27,25, 22,55, 19,39, 18,35, 17,51, 13,61; IR (rein, cm^-1) 3539, 2937, 2872, 1446, 1305, 1147, 1086; HRMS m/z (M⁺) ber. 364.2072 für C₂₁H₃₂O₃S, gefunden 364.2069.
Beispiel 8
C,D-Ring-Keton (+)-17
Zu einer Lösung des C,D-Ring-Alkohols (+)-16 (68 mg, 0,19 mmol) in CH₂Cl₂ (5,0 ml) wurden 140 mg ofengetrocknetes Celite und Pyridiniumdichromat (PDC, 140 mg, 0,38 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Silicagelchromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 62 mg (92%) des gewünschten C,D-Ring-Ketons (+)-17 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +10,8° (c 3,4, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,94-7,82 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,39 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,10-1,26 (m, 12H), 1,26-1,02 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 211,97, 139,34, 133,80, 129,41, 128,07, 61,91, 56,67, 56,28, 49,93, 41,01, 38,96, 35,30, 34,41, 27,56, 24,10, 19,33, 19,11, 18,53, 12,56; IR (rein, cm^-1) 2943, 2872, 1708, 1443, 1378, 1302, 1143, 1079; HRMS m/z (M⁺) ber. 362.1916 für C₂₁N₃₀O₃S, gefunden 362.1910.
Beispiel 9
Analoge der Formel III
Razemisches Phosphinoxid (A-Ring, 102 mg, 0,18 mmol) wurde in 2,0 ml wasserfreiem THF gelöst und unter Argonatmosphäre auf -78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 94 μl (0,15 mmol) Phenyllithium (1,8 M Lösung in THF) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch färbte sich kräftig rötlich-orange und war beständig. Nach Rühren bei -78°C für 30 Minuten wurde eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von C,D-Ring-Keton (+)-17 (44 mg, 0,12 mmol), gelöst in 1,0 ml wasserfreiem THF, über eine Kanüle tropfenweise zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange Farbe zu Gelb verblaßte (etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines 1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K₂CO₃-Lösung abgeschreckt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 47 mg (54%) des gekoppelten Produkts als ein farbloses Öl.
Das gekoppelte Produkt (47 mg, 0,065 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem THF mit 38 μl Et₃N gelöst, und zu dieser Lösung wurden 0,26 ml (0,26 mmol) TBAF (1,0 M Lösung in THF) bei Raumtemperatur zugegeben. Man ließ die Reaktion im Dunkeln über Nacht ablaufen, dann wurde sie mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 29 mg (90%) eines Gemischs aus zwei Diastereomeren als ein farbloses Öl. Ein Teil (20 mg) der Diastereomere wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 51% McCN/H₂O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt von 9,1 mg (22%) von Formel III-1 (1α, 3β, t_R 66,4 Min.) und 2,6 mg (6%) von Formel III-2 (1β, 3α, t_R 63,7 Min.) als farblose Öle. Formel III-1: [α]²⁵ _D +23,0° (c 1,0, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,96-7,88 (m, 2H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,81 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 2,08-1,04 (m, 18H), 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,51 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147,80, 143,11, 139,48, 133,84, 133,20, 129,48, 128,23, 125,13, 117,32, 112,02, 71,03, 67,05, 56,92, 56,44, 56,33, 46,07, 45,45, 43,04, 40,60, 36,02, 34,70, 29,22, 27,81, 23,73, 22,41, 19,55, 18,74, 12,19; UV (EtOH) λ_max 264 nm (ε 15,100); IR (rein, cm^-1) 3683, 3601, 2931, 2861, 1596, 1443, 1378, 1302, 1149, 1079, 1043; HRMS m/z (M⁺) ber. 498.2804 für C₃₀H₄₂O₄S, gefunden 498.2818. Formel III-2: [α]²⁵ _D -2,7° (c 0,3, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,98-7,88 (m, 2H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 6,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,82 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 13,0, 7,4 Hz, 1H), 2,20-1,06 (m, 18H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,51 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147,48, 143,16, 139,49, 133,85, 133,09, 129,49, 128,24, 125,14, 117,33, 112,76, 71,55, 67,02, 56,92, 56,44, 56,33, 46,08, 45,67, 43,02, 40,59, 36,02, 34,71, 29,20, 27,81, 23,71, 22,44, 19,56, 18,75, 12,19; UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 13,600); IR (rein, cm^-1) 3695, 3613, 2966, 1596, 1449, 1384, 1249, 1043; HRMS m/z (M⁺) ber. 498.2804 für C₃₀H₄₂O₄S, gefunden 498.2814.
Die Herstellung der Materialien der Formel IV ist in Schema 3 wie folgt dargestellt: Schema 3 Synthese von Calcitriolanalogen der Formel IV

Formel IV
Die Synthese des Iodidderivats 24 des C,D-Rings wird mit dem 17-en-Ausgangsmaterial 18 durchgeführt und setzt sich über die Zwischenprodukte 19, 20, 21, 22 und 23 fort, wie es in Schema 3 ausgeführt ist. Diese Stufen in der Synthese sind ausführlicher beschrieben in J. Med. Chem. 1999, Band 41, S. 3008-3014.
Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 25, 26 und 27 und der Verbindungen der Formel IV ist in den nachfolgenden Beispielen 10 bis 13 beschrieben.
Beispiel 10
TES-geschütztes C,D-Ring-Sulfon (+)-25
Eine Lösung von Methyl-t-butylsulfon (118 mg, 0,87 mmol) und THF (3,0 ml) wurde auf -78°C gekühlt und unter Argon tropfenweise mit 0,61 ml (0,85 mmol) einer 1,4 M Lösung von n-BuLi in Hexan behandelt. Die Lösung wurde für 15 Minuten bei -78°C gerührt. Zu der Lösung wurden 0,3 ml HMPA zugegeben, und dann wurde die Lösung für weitere 15 Minuten gerührt. Eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von Iodid 24 (78 mg, 0,17 mmol) in 2,0 ml THF wurde über eine Kanüle langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20% EtO- Ac/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 73 mg (92%) des gewünschten Sulfons (+)-25 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +18,5° (c 7,3, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,26 (s, 1H), 4,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 4H), 1,72-1,56 (m, 4H), 1,55-1,28 (m, 13H), 0,99 (s, J = 5,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,54 (q, J = 7,9 Hz, 6H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 159,41, 120,15, 68,85, 58,73, 54,99, 46,61, 45,68, 35,71, 35,64, 34,83, 31,55, 30,68, 23,39, 22,16, 18,87, 18,77, 17,98, 6,88, 4,84; IR (rein, cm^-1) 2943, 2872, 1455, 1284, 1108, 1079, 1026; HRMS m/z (M⁺) ber. 456.3093 für C₂₅H₄₈O₃SSi, gefunden 456.3090.
Beispiel 11
Entschütztes C,D-Ring-Sulfon (+)-26
Zu einer Lösung von Silylether (+)-25 (83 mg, 0,18 mmol) in THF (3,0 ml) wurden 0,45 ml (0,45 mmol) einer 1,0 M Lösung von TBAF in THF zugegeben, und dann wurde sie über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Chromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 61 mg (99%) des gewünschten Alkohols (+)-26 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +4,2° (c 1,5, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 2,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 13,4 Hz, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 12H), 1,38 (s, 9H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 159,23, 120,26, 68,94, 58,75, 54,31, 46,28, 45,62, 35,56, 35,38, 33,75, 31,57, 30,15, 23,38, 22,06, 18,88, 18,37, 17,71; IR (rein, cm^-1) 3519, 2919, 1461, 1367, 1284, 1108; HRMS m/z (M⁺) ber. 342.2229 für C₁₉N₃₄O₃S, gefunden 342.2235.
Beispiel 12
C,D-Ring-Keton (+)-27
Zu einer Lösung des C,D-Ring-Alkohols (+)-26 (60 mg, 0,18 mmol) in CH₂Cl₂ (5,0 ml) wurden 130 mg ofengetrocknetes Celite und Pyridiniumdichromat (PDC, 132 mg, 0,35 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 56 mg (94%) des gewünschten C,D-Ring-Ketons (+)-27 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +14,7° (c 5,2, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,27 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,40 (ddt, J = 15,8, 10,6, 1,4 Hz, 1H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,17-1,90 (m, 4H), 1,90-1,58 (m, 5H), 1,56-1,40 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 210,72, 157,10, 120,67, 62,92, 58,73, 53,64, 45,37, 40,35, 35,40, 34,24, 32,64, 26,95, 23,86, 23,31, 21,47, 18,79, 17,24; IR (rein, cm^-1) 2954, 1713, 1455, 1367, 1284, 1108; HRMS m/z (M⁺) ber. 340.2072 für C₁₉H₃₂O₃S, gefunden 340.2073.
Beispiel 13
Analoge der Formel IV
Eine Lösung von 108 mg (0,19 mmol) razemischem Phosphinoxid (A-Ring) in 2,0 ml wasserfreiem THF wurde auf -78°C gekühlt und mit 107 μl (0,16 mmol, 1,5 M Lösung in THF) Phenyllithium unter Argonatmosphäre behandelt. Das Gemisch färbte sich rötlich-orange und wurde für 30 Min. bei -78°C gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 40 mg (0,12 mmol) des C,D-Ring-Ketons (+)-27 in 1,0 ml wasserfreiem THF zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange Farbe zu Gelb verblaßte (etwa 5 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines 1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K₂CO₃-Lösung abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 37 mg (45%) des gekoppelten Produkts als ein farbloses Öl.
Das gekoppelte Produkt (37 mg, 0,053 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem THF gelöst, und zu dieser Lösung wurden 0,21 ml (0,21 mmol) einer 1,0 M Lösung von TBAF in THF und 29 μl (0,21 mmol) Triethylamin zugegeben. Man ließ die Reaktion im Dunkeln über Nacht ablaufen, dann wurde sie mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Silicagelchromatographie (90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 19 mg (76%) eines Gemischs zweier Diastereomere als ein farbloses Öl. Die Diastereomere wurden durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 49% MeCN/H₂O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt von 6,3 mg (11%) von Formel IV-1 (1α, 3β, t_R 47,9 Min.) und 4,1 mg (7%) von Formel IV-2 (1β, 3α, t_R 43,2 Min.) als farblose Öle. Formel IV-1: [α]²⁵ _D +6,7° (c 0,6, EtOH); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,00-2,75 (m, 3H), 2,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,40-1,50 (m, 16H), 1,40 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,85, 147,62, 142,31, 133,09, 124,83, 120,84, 116,91, 111,64, 70,63, 66,86, 58,81, 58,31, 50,04, 45,62, 45,14, 42,82, 35,53, 35,28, 32,65, 29,39, 28,74, 23,57, 23,46, 21,59, 18,73, 16,98; UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 12,000); IR (rein, cm^-1) 3425, 2919, 1284, 1108, 1049; HRMS m/z (M⁺) ber. 476.2960 für C₂₈H₄₄O₄S, gefunden 476.2952. Formel IV-2: [α]²⁵ _D -8,9° (c 0,5, EtOH); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,39 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,94-2,76 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,42-1,46 (m, 16H), 1,41 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,84, 147,02, 142,40, 132,88, 124,89, 120,83, 116,91, 113,00, 71,55, 66,74, 58,82, 58,30, 50,06, 45,63, 45,53, 42,73, 35,54, 35,26, 32,65, 29,43, 28,73, 23,56, 23,47, 21,61, 18,72, 16,99; UV (EtOH) λ_max 264 nm (ε 13,200); IR (rein, cm^-1) 3401, 2919, 1455, 1284, 1108, 1049; HRMS m/z (M⁺) ber. 476.2960 für C₂₈H₄₄O₄S, gefunden 476.2955.
