DE60018200T2

DE60018200T2 - Verwendung von pleuromutilinderivaten zur transdermalen behandlung bakterieller erkrankungen

Info

Publication number: DE60018200T2
Application number: DE60018200T
Authority: DE
Inventors: Paul Howard Tonbridge RIPLEY; Erich Zeisl; Stefan Horkovics-Kovats
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-11-22
Filing date: 2000-11-20
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2020-11-21
Also published as: CA2386685A1; RU2264812C2; ES2237495T3; KR20020053876A; DE60018200D1; AU2836501A; WO2001037828A1; NZ518348A; JP2003514856A; CA2386685C; TWI260220B; ZA200203901B; ATE289196T1; AR026523A1; CN100344281C; KR100529660B1; EP1231915A1; HK1052643A1; DK1231915T3; PT1231915E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Anwendung von Derivaten von Pleuromutilin und Valnemulin. Sie bezieht sich konkreter auf die Herstellung eines Arzneimittels für die transdermale Behandlung von Bakterieninfektionen bei Mensch und Tier, das eine Verbindung der Formel I gemäß folgender Definition enthält. Dieses Arzneimittel wird verwendet bei der Prophylaxe oder Therapie systemischer Bakterieninfektionen, vorzugsweise von Infektionen bei Huftieren, wie Digitaldermatitis (Stallhuffäulnis), Digitalpododermatitis (chronische Inflammation zwischen den Zehen, Fußfäulnis) und Digitalnekrobacillose (Digitalphlegmon, Zwischenklauennekrose), Clit-Illness und dergleichen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die kutane Anwendung einer Verbindung der Formel I für einen systemischen oder entfernten Effekt
worin
R₁ für Ethyl oder Vinyl steht,
Y für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus COOH, -CH₂-R₂ und
R₂ für für H, Halogen, OH, NH₂, SCN, N₃, COOH, C(S)S-[C₁-C₅-Alkyl], -S-Pyridyl, -S-Pyridyl, das durch ein oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, C₁-C₅-Alkylthio, C₁-C₅-Alkylthio, das durch ein oder mehr Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen substituiert ist, -O-SO₂-(4-Methylphenyl), -S-(CH₂)_m-X, -(CH₂-Z)_r-(CH₂)_s-Q oder -S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-Q oder -S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂ steht,
X ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der über ein Kohlenstoffatom an die Gruppe -S-(CH₂)_m- gebunden ist und ein oder mehr Heterogruppen enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus O, S, N, oder -N(R₃), wobei dieser heterocyclische Ring unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-Alkylsulfoxyl, Nitro, Formyl, C₁-C₅-Alkoxycarbonyl und C₁-C₅-Hydroxyalkyl,
R₃ für Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl steht,
Q für die Gruppe -N(R₄)(R₅) steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig für C₁-C₅-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der optional einen zweiten Heterorest enthält, welcher ausgewählt ist aus Schwefel oder =N-(C₁-C₅-Alkyl),
Z für O, S oder =N-(C₁-C₅-Alkyl) steht,
m für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, r für 0 oder 1 steht und s für 2, 3, 4 oder 5 steht,
als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier, welche durch Bakterieninfektionen hervorgerufen werden.
Innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung und in Abhängigkeit von der Anzahl der angegebenen Kohlenstoffatome ist der Begriff Alkyl so zu verstehen, dass hierdurch beispielsweise die folgenden geradkettigen und verzweigten Gruppen verstanden werden, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl und dergleichen.
Unter Halogen wird Chlor, Brom, Fluor oder Iod verstanden, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, bevorzugter Chlor.
Die bevorzugten heterocyclischen Ringe sind 5- und 6-gliedrige Ringe, welche ein oder mehr Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus Stickstoff und Schwefel. Der stärker bevorzugte Ring enthält wenigstens ein Stickstoffatom.
Eine Gruppe solcher heterocyclischer Ringe kann Stickstoff als das einzige Heteroatom enthalten, insbesondere mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen als Heteroatome. Zu geeigneten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die ein einzelnes Stickstoffatom enthalten, gehören Pyridin, Pyrrol und 4,5-Dihydro-3H-pyrrol. Zu geeigneten 5- oder 6-gliedrigen Ringen, die 2 Stickstoffatome enthalten, gehören Imidazol, Pyridazin und Pyrimidin. Solche Ringe können beispielsweise an ein oder mehr Benzolringe fusioniert sein, beispielsweise unter Bildung von Benzimidazol oder Perimidin. Zu geeigneten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, welche 3 Stickstoffatome enthalten, gehört 1,2,4-Triazol.
