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DE60029340T2 - Pharmazeutische zusammenstellungen enthaltend einen p2t rezeptor antagonist und melagatran - Google Patents

Pharmazeutische zusammenstellungen enthaltend einen p2t rezeptor antagonist und melagatran Download PDF

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DE60029340T2
DE60029340T2 DE60029340T DE60029340T DE60029340T2 DE 60029340 T2 DE60029340 T2 DE 60029340T2 DE 60029340 T DE60029340 T DE 60029340T DE 60029340 T DE60029340 T DE 60029340T DE 60029340 T2 DE60029340 T2 DE 60029340T2
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Germany
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receptor antagonist
pharmaceutically acceptable
kit
formula
thrombosis
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Robert Loughborough HUMPHRIES
Gavin Jarvis
Ian Kirk
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AstraZeneca AB
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationen, die einen P2T-Rezeptorantagonisten und ein weiteres antithrombotisches Mittel umfassen, und ihre Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Thrombose.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Ein wachsendes Verständnis der Mechanismen, die der Thrombose und den Interaktionen dabei zugrunde liegen, hat zu einem polypharmakologischen Antithrombose-Ansatz unter Verwendung entsprechender Kombinationen von plättchenhemmenden, koagulationshemmenden und fibrinolytischen Mitteln geführt. Beispiele für verwendete antithrombotische Verbindungen umfassen plättchenhemmende Mittel, wie Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, GPIIb/IIIa-Antagonisten; Antikoagulantien, wie Thrombin-Inhibitoren, Warfarin, Heparin und niedermolekulare Heparine; und fibrinolytische Mittel einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Streptokinase, Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) und Tenecteplase.
  • Die meisten Patienten mit akutem Myokardinfarkt werden derzeit unter Anwendung entweder eines thrombolytischen Mittels oder einer Interventionsbehandlung mit perkutaner Koronarangioplastie (PTCA) behandelt. Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von beiden dieser Verfahren zu einer zunehmenden Anzahl von Patienten führt, die in 90 min eine annehmbare Koronararterien-Durchlässigkeit erreichen, und je besser der Fluss in der betroffenen Koronararterie ist, desto größer ist die Überlebensfähigkeit.
  • Allerdings sind auch die wirksamsten thrombolytischen Mittel mit kombinierter Aspirin- und Heparin-Behandlung beim Erzielen einer Koronararterien-Durchlässigkeit mit einem normalen Blutfluss (bewertet als TIMI, Grad 3) in etwa 50% der Fälle nur mäßig wirksam. Zusätzlich hinterlassen im Akutzustand, wobei eine sofortige Wirkung von allergrößter Bedeutung ist, langsam wirkende Mittel ein Zeitfenster, in dem der Patient nicht vor Thrombose geschützt ist. Beispielweise hemmt Clopidogrel die ADP-indizierte Plättchenaggregation und weist, wie das frühere Analog Ticlopidin, bei Arterienthrombose eine klinische Wirksamkeit auf. Allerdings rufen beide Mittel eine unvollständige, sich langsam entwickelnde Hemmung der ADP-Antwort hervor, Eigenschaften, die von dem Ideal in der Akuttherapie, wie Prävention einer Stent-Occlusion, weit entfernt sind, obwohl die zunehmende Anwendung einer Belastungsdosis ein neuerer Fortschritt war.
  • Ein weiterer Nachteil der existierenden antithrombotischen Mittel und der Kombinationen davon besteht darin, dass die optimale Beziehung zwischen pharmakodynamischem Risiko:Vorteil (antithrombotisch:antihämostatisch) bisher noch nicht erreicht wurde.
  • Somit besteht Bedarf an einer wirksameren Antithrombosetherapie.
