DE4325650C1 - Membranen aus Acrylnitril-Copolymeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf permselektive, asymmetrische Membranen aus Acrylnitril-Copolymeren, bei denen neben Acrylnitril ein oder mehrere Comonome­ re aus der Gruppe der nichtionischen Vinyl- und (Meth)Acrylsäurederivate enthalten sind. Die Erfindung bezieht sich weiter auf die Herstellung solcher Membranen und auf ihre Verwendung zur Hämodialyse, Hämofiltration, Hämodiafiltration, Nanofil­ tration, Reversosmose und Ultrafiltration.

Membranverfahren haben für technische und medizinische Abtrennungen eine große Bedeutung erlangt Membranen lassen sich sehr spezifisch an die zu lösende Aufgabe anpassen. Daher sind in der Vergangenheit eine große Anzahl von Mem­ branen bekannt geworden. Die Notwendigkeit einer hohen spezifischen Anpassung gilt in besonderen Maße im medizinischen Bereich, wo vor allen Dingen ein hoher Komfort für den Patienten gefordert wird. Dies gilt insbesondere für Verfahren der Hämodialyse, Hämodiafiltration und Hämofiltration.

Hämodialyse, Hämodiafiltration und Hämofiltration sind bekannte Verfahren zur Entgiftung des Blutes (Blutwäsche), d. h., zur Entfernung von selbst in geringer Konzentration vorhandenen toxischen Metaboliten und überschüssigem Wasser. Bei diesen Verfahren wird das Blut aus einer Ader des Patienten durch eine künstliche Niere geleitet, in der das Blut an einer semipermeablen Membran entlang fließt. Auf der anderen Seite der Membran befindet sich eine entsprechend zusammengesetzte Spülflüssigkeit, in die die Giftstoffe durch die semipermeablen Membran hinein­ wandern. Das gereinigte Blut wird dem Körper des Patienten wieder zugeführt.

Bei der Hämodialyse vollzieht sich der Transport über einen Lösungsvorgang in der Membran, dem sich ein Diffusionsschritt anschließt, während eine Hämofiltra­ tionsmembran eine Porenmembran ist, deren Porendurchmesser die Molekularge­ wichtsausschlußgrenze bestimmt. Bei der Hämodiafiltration vollzieht sich der Transport, wie der Name dieses Vorgangs sagt, nach beiden genannten Prinzipien, also sowohl der Trennung über Lösungs-Diffusions-Mechanismen als auch über den Membranporendurchmesser.

Für diese Verfahren sind eine ganze Reihe von Polymeren vorgeschlagen worden, beispielsweise Celluloseacetat (NTIS Report PB 225 069), Polyacrylnitril (DE-OS 21 45 183), Polysulfon (DE-OS 22 28 537), aromatisches Polyamid oder Polyimid (DE-OS 23 42 072), Diisocyanat-Additionspolymere (DE-OS 33 41 847) und Poly­ amid-Mischungen (EP 305 787). Die in den genannten Veröffentlichungen beschrie­ benen Membranen haben alle infolge ihres chemischen Aufbaues und ihrer archi­ tektonischen Struktur spezifische Nachteile, wie mangelnde Festigkeit, mangelnde Hämocompatibilität, zu hohe bzw. zu niedrige Wasseraufnahme, mangelnde ther­ mische Beständigkeit (wichtig bei der Sterilisation mit Heißdampf), wasserlösliche bzw. blutlösliche, schädliche Additive, mangelnde Fehlstellenfreiheit wie Stippen, Gelkörper und ähnliches, die nach der Fällung Löcher in der Membran hervorrufen, mangelnde chemische Beständigkeit bzw. die unerwünschte Notwendigkeit, das zu Erreichung von akzeptablen dialytischen Permeabilitäten mit hydrophilen Poly­ meren verschnitten/legiert werden muß.