Eine weitere Gruppe an heterocyclischen Ringen kann 1 Stickstoffatom und 1 Schwefelatom enthalten, wie Thiazol, 4,5-Dihydrothiazol und Benzothiazol. Eine weitere Gruppe heterocyclischer Ringe enthält 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom, wie 1,3,4-Thiadiazol.
Bevorzugter innerhalb der vorliegenden Verbindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Ethyl oder Vinyl steht, R₂ für die Gruppe -S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-Q steht, worin Q für die Gruppe -N(R₄)(R₅) steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig für C₁-C₅-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der optional einen zweiten Heterorest enthält, welcher ausgewählt ist aus Schwefel oder =N-(C₁-C₅-Alkyl), als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Noch stärker bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R₂ für die Gruppe -S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂ steht, als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Bevorzugt ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Ethyl oder Vinyl steht und Y für die Gruppe -(CH₂-Z)_r-(CH₂)_s-Q steht, worin Z für Schwefel steht, r für 1 steht, s für 2 steht, Q für die Gruppe -N(R₄)(R₅) steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig für C₁-C₅-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der optional einen zweiten Heterorest enthält, welcher ausge wählt ist aus Schwefel oder =N-(C₁-C₅-Alkyl), worin R₄ und R₅ am bevorzugtesten für Ethyl stehen, als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Die bevorzugtesten Verbindungen sind Valnemulin und Tiamulin, insbesondere Valnemulin, als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Das basische Antibiotikum innerhalb der Formel I ist Pleuromutilin (X ist OH und R₁ ist Vinyl), welches 1951 von Kavanagh et al. isoliert worden ist [Proc. Natl. Acad. Soc. 37, 570 bis 574 (1951)]. Ein weiteres Pleuromutilinderivat der Formel I, worin R₁ für Vinyl steht und X die β,D-Xylopyranosylgruppe darstellt, wird in US 4 247 542 A beschrieben. Sehr typische Vertreter aus der Formel I sind Valnemulin und Tiamulin. Valnemulin ist unter der Marke Econor^® bekannt und Tiamulin unter der Marke Tiamutin^®. Diese haben die folgenden chemischen Strukturen
Valnemulin in Form der freien Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes ist beispielsweise aus EP 0 153 277 A bekannt, insbesondere aus Beispiel 12 hiervon, und auch aus WO 98 01 127 A. Tiamulin und Derivate hiervon sowie andere Pleuromutilinderivate in Form der freien Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes sind beispielsweise bekannt aus US 4 032 530 A , US 4 148 890 A , US 5 578 585 A , US 4 428 953 A , US 4 060 542 A , WO 98 01 127 A und EP 0 153 277 A .
Die WO 99 51 219 A beschreibt die Verwendung von Pleuromutilin oder bestimmter pharmazeutisch annehmbarer Derivate hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels, welches einer Verabreichung in den Nasopharynx für die Behandlung von Bakterieninfektionen angepasst sind, die mit einer Kolonisation des Nasopharynx assoziiert sind. Diese Veröffentlichung ist daher auf die Aufnahme des Wirkstoffs durch die Mukomembran des oberen Nasopharynx gerichtet. Im Gegensatz dazu ist die vorliegende Erfindung auf eine transdermale Aufnahme des Wirkstoffs bei einer topischen Anwendung auf die Haut (Epidermis) eines Patienten oder die Haut oder das Fell eines Tieres gerichtet.
Das Wirksamkeitsspektrum von Valnemulin, Tiamulin und auch anderen Pleuromutilinderivaten ist wohlbekannt und in der oben angegebenen Patentliteratur und vielen wissenschaftlichen Arbeiten beschrieben.
Dem zitierten Stand der Technik entsprechend zeigen die Verbindungen der Formel I ihre antibakterielle Wirksamkeit nach oraler oder parenteraler Verabreichung. Die orale Behandlung, welche die Aufnahme des Wirkstoffs durch die Mukomembran des Verdauungstrakts repräsentiert, umfasst die Prophylaxe und die Therapie von Bakterieninfektionen. Auf dem Gebiet der Veterinärmedizin werden diese Verbindungen vorzugsweise an Haustiere im Futter oder im Trinkwasser verabfolgt.