  • Neuerdings wurde gezeigt, dass P2T (auch bekannt als P2YADP oder P2TAC)-Rezeptorantagonisten deutliche Verbesserungen gegenüber anderen antithrombotischen Mitteln bieten. Der P2T-Rezeptor ist hauptsächlich an der Vermittlung der Plättchenaggregation/Aktivierung beteiligt und ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor. Die pharmakologischen Merkmale dieses Rezeptors wurden bereits beschrieben, beispielsweise in den Druckschriften von Humphries et al., Br. J. (1994), 113, 1057–1063, und Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157–164.
  • Die internationalen Patentanmeldungen WO 92/17488 und WO 94/18216 offenbaren neue P2T-Rezeptorantagonisten und davon, einschließlich der Verbindungen der Formel (I) (siehe nachstehend). Verbindung A (eine Verbindung der Formel (I), wobei R1 3,3,3-Trifluorpropyl ist und R2 2-(Methylthio)ethyl ist) ist in der WO 94/18216 offenbart. Verbindung B (eine Verbindung der Formel (I), wobei R1 Propyl ist und R2 Wasserstoff ist) ist in der WO 92/17488 offenbart.
  • Sowohl Verbindung A als auch Verbindung B können bei jedem Zustand verwendet werden, wobei die Plättchenaktivierung oder -aggregation beteiligt ist. Die Verbindungen können somit als antithrombotische Mittel wirken und sind bei der Behandlung oder Prophylaxe von instabiler Angina, thromboembolischem Schlaganfall und peripherer Gefäßerkrankung geeignet. Sie können auch bei der Behandlung und Prophylaxe der Folgen thrombotischer Komplikationen auf Grund von Angioplastie, Thrombolyse, Endarterektomie, koronarer und vaskulärer Transplatatoperation, Nierendialyse und kardiopulmonalem Bypass verwendet werden. Zusätzlich können sie bei der Behandlung und Prophylaxe von disseminierter intravaskulärer Koagulation, tiefer Venenthrombose, Präeklamsie, Rettung von Gewebe nach einem Operations- oder Unfall-Trauma, Vaskulitis, Arteritis, Thrombozytämie, Ischämie und Migräne verwendet werden.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben überraschenderweise herausgefunden, dass die Verabreichung einer Kombination eines P2T-Rezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon und eines weiteren antithrombotischen Mittels oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon eine wesentliche Verbesserung gegenüber den anderen antithrombotischen Behandlungen bietet.
  • Demgemäß kann die kombinierte Verabreichung eines P2T-Rezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon und eines weiteren antithrombotischen Mittels oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bei der Behandlung und Prävention von Thrombose, insbesondere bei der Behandlung der thrombotischen Komplikationen von atherosklerotischer Erkrankung und bei diesbezüglichen Eingriffen verwendet werden.
  • Nach einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Kit (Testsatz) aus Teilen bereitgestellt, umfassend
    • (a) einen P2T-Rezeptorantagonisten der Formel (I):
      Figure 00040001
      wobei R1 3,3,3-Trifluorpropyl ist und R2 2-(Methylthio)ethyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; und
    • (b) ein weiteres antithrombotisches Mittel, ausgewählt aus Melagatran und einem Prodrug davon;
    wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form (die gleich oder verschieden sein kann), die zur Verabreichung in Verbindung miteinander geeignet ist, bereitgestellt werden.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, umfassend
    • (a) einen P2T-Rezeptorantagonisten der Formel (I):
      Figure 00050001
      wobei R1 3,3,3-Trifluorpropyl ist und R2 2-(Methylthio)ethyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; und
    • (b) ein weiteres antithrombotisches Mittel, ausgewählt aus Melagatran und einem Prodrug davon; in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Pharmazeutisch verträgliche Derivate eines P2T-Rezeptorantagonisten oder andere antithrombotische Mittel umfassen Salze (z.B. pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische organische oder anorganische Säure-Additionssalze (wie Salze von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Essigsäure)), Solvate und Solvate der Salze.
  • Wenn mehr als eine Formulierung, die Komponente (a) oder Komponente (b) umfasst, vorhanden ist, beispielsweise um eine wiederholte Dosierung bereitzustellen, können solche Formulierungen gleich sein oder bezüglich Dosierung, chemischer Zusammensetzung und/oder physikalischer Form verschieden sein.