Hieraus resultiert die grundlegende Forderung, insbesondere für die Blutwäsche stets neue Membranen zu entwickeln, die dem Patienten einen weiter verbesserten Komfort und vergrößerten Einsatzbereich bei geringstem Risiko und geringster Belastung während der Behandlung bieten.

Neben dem oben bereits erwähnten Polyacrylnitril sind auch bereits Acrylnitril- Copolymere, wie Acrylnitril-Vinylacetat-Copolymer zur Membranherstellung eingesetzt worden (US 4.084.036). Membranen aus diesem Material werden her­ gestellt unter Verwendung von Dimethylacetamid als Lösungsmittel und wäßrigem Dimethylacetamid als Fällungsmittel; zusätzlich wird bei der Herstellung von Hohlfasermembranen ein Injektionsmittel aus wäßrigem Ethylenglykol eingesetzt.

Die Erfindung betrifft asymmetrische, nach der Phaseninversionsmethode unter Ver­ wendung eines Lösungsmittels aus der Gruppe von N-Methyl-pyrrolidon (NMP), einem Gemisch von mindestens 50 Gew.-% NMP und einem oder mehreren anderen polaren, aprotischen Lösungsmitteln, einem Gemisch aus 50-95 Gew.-% Dimethylacetamid (DMAc) und 50-5 Gew.-% Dimethylformamid (DMF) und einem Gemisch aus 50-95 Gew.-% Dimethylsulfoxid (DMSO) und 50-5 Gew.-% DMF und Wasser als Fällungsmittel hergestellte Membranen aus einem Acrylnitril-Copolymer mit einer für Dialysemembranen typischen porenfreien aktiven Trennschicht auf einer hochporösen Stützstruktur mit einer Ultrafiltrationsrate UF[ml/h·m² ×mm Hg] im Bereich von 2-30 und einer Chloridpermeabilität [cm/s×10^-4] im Bereich von 5-12, wobei die statistisch wiederkehrende Monomereinheiten zu 70-95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Comonomerer, aus Acrylnitril (ACN) und zu 5-30 Gew.-% aus einem oder mehreren anderen Monomeren aus der Gruppe der nichtionischen Vinyl- und (Meth)Acrylsäurederivate bestehen und wobei das Polymer ein Molgewicht von M_n = 30-60, vorzugsweise 40-50 kg/Mol, besitzt.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Membran, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein ACN-Copolymer der genannten Art und gegebenenfalls ein hydrophiles organisches Polymer aus der Gruppe von Poly-vinyl-pyrrolidon (PVP), Poly-2-oxazolin und Polyvinylalkohol in einem Lösungsmittel, bestehend aus NMP, einem Gemisch von mindestens 50 Gew.-% NMP und einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Gruppe von γ-Butyrolacton, Propylenglykolcarbonat, N-C₁-C₄-Alkyl-morpholin, N-Methyl­ caprolactam (NMC), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAc) und Dimethylsulfoxid (DMSO), einem Gemisch aus 50-95 Gew.-% DMAc und 50-5 Gew.-% DMF oder einem Gemisch aus 50-95 Gew.-% DMSO und 50-5 Gew.-% DMF gelöst wird, wobei übliche Additive zugesetzt werden können, die Lösung mit Hilfe eines Rakels oder eines Extruders zu einer Flachmembran, Hohlfasermembran oder Rohrmembran verarbeitet wird und in einer Zeit von 0-15 Minuten nach dieser Verarbeitung bei 10-80°C, bevorzugt 15-60°C, besonders bevorzugt 15-35°C, mit Wasser als Fällungsmittel zur Entfernung des Lösungs­ mittels in Kontakt gebracht wird.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der oben beschriebenen Membranen zur Hämodialyse, Hämodiafiltration, Reversosmose und Nanofiltration, bevorzugt zur Hämodialyse.