Es wurde nun überraschenderweise erkannt, dass die Verbindungen der Formel I zur Penetration durch die Haut befähigt sind, worunter hier die Epidermis verstanden wird, und zwar ohne dabei metabolisiert und desaktiviert zu werden. Dabei war es absolut unvorhersehbar, dass ein Antibiotikum mit einer solchen komplexen chemischen Struktur die Hautschranke passieren und in das Gewebe penetrieren und dabei Konzentrationen im Blut und Plasma erreichen konnte, die für eine erfolgreiche Kontrolle von Bakterieninfektionen ausreichend hoch sind. Diese Bakterieninfektionen umfassen systemische Infektionen, bei denen sich die Bakterien in Zellen, Geweben oder Organen des Intestinums kolonisieren, und somit keine systemischen Infektionen, bei denen die Bakterien einen kleineren oder größeren Teil der Haut kolonisieren. Dies ist einer der außergewöhnlichen Fälle, bei denen ein Antibiotikum auf die Haut angewandt werden kann anstelle einer Anwendung zur Behandlung systemischer Infektionen über einen herkömmlichen systemischen Weg, wie oral oder perkutan. Diese neue Anwendung sollte nicht mit der herkömmlichen kutanen Anwendung eines Antibiotikums zur Desinfektion von Bereichen der Haut verwechselt werden, welche vom Pathogen befallen sind. Das überraschende daran ist nämlich die Tatsache, dass die Verbindungen der Formel I die Fähigkeit haben, durch die Haut zu penetrieren und somit die Pathogene innerhalb des menschlichen Körpers und über den gesamten Körper zu bekämpfen.
Zu repräsentativen warmblütigen Wirtstieren, die erfindungsgemäß behandelt werden können, gehören Menschen und vorzugsweise Haustiere, wie Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen, Geflügel, Schweine, Hunde, Katzen und Zootiere.
Hierdurch wird eine Reihe neuer Alternativen zur Behandlung von Bakterieninfektionen und insbesondere von systemischen Bakterieninfektionen eröffnet. Dabei sollten diese neuen Alternativen bequemer und weniger arbeitsintensiv für Bauern und Veterinäre sein als eine herkömmliche Medikation mit Tabletten, Boli oder Injektionen.
Somit sorgt die vorliegende Erfindung für eine neue Technik zur Bekämpfung von Bakterieninfektionen beim Tier durch Behandlung der Haut des Tieres in einer derartigen Menge einer antibiotischen Verbindung der Formel I, dass hierdurch die jeweilige Verbindung vom Tier durch dessen Haut (Epidermis) absorbiert wird.
Die vorliegende Technik wird vorzugsweise angewandt bei Säugern, die insbesondere domestizierte Tiere oder landwirtschaftliche Nutztiere sind, wie Schafe, Schweine, Kälber oder Rinder, Pferde, Ziegen, Hunde und Katzen. Auch eine Anwendung beim Menschen ist möglich. Ferner kann eine Anwendung bei in Laboratorien verwendeten Tieren erfolgen, wie Ratten, Mäusen und Meerschweinchen. Die Verbindung kann dabei zur Verhinderung oder Hemmung einer Infektion oder zur Behandlung einer bereits vorhandenen Infektion verwendet werden.
Bei der vorliegenden Technik absorbiert das Tier die Verbindung durch dessen Haut. Dabei wird die Verbindung gewöhnlich in einer Zusammensetzung angewandt, welche einen physiologisch annehmbaren Träger enthält. Hierzu kann ein breiter Bereich geeigneter Träger verwendet werden. Die Zusammensetzung kann auch eine Creme sein. Besonders bequem ist aber die Anwendung einer flüssigen Zusammensetzung, da hierdurch eine Abmessung der jeweiligen Verabreichungsdosen und eine Absorption durch die Haut erleichtert wird. Bevorzugt ist daher eine Lösung oder Suspension der Verbindung in einem flüssigen Träger. Lösungen sind besonders gut zur Übertragung der Verbindung durch die Haut und daher am meisten bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich für eine kutane/topische Anwendung formulieren und können so in der Veterinärmedizin oder Humanmedizin angewandt werden, und zwar beispielsweise als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pulver, Sprays, wie als Handsprays oder automatische Sprays, Dips, wie ein Untertauchdip, Aerosole, Tropfen, wie Augentropfen und Nasentropfen, als Aufgießzubereitungen (pour-on)/Auftupfzubereitungen (spot-on) oder auch durch manuelle Verfahren, wie durch Auftrag von Hand. Für eine Anwendung bei landwirtschaftlichen Nutztieren oder Haustieren, wie Kühen, Pferden, Eseln, Kamelen, Hunden, Katzen, Geflügel, Schafen, Ziegen und dergleichen, sind die so genannten Pour-On-Formulierungen oder Spot-On-Formulierungen besonders geeignet. Diese flüssigen oder halbflüssigen Formulierungen haben nämlich den Vorteil, dass sie nur auf eine kleine Fläche des Fells oder Gefieders aufgebracht werden müssen und sich dank ihres Anteils an ausbreitenden Ölen oder sonstigen ausbreitenden Zusätzen von selbst über eine größere Fläche verteilen und hierdurch eine Absorption durch die Epidermis verbessern.
