AT500999A1

AT500999A1 - Tolperison enthaltendes veterinärmedizinisches präparat zur oralen verabreichung bei der behandlung von säugetieren, wie hunden mit degenerativen, spinalen symptomen

Info

Publication number: AT500999A1
Application number: AT0188504A
Authority: AT
Inventors: Angelika Dr Bodenteich; Josef Dr Boeckmann; Robert Mag Verner; J Werner Dr Frantsits
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika Ag
Priority date: 2004-11-11
Filing date: 2004-11-11
Publication date: 2006-05-15
Also published as: WO2006050544A3; WO2006050544A2

Description

Die Erfindung betrifft ein veterinärmedizinisches Präparat zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Säugetieren, wie Hunden, mit degenerativen, spinalen Symptomen, sowie Verfahren zur Herstellung von veterinärmedizinischen Präparaten zur Behandlung spezifischer Krankheitsbilder bei Säugetieren, wie Hunden, welche mit degenerativen, spinalen Symptomen einhergehen.

Es ist bekannt, dass bei Hunden altersabhängige, degenerative Veränderungen der spinalen Funktion und Morphologie in starker Abhängigkeit von der Rasse auftreten. Als besonders gefährdet gilt der Dachshund (Dackel oder Teckel), da es bei dieser Rasse besonders häufig zu massivem Rückenschmerz und zu sensorischen und motorischen Ausfällen durch Austritt der Bandscheiben zwischen den Wirbelkörpern (Hansen Typ I) oder Kompression der Bandscheiben durch Verhärtung der Wirbelkörper (Hansen Typ II) kommt. Die dadurch im Extremfall entstehende schmerzhafte Immobilisierung wird umgangssprachlich als „Dackellähmung'' bezeichnet. Eine aktuelle Publikation schätzt die Prävalenz degenerativer Wirbelsäulenveränderungen in der dänischen Dackelpopulation auf 77% (J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2000; 47(5): 283-96). Das ist ein Wert, der im Wesentlichen allgemeine Gültigkeit beanspruchen kann. Solche Veränderungen kommen jedoch mit wechselnder Häufigkeit auch bei anderen Hunderassen vor. Generell werden diese Pathologien heute als ein sich selbst perpetuierender Prozeß gesehen, der mit einer Schädigung des Annulus fibrosus der Bandscheibe beginnt. Die Veränderung des biomechanischen Belastungsmusters des Bandscheibenkerns und die verschlechterte Ernährungssituation leitet einen pathologischen Umbau ein. In genetisch nicht entsprechend prädisponierten Hunderassen ergibt sich dieser Prozeß meist an vereinzelten Bandscheiben als Reaktion auf lokale spinale Traumata; dieser Prozess ist progressiv und schreitet im Wesentlichen proportional zum Alter voran. In den genetisch prädisponierten (chondrodystrophoiden) Rassen setzt dieser degenerative Prozess jedoch schon innerhalb der ersten beiden Lebensjahre relativ gleichmäßig im gesamten Hals-, Brust- und Lendenbereich ein und befindet sich am Ende des zweiten Lebensjahres bereits in einem radiologisch fortgeschrittenen Studium, auch wenn sich an den betreffenden Tieren meist noch keine klinisch auffälligen Verhaltenspathologien zeigen (J Am Anim Hosp Assoc. 1998;34(2): 135-44) .

Eine weitere, insbesondere bei größeren Hunderassen, wie Dobermann, Deutsche Dogge, Schäferhund auftretende degenerative

Erkrankung der Wirbelsäule ist die zervikale Spondylomyelopathie. Diese verursacht das „Wobbler-Syndrom", ein Begriff, unter dem mehrere ätiologisch verschiedene Erkrankungen wegen ihrer sehr ähnlichen klinischen Symptomatik zusammengefasst werden. Das Leitsymptom ist eine an den Hinterläufen einsetzende Schwäche und Ataxie. In der Folge kommt es zu zunehmend unsicherem Gang, Schwierigkeiten beim Absetzen des Kotes, und einer steifen, abwärts geneigten Schonhaltung des Halses.

Die tierärztliche Therapie bei den oben beschriebenen spinal-degenerativen Erkrankungen des Hundes besteht primär in einer chirurgischen Dekompression des betroffenen Bereiches der Wirbelsäule, wobei durch (Hemi-)laminektomie, „Fensterung" oder Resektion der betroffenen Bandscheibe(n) - neuerdings auch deren perkutane enzymatische Auflösung = Chondronukleolyse - und Fusion der benachbarten Wirbelkörper wieder ein stabiler und weitgehend schmerzfreier Zustand hergestellt wird. Die kurzfristige Erfolgsrate solcher Eingriffe wird in der Literatur mit ca. 80 - 90% angegeben; ein Wiederauftreten der Symptome ist jedoch häufig.