Die Herstellung der Materialien der Formel V ist in Schema 4 wie folgt gezeigt: Schema 4 Synthese von Calcitriol-Analogen der Formel V

Formel V
Schema 4 beginnt mit demselben Iodidderivat 24 und dem nächsten Zwischenprodukt 25, wie es in Schema 3 gezeigt ist. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 28, 29 und 30 und der Verbindungen der Formel V ist in den nachfolgenden Beispielen 14 bis 17 beschrieben.
Beispiel 14
Difluoriertes C,D-Ring-Sulfon (+)-28
Zu einer Lösung des TES-geschützten C,D-Ring-Sulfons (+)-25 (56 mg, 0,12 mmol) in THF (3,0 ml) wurden 0,18 ml (0,29 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-BuLi in Hexan bei -78°C zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von NFSI (N-Fluorbenzensulfonimid, 77 mg, 0,24 mmol) in 1,0 ml THF langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und dann wurde es auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtO-Ac extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) ergab ein Gemisch aus mono- und difluorierten Sulfonen.
Das Gemisch (58 mg) wurde in THF (3,0 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -78°C gekühlt. Zu der Lösung wurden 0,18 ml n-BuLi (1,6 M Lösung in Hexan, 0,29 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei -78°C gerührt. Eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von NFSI (96 mg, 0,30 mmol) in 1,0 ml THF wurde dann über eine Kanüle langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen und konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) ergab 35 mg (58%) des gewünschten difluorierten C,D-Ring-Sulfons (+)-28 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +16,7° (c 3,5, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,45-2,02 (m, 4H), 1,94-1,58 (m, 9H), 1,56-1,20 (m, 10H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,95 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 (q, J = 7,9 Hz, 6H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,80, 129,63 (t, J = 287,9 Hz), 120,94, 69,08, 63,30, 55,28, 46,81, 35,92, 35,10, 31,65, 30,99, 29,02 (t, J = 19,3 Hz), 27,00, 24,36, 22,49, 18,91, 18,25, 7,17, 5,11; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -97,76 (t, J = 16,9 Hz); IR (rein, cm^-1), 2955, 2933, 2876, 1458, 1324, 1136, 1082, 1029; HRMS m/z (M⁺) ber. 492.2905 für C₂₅H₄₆F₂O₃SSi, gefunden 492.2907.
Beispiel 15
Entschützter difluorierter C,D-Ring-Alkohol (+)-29
Eine Lösung von Silylether (+)-28 (89 mg, 0,18 mmol) in THF (2,0 ml) und 0,45 ml 1,0 M Lösung von TBAF in THF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 45 mg (66%) des gewünschten Alkohols als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +3,4° (c 3,8, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,34 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 2,34-1,36 (m, 23H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,62, 129,52 (t, J = 287,7 Hz), 121,04, 69,19, 63,29, 54,57, 46,47, 35,57, 33,96, 31,63, 30,42, 28,96 (t, J = 19,8 Hz), 26,93, 24,32, 22,37, 18,50, 17,96; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -97,83 (m); IR (rein, cm^-1) 3568, 2930, 2870, 1458, 1320, 1134; HRMS m/z (M⁺) ber. 378.2040 für C₁₉H₃₂F₂O₃S, gefunden 378.2047.
Beispiel 16
C,D-Ring-Keton (+)-30
Eine flammengetrocknete 5 ml-Flasche wurde mit 40 mg (0,11 mmol) des C,D-Ring-Alkohols (+)-29, 3,0 ml wasserfreiem THF, 100 mg ofengetrocknetem Celite und 100 mg (0,27 mmol) PDC befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 31 mg (78%) des gewünschten C,D-Ring-Ketons (+)-30 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +12,9° (c 3,4, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 10,4, 6,4 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 15,6, 10,8 Hz, 1H), 2,36-1,56 (m, 12H), 1,50 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 210,87, 156,51, 129,38 (t, J = 287,8 Hz), 121,68, 63,36, 63,23, 53,83, 40,63, 34,50, 32,64, 28,85 (t, J = 19,6 Hz), 27,31, 26,90, 24,31, 24,14, 21,70, 17,47; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -97,79 (m); IR (rein, cm^-1) 2939, 2873, 1718, 1458, 1377, 1320, 1130; HRMS m/z (M⁺) ber. 376.1884 für C₁₉H₃₀F₂O₃S, gefunden 376.1889.
Beispiel 17
Analoge der Formel V
Razemisches Phosphinoxid (A-Ring, 89 mg, 0,15 mmol) wurde in 2,0 ml wasserfreiem THF gelöst und unter Argonatmosphäre auf -78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 100 μl (0,16 mmol) Phenyllithium (1,6 M Lösung in THF) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch färbte sich tief rötlichorange und war beständig. Nach Rühren bei -78°C für 30 Minuten wurde eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von C,D-Ring-Keton (+)-30 (30 mg, 0,080 mmol), gelöst in 1,0 ml wasserfreiem THF, über eine Kanüle tropfenweise zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange Farbe zu Gelb verblaßte (etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines 1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K₂CO₃-Lösung abgeschreckt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 50 mg (84%) des gekoppelten Produkts als ein farbloses Öl.
Das gekoppelte Produkt (50 mg, 0,067 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem THF mit 37 μl Et₃N gelöst, und zu dieser Lösung wurden 0,27 ml (0,27 mmol) TBAF (1,0 M Lösung in THF) bei Raumtemperatur zugegeben. Man ließ die Reaktion im Dunkeln über Nacht ablaufen, dann wurde sie mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 33 mg (96%) eines Gemischs zweier Diastereomere als ein farbloses Öl. Die Diastereomere wurden durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 52% MeCN/H₂O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt von 16,6 mg (41%) von Formel V-1 (1α, 3β t_R 145,3 Min.) als ein geschäumter Feststoff und 7,0 mg (17%) von Formel V-2 (1β, 3α, t_R 129,2 Min.) als ein farbloses Öl. Formel V-1: [α]²⁵ _D +0,1° (c 1,7, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,2, 2,8 Hz, 1H), 2,43-2,13 (m, 5H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,95-1,63 (m, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,19, 147,85, 142,36, 133,43, 129,60 (t, J = 287,7 Hz), 124,99, 121,67, 117,21, 111,88, 70,82, 67,07, 63,34, 58,52, 50,18, 45,35, 43,02, 35,42, 32,58, 29,65, 28,94, 28,70 (t, J = 19,6 Hz), 26,81, 24,36, 23,77, 21,79, 17,05; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -97,86 (m); UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 16,100); IR (rein, cm^-1) 3601, 2931, 2837, 1455, 1314, 1126, 1043; HRMS m/z (M⁺) ber. 512.2772 für C₂₈H₄₂F₂O₄S, gefunden 512.2781. Formel V-2: [α]²⁵ _D -24,1° (c 0,7, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,39 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 2,42-2,12 (m, 5H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,95-1,55 (m, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,20, 147,22, 142,49, 133,18, 129,62 (t, J = 288,0 Hz), 125,09, 121,55, 117,20, 113,29, 71,80, 66,96, 63,35, 58,53, 50,20, 45,78, 42,94, 35,40, 32,58, 29,70, 28,94, 28,69 (t, J = 19,1 Hz), 26,82, 24,38, 23,77, 21,81, 17,07; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -97,88 (m); UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 15,000); IR (rein, cm^-1) 3683, 3601, 2931, 1314, 1132, 1043; HRMS m/z (M⁺) ber. 512.2772 für C₂₈H₄₂F₂O₄S, gefunden 512.2776.
Die Herstellung der Materialien der Formel VI ist in Schema 5 wie folgt gezeigt: Schema 5 Synthese von Calcitriol-Analogen der Formel VI

Formel VI
Schema 5 beginnt mit demselben Iodidderivat 24, wie es in den Schemata 3 und 4 ausgeführt ist. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 31, 32 und 33 und der Verbindung der Formel VI ist in den nachfolgenden Beispielen 18 bis 21 beschrieben.
Beispiel 18
TES-geschütztes 16-En-25-phenyl-C,D-Ring-Sulfon (+)-31
Eine Lösung von Methylphenylsulfon (147 mg, 0,95 mmol) und THF (3,0 ml) wurde auf -78°C gekühlt, und dann wurden 0,60 ml (0,96 mmol, 1,6 M Lösung in Hexan) n-BuLi tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 0,2 ml HMPA zugegeben, und die Lösung wurde für weitere 15 Minuten gerührt. Eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von Iodid 24 (85 mg, 0,19 mmol) in 1,0 ml THF wurde über eine Kanüle langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 79 mg (88%) des gewünschten Sulfons (+)-31 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +14,7° (c 7,8, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,15 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,15 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,01-1,76 (m, 3H), 1,73-1,22 (m, 10H), 0,95 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,55 (q, J = 8,0 Hz, 6H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 159,31, 139,19, 133,71, 129,32, 128,25, 120,35, 69,03, 56,58, 55,15, 46,72, 35,82, 35,06, 35,02, 31,52, 30,82, 22,50, 21,25, 18,86, 18,16, 7,14, 5,07; IR (rein, cm^-1) 2953, 2874, 1447, 1319, 1306, 1148, 1082, 1028; HRMS m/z (M⁺) ber. 476.2780 für C₂₇H₄₄O₃SSi, gefunden 476.2787.
Beispiel 19
Entschütztes 25-Phenyl-C,D-Ring-Sulfon (+)-32
Eine Lösung von Silylether (+)-31 (78 mg, 0,016 mmol) in THF (2,0 ml) und 0,41 ml 1,0 M Lösung von TBAF in THF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 55 mg (93%) des gewünschten Alkohols (+)-32 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D -0,8° (c 5,8, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 5,20 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,18 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,02-1,18 (m, 13H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 159,20, 139,21, 133,78, 129,37, 128,20, 120,51, 69,12, 56,54, 54,49, 46,43, 35,52, 35,04, 33,98, 31,60, 30,32, 22,34, 21,20, 18,49, 17,89; IR (rein, cm^-1) 3535, 2926, 2864, 1447, 1305, 1147, 1086; HRMS m/z (M⁺) ber. 362.1916 für C₂₁H₃₀O₃S, gefunden 362.1913.