Salben und Cremes können beispielsweise formuliert werden mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zusatz geeigneter Verdickungsmittel und/oder Quellmittel. Salben zur Verabreichung an das Auge lassen sich in steriler Weise unter Verwendung steril gemachter Komponenten herstellen. Pour-On-Formulierungen und Spot-On-Formulierungen können beispielsweise für eine veterinäre Anwendung in Ölen formuliert werden, die organische Lösemittel enthalten, und zwar optional mit einer Einformulierung von Hilfsstoffen, wie Stabilisatoren und Lösungsvermittlern. Lotionen lassen sich mit einer geeigneten wässrigen oder öligen Basis formulieren und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehr Emulgiermittel, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel. Pulver können mittels irgendeiner geeigneten Pulverbasis formuliert werden. Tropfen lassen sich mit einer wässrigen oder nicht wässrigen Basis formulieren, welche auch ein oder mehr Dispergiermittel, Stabilisiermittel, Lösungsvermittler oder Suspendiermittel enthält. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Pour-On-Formulierungen und Spot-On-Formulierungen repräsentieren eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass hierbei der Wirkstoff in einem geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch gelöst, emulgiert oder suspendiert ist, das von der Haut vertragen wird, und zwar optional unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe, und das deren Anwendung mittels einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise einem Messbecher oder einer Sprühflasche, auf die Haut des zu behandelnden Tieres erfolgt.
Die Pour-On-Technologie und Spot-On-Technologie ist in der Veterinärmedizin gut bekannt, aber dort in erster Linie zusammen mit der Bekämpfung von Ektoparasiten oder Endoparasiten.
Selbstverständlich lässt sich eine prophylaktische oder kurative Wirkung auch durch Inhalation des Arzneimittels erreichen. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Anwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin auch in Form einer Aerosolspraypräsentation oder eines Insufflators geliefert werden.
Neben der Verbindung der Formel I und einem Träger, welcher für eine Passierung der Verbindung durch die Haut des Tieres wirksam ist, kann die Formulierung auch Zusätze enthalten, welche beispielsweise eine Anwendung beim Tier erreichen. So kann die Zusammensetzung beispielsweise Zusätze enthalten, welche einen Kontakt mit der Haut des Tieres erleichtern, die Haut vor irgendeiner uner wünschten Wirkung, wie einer Reizung, welche sonst durch den Träger verursacht wird, zu schützen oder eine Retention der Zusammensetzung auf dem Tier zu verbessern.
Die Viskosität der flüssigen Zusammensetzungen kann gegenüber ihrer sonstigen Viskosität durch Zusatz von Verdickungsmitteln erhöht werden, welche für eine Viskositätserhöhung sorgen. Dies kann wünschenswert sein, um ein Ablaufen der Zusammensetzung vom Tier zu retardieren oder zu verhindern.
Zu geeigneten Zusätzen gehören beispielsweise oberflächenaktive Mittel, tierische Fette oder Wachse, wie Lanolin, Mineralöle, wie flüssiges Paraffin, Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Olivenöl, Maisöl oder Ricinusöl, oder Polymere, beispielsweise Kohlenwasserstoffpolymere, wie Polyisobuten.
Bei den Tensiden kann es sich beispielsweise handeln um anionische Verbindungen, beispielsweise Seifen, Fettsulfatester, wie Dodecylnatriumsulfat, Fettaromatensulfonate, wie Alkylbenzolsulfonate oder Butylnaphthalinsulfonate, komplexere Fettsulfonate, wie das Amidkondensationsprodukt von Ölsäure und N-Methyltaurin oder das Natriumsulfonat von Dioctylsuccinat.
Verglichen mit einer oralen Behandlung oder einer Behandlung durch Injektion bieten die Pour-On-Formulierungen und Spot-On-Formulierungen distinkte Vorteile, welche in der Veterinärpraxis von großer Wichtigkeit sind. Typische derartige Vorteile sind unter anderem