Im Gegensatz zum Hund zeigt die Hauskatze nur selten eine therapiewürdige chronisch-degenerative Bandscheibenproblematik. Erstaunlicherweise finden sich bei Nekropsien von Hauskatzen zwar häufig Bandscheibenvorfälle, jedoch bleiben diese in viel stärkerem Ausmaß als beim Hund klinisch irrelevant. Dennoch enthält die Literatur Berichte über Katzen, bei denen ein Diskus-Prolaps mit einer ausgeprägten neurologischen Symptomatik verbunden war (J Feline Med Surg. 2000; 2(4): 207-12). Ähnliche Beobachtungen wurden auch bei verschiedenen Arten von Großkatzen in Zoohaltung gemacht (J Zoo Wildl Med. 2000; 31(1): 15-9).

Obwohl die chirurgische Behandlung der erwähnten Erkrankungen eine hohe primäre Erfolgsquote hat, ist die für den Heilungserfolg erforderliche postoperative Ruhigstellung des Tieres ein erhebliches Problem. Bei präoperativ immobilen Hunden betrug in einer Studie die Zeit zwischen Operation und Erlangung des selbständigen Gehvermögens im Mittel 13 Tage (Vet Surg. 2002; 31(6) :513-8). Über diesen Zeitraum hinweg muss das Tier ständig beaufsichtigt, gesäubert und so weit wie möglich ruhig gehalten werden. Eine Verkürzung dieser postoperativen Rekonvaleszenz wäre daher eine große Erleichterung für das Tier und den Besitzer.

Eine konservative Therapie mit medikamentöser Unterstützung ist nach heutiger Lehre nur bei geringgradigen oder langsam progressiven 9 9 • · · 99999999 ···· • · · rM 9 9 9 ·· 9999 ·· V 9 99 9

Krankheitsbildern angezeigt. Schmerzmittel, klassische Muskel-relaxantien und/oder Glucokortikoide können die Symptomatik lindern, weisen jedoch eine Fülle von nachteiligen Nebenwirkungen auf: Benzodiazepine und adrenerge Substanzen sedieren das Tier weit über das erwünschte Ausmaß hinaus; nicht-steroidale Antirheumatika können gerade bei älteren Tieren mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion fatale Folgen haben; Kortikoide können zu Wasserretention, kardiovaskulärer Symptomatik usw. führen. Hier wäre eine Alternative zu den genannten Medikamentenklassen ebenfalls ein wesentlicher Fortschritt in der konservativen Therapie, insbesondere wenn diese Arzneimittel vom Tierhalter verabreicht werden könnte.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein durch den Tierhalter oral verabreichbares veterinärmedizinisches Präparat für die Behandlung von Säugetieren, wie Hunden mit degenerativen, spinalen Symptomen bereit zu stellen. Dabei soll die Rekonvaleszenz nach chirurgischen Eingriffen zur Korrektur von Bandscheibenprotrusionen, Prolaps oder zervikaler Spondylomyelopathie signifikant verkürzt werden, wobei der Tierhalter dem Tier das Präparat über einen breiten, gewichtsbezogenen Dosisbereich über mehrere Tage hinweg ohne signifikante Nebenwirkungen verabreichen soll.

Weiters soll sich das veterinärmedizinische Präparat zur

Behandlung von Hunden mit Bandscheibenprotrusionen, Prolaps oder zervikaler Spondylomyelopathie mit dem Ziel eignen, diese Symptomatik bis zur Durchführung eines entsprechenden chirurgischen Eingriffes zu verringern, wobei wiederum ein Präparat anzustreben ist, das über einen breiten gewichtsbezogenen Dosisbereich über mehrere Tage hinweg ohne signifikante Nebenwirkungen vom Tierhalter verabreicht werden kann.

Weiters soll sich das veterinärmedizinische Präparat zur medikamentösen Therapie von Hunden eignen, die als Folge relativ leichter unterschiedlicher Formen von Bandscheibenschäden im

Wesentlichen nur Schmerzsymptomatik ohne motorische oder sonstige neurologische Ausfälle zeigen. Da hier eine Dauertherapie erforderlich ist, ist es auch hier von entscheidender Bedeutung ein Präparat anzustreben, das über einen breiten gewichtsbezogenen Dosisbereich über mehrere Tage hinweg ohne signifikante Nebenwirkungen vom Tierhalter verabreicht werden kann. Eine wichtige Zielsetzung ist dabei das Vermeiden von Nebenwirkungen sowie eine erleichterte Verabreichung des veterinärmedizinischen Präparates durch den

Tierhalter.