Beispiel 20
C,D-Ring-Keton (+)-33
Zu einer Lösung des C,D-Ring-Alkohols (+)-32 (55 mg, 0,15 mmol) in CH₂Cl₂ (3,0 ml) wurden 114 mg ofengetrocknetes Celite und Pyridiniumdichromat (PDC, 114 mg, 0,30 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 52 mg (95%) des gewünschten C,D-Ring-Ketons (+)-33 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +11,2° (c 5,1, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,88-7,82 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,18 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 3,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,77 (dd, J = 10,8, 6,4 Hz, 1H), 2,38-2,20 (m, 3H), 2,12-1,36 (m, 10H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 210,93, 157,03, 139,13, 133,83, 129,38, 128,13, 120,91, 63,10, 56,37, 53,80, 40,58, 34,87, 34,40, 32,58, 27,14, 24,07, 21,80, 21,05, 17,32; IR (rein, cm^-1) 2943, 2861, 1708, 1443, 1302, 1143, 1085; HRMS m/z (M⁺) ber. 360.1759 für C₂₁H₂₈O₃S, gefunden 360.1758.
Beispiel 21
Analoge der Formel VI
Eine Lösung von 89 mg (0,15 mmol) razemischem Phosphinoxid (A-Ring) in 2,0 ml wasserfreiem THF wurde auf -78°C gekühlt und mit 100 μl (0,15 mmol, 1,5 M Lösung in THF) Phenyllithium unter Argonatmosphäre gelöst. Das Gemisch färbte sich rötlich-orange und wurde für 30 Min. bei -78°C gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 52 mg (0,14 mmol) des C,D-Ring-Ketons (+)-33 in 1,0 ml wasserfreiem THF zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange Farbe zu Gelb verblaßte (etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines 1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K₂CO₃-Lösung abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ ge trocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 76 mg (73%) des gekoppelten Produkts als ein farbloses Öl.
Das gekoppelte Produkt (76 mg, 0,10 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem THF gelöst, und zu dieser Lösung wurden TBAF (0,41 ml, 0,41 mmol, 1,0 M Lösung in THF) und 59 μl Et₃N zugegeben. Man ließ die Reaktion im Dunkeln über Nacht ablaufen, dann wurde sie mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 52 mg (96%) eines Gemischs aus zwei Diastereomeren als ein farbloses Öl. Die Diastereomere wurden durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 50% MeCN/H₂O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt von 19,1 mg (28%) an Formel VI-1 (1α, 3β, t_R 59,3 Min.) und 12,7 mg (18%) an Formel VI-2 (1β, 3α, t_R 53,6 Min.) als farblose Öle. [α]²⁵ _D -1,6° (c 1,9, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,94-7,86 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 6,35 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,79 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,2, 2,8 Hz, 1H), 2,40-2,26 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 3H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,84-1,20 (m, 9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,80, 147,93, 142,36, 139,30, 133,81, 133,43, 129,41, 128,26, 124,98, 121,14, 117,16, 111,71, 70,76, 67,07, 58,47, 56,57, 50,16, 45,31, 43,08, 35,41, 34,98, 32,66, 29,55, 28,92, 23,74, 21,79, 21,02, 17,08; UV (EtOH) λ_max 264 nm (ε 12,400); IR (rein, cm^-1) 3613, 2919, 2837, 1443, 1302, 1143, 1043; HRMS m/z (M⁺) ber. 496.2647 für C₃₀H₄₀O₄S, gefunden 496.2635. Formel VI-2: [α]²⁵ _D -22,8° (c 1,3, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,94-7,86 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 5,6, 4,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,80 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,0, 3,8 Hz, 1H), 2,36-2,24 (m, 2H), 2,20-1,86 (m, 5H), 1,84-1,20 (m, 9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,83, 147,30, 142,48, 139,34, 133,81, 133,19, 129,42, 128,26, 125,07, 121,13, 117,15, 113,11, 71,75, 66,92, 58,48, 56,59, 50,18, 45,72, 42,99, 35,40, 35,00, 32,67, 29,59, 28,91, 23,72, 21,79, 21,01, 17,11; UV (EtOH) λ_max 264 nm (ε 16,400); IR (rein, cm^-1) 3601, 2919, 2849, 1443, 1302, 1143, 1085, 1043; HRMS m/z (M⁺) ber. 496.2647 für C₃₀H₄₀O₄S, gefunden 496.2650.
Die Herstellung der Materialien der Formel VII ist in Schema 6 wie folgt gezeigt: Schema 6 Synthese von Calcitriol-Analogen der Formel VII

Formel VII
Schema 6 beginnt mit demselben geschützten Aldehydderivat 22, wie es in Schema 3 oben ausgeführt ist. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 34-E, 34-Z, 35-E und 36-E und der Verbindungen der Formel VII ist in den nachfolgenden Beispielen 22 bis 25 beschrieben.
Beispiel 22
TES-geschütztes C,D-Ring-Sulfon (+)-34-E
Eine Lösung von 5,0 ml THF und 0,53 ml n-BuLi (1,5 M Lösung in THF, 0,80 mmol) wurde auf -78°C gekühlt, und dann wurden 0,11 ml (0,80 mmol) Diisopropylamin tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Nach 15 Minuten wurde monofluoriertes Methyl-tert-butylsulfon (58,4 mg, 0,38 mmol) über eine Kanüle zugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt. Diethylchlorphosphat (52 μl, 0,36 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei -78°C für eine Stunde gerührt. Eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von TES-geschütztem Aldehyd 22 (75,0 mg, 0,22 mmol) in 1,0 ml THF wurde über eine Kanüle langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert, und dann wurde das Gemisch (75 mg, 71%) mittels Säulenchromatographie (2% Et₂O/Hexane) getrennt unter Erhalt von 45 mg des gewünschten E-Isomers und 30 mg des Z-Isomers als farblose Öle. (+)-34-E: [α]²⁵ _D +28,2° (c 2,8, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,05 (dt, J = 32,8, 7,6 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,54-2,18 (m, 4H), 1,98-1,20 (m, 17H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 (q, J = 8,0 Hz, 6H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,62, 151,81 (d, J = 294,8 Hz), 122,33 (d, J = 6,4 Hz), 121,38, 69,02, 59,73, 55,19, 46,95, 35,98, 35,01, 31,41, 31,33, 30,96, 23,47, 22,16, 19,05, 18,22, 7,15, 5,10; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -119,77 (d, J = 33,5 Hz); IR (rein, cm^-1) 2954, 2931, 2860, 1666, 1455, 1320, 1132, 1026; HRMS m/z (M⁺) ausstehend.
Beispiel 23
Entschützter C,D-Ring-Alkohol (+)-35-E
Eine Lösung von Silylether (+)-34-E (73,5 mg, 0,16 mmol) und TBAF (0,39 ml, 1,0 M Lösung in THF, 0,39 mmol) in 2,0 ml THF wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 30 mg (54%) des gewünschten Alkohols als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +6,8° (c 1,9, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,05 (dt, J = 33,2, 7,8 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,55-2,20 (m, 4H), 2,06-1,30 (m, 17H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,45, 151,92 (d, J = 295,2 Hz), 122,07 (d, J = 6,3 Hz), 121,51, 69,14, 59,72, 54,52, 46,63, 35,64, 34,03, 31,34, 31,32, 30,45, 23,48, 22,14, 18,64, 17,93; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -119,62 (d, J = 33,5 Hz); IR (rein, cm^-1) 3542, 2919, 2872, 1666, 1455, 1137, 1114; HRMS m/z (M⁺) ausstehend.
Beispiel 24
C,D-Ring-Keton (+)-36-E
Eine flammengetrocknete 5 ml-Flasche wurde mit 30,0 mg (0,084 mmol) des C,D-Ring-Alkohols (+)-35-E, 3,0 ml wasserfreiem CH₂Cl₂, 70 mg ofengetrocknetem Celite und 63,0 mg (0,17 mmol) PDC befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 24,0 mg (78%) des gewünschten C,D-Ring-Ketons (+)-36-E als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +26,0° (c 2,4, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,03 (dt, J = 32,8, 7,6 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 10,8, 6,6 Hz, 1H), 2,60-2,20 (m, 6H), 2,18-1,60 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 210,70, 156,35, 152,31, (d, J = 295,7 Hz), 121,95, 121,38 (d, J = 6,4 Hz), 63,15, 59,74, 53,90, 40,60, 34,56, 32,24, 31,25, 27,34, 24,12, 23,47, 21,62, 17,54; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -119,06 (d, J = 33,1 Hz); IR (rein, cm^-1) 2943, 1713, 1666, 1455, 1314, 1120, 1038; HRMS m/z (M⁺) ausstehend.
Beispiel 25
Analoge der Formel VII
Razemisches Phosphinoxid (A-Ring, 48,9 mg, 0,084 mmol) wurde in 2,0 ml wasserfreiem THF gelöst und unter Argonatmosphäre auf -78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 65 μl (0,08 mmol) Phenyllithium (1,2 M Lösung in THF) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch färbte sich tief rötlich-orange und war beständig. Nach Rühren bei -78°C für 30 Minuten wurde eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von C,D-Ring-Keton (+)-36-E (24,2 mg, 0,068 mmol), gelöst in 1,0 ml wasserfreiem THF, über eine Kanüle tropfenweise zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange Farbe zu Gelb verblaßte (etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines 1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K₂CO₃-Lösung abgeschreckt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (8% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 33 mg (67%) des gekoppelten Produkts als ein farbloses Öl.
Das gekoppelte Produkt (31 mg, 0,043 mmol) wurde in 2,0 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, und dann wurden 0,34 ml HF (49%-ige Lösung in Wasser) zugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit verdünnter NaHCO₃-Lösung abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (80% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 17,0 mg (80%) eines Gemischs aus zwei Diastereomeren als ein farbloses Öl. Die Diastereomere wurden durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 52% MeCN/H₂O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt von 5,7 mg (17%) von Formel VII-1 (1α, 3β, t_R 77,3 Min.) als ein geschäumter Feststoff und 4,2 mg (12%) von Formel VII-2 (1β, 3α, t_R 70,4 Min.) als ein farbloses Öl. Formel VII-1: [α]²⁵ _D +3,2° (c 0,57, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,05 (dt, J = 33,2, 7,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,34 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,2, 4,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,54-1,18 (m, 23H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,03, 152,01 (d, J = 295,3 Hz), 147,86, 142,11, 133,56, 124,97, 122,12, 121,88 (d, J = 6,3 Hz), 117,36, 111,90, 70,89, 67,07, 59,73, 58,51, 50,20, 45,37, 43,08, 35,46, 32,20, 31,26, 29,66, 28,90, 23,72, 23,50, 21,52, 17,21; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -119,50 (d, J = 33,1 Hz); UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 14,700); IR (CHCl₃, cm^-1) 3707, 3601, 2919, 1654, 1455, 1314, 1220, 1038; HRMS m/z (M⁺) ausstehend. Formel VII-2: [α]²⁵ _D -16,7° (c 0,42, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,05 (dt, J = 33,6, 7,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H), 2,56-1,20 (m, 23H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,03, 152,01 (d, J = 295,7 Hz), 147,34, 142,20, 133,38, 125,02, 122,12, 121,89 (d, J = 5,9 Hz), 117,36, 113,03, 71,65, 67,00, 59,73, 58,51, 50,22, 45,71, 43,01, 35,45, 32,32, 31,27, 29,70, 28,89, 23,71, 23,51, 21,54, 17,23; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -119,51 (d, J = 32,0 Hz); UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 14,900); IR (CHCl₃, cm^-1) 3601, 2919, 2849, 1655, 1455, 1314, 1214, 1038; HRMS m/z (M⁺) ausstehend.