Das erfindungsgemäß zur Membranherstellung eingesetzte organische Polymer ist ein ACN-Copolymer mit 70-95 Gew.-% ACN, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Comonomerer, bevorzugt mit 80-95 Gew.-% ACN, besonders bevorzugt mit 88-94 Gew.-% ACN. Der Rest zu 100 Gew.-%, nämlich 5-30 Gew.-%, bevorzugt 5-20 Gew.-%, besonders bevorzugt 6-12 Gew.-%, besteht aus einem oder mehreren Comonomeren aus der Gruppe der nichtionischen Vinyl- und (Meth)Acrylsäurederi­ vate.

In bevorzugter Weise enthält das ACN-Copolymer eines oder mehrere nicht ionische Monomere aus der Gruppe von Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylalkohol, Vinylether, (Meth)Acrylsäureamid und (Meth)Acrylsäure-C₁-C₄-alkylester. In besonders bevorzugter Weise wird ein ACN-Copolymer mit folgender Monomeren­ kombination eingesetzt: ACN/Vinylacetat, ACN/Propionat, ACN/Vinylace­ tat(Vinylalkohol oder ACN/Vinylpropionat/Vinylalkohol. In besonders bevorzugter Weise wird die Monomerkombination ACN/Vinylacetat oder ACN/Vinylpropionat, ganz besonders bevorzugt ACN/Vinylacetat eingesetzt. Für den Fall, daß als Comonomer Vinylalkohol vorliegt, wird ein solches Copolymer durch teilweise oder vollständige Verseifung von Vinylacetat oder Vinylpropionat-Comonomer nach erfolgter Polymerisation in üblicher Weise hergestellt.

Erfindungsgemäß auszubildende Membranformen sind die einer Flachmembran, Hohlfasermembran oder Rohrmembran, bevorzugt sind Hohlfaser- und Flachmem­ branen.

Flachmembranen oder Rohrmembranen können in bekannter Weise auf flache bzw. rohrförmige Träger gegossen oder mit einem Rakel aufgetragen werden. Solche Träger können Polymervliese oder Polymergewebe, beispielsweise aus Polyester, Polyamid, Polyethylen, Polypropylen, Polyacrylnitril oder Polyphenylensulfid sein. In diesen Fällen erhält man auf den Vliesen bzw. Geweben haftende (trägergestützte) Membranen.

Trägerfreie Membranen erhält man durch Beschichten von inerten, nichtporösen Unterlagen, beispielsweise Polyesterfolien oder silikonisierten Papieren, wobei sich die Membran während der Koagulation vom Trägersubstrat ablöst. Auch durch "Vorhanggießen" mit Hilfe von Schlitzgießern direkt ins Koagulationsbad können trägerfreie Membranen erhalten werden.

Zur Herstellung von Hohlfasermembranen wird die Polymerlösung in ebenfalls bekannter Weise durch eine Ringdüse extrudiert und von der inneren, der äußeren oder von beiden Seiten der Hohlfaser mit Fällungsmittel behandelt; durch das Innere der Hohlfaser kann auch ein Inertgas geleitet werden.

In einer grundsätzlich aus DE-OS 21 40 310 und DE-OS 31 41 672 bekannten Weise können die erfindungsgemäßen Membranen feinverteilte anorganische Pigmente (Füllstoffe) enthalten. Membranen für medizinische Zwecke enthalten solche Pigmente (Füllstoffe) in bevorzugter Weise jedoch nicht.

Zur genauen Einstellung der Hydrophilie einer erfindungsgemäßen Membran kann diese ein hydrophiles organisches Polymer aus der Gruppe von Polyvinylpyrro­ lidon (PVP), Poly-2-oxazolin und Polyvinylalkohol, bevorzugt PVP, enthalten. In einem solchen Fall, stellt dieses hydrophile organische Polymer 7-30 Gew.-%, bevorzugt 10-25 Gew.-%, der gesamten Membranmasse, während das ACN-Copoly­ mer den Rest zu 100% darstellt.