Erfindungsgemäß enthält das veterinärmedizinische Präparat der eingangs genannten Art als Wirkstoff 2,4'Dimethyl-3-piperidino-propiophenon (Tolperison), sowie zumindest einen für die Veterinärmedizin üblichen Zusatzstoff. Weitere Ausgestaltungen dieses erfindungsgemäßen veterinärmedizinischen Präparates sind gemäß Unteransprüche offenbart.

Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung von Tolperison zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Präparates zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Säugetieren, wie Hunden mit degenerativen, spinalen Symptomen. Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung von Tolperison zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Präparates zur Mobilisierung und Erhöhung der allgemeinen Rekonvaleszenz bei Säugetieren, wie Hunden nach chirurgischen Eingriffen zur Korrektur von Bandscheibenprotrusionen, Prolaps oder zervikaler Spondylomyelopathie.

Weiters betrifft die Erfindung die Verwendung von Tolperison zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Präparates zur Behandlung von Säugetieren, wie Hunden, die für einen chirurgischen Eingriff zur Korrektur von Bandscheibenprotrusionen, Prolaps oder zervikaler Spondylomyelopathie unmittelbar vorgesehen sind.

Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung von Tolperison zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Präparates zur langfristigen Behandlung von Hunden mit geringfügigen, schmerzhaften Formen von Bandscheibenbeschädigungen, welche einen chirurgischen Eingriff unmittelbar nicht erforderlich machen.

Weitere Ausgestaltungen der vorgenannten erfindungsgemäßen Verwendungsformen sind gemäß Unteransprüche offenbart. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass sich alle drei beschriebenen Aufgaben durch bestimmte Zubereitungen von (RS)-2,4'Dimethyl-3-piperidinopropiophenon (Tolperison) in hervorragender Weise lösen lassen.

Als besonders geeignet zur Erzielung des erwünschten therapeutischen Effektes stellten sich orale Formulierungen heraus, die im Vergleich zu normalen Filmtabletten zu erhöhter Gesamtexposition hinsichtlich der R(-)-Form des Tolperison führen, während die Exposition in Bezug auf die S(+)-Form weiter reduziert wird. Derartige Formulierungen, die in der österreichischen Anmeldung A386/2004 beschrieben sind, setzen zwischen 150 und 300 mg Tolperison HCl in mehr oder weniger verzögerter Form und über längere Zeit hinweg frei und sind für größere Hunde ab 15 kg Körpergewicht anwendbar. Für kleinere Hunde mit 7,5 - 15 kg Körpergewicht (z.B. Dackel) lässt sich erfindungsgemäß die folgende, ebenfalls auf A386/2004 basierende retardierte Tablette mit langsamer und gleichmäßiger Abgaberate des Wirkstoffes vorteilhaft einsetzen:

Tolperison wird mit einer Granulierlösung aus Eudragit RS, gelöst in Butanon, granuliert. Anschließend werden Eudragit L und Eudragit S zugegeben und nach homogenem Vermischen in einem Schnellmischer getrocknet. Das erhaltene Granulat wird mit Tablettierhilfsstoffen homogen vermischt, und mit den üblichen, dem Stand der Technik entsprechenden Einrichtungen zu Tabletten mit einem Durchmesser von 5 mm verpresst. Die Tabletten werden sodann mittels einer Lösung aus

Eudragit RS, Farbstoff und sonstigen Hilfsstoffen retardierenden Überzug versi ehen („gefilmt"). Tolperison Hydrochlorid 75, 00 mg Eudragit RS 2,90 mg Eudragit L 5,25 mg Eudragit S 5,25 mg Aerosil 0, 90 mg Stearinsäure 0, 90 mg Glyceroldibenat 3,75 mg Eisenoxidfarbstoff 0,32 mg Titandioxid 1,57 mg Talkum 3,54 rag Dimenthylpolysiloxan 0,02 mg Magnesiumsterat 0,13 mg Diese Formulierung setzt innerhalb von

Einnahme ca. 50% des Wirkstoffes frei und 80% innerhalb von etwa 7,5 Stunden, sodass mit 2x täglicher Gabe das Auslangen gefunden wird. Durch ihre geringe Größe und ihren neutralen Geschmack nimmt das Tier die Tabletten gut mit dem Futter auf.