1) eine größere Handhabungsleichtigkeit;
2) eine medikamentöse Behandlung aller Tiere einer Herde;
3) eine Erniedrigung der Gefahr einer Schädigung der Tiere oder der die Behandlung durchführenden Personen;
4) eine beachtliche Erniedrigung der Gefahr einer Transmission von Injektionserkrankungen;
5) wesentlich weniger lokale Intoleranzphänomene als im Falle von Injektionen und
6) ein geringerer apparativer Aufwand.

Die Wirkung von Formulierungen, welche oral oder durch Injektion verabreicht werden, ist gewöhnlich weniger stark ausgeprägt als durch eine entsprechende Pour-On- oder Spot-On-Anwendung. Im Hinblick auf die oben aufgelisteten Vorteile kann man mit dieser weniger ausgeprägten Wirkung aber leben. Zur Erreichung einer vergleichbaren Wirksamkeit wie im Fall einer oralen oder perkutanen Behandlung kann nämlich die Gesamtmenge an Wirkstoff der Formel I ohne Verursachung unerwünschter Wirkungen erhöht werden.
Innerhalb der vorliegenden Erfindung sind Tiamulin und besonders Valnemulin die bevorzugtesten Wirkstoffe für antibiotische Pour-On-Formulierungen und Spot-On-Formulierungen zur Prophylaxe oder Therapie von Bakterieninfektionen und vorzugsweise von systemischen Bakterieninfektionen, worin die Behandlung die Penetration einer bakterizid wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I durch die Haut (Epidermis) umfasst.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit anderen geeigneten pharmazeutisch wirksamen Mitteln verabreicht werden, um so das Wirkungsspektrum zu verbreitern. Die dabei insgesamt zu verabreichende Wirkstoffdosis kann für den gleichen Wirkstoff von einer Tierart zur anderen und auch innerhalb einer Tierart variieren, da diese unter anderem abhängig ist vom Gewicht und Zustand des jeweiligen Tieres. Die gesamten Tagesdosen der sowohl in der Veterinärmedizin als auch in der Humanmedizin zu verabreichenden erfindungsgemäßen Verbindungen liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 0,01 bis 2000 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,1 bis 1000 mg/kg Körpergewicht, und noch bevorzugter von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, wobei diese Tagesdosen einzeln oder als unterteilte Dosen verabfolgt werden können. Sie können aber auch wöchentlich, monatlich oder sogar in noch längeren Intervallen verabreicht werden. In solchen Fällen ist die jeweilige Dosis natürlich viel höher als die Tagesdosis und muss daher der Verabreichungsform, dem Körpergewicht und der konkreten Indikation angepasst werden. Die jeweils geeignete Dosis kann durch Modelltests bestimmt werden, und zwar vorzugsweise anhand von Tiermodellen. Das am besten geeignete Zeitintervall zur Verabreichung muss auf Basis des jeweiligen Falls bestimmt werden.
Im Allgemeinen enthalten solche Formulierungen die Verbindung in Assoziation mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Träger können flüssig oder fest sein und sind so ausgelegt, dass hierdurch eine Anwendung der Verbindung entweder durch deren Dispergierung am Ort der Anwendung oder durch Bildung einer Formulierung unterstützt wird, welche vom jeweiligen Anwender in eine dispergierbare Präparation gebracht werden kann. Solche Formulierungen sind im einschlägigen Fachgebiet gut bekannt und können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischung und/oder Vermahlung der Wirkstoffe mit dem Träger oder Verdünnungsmittel, wie einem festen Träger, einem Lösemittel oder einem Tensid.
Geeignete feste Träger zur Verwendung in Formulierungen, wie Stäuben, Granulaten und Pulvern, können beispielsweise ausgewählt werden aus natürlichen Mineralfüllstoffen, wie Diatomit, Talk, Kaolinit, Montmorillonit, Pyrophyllit oder Attapulgit. Hoch disperse saure oder hoch disperse absorbierende Polymere können gewünschtenfalls ebenfalls in der Zusammensetzung vorhanden sein. Granulierte adsorptive Träger, die verwendet werden können, können porös sein, wie Bimsstein, gemahlener Ziegel, Sepiolit oder Bentonit, oder nicht porös sein, wie Calcit oder Sand. Geeignete vorgranulierte Materialien, die verwendet werden können, können organische oder anorganische Materialien sein, unter Einschluss von Dolomit und gemahlenen Pflanzenresten. Zu geeigneten Lösemitteln, welche als Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden können, gehören unter anderem aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glycole sowie Ether hiervon, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösemittel, optional epoxydierte Pflanzenöle und Wasser. Verwendet werden können auch herkömmliche nicht ionische, kationische oder anionische Tenside, beispielsweise ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate von polymeren Phenolen, welche gute emulgierende, dispergierende und/oder benetzende Eigenschaften haben, und zwar entweder allein oder in Kombination in diesen Zusammensetzungen.
In den Zusammensetzungen können gewünschtenfalls auch Stabilisatoren, Antibackmittel, Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel und Klebstoffe, Photostabilisatoren und auch Fertiliser, Futterstimulantien und sonstige wirksame Substanzen enthaften sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Gemisch mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen formuliert sein. In den Formulierungen beträgt die Konzentration an Wirkstoff im Allgemeinen 0,01 bis 99 Gew.-%, und bevorzugter 0,01 bis 40 Gew.-%. Handelsübliche Produkte werden im Allgemeinen als konzentrierte Zu sammensetzungen zur Verfügung gestellt, die sich zur Anwendung dann auf eine geeignete Konzentration verdünnen lassen, beispielsweise eine Konzentration von 0,1 bis 0,01 Gew.-%.