Das ACN-Copolymer hat ein mittleres Molekulargewicht von M_n = 30-60 kg/Mol, bevorzugt von 40-50 kg/Mol.

Die Comonomeren sind im Polymer statistisch verteilt. Etwa aus der Katalyse der ACN-Copolymerisation stammende Endgruppen bleiben bei der Betrachtung der Zusammensetzung des erfindungsgemäß einzusetzenden Copolymer außer Betracht Dies gilt beispielsweise für SO₃Fe-Endgruppen, wie sie bei der Katalyse mit H₂SO₄ und Fe(II)-Salzen beobachtet werden.

Es ist erfindungswesentlich, daß die Gieß- bzw. Extrusionslösung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Membranen unter Benutzung von NMP, NMP-Gemischen, DMAc/DMF-Gemischen oder DMSO/DMF-Gemischen als Lösungsmittel hergestellt wird. NMP kann hierbei als solches oder als gemischtes Lösungsmittel mit einem Gehalt von mindestens 50 Gew.-% NMP eingesetzt werden. Für den Fall des Einsatzes als gemischtes Lösungsmittel können neben dem NMP noch andere polare, aprotische Lösungsmittel aus der Gruppe γ-Butyrolacton, Propylencarbonat, N-Methyl-caprolactam (NMC) und N-C₁-C₄-alkyl-morpholin, DMF, Dimethyl­ sulfoxid (DMSO), DMAc, N-C₂-C₄-Alkyl- bzw. N-Hydroxy-C₁-C₄-alkylpyrrolidone allein oder ihrerseits als Gemisch eingesetzt werden.

DMAc/DMF- bzw. DMSO/DMF-Gemische werden mit Anteilen von 50-95 Gew.-%, bevorzugt 70-90 Gew.-% DMAc bzw. DMSO und 50-5 Gew.-%, bevorzugt 30-10 Gew.-% DMF, eingesetzt.

Diesen Lösungsmitteln ist der hohe Siedepunkt und ein Lösungsmittelparameter im Bereich von etwa 8,5-14,5 (cal/cm³) ^⁺ gemein. NMP und den genannten Gemischen ist ferner gemein, daß sie in Kombination mit Wasser als Fällungsmittel aus den genannten Polymeren porenfreie Membranen der beschriebenen Art herzustellen gestatten. In bevorzugter Weise wird NMP als Lösungsmittel eingesetzt
In grundsätzlich bekannter Weise können weiterhin 1-10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers in der Polymerlösung, an Lithiumchlorid oder Calciumchlorid eingesetzt werden.

Es ist weiterhin wesentlich, daß bei der erfindungsgemäß durchzuführenden Fällung (Koagulation) des Polymers aus der Gieß- bzw. Extrusionslösung Wasser als Fällungsmittel eingesetzt wird. Diese Fällung mit Wasser kann im Anschluß an die Verarbeitung der Polymerlösung durch Gießen oder Extrusion nach einer Zeit von 0-15 min durchgeführt werden. Die Untergrenze Null bedeutet hierbei eine unmittel­ bare Behandlung der Polymerlösung mit Wasser. Von Null abweichende Werte be­ deuten das Einhalten einer entsprechenden Zeit zwischen Gießen bzw. Extrusion und Fällung, während der ein Teil des Lösungsmittels verdampft werden kann.

Während bei der Verwendung anderer Lösungsmittel als des erfindungsgemäß eingesetzten NMP stets kompliziert zusammengesetzte Gemische als Fällungsmittel gemäß Stand der Technik verwendet werden müssen, ist es erfindungsgemäß möglich, bei Verwendung von NMP als Lösungsmittel oder als hauptsächlicher Lösungsmittelkomponente Wasser allein als Fällungsmittel einzusetzen. Bei kontinuierlichem Zulauf von Frischwasser zum Fällungsbad kann somit in einfacher Weise die Zusammensetzung dieses Fällungsbades konstant gehalten werden, was bei kompliziert zusammengesetzten Fällungsbädern des Standes der Technik wesentlich aufwendiger ist.