Die Herstellung der Materialien der Formel VIII ist in Schema 7 wie folgt beschrieben: Schema 7 Synthese von Calcitriol-Analogen der Formel VIII

Formel VIII
Schema 7 beginnt mit demselben Iodidderivat 24, wie es in den Schemata 3, 4 und 5 ausgeführt ist. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 37, 38, 39, 40 und 41 und der Verbindungen der Formel VIII ist in den nachfolgenden Beispielen 26 bis 29 beschrieben.
Beispiel 26
Difluoriertes C,D-Ring-Sulfon (+)-39
Zu einer Lösung des TES-geschützten C,D-Ring-Sulfons (+)-38 (64 mg, 0,15 mmol) in THF (3,0 ml) wurden 0,29 ml (0,58 mmol) einer 2,0 M Lösung n-BuLi in Pentan bei -78°C zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von NFSI (N-Fluorbenzensulfonimid, 127 mg, 0,41 mmol) in 1,0 ml THF langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und dann wurde es auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) ergab ein Gemisch aus mono- und difluorierten Sulfonen.
Das Gemisch wurde in THF (3,0 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -78°C gekühlt. Zu der Lösung wurden 0,29 ml n-BuLi (2,0 M Lösung in Pentan, 0,58 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei -78°C gerührt. Eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von NFSI (127 mg, 0,41 mmol) in 1,0 ml THF wurde dann über eine Kanüle langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen und konzentriert. Reinigung mittels Säulenchromatographie (20% EtO-Ac/Hexane) lieferte 55 mg (80%) des gewünschten difluorierten C,D-Ring-Sulfons (+)-39 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +21,9° (c 5,5, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,37 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,68-2,18 (m, 4H), 1,96-1,30 (m, 17H), 1,12 (d, J = 5,6 Hz, CDCl₃), 1,04 (s, 3H), 0,94 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,56 (q, J = 8,0 Hz, 6H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,94, 129,52 (t, J = 289,2 Hz), 121,67, 69,04, 63,31, 55,13, 47,36, 35,94, 35,05, 31,00, 25,44, 24,44, 23,91, 22,89, 19,01, 18,22, 7,13, 5,11; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -96,24 (ddd, J = 219,2, 31,9, 6,6 Hz), -97,83 (ddd, J = 219,6, 29,9, 5,5 Hz); IR (rein, cm^-1) 2934, 2876, 1458, 1320, 1134, 1029; HRMS m/z (M⁺) ausstehend.
Beispiel 27
Entschützter difluorierter C,D-Ring-Alkohol (+)-40
Eine Lösung von Silylether (+)-39 (55 mg, 0,11 mmol) in THF (2,0 ml) und 0,29 ml (0,29 mmol) von 1,0 M Lösung von TBAF in THF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 27 mg (66%) des gewünschten Alkohols als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +9,3° (c 2,7, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,72-2,20 (m, 4H), 2,06-1,32 (m, 17H), 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,70, 129,45 (t, J = 289,7 Hz), 121,75, 69,17, 63,38, 54,45, 47,01, 35,96 (t, J = 18,6 Hz), 35,60, 34,00, 30,46, 25,44, 24,42, 22,89, 18,57, 17,94; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -96,22 (ddd, J = 219,6, 32,4, 8,0 Hz), δ -97,76 (ddd, J = 219,6, 29,7, 6,8 Hz); IR (rein, cm^-1) 3566, 3448, 2931, 2860, 1455, 1314, 1126; HRMS m/z (M⁺) ausstehend.
Beispiel 28
C,D-Ring-Keton (+)-41
Eine flammengetrocknete 5 ml-Flasche wurde mit 27 mg (0,074 mmol) des C,D-Ring-Alkohols (+)-40, 3,0 ml wasserfreiem THF, 100 mg ofengetrocknetem Celite und 69 mg (0,19 mmol) PDC befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann durch ein 2 cm-Kissen aus Flash-Silicagel geleitet und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 24 mg (89%) des gewünschten C,D-Ring-Ketons (+)-41 als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +17,5° (c 2,5, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,41 (s, 1H), 2,84 (dd, J = 10,4, 6,4 Hz, 1H), 2,74-2,22 (m, 6H), 2,16-1,74 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 210,76, 156,38, 129,20 (t, J = 289,9 Hz), 122,29, 63,47, 63,12, 54,14, 40,62, 36,03 (t, J = 18,5 Hz), 34,54, 27,36, 26,48 (t, J = 2,7 Hz), 24,41 (t, J = 2,6 Hz), 24,11, 22,56, 17,50; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -96,20 (ddd, J = 219,8, 28,9, 9,2 Hz), δ -97,49 (ddd, J = 219,8, 28,9, 10,3 Hz); IR (rein, cm^–1) 2943, 1713, 1314, 1132; HRMS m/z (M⁺) ausstehend.
Beispiel 29
Analoge der Formel VIII
Razemisches Phosphinoxid (A-Ring, 43,4 mg, 0,075 mmol) wurde in 1,0 ml wasserfreiem THF gelöst und unter Argonatmosphäre auf -78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 58 μl (0,070 mmol) Phenyllithium (1,2 M Lösung in THF) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch färbte sich tief rötlich-orange und war beständig. Nach Rühren bei -78°C für 30 Minuten wurde eine vorgekühlte (-78°C) Lösung von C,D-Ring-Keton (+)-41 (24,8 mg, 0,068 mmol), gelöst in 1,0 ml wasserfreiem THF, über eine Kanüle tropfenweise zugegeben. Die Reaktion lief weiter ab, bis die rötlich-orange Farbe zu Gelb verblaßte (etwa 4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 ml eines 1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N K₂CO₃-Lösung abgeschreckt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 37,2 mg (75%) des gekoppelten Produkts als ein farbloses Öl.
Das gekoppelte Produkt (37,2 mg, 0,051 mmol) wurde in 3,0 ml wasserfreiem THF mit 29 μl Et₃N gelöst, und zu dieser Lösung wurden 0,20 ml (0,20 mmol) TBAF (1,0 M Lösung in THF) bei Raumtemperatur zugegeben. Man ließ die Reaktion im Dunkeln über Nacht ablaufen, dann wurde sie mit EtOAc extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und dann mittels Säulenchromatographie (90% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 18,6 mg (73%) eines Gemischs aus zwei Diastereomeren als ein farbloses Öl. Die Diastereomere wurden durch Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 52% MeCN/H₂O, 3,0 ml/Min.) getrennt unter Erhalt von 7,4 mg (22%) von Formel VIII-1 (1α, 3β, t_R 90,7 Min.) als ein geschäumter Feststoff und 4,3 mg (13%) von Formel VIII-2 (1β, 3α, t_R 84,3 Min.) als ein farbloses Öl. Formel VIII-1: [α]²⁵ _D +2,1° (c 0,7, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,37 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 7,2, 4,0 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz, 1H), 2,74-2,50 (m, 3H), 2,44-2,16 (m, 5H), 2,10-1,48 (m, 16H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,72 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,32, 147,83, 142,25, 133,45, 129,44 (t, J = 290,0 Hz), 125,03, 122,26, 117,30, 111,92, 70,91, 67,08, 63,40, 58,42, 50,50, 45,39, 43,05, 35,98 (t, J = 18,6 Hz), 35,44, 29,67, 28,90, 26,49, 24,45, 23,71, 22,42, 17,14; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -96,17 (ddd, J = 218,6, 32,0, 8,1 Hz), δ -97,64 (ddd, J = 219,8, 29,7, 8,5 Hz); UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 16,900); IR (CHCl₃, cm^-1) 3601, 2931, 2849, 1649, 1602, 1455, 1314, 1132, 1043; HRMS m/z (M⁺) ausstehend. Formel VIII-2: [α]²⁵ _D -19,3° (c 0,4, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 2,74-2,50 (m, 3H), 2,44-2,16 (m, 5H), 2,10-1,48 (m, 16H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,72 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,34, 147,32, 142,32, 133,26, 129,45 (t, J = 294,7 Hz), 125,07, 122,26, 117,29, 113,07, 71,70, 66,99, 63,40, 58,41, 50,51, 45,73, 42,98, 35,99 (t, J = 18,6 Hz), 35,43, 29,70, 28,89, 26,49, 24,46, 23,71, 22,42, 17,14; ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃, CFCl₃ als innerer Standard) δ -96,17 (dd, J = 222,0, 28,4 Hz), δ -97,69 (dd, J = 219,6, 28,9 Hz); UV (EtOH) λ_max 262 nm (ε 14,000); IR (CHCl₃, cm^-1) 3601, 2931, 2849, 1455, 1314, 1132, 1038; HRMS m/z (M⁺) ausstehend.
Die Herstellung der Materialien der Formel IX ist in Schema 8 wie folgt beschrieben: Schema 8 Synthese von Calcitriol-Analogen der Formel IX

Formel IX
Schema 8 beginnt mit demselben Aldehydderivat, wie es in den Schemata 3 und 6 ausgeführt ist. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 42, 43E, 44E und 45E und der Verbindungen der Formel IX ist in den nachstehenden Beispielen 30 bis 34 beschrieben.
Beispiel 30
16-En-23-hydroxy-25-sulfone 42
Zu einer Lösung von Methyl-t-butylsulfon (103 mg, 0,76 mmol) in 10 ml THF wurden 0,52 ml n-BuLi (16,0 M, 0,83 mmol) tropfenweise bei -78°C zugegeben. Nach 1 h bei -78°C wurde eine Lösung von Aldehyd (+)-22 (45 mg, 0,13 mmol) in 10 ml THF bei -78°C tropfenweise zugegeben. Nach 2 h bei -78°C wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) abgeschreckt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge (30 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (33% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 45 mg (76%) der diastereomeren Alkohole 42 als farblose Öle: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,33 und 5,27 (zwei s, 1H), 4,48 und 4,38 (zwei s, 1H), 4,12, (s, 1H), 3,47 und 3,37 (zwei s, 1H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,91-1,41 (m, 13H), 1,42 und 1,41 (zwei s, 9H), 1,04 (m, 6H), 0,95 und 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 und 0,55 (q, J = 8,0 Hz, 6H); IR (rein, cm^-1) 3523, 2932, 1290, 1114; HRMS m/z (M⁺) ber. 472.3043 für C₂₅H₄₈O₄SSi, gefunden 472.3037.
Beispiel 31
16,23-Dien-25-sulfon (+)-43E
Zu einer Lösung der Alkohole 42 (42 mg, 0,089 mmol) in 10 ml trockenem CH₂Cl₂ wurden 0,20 ml Triethylamin und Methansulfonylchlorid (0,050 ml, 0,65 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Salzlauge (20 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Die rohen Mesylate wurden ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
Zu einer Lösung der Mesylate in 7 ml trockenem Benzen wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,050 ml, 0,33 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde für 15 Min. leicht rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzlauge (20 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (33% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 38 mg (94%) des ungesättigten Sulfons (+)-43E als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +20,0 (c 1,4, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,81 (dt, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,41-2,02 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,73-1,37 (m, 10H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 (q, J = 8,0 Hz, 6H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,38, 150,43, 124,31, 121,34, 68,75, 58,17, 54,95, 46,75, 38,76, 35,78, 34,74, 30,91, 30,70, 23,23, 21,83, 18,84, 17,96, 6,88, 4,83; IR (rein, cm^-1) 2932, 1294, 1115; HRMS m/z ausstehend.