  • Beispiele für direkte Thrombininhibitoren umfassen Melagatran (WO 94/29336). Prodrugs von Melagatran umfassen diejenigen, die in WO 97/23499 beschrieben sind, und insbesondere umfassen sie das Beispiel 17 dieser Anmeldung. Beispiel 17 der WO 97/23499 ist H 376, welches EtO2-C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ist, wobei Cgl Cyclohexylglycin ist, Aze (S)-Azetidin-2-carbonyl ist und Pab Paraaminobenzylamino ist und OH eines der Amidino-Wasserstoffe in Pab ersetzt.
  • Erfindungsgemäß können der P2T-Rezeptorantagonist, das andere antithrombotische Mittel und die Derivate von beiden oral, intravenös, subkutan, bukkal, rektal, dermal, nasal, tracheal, bronchial, topisch oder über Inhalation in die Lunge verabreicht werden. Die bevorzugten Verabreichungsweisen sind systemisch. Für den P2T-Rezeptorantagonisten und die Derivate davon sind die bevorzugten Verabreichungsweisen parenteral, stärker bevorzugt intravenös. Für das andere antithrombotische Mittel sind die bevorzugten Verabreichungsweisen oral oder im Falle von unfraktionierten oder niedermolekularen Heparinen, bestimmten direkten Thrombininhibitoren und fibrinolytischen Mitteln intravenös oder subkutan.
  • Die Reihenfolge, in der die Formulierungen, die den P2T-Rezeptorantagonisten und das andere antithrombotische Mittel umfassen, verabreicht werden können (d.h. ob und zu welchem Zeitpunkt die sequentielle, separate und/oder gleichzeitige Verabreichung erfolgt), kann durch den Arzt oder Fachmann bestimmt werden. Beispielsweise kann die Reihenfolge von vielen Faktoren abhängen, wie ob zu einer Zeit während des Verlaufs oder während der Dauer der Behandlung die eine oder andere der Formulierungen aus praktischen Gründen nicht an die Person verabreicht werden kann (z.B. ist die Person ohnmächtig und somit nicht in der Lage, eine orale Formulierung einzunehmen).
  • Die jeweiligen Formulierungen, die die Komponente (a) und/oder Komponente (b) umfassen, können sequentiell, und/oder gleichzeitig während des Behandlungsverlaufs des relevanten Zustands, wobei der Zustand akut oder chronisch sein kann, verabreicht werden. Vorzugsweise werden die beiden Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) zeitnah genug verabreicht, damit für den Patienten eine günstige Wirkung vorhanden ist, die während des Behandlungsverlaufs des relevanten Zustands größer ist als wenn während desselben Behandlungsverlaufs eine der beiden Formulierungen allein, in Abwesenheit der anderen Formulierung, verabreicht wird (gegebenenfalls wiederholt). Die Bestimmung, ob eine Kombination eine günstigere Wirkung bezüglich und während des Behandlungsverlaufs eines bestimmten Zustands bereitstellt, hängt von dem zu behandelnden oder zu verhindernden Zustand ab, kann allerdings vom Fachmann routinemäßig durchgeführt werden.
  • Alternativ kann die eine oder die andere der Zweikomponentenformulierungen (gegebenenfalls wiederholt) vor, nach und/oder gleichzeitig mit der Verabreichung der anderen Komponente verabreicht werden. Einzeldosen eines P2T-Rezeptorantagonisten und des anderen antithrombotischen Mittels können innerhalb 48 h (z. B. 24 h) voneinander verwendet werden.
  • Bei der therapeutischen Behandlung von Säugern und insbesondere Menschen können der P2T-Rezeptorantagonist, das andere antithrombotische Mittel und Derivate von beiden allein verabreicht werden, er wird allerdings im Allgemeinen als pharmazeutische Formulierung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis gewählt werden sollte.