Überraschenderweise hat sich auch gezeigt, dass die Verbindungen der Formel I in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eine ausgezeichnete Wirksamkeit zeigten gegen Digitaldermatitis (Stallhuffäulnis), die bei landwirtschaftlichen Nutztieren üblich ist, wie Schafen, Ziegen und Pferden, aber insbesondere bei Milchkühen und auch bei Rindern. Sie sind ferner hervorragend wirksam gegen Digitalpododermatitis oder Huffäulnis, hauptsächlich bei Schafen, worum es sich im Allgemeinen um eine chronische Entzündung der Haut im Bereich zwischen den Zehen der Füße (Digitalspalte) handelt. Diese Infektion wird durch das Bakterium Dichelobacter nodosus hervorgerufen. Die Haut im Bereich der Digitalspalte erscheint dabei aufgeschwollen mit einer trockenen Exudation, welche eine Kruste bildet. Dieser Zustand kann gelegentlich Lahmheit oder Risse oder Erosion im Huf verursachen, führt jedoch allgemein zu einer Veränderung in der Gangart. Üblich ist auch eine Sekundärinfektion mit Fusobacterium necrophorum, was zu einer Unterwanderung des Hufs und einer damit verbundenen ernsten Lahmheit führt.
Bei einer Digitalnekrobacillose (Digitalphlegmon, tiefe Zwischenklauennekrose, Clit-Illness und dergleichen) handelt es sich um eine akute infektiöse Erkrankung von Huftieren, insbesondere Rindern. Diese Erkrankung ist charakterisiert durch ein Anschwellen und eine Lahmheit an einem oder mehreren Füßen. Sie kann chronisch werden, sofern keine Behandlung erfolgt oder mit einer solchen zu lange gewartet wird. Verursacht wird diese Erkrankung durch das Bakterium Fusobacterium necrophorum. Andere Organismen können dabei ebenfalls involviert sein, wie Bacteroides melaninogenicus. Beide Organismen sind nicht motile, anaerobe gramnegative Bakterien, die routinemäßig bei Verletzungen gezüchtet werden. Fusobacterium necrophorum kann aber direkt Fußfäulnis hervorrufen, wenn dieses experimentell in die Haut des Digitalraums injiziert wird. Bacteroides nodosus, nämlich das Fußfäulnis beim Vogel hervorrufende Mittel, kann dabei ebenfalls involviert sein. Digitalnekrobacillose ist gekennzeichnet durch ein plötzliches Einsetzen einer schwachen bis starken Lahmheit unter Anschwellung der Hufkrone und des Digitalraums. Der Digitalraum wird häufig nekrotisch und fissuriert mit einem charakteristischen stinkenden Geruch, aber wenig Exudat. Die Körpertemperatur ist häufig erhöht, der Appetit reduziert und der Körperzustand schlecht. Die davon befallenen Tiere sind häufig inappetant, wobei der Blick bei Weidetieren reduziert ist. Zuchtbullen sind inkapazitiert, und zwar insbesondere dann, wenn ein Hinterfuß involviert ist.
Digitaldermatitis, vor allem bei Weidevieh, ist eine Erkrankung, welche erst vor kurzem erkannt wurde. Ihre Ätiologie ist ungewiss, wobei aber angenommen wird, dass dabei eine Spirochaetacea möglicherweise in Assoziation mit anderen Bakterien involviert ist. Sie ist charakterisiert durch eine oberflächliche Entzündung der Digitalhaut, insbesondere am Huf, und führt zu einer Lahmheit und einer reduzierten Milchproduktion.
Diese Infektionskrankheiten des Hufes kommen in den meisten Ländern vor und sind die häufigsten Ursachen für Lahmheit. Die Morbidität variiert von 1 bis 2 Tieren in einer Herde oder einem Pferch bis zu explosiven Ausbrüchen mit sehr hoher Morbidität. Diese Erkrankungen lassen sich das ganze Jahr über beobachten. Alle Altersgruppen sind dafür suszeptibel, wobei diese Krankheiten aber am häufigsten bei Tieren vom entwöhnten Alter und darüber zu beobachten sind. Die gleichen Tiere können davon auch wiederholt befallen werden. Digitaldermatitis, Digitalpododermatitis und Digitalnekrobacillose sind in der Vergangenheit irrtümlich auch als interdigitale Dermatitis, interdigitale Pododermatitis und interdigitale Nekrobacillose bezeichnet worden.
Es wurde nun überraschenderweise erkannt, dass die Verabreichung einer Verbindung der Formel I als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zu einer raschen Antwort auf die Behandlung und einer raschen Heilung führt und keinerlei Probleme bezüglich der Milch verursacht. In frühen Fällen ist eine einmalige Behandlung ausreichend. In ernster fortgeschrittenen Fällen, bei denen der Organismus auf benachbarte Sehnenscheiden, Gelenkkapseln und/oder Knochen übergreift, kann eine wiederholte Behandlung notwendig sein. Präventive Maßnahmen lassen sich ohne Weiteres durch Anwendung von Fußbädern in den Griff bekommen, welche ein oder mehr Verbindungen der Formel I als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthalten.
Die Verbindungen der Formel I in Form einer freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes werden kutan verabreicht. Demnach umfasst die vorliegende Erfindung die Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten des Hufes bei Tieren durch kutane Verabfolgung der erfindungsgemäßen antibakteriellen Zusammensetzung, vorzugsweise am infizierten Bereich oder in dessen Nähe. Bevorzugter wird die Zusammensetzung zur Behandlung von Fußfäulnis verwendet. Die Anwendung der Zusammensetzung kann erfolgen, indem die infizierte Fläche oder deren Nähe damit begossen, bespritzt, bespült, beschwammt oder durch Einarbeitung in eine Fußbinde. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch Besprühung angewandt. Wahlweise kann der Huf des jeweiligen Tieres auch durch Tränkung, Supmersion oder Immersion mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelt werden.
Es wird angenommen, dass der Fachmann auf Basis der hierin enthaltenen Beschreibung ohne weitere Erläuterungen von der vorliegenden Erfindung in ihrem vollständigen Umfang Gebrauch machen kann. Die folgenden speziellen Beispiele sollen daher lediglich als Erläuterung dienen und die verbleibende Offenbarung in keiner Weise beschränken.
Die folgenden Herstellungs- und Anwendungsbeispiele dienen lediglich zur Erläuterung ohne deren Beschränkung auf die einzelnen Aspekte dieser Beispiele. Formulierungsbeispiele Stäube:

Valnemulin: 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,1 bis 1%

Fester Träger: 99,9 bis 90%, vorzugsweise 99,9 bis 99%

Suspensionskonzentrate:

Valnemulin: 5 bis 75%, vorzugsweise 10 bis 50%

Wasser: 94 bis 24%, vorzugsweise 88 bis 30%

Tensid: 1 bis 40%, vorzugsweise 2 bis 30%

Slow-Release-Formulierung:

Valnemulin: 0,1 bis 1,0 g

Gemahlenes Nußöl: ad 100 ml

oder

Valnemulin: 0,1 bis 1,0 g

Sesamöl: ad 100 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff wird in einem Teil des Öls unter Rührung und, falls zweckmäßig, schwacher Erhitzung gelöst, worauf die Lösung auf das gewünschte Volumen gebracht und durch einen geeigneten Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 μm einer Sterilfiltration unterzogen wird.
Lösungen:

15% Valnemulin in 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
10% Valnemulin in Diethylenglycolmonoethylether
10% Valnemulin in Polyethylenglycol (MG 300)
5% Valnemulin in Glycerin

Biologische Beispiele
1. Vorversuch: Transdermale Studie an Schweinen

Versuchstiere: Schweine (Tier Nr. 1 und Tier Nr. 2)
Versuchsformulierung für Tier Nr. 1: Wasserlösung mit einem Gehalt an 10% Valnemulin
Versuchsformulierung für Tier Nr. 2: 40%ige Lösung aus Ethanol und Wasser mit einem Gehalt an 10% Valnemulin
Versuchsdosis: 2 × 25 mg/kg Körpergewicht

Die Versuchslösung wird kutan auf die Haut des Tieres verabreicht, wobei die Konzentrationen hiervon in der Leber, Lunge, Haut, Galle und im Plasma bestimmt werden. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen.
Tabelle 1
Zur Bestimmung der Konzentrationen (μg/ml Plasma oder g Gewebe) wird eine Eichkurve von Valnemulin in Plasma verwendet. Diese Untersuchungen dienen aber nicht zur Bestimmung der exakten Werte, sondern lediglich zur Ermittlung der Antworten ja oder nein. Sie zeigen das transdermale Potential des geprüften Produkts. 2. Bestimmung der systemischen Absorption von Verbindungen vom Typ Valnemulin nach kutaner Verabreichung an Rinder

Erkrankung: Fußfäulnis

Verabreichungsart: Fußbad oder direkte Besprühung
Versuchsprotokoll:
4 milchgebende erwachsene Kühe mit klinischen Anzeichen einer Rinderdigitaldermatitis werden für dieses Studium ausgewählt. Vor Beginn des Versuchs werden Blutproben und Milchproben entnommen, wobei gleiches auch zu bestimmten Zeitintervallen nach der Anwendung einer Lösung aus Wasser und Ethanol, welche 10% Valnemulin enthält, entweder als Fußbad oder durch direkte Besprühung der Füße getan wird. Versuchsformulierung: Lösung aus Wasser und Ethanol mit einem Gehalt an 10% Valnemulin

Valnemulin 10,65 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,02 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,18 g

Ethanol 5,00 g

Wasser (gereinigt) ad 100 ml
Fußbadlösungen werden frisch für jeden Behandlungstag zubereitet. Eine berechnete Menge des Versuchsprodukts wird zu einem geschätzten Volumen an Wasser gegeben, das vorher in das Fußbad gegeben worden ist.
Die Kühe werden einzeln in das Fußbad getrieben und darin unter Bedeckung ihrer Füße mit der Fußbadlösung während 2 min stehen gelassen. Eine Fußbesprühung erfolgt durch Verwendung einer handbetätigten Sprühvorrichtung, in welcher sich 100 ml des Versuchsprodukts befinden. Diese 100 ml werden zwischen den Füßen einer jeden Kuh verteilt und direkt auf die unteren Beinbereiche sowie um und unter jeden Fuß angewandt.