Beispiel 32
16,23-Dien-8-hydroxy-25-sulfon (+)-44E
Zu einer Lösung des Sulfons (+)-43E (24 mg, 0,053 mmol) in 10 ml Acetonitril wurde Fluorwasserstoffsäure (2% in H₂O, 0,10 ml, 0,10 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach 2 h bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (20 ml) abgeschreckt und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlauge (30 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 17 mg (94%) des Alkohols (+)-44E als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +5,9 (c 2,9, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,82 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz, 1H), 6,25 (dt, J = 15,2, 1,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 2,54-2,22 (m, 4H), 2,02-1,52 (m, 14H), 1,35 (s, 9H), 1,06 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158,30, 150,22, 124,45, 121,45, 68,89, 58,19, 54,31, 46,46, 38,72, 35,47, 33,79, 30,99, 30,22, 23,28, 21,84, 18,46, 17,70; IR (rein, cm^-1) 3526, 2927, 1290, 1120; HRMS m/z (M+NH₄ ⁺) ber. 358.2416 für C₁₉H₃₂O₃S, gefunden 358.2408.
Beispiel 33
16,23-Dien-8-keto-25-sulfon (+)-45E
Zu einer Lösung des Alkohols (+)-44E (28 mg, 0,083 mmol) in 10 ml trockenem CH₂Cl₂ wurden 57 mg ofengetrocknetes Celite und Pyridiniumdichromat (57 mg, 0,15 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch durch ein Flash-Silicagelkissen filtriert und dann mit EtOAc eluiert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Flash-Chromatographie (50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 25 mg (89%) des Ketons (+)-45E als ein farbloses Öl: [α]²⁵ _D +22,2 (c 2,0, CHCl₃), ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,78 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,55-2,27 (m, 6H), 2,15-1,74 (m, 7H), 1,33 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 210,43, 156,21, 149,49, 124,89, 121,80, 62,89, 58,19, 53,69, 40,34, 38,56, 34,35, 27,09, 23,86, 23,25, 21,35, 17,32; IR (rein, cm^-1) 2935, 1715, 1289, 1113; HRMS m/z (M+NH₄ ⁺) ber. 356.2259 für C₁₉H₃₀O₃S, gefunden 356.2266.
Beispiel 34
16,23-Dien-25-sulfon-Analoge(-)-Formel IX-1 und (-)-Formel IX-2
Eine Lösung von razemischem Phosphinoxid (±)-A (60 mg, 0,10 mmol) in 1 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C tropfenweise mit Phenyllithium (1,22 M in Cyclohexanether, 0,082 ml, 0,10 mmol) behandelt. Die resultierende rötlich-orange Lösung wurde bei -78°C für 30 Min. gerührt, und dann wurde eine Lösung des Ketons (+)-45E (24 mg, 0,071 mmol) in 1 ml wasserfreiem THF tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis sich die rötliche Farbe in Blaßgelb gewandelt hatte, und dann wurde es mit 3 ml eines 1:1-Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartratlösung und 2 N K₂CO₃-Lösung abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC (EtOAc) gereinigt unter Erhalt von 44 mg (88%) des gekoppelten Produkts als ein farbloses Öl.
Zu einer Lösung des gekoppelten Produkts (44 mg, 0,062 mmol) in 2 ml wasserfreiem Ethanol wurde Fluorwasserstoffsäure (49% in H₂O, 0,50 ml, 12,3 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h im Dunkeln gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NaHCO₃-Lösung (20 ml) abgeschreckt, und die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Salzlauge (20 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer TLC (EtOAc) gereinigt unter Erhalt von 27 mg (91%) der diastereomeren Diole der Formel IX als farblose Öle. Die Diastereomere wurden mittels Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 52% MeCN/48% H₂O, 3 ml/Min.) getrennt unter Erhalt von 12 mg (36%) von (-)-Formel IX-1 (1α, 3β, t_R 30,2 Min.) und 9 mg (27%) von (-)-Formel IX-2 (1β, 3α t_R 27,1 Min.) als farblose Öle. (-)-Formel IX-1: [α]²⁵ _D -2,5 (c 1,1, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,81 (dt, J = 15,2, 7,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,34 (zwei s, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 12,4, 4,2 Hz, 1H), 2,61-2,48 (m, 3H), 2,38-2,14 (m, 7H), 2,06-1,51 (m, 18H), 1,34 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 157,86, 150,15, 147,63, 141,81, 133,37, 124,70, 124,50, 122,98, 117,14, 111,64, 70,62, 66,83, 58,28, 58,21, 50,02, 45,12, 42,84, 38,64, 35,29, 32,00, 29,43, 28,67, 23,49, 23,29, 21,29, 17,03; IR (rein, cm^-1) 3606, 2931, 1291, 1113; UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 11,793); HRMS m/z ausstehend. (-)-Formel IX-2: [α]²⁵ _D -10,9 (c 0,8, CHCl₃); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,81 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,35 und 5,33 (zwei s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 2,64-2,48 (m, 3H), 2,34-2,15 (m, 7H), 2,05-1,52 (m, 20H), 1,35 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 157,86, 150,15, 147,09, 141,91, 133,18, 124,76, 124,52, 121,98, 117,14, 112,82, 71,42, 66,74, 58,28, 58,22, 50,03, 45,47, 42,78, 38,64, 35,28, 32,01, 29,47, 28,66, 23,48, 23,30, 21,32, 17,05; IR (rein, cm^-1) 3606, 2931, 1291, 1112; UV (EtOH) λ_max 263 nm (ε 11,572); HRMS m/z ausstehend.
Die Herstellung der Materialien der Formel X ist in Schema 9 wie folgt beschrieben: Schema 9 Synthese von Calcitriol-Analogen der Formel X

Formel X
Schema 9 beginnt mit einem Ketonderivat 46, dessen Herstellung in Posner et al., J. Org. Chem. Band 62, 1997, S. 3299-3314, beschrieben ist, und verwendet auch t-Butyl-3-hydroxypropylsulfon 49 als Reagens. Die Herstellung der verschiedenen Zwischenprodukte 47, 48, 50, 51 und 52 und der Verbindungen der Formel X ist in den nachfolgenden Beispielen 35 bis 40 beschrieben.
Beispiel 35
Hydroxyketon 47
Zu einer Lösung von (Triethylsiloxy)-keton (+)-46 (78 mg, 0,225 mmol) in 5 ml THF bei 0°C wurden 338 μl (0,338 mmol, 1,0 M in THF) Tetrabutylammoniumfluorid über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und für 5 h gerührt, woraufhin das Lösungsmittel verdampft wurde. Das rohe Gemisch wurde mittels Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 48 mg des gewünschten Hydroxyketons 47 in quantitativer Ausbeute: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,07 (m, 1H), 2,45 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,82 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 209,4, 68,5, 64,1, 52,6, 43,3, 39,4, 33,3, 31,4, 22,5, 21,6, 17,3, 15,1; [α]²⁵ _D, IR, HRMS ausstehend.
Beispiel 36
Acetoxyketon 48
Zu einer Lösung von Hydroxyketon 47 (48 mg, 0,245 mmol) in 2,2 ml CH₂Cl₂ bei 0°C wurden DMAP (1 mg, 0,03 mmol), Pyridin (44 μl, 0,539 mmol) und Ac₂O (46 μl, 0,489 mmol) nacheinander zugegeben, und die resultierende Lösung wurde für 8 h gerührt, während sie sich auf Raumtemperatur erwärmte. Nach der Konzentration wurde das Reaktionsgemisch durch Flash-Silicagel (10% EtOAc/Hexane) geleitet unter Erhalt von Acetoxyketon 48 als ein blaßgelbes Öl (55 mg, 94%): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 5,08 (m, 1H), 2,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 0,73 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 208,7, 170,4, 70,3, 63,6, 51,2, 43,1, 38,8, 31,3, 30,1, 22,5, 21,4, 21,0, 17,6, 14,5; [α]²⁵ _D, IR, HRMS ausstehend.
Beispiel 37
t-Butyl-3-(trimethylsilyloxy)-propylsulfon 50
Zu einer Lösung von t-Butyl-3-hydroxypropylsulfon¹ 49 (1,01 g, 5,60 mmol) in 25 ml CH₂Cl₂ wurde Et₃N (1,17 ml, 8,40 mmol) und dann TMSCl (0,78 ml, 6,16 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 1 h gerührt, auf 0°C gekühlt und mit gesättigtem NaHCO₃ (5 ml) abgeschreckt. Nach dem Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch mit H₂O (10 ml) verdünnt, mit CH₂Cl₂ (3 × 15 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem roten Öl konzentriert. Schnelle Säulenchromatographie (25% EtOAc/Hexane) lieferte das gewünschte Produkt 50 als ein klares, farbloses Öl (0,75 g, 53% aus 2-Methyl-2-propanthiol¹): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,09 (s, 9H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 60,7, 58,8, 42,5, 23,3, -0,63; IR (rein, cm^-1) 2959, 2906, 2875, 1301-1249, 1113; HRMS vorgelegt.
Beispiel 38
Acetoxysulfon 51
Zu einer Lösung von Keton 48 (24 mg, 0,101 mmol) in 1 ml CH₂Cl₂ bei -78°C wurden 35 mg (0,138 mmol) (Trimethylsilyl)ether 50 in 0,350 ml CH₂Cl₂ zugegeben. Zu dieser Lösung wurde TMSOTf (0,019 ml, 0,105 mmol) über eine Spritze zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei -78°C für 1 h gerührt. Et₃SiH (0,017 ml, 0,105 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht. Nach 4 h wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (1 ml) gestoppt. Dieses Gemisch wurde mit H₂O (10 ml) verdünnt, mit CH₂Cl₂ (3x) extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Flash-Silicagel (25% EtOAc/Hexane) geleitet unter Erhalt des Acetoxysulfons 51 als ein klares, farbloses Öl (21,0 mg, 52%): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 5,14 (m, 1H), 3,69 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,35 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170,8, 77,7, 71,1, 65,8, 58,8, 56,6, 50,9, 43,2, 41,8, 40,0, 30,6, 24,7, 23,4, 22,8, 21,7, 21,4, 18,1, 17,8, 13,7; [α]²⁵ _D, IR, HRMS ausstehend.