  • Erfindungsgemäß kann das Kit aus Teilen in der Medizintherapie, zweckmäßigerweise bei der Behandlung von Thrombose eingesetzt werden. Die Thrombosebehandlung wird vom Fachmann so verstanden, dass sie die Behandlung und Prävention von thrombotischen Komplikationen, atherosklerotischer Erkrankung und die diesbezüglichen Eingriffe umfasst, wie Fibrinolyse, Endarterektomie oder perkutane transluminale Koronarrevaskularisation (PTCR), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent. Die thrombotischen Komplikationen der atherosklerotischen Krankheit umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, akutes Koronarsyndrom (das den akuten Myokardinfarkt mit oder ohne ST-Erhöhung und instabiler Angina einschließt) und thrombotischen Schlaganfall.
  • Die vorliegende Erfindung kann zur Behandlung von Thrombose (beispielsweise thrombotische Komplikationen bei atherosklerotischer Erkrankung und die diesbezüglichen Eingriffe, wie Fibrinolyse, Endarterektomie oder perkutane transluminale Koronarrevaskularisation (PTCR), einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent) verwendet werden, die die Verwendung eines Kits aus Teilen zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des P2T-Rezeptors und eines weiteren antithrombotischen Mittels an eine Person, die an einer solchen Störung leidet oder dagegen empfindlich ist, umfasst.
  • Zum Vermeiden von Zweifeln umfasst der Begriff "Behandlung" die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung.
  • Vorzugsweise wird der Komponentenbestandteil (a) parenteral vor der Operation verabreicht, und Komponente (b) wird oral nach dieser Operation verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Kits aus Teilen, wie hier definiert, bereitgestellt, welches das Zusammenbringen einer Komponente (a) mit einer Komponente (b) umfasst und somit die beiden Komponenten für eine Verabreichung in Kombination miteinander geeignet macht. Dadurch, dass die beiden Komponenten miteinander in Kontakt gebracht werden, schließen wir ein, dass die Komponenten (a) und (b) folgendes sein können:
    • i) verpackt dargereicht und im Handel als getrennte Formulierungen käuflich erhältlich, die anschließend zusammen in der Kombinationstherapie verwendet werden; oder
    • ii) verpackt und zusammen als getrennte Bestandteile einer Kombinationspackung dargereicht, zur Verwendung in Verbindung miteinander bei der Kombinationstherapie.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Kit aus Teilen bereit, umfassend:
    • (1) Komponente (a) und Komponente (b), wie hier definiert; zusammen mit
    • (2) Anweisungen zur Verwendung der Komponenten miteinander.
  • Außerdem stellt die Erfindung die Verwendung des P2T-Rezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines Kits aus Teilen zur Behandlung der Thrombose bereit.
  • Die Komponenten (a) und (b), wie hier beschrieben, können auch als kombinierte Zubereitung miteinander formuliert sein (d.h. dargereicht als Einzelformulierung, die den P2T-Rezeptorantagonisten und ein anderes antithrombotisches Mittel einschließt).
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Formulierung bereit, umfassend:
    • (a) den P2T-Rezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; und
    • (b) ein anderes antithrombotisches Mittel, ausgewählt aus Melagatran oder einem Prodrug davon, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger zur Verwendung in der medizinischen Therapie, zweckmäßigerweise bei der Behandlung von Thrombose.
  • Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, welches das Mischen des P2T-Rezeptorantagonisten mit einem weiteren antithrombotischen Mittel, ausgewählt aus Melagatran oder einem Prodrug davon, umfasst.
  • Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung, wie hier zuvor definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Thrombose bereit.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst die Verwendung:
    • (a) einer pharmazeutischen Formulierung, die den P2T-Rezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst, und
    • (b) einer pharmazeutischen Formulierung, die ein weiteres antithrombotisches Mittel, ausgewählt aus Melagatran oder einem Prodrug davon, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst,
    bei der Therapie, zweckmäßigerweise bei der Behandlung von Thrombose.
  • Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung des P2T-Rezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments, das in Kombination mit dem anderen antithrombotischen Mittel bei der Behandlung von Thrombose zu verwenden ist, bereitgestellt.
  • Geeignete Formulierungen zur Verabreichung eines P2T-Rezeptorantagonisten sind aus der Technik gut bekannt und umfassen diejenigen, die aus der WO 92/17488 und der WO 94/18216 bekannt sind.
  • Geeignete Formulierungen zur Verabreichung des anderen antithrombotischen Mittels sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise umfassen die geeigneten Formulierungen für Melagatran oder für ein Prodrug von Melagatran diejenigen, die inter alia in WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 und WO 00/12043 beschrieben sind. Ansonsten kann die Zubereitung von geeigneten Formulierungen durch den Fachmann unter Anwendung von Routinetechniken erreicht werden.
  • Geeignete Dosen des P2T-Rezeptorantagonisten, des anderen antithrombotischen Mittels und der Derivate von beiden, können vom Arzt oder einem anderen Fachmann bestimmt werden und hängen von der Schwere des Zustands und von der zu behandelnden Person sowie von den eingesetzten Verbindung(en) ab. Die jeweiligen Dosen sind in den bisherigen technischen Druckschriften besprochen, die die P2T-Rezeptorantagonisten und die anderen hier bereits erwähnten antithrombotischen Mittel offenbaren.
  • Im Falle einer Verbindung der Formel (I) umfassen geeignete Dosen der in der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von einem Säuger, insbesondere einem menschlichen Patienten, wirksamen Verbindung diejenigen, die eine mittlere Plasmakonzentration von bis zu 5 μmol/l I, beispielsweise im Bereich von 0,001 bis 5 μmol/l I während des Behandlungsverlaufs des relevanten Zustandes ergeben. In jedem Fall ist der Arzt oder der Fachmann in der Lage, die tatsächliche Dosis zu bestimmen, die für eine Einzelperson besonders geeignet ist, die wahrscheinlich mit dem zu behandelnden Zustand sowie mit dem Alter, Gewicht, dem Geschlecht und der Reaktion der bestimmten zu behandelnden Person variiert. Die oben erwähnten Dosierungen sind für den Durchschnittsfall beispielhaft. Es können natürlich Einzelumstände vorliegen, wobei höhere oder niedrigere Dosisbereiche günstig sind, und solche liegen im Umfang der Erfindung.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann und enthält in der Tat in der Regel verschiedene andere Bestandteile, die aus der Technik bekannt sind, beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisierungsmittel, viskositätsregulierende Mittel, emulgierende Mittel oder Puffermittel. Somit umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung typischerweise eine Gesamtmenge des (a) P2T-Rezeptorantagonisten und (b) anderen antithrombotischen Mittels (der Wirkstoffe) im Bereich von 0,05 bis 99 Gew.-%, stärker bevorzugt im Bereich von 0,10 bis 70 Gew.-% und noch stärker bevorzugt im Bereich von 0,10 bis 50 Gew.-%, wobei sich sämtliche Prozentangaben auf das Gewicht bezüglich der Gesamtformulierung beziehen.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei die Verbindung A (eine Verbindung der Formel (I), wobei R1 3,3,3-Trifluorpropyl ist und R2 2-(Methylthio)ethyl ist) verwendet wird.
  • Beispiel 1
  • Canines Koronarthrombosemodell – Verbindung A und Aspirin/Heparin
  • Verbindung A wurde in Kombination mit Aspirin und unfraktioniertem Heparin bei einem Hundemodell der Koronararterienthrombose verwendet, um zu bestimmen, ob die Zugabe eines P2T-Rezeptorantagonisten zu diesen plättchen- und koagulationshemmenden Standardmitteln die Koronararterien-Durchgängigkeit nach Thrombolyse mit tPA verbessern könnte. Sämtliche Tiere wurden sowohl mit Aspirin, 325 mg, und unfraktioniertem Heparin, 80 U/kg und sodann 17 U/kg/h, behandelt. Die Testgruppe (n = 10) wurde mit Verbindung A (4 μg/kg/min iv) 10 min vor tPA bis zum Ende des Protokolls (2 h nach Reperfusion) behandelt. Die Placebogruppe (n = 10) erhielt nur eine Salzlösungsinfusion iv. 10 min vor pTA bis zum Ende des Protokolls (2 h nach Reperfusion).