Der Polymergehalt in der Gieß- bzw. Extrusionslösung beträgt 10-30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht dieser Lösung, wobei eine Viskosität im Bereich von 2-100 Pa·s eingehalten werden kann.

Die erfindungsgemäßen Membranen weisen eine Ultrafiltrationsrate UF[ml/h·m²×mm Hg] im Bereich von 2-30 und eine Chloridpermeabilität [cm/s×10^-4] im Bereich von 5-12 auf.

Beispiele

Die Ultrafiltrationsrate der Membranen wird bestimmt durch Messung des Flüssigkeitsvolumens, das bei gegebener Druckdifferenz bei einer Temperatur von 37°C durch eine bei gegebener Apparatur festgelegte Membranfläche durch die Membran tritt und das zur allgemeinen Vergleichbarkeit auf Flächeneinheit, Zeiteinheit und Druckeinheit normiert wird. Als Flüssigkeit zur Bestimmung der Ultrafiltrationsrate wird Wasser verwendet. Die Methode ist u. a. beschrieben in "Evaluation of Hämodialyzers and Dialysis Membranes" des U.S. Department of Health, Education and Welfare, DHEW Publication No (NIH) 77-1294, S. 24-26.

Als Testsubstanz für die Urämiegifte dient Natriumchlorid. Gemessen wird die diffuse, drucklose Konzentrationsänderung zweier unterschiedlich konzentrierter Ausgangslösungen zu beiden Seiten der Membran mit der Zeit mittels einer Kaufmann-Leonhard-Zelle. Die Cl⊖ Konzentration in beiden Zellen kann leicht über Leitfähigkeitsmessungen ermittelt werden.

Beispiel 1

35,0 g des Copolymers Acrylnitril/Vinylacetat (92,5 : 7,5 als Gewichtsverhältnis) wurden mit Hilfe eines KPG-Rührers in 165,0 g N-Methyl-pyrrolidon (NMP) gelöst Lösebedingungen: 40°C, 4 Stunden Viskosität: 40 Pa·s [20°C], Rotationsviskosimeter.

Nach dem Entgasen wurde die Gießlösung mit Hilfe eines Rakels auf eine Glas­ platte zu einem Film mit 50 µm Naßauftrag beschichtet. Die beschichtete Glasplatte wurde anschließend senkrecht in ein Wasserbad (20°C) hineingestellt.

Nach 20 Minuten Verweilzeit im Wasserbad wurde die von der Glasplatte abgelöste Membran hinsichtlich Ultrafiltration und dialytischer Permeabilität untersucht.

UF-Wert[ml/h · m2 × mmHg]
10,9
Cl--Permeabilität [cm/s × 10-4]	7,3

Membranstruktur (REM-Aufnahme): Porenfreie, aktive Trennschicht mit einer hochporösen Stützstruktur.

Diesen Daten entsprechend ist die vorliegende Membran für die Dialyse geeignet.

Claims (10)

1. Asymmetrische, nach der Phaseninversionsmethode unter Verwendung eines Lösungsmittels aus der Gruppe von N-Methyl-pyrrolidon (NMP), einem Gemisch von mindestens 50 Gew.-% NMP und einem oder mehreren ande­ ren polaren, aprotischen Lösungsmitteln, einem Gemisch aus 50-95 Gew.-% Dimethylacetamid (DMAc) und 50-5 Gew.-% Dimethylformamid (DMF) und einem Gemisch aus 50-95 Gew.-% Dimethylsulfoxid (DMSO) und 50-5 Gew.-% DMF und H₂O als Fällungsmittel hergestellte Membranen aus einem Acrylnitril-Copolymer mit einer für Dialysemembranen typischen porenfreien aktiven Trennschicht auf einer hochporösen Stützstruktur mit einer Ultrafiltrationsrate UF[ml/h·m²×mm Hg] im Bereich von 2-30 und einer Chloridpermeabilität [cm/s×10^-4] im Bereich von 5-12, wobei die statistisch wiederkehrenden Monomereinheiten zu 70-95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Comonomere, aus Acrylnitril (ACN) und zu 5-30 Gew.-% aus einem oder mehreren anderen Monomeren aus der Gruppe der nichtionischen Vinyl- und (Meth)Acrylsäurederivate bestehen und wobei das Polymer ein Molgewicht von M_n = 30-60 kg/Mol besitzt.