Beispiel 39
C,D-Ring-Keton 52
Zu einer Lösung von Acetoxysulfon 51 (18 mg, 0,045 mmol) in 2 ml EtOH wurde 10 M Na-OH_(wäßr.) (1 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 3 h wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, mit Et₂O (1 ml) verdünnt, mit 10% HCl_(wäßr.) (1 ml) verdünnt, mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Salzlauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert unter Erhalt des rohen Alkohols (16 mg). Dieser Alkohol (16 mg) wurde dann in 4 ml CH₂Cl₂ gelöst, und zu dieser Lösung wurden Celite (25 mg) und PDC (25 mg, 0,067 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 12 h wurde die Suspension durch einen kurzen Pfropfen aus Celite geleitet und mit CH₂Cl₂ ausgewaschen. Das Filtrat wurde dann konzentriert und durch einen kurzen Pfropfen aus Flash-Silicagel (35% EtOAc/Hexane) geleitet unter Erhalt des gewünschten Ketons 52 (16 mg) als ein weißer Feststoff in quantitativer Ausbeute. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,69 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,36 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H); 3,29 (m, 1H), 3,01 (dt, J = 7,7, 3,0 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 11,2, 7,2 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 211,8, 77,5, 65,9, 61,4, 58,9, 56,7, 49,8, 42,9, 41,1, 39,0, 25,0, 24,1, 23,4, 21,7, 19,3, 18,2, 13,1; Smp., [a]²⁵ _D, IR, HRMS ausstehend.
Beispiel 40
20-Epi-22-oxa-26-sulfon Formeln X-1 und X-2
Razemisches Phosphinoxid (±)-A (51 mg, 0,087 mmol) wurde in 1 ml THF gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 51 μl (0,086 mmol, 1,69 M in Cyclohexan/Et₂O) PhLi über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die tieforange Lösung wurde für 30 Min. gerührt, woraufhin eine kalte Lösung von C,D-Ring-Keton 52 (31 mg, 0,082 mmol) in 0,7 ml THF über eine Kanüle tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde bei -78°C im Dunkeln für ungefähr 4 h gerührt und dann mit 3 ml eines 2:1 (v:v) Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N Kaliumcarbonat abgeschreckt. Bei Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Silicagelsäulenchromatographie (20% EtOAc/1% NEt₃/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 43 mg (72%, basierend auf 52) des gekoppelten Produkts als ein gelbes Öl. Dieses Öl wurde unmittelbar in 10 ml THF mit 20 μl NEt₃ gelöst. Zu dieser Lösung wurden 178 μl (0,178 mmol, 1,0 M in THF) Tetrabutylammoniumfluorid über eine Spitze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h im Dunkeln gerührt, woraufhin das Lösungsmittel verdampft wurde und das rohe Gemisch mittels Säulenchromatographie (1% NEt₃/EtOAc) gereinigt wurde unter Erhalt von 21 mg (71%) eines Gemischs aus zwei Diastereomeren, Formel X-1 und Formel X-2. Dieses Diastereomerengemisch wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 40% McCN/H₂O, 3 ml/Min.) gereinigt unter Erhalt von Formel X-1 (1α, 3β, t_R 70,7 Min.) und Formel X-2 (1β, 3α, t_R 66,6 Min.): Formel X-1 (1α, 3β): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,34 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,08 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H); ¹³C-NMR, UV, [α]²⁵ _D -50,8 (c 4,4, CHCl₃). Formel X-2 (1β, 3α): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,39 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,35 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 13,0, 7,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,08 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H); ¹³C-NMR, UV, [α]²⁵ _D -36,2 (c 3,0, CHCl₃).
Über Syntheseverfahren ähnlich denjenigen, die in den Beispielen hier ausgeführt werden, ist es möglich, verwandte 23-Oxa-25-sulfone und 20-Epi-22-oxa-sulfone herzustellen. Solche Verbindungen haben die allgemeinen Strukturen, die in den nachstehenden Formeln XI und XII gezeigt sind:

Formel XII 20-Epi-22-oxa-sulfone
Über konventionelle organische Syntheseverfahren, die von den hier beschriebenen Materialien ausgehen, ist es auch möglich, verwandte 16-En-alkenylsulfone und 16-En-alkinylsulfone herzustellen. Solche Verbindungen haben die nachstehend in Formel XIII gezeigte allgemeine Struktur:
Formel XIII 16-En-alkenylsulfone und 16-En-alkinylsulfone Schema 10 Synthese der 20-Epi-22-oxi-26-p-methoxyphenylsulfon-Analogen 15a und 15b
Formel XIV
Beispiel 41
4-[(Methoxy)-phenyl]-3-tosyloxypropylsulfid 10
Zu einer Lösung von NaOH (0,572 g, 14,3 mmol) in EtOH (12 ml) bei 0°C wurde 4-Methoxythiophenol (1,75 ml, 14,3 mmol) über eine Spritze über 2 Min. tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Min. gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe von 3-Chlor-1-propanol (1,19 ml, 14,3 mmol) wurde das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, um NaCl zu entfernen, welches mit CH₂Cl₂ gründlich ausgewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit 1 M NCl (12 ml) neutralisiert, mit H₂O (20 ml) verdünnt, mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert, mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem blaßgelben Öl konzentriert, welches sich bei Stehenlassen verfestigte.
Ein Teil dieses blaßgelben Feststoffs (613 mg, 2,66 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (17 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden DMAP (390 mg, 3,19 mmol) und TsCl (558 mg, 2,93 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%-iger HCl_(wäßr.) (5 ml) abgeschreckt, zwischen CH₂Cl₂ und H₂O aufgeteilt, mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (30-50% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt des gewünschten Tosylats (448 mg, 44%) als ein klares Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,77 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H), 6,82 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,86 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 159,10, 144,77, 133,58, 132,82, 129,81, 127,81, 125,15, 114,57, 68,61, 55,26, 31,62, 28,35, 21,59; IR (rein) 3063, 2957, 2834, 1594, 1571, 1494, 1462, 1441, 1359, 1284, 1244, 1187, 1174, 1096, 1030; HRMS: ber. für C₁₇H₂₀O₄S₂ 352.0803, gefunden 352.0804.
Beispiel 42
R-Alkohol (+)-12
Zu einer gerührten Lösung von (t-Butyldimethylsilyloxy)-keton (+)-11' (803 mg, 2,59 mmol) in THF (50 ml) bei -78°C wurde Lithiumtri-tert-butoxyaluminohydrid (7,76 ml, 1,0 M in THF) über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht langsam auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktion wurde mit einer gesättigten wäßrigen NH₄Cl-Lösung (15 ml) abgeschreckt, und das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert, mit Salzlauge und MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Gemisch wurde auf Kurzpfad-Silicagel (5-10% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 658 mg (81%) des gewünschten R-Alkohols (+)-12 und 113 mg (14%) des S-Alkohols, die beide spektroskopische und physikalische Eigenschaften haben, die analog zu denen sind, über die zuvor berichtet wurde.²
Beispiel 43
8β-[(t-Butyldimethylsilyl)-oxy]-20-epi-22-oxa-26-p-methoxyphenylsulfon (+)-13
Kaliumhydrid (63 mg einer 35 gew.-%-igen Dispersion in Mineralöl – ungefähr 22 mg, 0,54 mmol Trockengewicht) wurde gemäß von Brown³ beschriebenen Verfahren gewaschen und getrocknet. Zu einer Suspension des resultierenden trockenen KH in THF (1,0 ml) wurde eine Lösung von Alkohol (+)-12 (50 mg, 0,16 mmol) in THF (2,2 ml) über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde für 1 h gerührt. Dann wurde Tosylat 10 (123 mg, 0,32 mmol) in THF (0,88 ml) über eine Spritze zugegeben. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig mit EtOAc und H₂O verdünnt und mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und auf Flash-Silicagel (2-5% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 50 mg (63%) des gewünschten Ethers (+)-13 mit 11 mg (22%) gewonnenem Alkohol (+)-12: [α]²⁵ _D +1,63 (c 3,0, CHCl₃); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,34 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H), 6,83 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (dt, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02 (dt, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 1,85-1,05 (m, 13H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 158,75, 133,02, 126,52, 114,47, 77,71, 69,29, 66,24, 57,08, 55,29, 52,61, 42,00, 40,56, 34,59, 32,94, 29,92, 25,80, 24,95, 23,20, 18,22, 18,01, 17,63, 14,46, -4,79, -5,19; IR (rein) 3002, 2949, 2928, 2855, 1593, 1494, 1471, 1462, 1454, 1284, 1245, 1168, 1104, 1078, 1034, 1019; HRMS: ber. für C₂₈H₄₈O₃SSi 492.3093, gefunden 492.3093.
Beispiel 44
C,D-Ring-Keton (-)-14
Oxon^® (20% wäßrige Lösung: 68 mg, 0,11 mmol in 275 μl H₂O) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Ether (+)-13 in McOH (1,0 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 2 Tage gerührt, wobei zusätzliche Oxon^®-Lösung zugegeben wurde, um das Ausgangsmaterial zu verbrauchen. Nach Verdünnung mit H₂O und Extraktion mit CHCl₃ wurden die vereinigten organischen Stoffe getrocknet, filtriert und konzentriert unter Erhalt eines rohen Gemischs aus Sulfonen (C8-OTBS : C8-OH), welches unmittelbar in THF (3,5 ml) gelöst und mit TBAF (400 μl, 1,0 M in THF) behandelt wurde. Die resultierende Lösung wurde für 2 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei zusätzliche TBAF-Lösung zugegeben wurde, um das Ausgangsmaterial zu verbrauchen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit EtOAc und H₂O (jeweils 10 ml) verdünnt, mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert, getrocknet, filtriert und konzentriert unter Erhalt von rohem Hydroxysulfon, welches weiter verwendet wurde.
Zu rohem Hydroxysulfon in CH₂Cl₂ (8 ml) wurden Celite^® (57 mg) und PDC (57 mg, 0,15 mmol) zugegeben, und die resultierende braune Suspension wurde über Nacht gerührt. Nach Filtration durch Celite^® wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und durch ein kurzes Kissen von Flash-Silicagel (40% EtOAc/Hexane) geleitet unter Erhalt des gewünschten C,D-Ring-Ketons (-)-14 als ein blaßgelbes Öl (37 mg, 90% aus (+)-13): [α]²⁵ _D -40,8 (c 3,0, CHCl₃); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,80 (dt, J = 9,2, 2,2 Hz, 2H), 7,00 (dt, J = 9,2, 2,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (dt, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 5H), 2,45-2,38 (dd, J = 11,2, 7,6 Hz, 1H), 2,28-1,07 (m, 12H), 1,01 (d, J = 6,0, 3H), 0,57 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 211,76, 163,64, 130,52, 130,09, 114,37, 77,41, 65,38, 61,31, 56,59, 55,63, 53,97, 49,68, 41,01, 38,85, 24,91, 24,03, 23,92, 19,25, 18,09, 12,98; IR (rein) 2961, 2874, 1708, 1595, 1578, 1498, 1317, 1298, 1260, 1226, 1140, 1108, 1089, 1023; HRMS: ber. für C₂₂H₃₂O₅S 408.1970, gefunden 408.1976.
Beispiel 45
20-Epi-22-oxa-26-p-methoxyphenylsulfon-Analoge 15a und 15b
Razemisches Phosphinoxid (±)-8 (78 mg, 0,13 mmol) wurde in 1,3 ml THF gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 88 μl (0,13 mmol, 1,5 M in Cyclohexan/Et₂O) PhLi über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die tieforange Lösung wurde für 30 Min. gerührt, woraufhin eine kalte (-78°C) Lösung von C,D-Ring-Keton (-)-14 (36 mg, 0,087 mmol) in 1,2 ml THF über eine Kanüle tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde im Dunkeln bei -78°C für ungefähr 3 h und für eine weitere Stunde bei -60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 ml eines 2:1 (v:v) Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N Kaliumcarbonat abgeschreckt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt, mit EtOAc (4 × 20 ml) extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Silicagelsäulenchromatographie (20% EtOAc/Hexane – < 0,1% NEt₃) gereinigt unter Erhalt von 40 mg (64%, basierend auf (-)-14) des gekoppelten Produkts als ein gelbes Öl.