Der Gehalt an Valnemulin der jeweiligen Proben wird durch eine validierte Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Am Tag 1 werden vormittags (a. m.) Milchproben (50 ml/Probe) vor der ersten Behandlung gezogen, welche als Kontrollmessungen dienen. Blutproben (20 ml/Probe) werden aus der Kokzygealvene einer jeden Kuh an 11 Gelegenheiten während des Versuchs entnommen. Behandlungsschema (D = Tag) (a. m. = morgens, p. m. = nachmittags)

Tag (D) 1

Einzelbehandlung durch Stehenlassen in einem 150 bis 200 l Fußbad, das eine solche Menge an Valnemulin als 10%ige Lösung enthält, dass sich hiervon 3 l auf 100 l Wasser ergeben.

Tag (D) 3	Einzelbehandlung durch Stehenlassen in einem 150 bis 200 l Fußbad, das eine solche Menge an Valnemulin als 10%ige Lösung enthält, dass sich hiervon 3 l auf 100 l Wasser ergeben.
Tag (D) 5	Befallene und gesunde Füße werden mit 25 ml einer Wasserlösung besprüht, welche 10% Valnemulin enthält.

Vor der ersten Behandlung und zu festgelegten Stunden nach anschließenden Behandlungen werden Blutproben entnommen. Zum Zeitpunkt der Behandlung und bei anschließenden Melkvorgängen werden Milchproben entnommen. Hierbei werden überraschenderweise in den meisten Milchproben und Blutproben Valnemulinkonzentrationen festgestellt. Dies zeigt, dass die Verbindung offenbar zur Penetration der Haut befähigt ist. Es gibt keine Korrelation zwischen der Stärke der Schädigungen und den Konzentrationen im Blut oder in der Milch. Nach 1 Woche zeigt keine der behandelten Kühe irgendwelche Symptome von Fußfäulnis.
Weitere Versuche an Schweinen und Rindern zeigen nach topischer Anwendung von Valnemulin durch eine Spot-On-Behandlung ziemlich hohe Mengen an Wirkstoffen in vielen Geweben, beispielsweise im Gehirn, der Leber, den Muskeln, der Niere und der Lunge.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R₁ für Ethyl oder Vinyl steht, Y für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus COOH, -CH₂-R₂ und
R₂ für H, Halogen, OH, NH₂, SCN, N₃, COOH, C(S)S-[C₁-C₅-Alkyl], -S-Pyridiyl, -S-Pyridyl, das durch ein oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, C₁-C₅-Alkylthio, C₁-C₅-Alkylthio, das durch ein oder mehr Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen substituiert ist, -O-SO₂-(4-Methylphenyl), -S-(CH₂)_m-X, -(CH₂-Z)_r-(CH₂)_s-Q oder -S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-Q oder -S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂ steht, X ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der über ein Kohlenstoffatom an die Gruppe -S-(CH₂)_m- gebunden ist und ein oder mehr Heterogruppen enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus O, S, N, oder -N(R₃), wobei dieser heterocyclische Ring unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkanoyl, C₁-C₅-Alkylsulfoxyl, Nitro, Formyl, C₁-C₅-Alkoxycarbonyl und C₁-C₅-Hydroxyalkyl, R₃ für Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl steht, Q für die Gruppe -N(R₄)(R₅) steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig für C₁-C₅-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der optional einen zweiten Heterorest enthält, welcher ausgewählt ist aus Schwefel oder =N-(C₁-C₅-Alkyl), Z für O, S oder =N-(C₁-C₅-Alkyl) steht, m für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, r für 0 oder 1 steht und s für 2, 3, 4 oder 5 steht, als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels für die transdermale Behandlung von Bakterieninfektionen bei Mensch und Tier.
Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für Ethyl oder Vinyl steht, R₂ für die Gruppe -S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-Q steht, worin Q für die Gruppe -N(R₄)(R₅) steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig für C₁-C₅-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der optional einen zweiten Heterorest enthält, welcher ausgewählt ist aus Schwefel oder =N-(C₁-C₅-Alkyl), als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, worin R₂ für die Gruppe -S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂ steht, als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für Ethyl oder Vinyl steht und Y für die Gruppe -(CH₂-Z)_r-(CN₂)_s-Q steht, worin Z für Schwefel steht, r für 1 steht, s für 2 steht, Q für die Gruppe -N(R₄)(R₅) steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig für C₁-C₅-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der optional einen zweiten Heterorest enthält, welcher ausgewählt ist aus Schwefel oder =N-(C₁-C₅-Alkyl), als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I Valnemulin oder Tiamulin ist, als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in einer Form vorliegt, die aufgegossen (pour-on), in Flecken aufgebracht (spot-on) oder durch Tauchen oder Versprühen angewandt wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einer Verbindung der Formel I zur Anwendung zwecks Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten des Fußes eines Huftieres.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend a) die kutane Verabreichung des Arzneimittels, das eine Verbindung der Formel I enthält, und b) die Penetration der Verbindung der Formel I durch die Haut.