  • Die Ergebnisse der Experimente gehen aus den Tabellen 1 und 2 hervor.
  • Der koronararterielle Blutfluss wurde in einer Gruppe von Tieren, die Verbindung A zusätzlich zu Aspirin und Heparin erhielt, nach der erfolgreichen Thrombolyse mit tPA wesentlich besser aufrechterhalten als in einer Gruppe, die Salzlösung, Aspirin und Heparin erhielt (Tabelle 1). Tabelle 1. Wirkungen auf die koronare Thrombolyse durch tPA
    Figure 00130001
    • * P < 0,05
  • Auch die Infarktgröße war in Tieren, die Verbindung A erhielten, wesentlich verringert (P < 0,05) (Tabelle 2). Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein wesentlicher zusätzlicher klinischer Vorteil erreicht werden kann, wenn ein P2T-Rezeptorantagonist mit einem fibrinolytischen Mittel und einer plättchen- und koagulationshemmenden Standardtherapie kombiniert wird.
  • Tabelle 2. Infarktgrößenreduktion
    Figure 00130002
  • Beispiel 2
  • Humanblut in vitro – Verbindung A und Clopidogrel
  • Verbindung A (500 mM Endkonzentration) wurde dem Blut aus gesunden menschlichen Freiwilligen zugesetzt, die Clopidogrel (Sanofi-Winthrop, 75 mg/Tag 11 Tage) erhielten. Die ADP-induzierte Plättchenaggregation (+/– Verbindung A) wurde unter Verwendung der Vollblut-Impedanzaggregometrie gemessen.
  • Clopidogrel allein führte zu einer sich langsam entwickelnden, unvollständigen Hemmung der ADP-Antwort (Tabelle 3). Verbindung A, in vitro zugesetzt, rief eine vollständige oder nahezu vollständige Hemmung der Antwort auf niedrige bis mittelmäßige ADP-Konzentrationen (bis zu 30 μM) sowohl vor als auch während der Verabreichung von Clopidogrel hervor (Daten für ADP 10 μM in Tabelle 3 gezeigt), während eine wesentliche Hemmung der Antwort auf die höchsten verwendeten ADP-Konzentrationen (300 μM) eine Kombination sowohl von Verbindung A als auch Clopidogrel erforderte.
  • Tabelle 3. Wirkung von oralem Clopidogrel (75 mg/Tag) auf die ADP (10 und 300 μM)-induzierte Plättchenaggregation, gemessen im Blut von gesunden menschlichen Freiwilligen ex vivo (+/– Verbindung A (500 mM), zugesetzt in vitro)
    Figure 00150001
  • Abkürzungen
    • ADP
      = Adenosindiphosphat
      GPIIb/IIIa-Antagonist
      = Glycoprotein IIb/IIIa-Antagonist
      PTCR
      = perkutane transluminale koronare Revaskularisation
      PTCA
      = perkutane transluminale Koronarangioplastie
      TIMI
      = Thrombolyse bei Myokardinfarkt
      tPA
      = Gewebeplasminogen-Aktivator

Claims (17)

  1. Kit aus Teilen, umfassend (a) einen P2T-Rezeptorantagonisten der Formel (I):
    Figure 00160001
    wobei R1 3,3,3-Trifluorpropyl ist und R2 2-(Methylthio)ethyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; und (b) ein weiteres antithrombotisches Mittel, ausgewählt aus Melagatran und einem Prodrug davon; wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form (die gleich oder verschieden sein kann), die zur Verabreichung in Verbindung miteinander geeignet ist, bereitgestellt sind.