Dieses Öl wurde unmittelbar in THF (10 ml) mit 10 μl NEt₃ gelöst. Zu dieser Lösung wurden 170 μl (0,17 mmol, 1,0 M in THF) Tetrabutylammoniumfluorid über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h im Dunkeln gerührt, woraufhin das Lösungsmittel verdampft und das rohe Gemisch mittels Säulenchromatographie (1% NEt₃/EtOAc) gereinigt wurde unter Erhalt zweier Diastereomere 15a und 15b. Dieses Diastereomerengemisch wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 43% MeCN/H₂O, 3 ml/Min.) gereinigt unter Erhalt von 15a (27%, t_R 93,8 Min.) und 15b (15%, t_R 88,9 Min.): 15a (1α, 3β): [α]²⁵ _D -44,6 (c 2,5, CHCl₃); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,81 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,01 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 5H), 2,85-2,76 (dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1h), 2,63-2,54 (dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,34-2,26 (dd, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 2,06-1,04 (m, 19H), 1,01 (d, J = 6,0, 3H), 0,49 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 163,65, 147,61, 142,86, 132,98, 130,63, 130,17, 124,88, 117,02, 114,40, 111,73, 78,19, 70,77, 66,80, 65,45, 56,66, 55,75, 55,67, 54,12, 45,71, 45,21, 42,84, 40,34, 29,06, 25,04, 24,01, 23,49, 22,40, 18,22, 12,63; IR (rein) 3706-3115 (br), 3019, 2945, 2872, 1644, 1595, 1578, 1497, 1443, 1413, 1372, 1317, 1296, 1261, 1219, 1165, 1139, 1109, 1088, 1057, 1027; UV (MeOH) λ_max 240 (ε 20,102), 264 nm (ε 13,165); HRMS: ber. für C₃₁H₄₄O₆S 544.2859, gefunden 544.2857. 15b (1β, 3α): [α]²⁵ _D -43,0 (c 4,1, CHCl₃); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,81 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,01 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 5H), 2,85-2,76 (dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,63-2,54 (dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,34-2,26 (dd, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 2,06-1,04 (m, 19H), 1,01 (d, J = 6,0, 3H), 0,49 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 163,65, 147,29, 142,93, 132,82, 130,65, 130,18, 124,91, 117,01, 114,41, 112,45, 78,19, 71,29, 66,78, 65,46, 56,66, 55,75, 55,67, 54,12, 45,72, 45,44, 42,82, 40,33, 29,03, 25,04, 24,01, 23,48, 22,43, 18,22, 12,65; IR (rein) 3686-3076 (br), 2947, 2926, 2871, 1595, 1578, 1498, 1458, 1438, 1372, 1317, 1296, 1260, 1220, 1139, 1109, 1089, 1053, 1025; UV (MeOH) λ_max 240 (ε 17,201), 261 nm (ε 10,346); HRMS: ber. für C₃₁H₄₄O₆S 544.2859, gefunden 544.2857.
Beispiel 46
20-Epi-22-oxa-25-difluor-26-tert-butylsulfon-Analoge 25a und 25b
20-Epi-22-oxa-25-difluor-26-tert-butylsulfon-Analoge 25a und 25b
Razemisches Phosphinoxid (±)-8 (70 mg, 0,12 mmol) wurde in 1,2 ml THF gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 80 μl n-BuLi (0,12 mmol, 1,53 M in Hexanen) über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die tiefrote Lösung wurde für 1 h gerührt, woraufhin eine kalte (-78°C) Lösung von C,D-Ring-Keton (-)-24 (24 mg, 0,061 mmol) in 1,0 ml THF über eine Kanüle tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde bei -78°C im Dunkeln für ungefähr 3 h gerührt und dann über 2 h langsam auf -40°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H₂O (1 ml) abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt, mit Et₂O (3 × 10 ml) extrahiert, mit Salzlauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Silicagelsäulenchromatographie (5-40% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 43 mg des gekoppelten Produkts als ein klares Öl.
Dieses Öl wurde unmittelbar in 3,0 ml EtOH gelöst. Zu dieser Lösung wurden 100 μl einer wäßrigen HF-Lösung (49 Gew.-%) über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 h im Dunkeln gerührt und lieferte nach allgemeiner wäßriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (75% EtOAc/Hexane) 30 mg [93% aus (-)-24] eines Gemischs der Diastereomere 25a und 25b. Dieses Diastereomerengemisch wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 49% MeCN/H₂O, 3 ml/Min.) gereinigt unter Erhalt von 10 mg (31%) von 25a (1α, 3β, t_R 111 Min.) und 3,0 mg (9%) von 25b (1β, 3α, t_R 105 Min.): 25a (1α, 3β): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,45-4,39 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 16, 4,3 Hz, 1H 1H), 2,60 (m, 3H), 2,31 (dd, J = 18, 8,8 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,09 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,54 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 147,62, 143,12, 132,82, 124,98, 116,94, 111,71, 78,56, 70,80, 66,83, 60,05, 56,58, 55,82, 45,76, 45,23, 42,84, 40,17, 31,47, 29,12, 25,09, 24,14, 23,52, 22,42, 18,12, 12,53; HRMS: ber. für C₂₈H₄₄F₂O₅S 530.2878, gefunden 530.2877. 25b (1β, 3α): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 16, 4,3 Hz, 1H 1H), 2,59 (m, 3H), 2,29 (dd, J = 18, 8,8 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,54 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 147,28, 143,18, 132,68, 125,00, 116,94, 112,49, 78,57, 71,35, 66,80, 60,06, 56,28, 55,82, 45,78, 45,48, 42,82, 40,16, 31,48, 29,10, 25,09, 24,14, 23,52, 22,54, 18,13, 12,55; HRMS: ber. für C₂₈H₄₄F₂O₅S 530.2878, gefunden 530.2877; ¹⁹F-NMR, UV, [α]²⁵ _D, IR ausstehend.
Unter Verwendung ähnlicher Verfahren können 27-t-Butylsulfon- und 26-Methylsulfonanaloge synthetisiert werden, wie es in den Schemata 11 und 12 gezeigt ist.

¹ Fernandez, B., Perez, J.A.M., Granja, J.R., Castedo, L., Mourino, A. J. Org. Chem. 1992, 57, 3173-3178.
² Posner G.H., White, Dolan, P., Kensler, T.W., Yukihiro, S., Guggino, S.E. Biorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2919-2924.
³ Brown, C.A. J. Org. Chem. 1974, 39, 3913-3918.

Schema 11 Synthese von 27-t-Butylsulfon-Analogen
Schema 12 Synthese von 26-Methylsulfon-Analogen
Beispiel 47
22E,24E-Diensulfone können durch das in Schema 13 gezeigte Verfahren synthetisiert werden. Analoge Verbindungen, in denen die t-Butylgruppe durch eine andere niedere Alkylgruppe oder durch ein unsubstituiertes Phenyl oder ein mit einem niederen Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phe nyl ersetzt ist, kann mit Modifikationen hergestellt werden, die für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sind. Schema 13 Synthese der 22E,24E-Dien-26-tert-butylsulfon-Analogen 23a und 23b
Formel XIX
E-3-Brom-1-propenyl-t-butylsulfon 16
Zu einer Lösung von NaOH (2,40 g, 60,0 mmol) in Ethanol (50 ml) bei 50°C wurde 2-Methyl-2-propanthiol (6,76 ml, 60 mmol) über 2 Min. über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 30 Min. gerührt und dabei auf Raumtemperatur gekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe von Allylbromid (5,19 ml, 60 mmol) wurde das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, um NaBr zu entfernen, welches mit Et₂O gründlich ausgewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit 1 M HCl (50 ml) neutralisiert, mit H₂O (100 ml) verdünnt, mit Et₂O (3 × 25 ml) extrahiert, mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem blaßgelben Öl konzentriert, indem EtOH und Et₂O durch langsame Destillation entfernt wurden.
Dieses blaßgelbe Öl (7,81 g theor.) wurde in 215 ml McOH gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine 26%-ige Oxonlösung (55,3 g, 90,0 mmol in 150 ml H₂O) über einen Zugabetrichter tropfenweise zugegeben. Die resultierende Suspension wurde unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml H₂O verdünnt, mit CHCl₃ (3 × 75 ml) extrahiert, mit H₂O und Salzlauge (jeweils 150 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert unter Erhalt von im wesentlichen reinem Allyl-t-butylsulfon als ein klares Öl.
Ein Teil dieses Sulfons (1,00 g, 6,16 mmol) wurde in CCl₄ (40 ml) gelöst, für 3 h mit Brom (0,317 ml, 6,16 mmol) behandelt und konzentriert unter Erhalt des gewünschten Dibromids (1,46 g, 74%) als ein blaßoranger Feststoff (Smp. 75-80°C) aus kaltem Et₂O/Hexanen, der für die nachfolgende Umwandlung ausreichend rein war.
Das Dibromid wurde in THF (50 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht mit Et₃N (0,945 ml, 6,78 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter HCl neutralisiert, mit H₂O verdünnt, mit Et₂O (3 × 25 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (10-20% Et₂O/Pentan) gereinigt unter Erhalt von 16 (385 mg, 26%, zwei Stufen) als weiße Kristalle: Smp. 60-62°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,00 (dt, J = 15, 6,8 Hz, 1H), 6,55 (dt, J = 15, 1,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 143,82, 127,63, 58,94, 27,36, 23,23; IR (rein) 3068, 3053, 2976, 1636, 1305, 1275, 1109, 982; Anal. ber. für C₇H₁₃BrO₂S: C, 34,86, H, 5,43. Gefunden: C, 34,98, H, 5,32.
Di-n-butylphosphonat 17
Eine gerührte Lösung von Tri-n-butylphosphit (5 ml) und Sulfon 16 (370 mg, 1,53 mmol) wurde für 12 h auf 130°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, konzentriert und auf Silicagel (75% EtOAc/Hexane) gereinigt unter Erhalt von 519 mg (95%) von 16 als ein klares Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,00 (dt, J = 15, 8,0 Hz, 1H), 6,38, (ddt, J = 15, 4,6, 1,2 Hz, 1H), 4,03-3,92 (m, 4H), 2,76 (ddd, J = 25, 8,0, 1,2 Hz), 1,62-1,53 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 4H), 1,29 (6H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 140,23 (d, J = 11 Hz), 128,24 (d, J = 14 Hz), 66,18 (d, J = 6,8 Hz), 58,69, 32,47 (d, J = 6,1 Hz), 29,97 (d, J = 140 Hz), 27,36, 23,18, 13,52; IR (rein) 2961, 2935, 2874, 1633, 1477, 1464, 1289, 1246, 1114, 1024, 983; Anal. ber. für C₁₅H₃₁O₅PS: C, 50,83, H, 8,82, S, 9,05. Gefunden: C, 50,64, H, 8,65, S, 8,91.