Es konnte in einer Studie gezeigt werden, dass oral verabreichtes Tolperison bei Hunden mit Rückenschmerz und pathologischen Veränderungen der Bandscheiben bzw. Wirbelkörper eine deutliche Erhöhung der Mobilität, eine Verminderung von Schonhaltungen und eine allgemeine Appetenzsteigerung bewirkt. Diese Beobachtungen wurden bei Dosen gemacht, die bezogen auf das Körpergewicht ein Mehrfaches der für die Verwendung am Menschen empfohlenen Dosen betrugen, ohne dass nennenswerte Nebenwirkungen auftraten. Eine derartige Anwendung von *·

Tolperison ist in der veterinärmedizinischen Literatur nicht beschrieben. Weiterhin wurden Hinweise darauf gewonnen, dass Tolperison in der erfindungsgemäßen Anwendung eine unmittelbar protektive bzw. regenerative Wirkung auf die die Rückenmuskulatur enervierenden Nervenbahnen hat.

Die im Rahmen der Studie ermittelten Ergebnisse sind auch darauf zurückzuführen, dass therapeutische Effekte nicht nur bei Tolperison in racemischer Form, sondern insbesondere dann, wenn Tolperison als Isomerengemisch eingesetzt wurde, vorausgesetzt, dass dieses die R(—) — Form in angereichertem Ausmaß enthielt, erzielt wurden.

Weitere vorteilhafte Effekte konnten auch dadurch bewirkt werden, dass die Formulierung derart aufgebaut ist, dass eine verzögerte Wirkstofffreisetzung bewirkt wird, sodass auch eine länger andauernde Therapie ohne etwaige unerwünschte Nebenwirkungen durchgeführt werden kann.

Wien, 11. November 2004 Sanochemia Pharmazeutika AG

vertreten durch: PATENTANWÄLTE

Claims

11. November 2004 W5-212ooo-pAT SANOCHEMIA PHARMAZEUTIKA AG in Wien (AT) Patentansprüche: 1. Veterinärmedizinisches Präparat zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Säugetieren, wie Hunden, mit degenerativen, spinalen Symptomen, dadurch gekennzeichnet, dass das veterinärmedizinische Präparat als Wirkstoff 2,4' Dimethyl-3-piperidino-propiophenon (Tolperison) sowie zumindest einen für die Veterinärmedizin üblichen Zusatzstoff enthält.

2. Veterinärmedizinisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Tolperison als Racemat vorliegt.

3. Veterinärmedizinisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Tolperison als Isomerengemisch vorliegt, wobei die R(-)-Form im Isomerengemisch angereichert ist.

4. Veterinärmedizinisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Tolperison in Form eines Hydrochlorid-Salzes vorliegt.

5. Veterinärmedizinisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffmenge in einem Bereich von 3 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 15 mg liegt.

6. Veterinärmedizinisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das veterinärmedizinische Präparat ein Retard-Präparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ist.

7. Verwendung von Tolperison zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Präparates zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Säugetieren, wie Hunden, mit degenerativen, spinalen Symptomen.

8. Verwendung von Tolperison zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Präparates zur Mobilisierung und Erhöhung der allgemeinen Rekonvaleszenz bei Säugetieren, wie Hunden, nach chirurgischen Eingriffen zur Korrektur von Bandscheibenprotrusionen, Prolaps oder zervikaler Spondylomyelopathie.

9. Verwendung von Tolperison zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Präparates zur Behandlung von Säugetieren, wie Hunden, die für einen chirurgischen Eingriff zur Korrektur von 2 Bandscheibenprotrusionen, Prolaps oder zervikaler Spondylomyelopathie unmittelbar vorgesehen sind.

10. Verwendung von Tolperison zur Herstellung eines veterinärmedizinischen Präparates zur langfristigen Behandlung von Hunden mit geringfügigen schmerzhaften Formen von Bandscheibenbeschädigungen, welche einen chirurgischen Eingriff unmittelbar nicht erforderlich machen.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung des veterinärmedizinischen Präparates Tolperison in Kombination mit zumindest einem für die Veterinärmedizin üblichen Zusatzstoff eingesetzt wird.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung des veterinärmedizinischen Präparates Tolperison als Racemat eingesetzt wird.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung des veterinärmedizinischen Präparates Tolperison in Form seines Isomerengemisches eingesetzt wird, wobei die R(-)-Form in diesem Isomerengemisch angereichert ist.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung des veterinärmedizinischen Präparates Tolperison in Form seines Hydrochlorid-Salzes eingesetzt wird.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung des veterinärmedizinischen Präparates Tolperison in einer Wirkstoffmenge von 3 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 15 mg eingesetzt wird.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung des veterinärmedizinischen Präparates Tolperison in Verbindung mit Zusatzstoffen eingesetzt wird, welche die verzögerte Wirkstofffreisetzung bewirken. Sanochemia Pharmazeutika AG vertreten durch:

Dr. Karin Dung (Ausweisnumme