  2. Kit aus Teilen nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch verträgliche Derivat des P2T-Rezeptorantagonisten der Formel (I) aus Salzen, Solvaten und Solvaten von Salzen ausgewählt ist.
  3. Kit aus Teilen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das pharmazeutisch verträgliche Derivat des P2T-Rezeptorantagonisten der Formel (I) ein pharmazeutisch verträgliches nicht toxisches, organisches oder anorganisches Säure-Additionssalz ist.
  4. Kit aus Teilen nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Melagatran-Prodrug EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ist.
  5. Kit aus Teilen nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Komponenten (a) und (b) zur sequenziellen, separaten oder gleichzeitigen Verabreichung geeignet sind.
  6. Kit aus Teilen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  7. Kit aus Teilen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombose.
  8. Verwendung eines P2T-Rezeptorantagonisten der Formel (I) und von Melagatran oder eines Prodrug davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Person, die an Thrombose leidet oder Thrombose-empfindlich ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der P2T-Rezeptorantagonist der Formel (I) vor einem operativen Eingriff parenteral verabreicht wird und das Melagatran-Prodrug nach diesem operativen Eingriff oral verabreicht wird.
  10. Verwendung eines P2T-Rezeptorantagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung eines Kit aus Teilen zur Behandlung von Thrombose.
  11. Pharmazeutische Formulierung, umfassend: (a) einen P2T-Rezeptorantagonisten der Formel (I),
    Figure 00180001
    wobei R1 3,3,3-Trifluorpropyl ist und R2 2-(Methylthio)ethyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon; und (b) ein weiteres antithrombotisches Mittel, ausgewählt aus Melagatran und einem Prodrug davon; im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, wobei das pharmazeutisch verträgliche Derivat des P2T-Rezeptorantagonisten der Formel (I) aus Salzen, Solvaten und Solvaten von Salzen ausgewählt ist.
  13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei das pharmazeutisch verträgliche Derivat des P2T-Rezeptorantagonisten der Formel (I) ein pharmazeutisch verträgliches nicht toxisches organisches oder anorganisches Säure-Additionssalz ist.
  14. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 11 bis 13 zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  15. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 11 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombose.
  16. Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 11 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Thrombose.
  17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, das das Mischen des P2T-Rezeptorantagonisten mit Melagatran oder einem Prodrug davon umfasst.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
EP1604669A1 (de) * 2004-06-10 2005-12-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Verwendung von ATP-Analogen zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen
KR100736024B1 (ko) * 2005-09-21 2007-07-06 주식회사종근당 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지착체와 그 제조방법
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CN103582480B (zh) 2011-02-09 2016-03-16 医药公司 治疗肺高压的方法
WO2014143107A1 (en) 2013-03-09 2014-09-18 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
MX2019015448A (es) 2017-06-23 2020-02-19 Chiesi Farm Spa Metodo para la prevencion de trombosis de desviacion de la arteria sistemica a pulmonar.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8826448D0 (en) * 1988-11-11 1988-12-14 Thrombosis Res Inst Improvements in/relating to organic compounds
EP0508687B1 (de) * 1991-04-06 1995-09-13 Astra Pharmaceuticals Limited ATP-Analogen
WO1994018216A1 (en) * 1993-02-10 1994-08-18 Astra Pharmaceuticals Limited N-alkyl-2-substituted atp analogues
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
BR9609467A (pt) * 1995-07-11 1999-03-02 Astra Pharma Prod Composto uso de um composto composição farmacéutica e processos para preparação de um composto e tratamento de distúrbios de agregação planquetária
AU750122C (en) * 1998-06-17 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of ADP-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
US6462021B1 (en) * 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
US6696468B2 (en) * 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
JPWO2005007191A1 (ja) * 2003-07-16 2006-08-31 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203585A2 (hu) 2003-03-28
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