8β-[(Triethylsilyl)-oxy]-22E,24E-dien-26-tert-butylsulfon (+)-21
Eine Lösung von Lithium-tert-butoxid (1,0 M in THF, 0,491 ml, 0,491 mmol) wurde über eine Spritze zu einer kalten (-78°C) Lösung von Phosphonat 17 (175 mg, 0,493 mmol) in THF (1,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde leicht erwärmt, um die Lösung zu bewirken, und dann wieder auf -78°C gebracht. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur über eine Kanüle zu einer gerührten Lösung von Aldehyd (+)-20 (64,0 mg, 0,197 mmol) in THF (1,5 ml) gegeben. Nach 10 Min. wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand in Form eines braunen Öls wurde Flash-Chromatographie (8% EtOAc/Hexane) unterzogen unter Erhalt von 86 mg von (+)-21 (93%) als ein feuchter Feststoff: [α]²⁵ _D +77,9 (c 4,0, CHCl₃); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,11 (m, 1H), 6,14 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,09 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,89-1,74 (qt, J = 13, 3,8 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,93 (s, 3H), 0,54 (q, J = 8,0 Hz, 6H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 153,66, 147,16, 123,71, 120,43, 69,20, 58,55, 55,83, 52,87, 42,38, 40,61, 40,10, 34,52, 27,39, 23,32, 22,94, 19,35, 17,62, 13,75, 6,90, 4,88; IR (rein) 2950, 2935, 2873, 1638, 1458, 1300, 1114, 1018, 1004; HRMS: ber. für C₂₆H₄₈O₃SSi: 468.3093, gefunden 468.3094.
C,D-Ring-Keton (+)-22
Eine wäßrige Lösung von HF (0,500 ml, 10 Gew.-%) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von (+)-21 in H₂O:THF (1,00 ml H₂O : wenige Tropfen THF, um die Lösung zu bewirken) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt (zwei zusätzliche Teile von 0,500 ml 10%-igem HF_(wäßr.) wurden über diesen Zeitraum zugegeben, um das Ausgangsmaterial zu verbrauchen). Das Reaktionsgemisch wurde dann sorgfältig neutralisiert (ges. NaHCO₃), mit H₂O verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml extrahiert). Die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert unter Erhalt des gewünschten Hydroxysulfids als ein weißer Feststoff.
Zu rohem Hydroxysulfid in CH₂Cl₂ (3 ml) wurden 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMO, 58,0 mg, 0,492 mmol) und pulverförmige Molekularsiebe (4Å), gefolgt von Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP, 4,30 mg, 0,0123 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 15 Min. wurde das Reaktionsgemisch filtriert, konzentriert und durch ein kurzes Kissen aus Flash-Silicagel (20% EtOAc/Hexane) geleitet unter Erhalt des gewünschten Ketosulfons (+)-22 als ein weißer Schaum (79 mg, quantitativ aus (+)-21): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,08 (dd, J = 15, 10 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,08 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,29-2,15 (m, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,63 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 211,39, 152,05, 146,59, 124,38, 121,21, 61,62, 58,57, 55,62, 49,85, 40,86, 40,12, 38,71, 27,46, 23,94, 23,30, 19,61, 19,06, 12,72; IR (rein) 2955, 2934, 2872, 1708, 1638, 1587, 1461, 1296, 1278, 1111, 1001, 824; HRMS: ber. für C₂₀H₃₂O₃S: 352.2072, gefunden 352.2066.
22E,24E-Dien-26-tert-butylsulfon-Analoge 23a und 23b
Razemisches Phosphinoxid (±)-8 (78,0 mg, 0,134 mmol) wurde in 1,34 ml THF gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 97,0 μl PhLi (0,134 mmol, 1,38 M in Cyclohexan/Et₂O) über eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die tieforange Lösung wurde für 30 Min. gerührt, woraufhin eine kalte Lösung von C,D-Ring-Keton (+)-22 (31,0 mg, 0,0880 mmol) in 1,00 ml THF über eine Kanüle tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde im Dunkeln bei -78°C für ungefähr 4 h gerührt und dann über 2 h langsam auf -40°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 ml eines 2:1 (v:v) Gemischs aus 2 N Natriumkaliumtartrat und 2 N Kaliumcarbonat abgeschreckt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt, mit EtOAc (4 × 20 ml) extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Silicagel-Säulenchromatographie (10-50% EtOAc/Hexane – < 0,1% Et₃N) gereinigt unter Erhalt von 33 mg (90%, basierend auf (+)-22) des gekoppelten Produkts als ein gelbes Öl.
Dieses Öl wurde unmittelbar in 1,50 ml EtOH gelöst, auf 0°C gekühlt und mit HF (0,100 ml, 49% wäßrig) behandelt. Diese Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit zusätzlichem HF (0,100 ml) behandelt, um die Entschützung abzuschließen. Nach wäßriger Aufarbeitung wurde der resultierende weiße Film Flash-Chromatographie (1% NEt₃/EtOAc) unterzogen unter Erhalt von 17,3 mg (77% zur Entschützung) eines Gemischs der Diastereomere 23a und 23b. Dieses Diastereomerengemisch wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (semipräparative C-18-Säule, 46% MeCN/H₂O, 3 ml/Min.) gereinigt unter Erhalt von 8,8 mg von 23a (20%, t_R 115 Min.) und 2,1 mg von 23b (5%, t_R 111 Min.). 23a (1α, 3β): [α]²⁵ _D +97 (c 7,5, CHCl₃); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,12 (m, 1H), 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,11 (m, 2H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12, 3,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 14, 3,2 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 153,13, 147,58, 146,98, 142,43, 133,24, 124,78, 124,00, 120,74, 117,30, 111,83, 70,80, 66,81, 58,60, 56,09, 55,63, 46,06, 45,23, 42,83, 40,69, 40,26, 28,97, 27,45, 23,45, 23,35, 22,24, 19,69, 12,29; IR (rein) 3598-3148 (br), 3013, 2935, 2870, 1637, 1588, 1457, 1295, 1108; HRMS: ber. für C₂₉H₄₄O₄S 488.2960, gefunden 488.2950. 23b (1β, 3α): [α]²⁵ _D +32 (c 1,0, CHCl₃); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,12 (m, 1H), 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,11 (m, 2H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 12, 3,8 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 14, 3,2 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 153,13, 147,27, 147,01, 142,52, 133,10, 124,82, 124,01, 120,76, 117,30, 112,56, 71,32, 66,75, 58,61, 56,10, 55,64, 46,07, 45,45, 42,83, 40,70, 40,25, 29,00, 27,44, 23,45, 23,38, 22,28, 19,71, 12,32; IR (rein) 3568-3087 (br), 3016, 2954, 2928, 2872, 1637, 1588, 1457, 1295, 1109; HRMS: ber. für C₂₉H₄₄O₄S 488.2960, gefunden 488.2944. UV ausstehend.
Beispiel 48
Test der pharmakologischen Wirkungen
Die Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität mit Calcitriol verglichen.
Die Verbindungen wurden hinsichtlich Inhibition des Wachstums von Keratinozytenzellen der Maus (Zellinie PE) und hinsichtlich Inhibition von TPA-induzierter Ornithindecarboxylase-(ODC-) Aktivität getestet, wie es in dem US-Patent Nr. 5,830,885 beschrieben ist.
Die Zellinie PE wurde mit einem standardmäßigen Haut-Initiations-/Förderungs-Protokoll (Carcinogenesis, 7:949-958 (1986), dessen gesamter Inhalt durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist) von einem in weiblichen SENCAR-Mäusen induzierten Papillom abgeleitet und hinsichtlich seiner besonderen Empfindlichkeit gegenüber der Induktion von Ornithindecarboxylase-(ODC-) Aktivität durch den umfassend charakterisierten Tumorpromotor TPA ausgewählt. Das in den Tests verwendete Kulturmedium der PE-Zellinie bestand aus minimalem essentiellem Eagle-Medium ohne Calciumchlorid, ergänzt mit 8% chelexiertem fötalem Kälberserum und 1% Antibiotikum-Antimykotikum und mit Zugabe von CaCl₂ zu 0,05 mM Ca⁺⁺.
Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt und zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung die Zellproliferation hemmen, wobei die Verbindungen 23a und 15a fast ebenso wirksam sind wie Calcitriol.
Die Verbindungen wurden gemäß den in Posner et al., J. Med. Chem. 41:3008-3014 (1998) beschriebenen Verfahren auch hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Calciumabsonderung und die Gewichtszunahme in Ratten getestet. Die Ergebnisse sind in den 2 und 3 gezeigt und zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung im Gegensatz zu Calcitriol nicht die Gewichtszunahme hemmen und auch nicht die Calciumabsonderung stimulieren.
Somit zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung die antiproliferativen Wirkungen von Vitamin D₃ ohne die damit verknüpften Auswirkungen auf die Calciumabsonderung und die Gewichtzunahme, die durch Vitamin D₃ ausgelöst werden. Dementsprechend sollten sie sich bei Erkrankungen, bei denen eine übermäßige Zellproliferation und/oder Unfähigkeit der Zellen zur Differenzierung auftreten kann, einschließlich Psoriasis und Krebs, als therapeutische Mittel als wertvoll erweisen. Die äußerliche oder innerliche Verabreichung der Verbindungen der Erfindung kann entsprechend dem zu behandelnden Zustand unter Verwendung von Verfahren, die Durchschnittsfachleuten auf dem Gebiet der Medizin und der Veterinärmedizin bekannt sind, mit geeigneten, durch Routineexperimente bestimmten Dosierungen durchgeführt werden.

Claims

Schwefel enthaltendes Analoges von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃, dargestellt durch die Formeln:
wobei: R^a aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
und R^b aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
R ein verzweigt- oder geradkettiges C_1-6-Alkyl, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine mit einer C_1-6-Alkyl- oder C_1-6-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist, n 1 oder 2 ist,
eine Doppel- oder Dreifachbindung repräsentiert,
eine Doppelbindung repräsentiert, wenn R^a aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Formel VII, Formel IX und Formel XIII, und
eine Einfachbindung repräsentiert, wenn R^a Formel XVIII ist.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 1, wobei R^a Formel VII ist.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 1, wobei R^a Formel IX ist.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 2 oder 3, welches die diastereomere Konfiguration (+)(1β,3α) hat.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 2 oder 3, welches die diastereomere Konfiguration (-)(1α,3β) hat.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 1, wobei R^a Formel XIII ist.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 6, wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methyl, t-Butyl, Phenyl und p-Methoxyphenyl.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 1, wobei R^a Formel XVIII ist.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 8, wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methyl, t-Butyl, Phenyl und p-Methoxyphenyl.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 8, welches die diastereomere Konfiguration (-)(1α,3β) hat.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 10, wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methyl, t-Butyl, Phenyl und p-Methoxyphenyl.
Vitamin D₃-Analoges nach Anspruch 10, wobei R t-Butyl ist.
Vitamin D₃-Analoges nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als ein Medikament.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine übermäßige Zellproliferation und/oder die Unfähigkeit von Zellen zur Differenzierung auftritt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs oder Psoriasis.