2. Membranen nach Anspruch 1, deren Polymer zu 80-95 Gew.-% aus ACN und zu 5-20 Gew.-% aus einem oder mehreren der anderen Monomeren besteht.

3. Membranen nach Anspruch 2, deren Polymer zu 88-94 Gew.-% aus ACN und zu 6-12 Gew.-% aus einem oder mehreren der anderen Monomeren besteht.

4. Membranen nach Anspruch 1, deren Polymer aus ACN und einem oder mehreren nicht ionischen Monomeren aus der Gruppe von Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylalkohol, Vinylether, (Meth)Acrylsäureamid, und (Meth)acrylsäure-C₁-C₄-alkylester besteht.

5. Membranen nach Anspruch 4, deren Polymer aus einer der folgenden Monomerkombinationen besteht: ACN/Vinylacetat, ACN/Vinylpropionat, ACN/Vinylacetat/Vinylalkohol oder ACN/Vinylpropionat/Vinylalkohol, bevorzugt ACN/Vinylacetat oder ACN/Vinylpropionat, besonders bevorzugt ACN/Vinylacetat.

6. Membranen nach Anspruch 1, in Form einer Flachmembran, Hohlfaser­ membran oder Rohrmembran, bevorzugt in Form einer Hohlfasermembran.

7. Membranen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem hydrophilen organischem Polymer aus der Gruppe von Polyvinyl-pyrrolidon (PVP), Poly-2-oxazolin und Polyvinylalkohol, bevorzugt von PVP, wobei das hydrophile organische Polymer 7-30 Gew.-%, bevorzugt 10-25 Gew,-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von hydrophilen organischen ACN-Copolymer, und das ACN-Copolymer den Rest zu 100% darstellt.

8. Membranen nach Anspruch 1, hergestellt unter Verwendung als NMP als Lösungsmittel.

9. Verfahren zur Herstellung einer Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein ACN-Copoylmer gemäß Anspruch 1 und gegebe­ nenfalls ein hydrophiles organisches Polymer nach Anspruch 7 in einem Lösungsmittel, bestehend aus NMP, einem Gemisch von mindestens 50 Gew.-% NMP und einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Gruppe von γ-Butyrolacton, Propylenglykolcarbonat, N-C₁-C₄-Alkyl-morpholin, N-Methyl-caprolactam (NMC), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacet­ amid (DMAc) und Dimethylsulfoxid (DMSO), einem Gemisch aus 50-95 Gew.-% DMAc und 50-5 Gew.-% DMF oder einem Gemisch aus 50-95 Gew.-% DMSO und 50-5 Gew.-% DMF, gelöst wird, wobei übliche Additive zugesetzt werden können, die Lösung mit Hilfe eines Rakels oder eines Extruders zu einer Flachmembran, Hohlfasermembran oder Rohr­ membran verarbeitet wird, und in einer Zeit von 0-15 min nach dieser Verarbeitung bei 10-80°C, bevorzugt 15-60°C, besonders bevorzugt 15-35°C, mit Wasser als Fällungsmittel zur Entfernung des Lösungsmittels in Kontakt gebracht wird.

10. Verwendung der Membranen nach Anspruch 1 zur Hämodialyse, Hämodia­ filtration, Reversosmose und Nanofiltration, bevorzugt zur Hämodialyse.