DE3923088A1 - Kombinationspraeparate zur behandlung rheumatoider erkrankungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Kombinationspräparate zur Behandlung von rheumatoiden Erkrankungen, die Dapson (Diaminodiphenylsulfon) in Kombination mit nicht-steroidalen Antirheumatika und insbe­ sondere mit Diclofenac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und/oder Indometacin enthalten.

Der Wirkstoff Dapson ist seit langem als antibakterielles und insbesondere als antimycobakterielles Mittel bekannt. Er wird seit Jahrzehnten insbesondere erfolgreich zur Behandlung der Lepra verwendet. Darüber hinaus konnten mit Dapson überraschende therapeutische Erfolge bei einigen nicht-bakteriell bedingten Hauterkrankungen erzielt werden, die durch immunopathologische Störungen hervorgerufen werden.

Ausgehend von diesen Ergebnissen ist bereits versucht worden, Dapson auch zur Behandlung rheumatoider Erkrankungen einzuset­ zen. In klinischen Langzeituntersuchungen über einen Zeitraum von 6 Monaten und länger war in einigen Fällen auch eine gewisse Wirkung feststellbar. Gegenüber anderen antirheumatischen Langzeittherapeutika fiel der Dapson-Effekt jedoch so deutlich ab, daß die Substanz bisher keinen Eingang in die antirheuma­ tische Therapie gefunden hat. So wurden bei vergleichenden klinischen Langzeituntersuchungen von Dapson, Gold, Sulfasalazin und Penicillamin in 37% der Fälle die Dapson-Behandlung wegen Unwirksamkeit beendet, während die Behandlung mit Gold nur in 16% der Fälle aus diesem Grunde abgebrochen wurde. Umgekehrt mußte die Gold-Behandlung in 53% der Fälle wegen nicht mehr vertretbarer Nebenwirkungen abgebrochen werden, während die Dapson-Behandlungen nur in 17% der Fälle aus diesem Grunde beendet wurde (vgl. Annals of the Rheumatic Diseases, 43, 398-401 (1984)). Diese Untersuchungen wurden von Fowler et al. (vgl. Annals of the Rheumatic Diseases, 43, 200-204 (1984)) bestätigt. Die Autoren fanden in nur 12 von 29 Fällen eine positive Reaktion auf die Dapson-Behandlung, wobei der Effekt frühestens 2 Monate nach Behandlungsbeginn eintrat. Auch in diesem Fall wurden jedoch bei einer Tagesdosis von 100 mg/Tag nur in unwesentlichem Umfang Nebenwirkungen beobachtet.

Die bisher vorliegenden Untersuchungsergebnisse mit Dapson zeigen demgemäß, daß die Substanz allein eine gewisse, wenn auch statistisch unbefriedigende Wirksamkeit bei der Langzeittherapie rheumatoider Erkrankungen aufweist, während sie im Rahmen einer Kurzzeittherapie zur Schmerzbekämpfung und Entzündungshemmung ohne Wirkung bleibt.

Für die Kurzzeittherapie haben sich insbesondere die nicht­ steroidalen Antirheumatika wie Diclofenac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen oder Indometacin und unter diesen wiederum insbeson­ dere Diclofenac bewährt. Der Wirkungsmechanismus dieser Substanzen basiert unter anderem auf einer Hemmung der Prosta­ glandinsynthese. Der hohen Wirksamkeit stehen bei diesen Substanzen jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen gegenüber. So ist bei dem verhältnismäßig verträglichsten unter diesen Mitteln, dem Diclofenac, mit Magengeschwüren bis hin zu Magenblutungen zu rechnen, wobei diese Nebenwirkungen dosisab­ hängig sind. Die therapeutisch erforderliche Tagesdosis für Diclofenac beträgt 100 bis 150 mg täglich, wobei die genannte Obergrenze jedoch auch den Grenzwert für die Ulzerogenität darstellt.

Es ist demgemäß Aufgabe der Erfindung, Mittel zur Behandlung rheumatoider Erkrankungen zu schaffen, die einerseits die positiven Wirkungen der nicht-steroidalen Kurzzeit-Anti­ rheumatika aufweisen, bei denen andererseits jedoch die negativen Nebenwirkungen dieser Substanzklasse vermieden werden.

Erfindungsgemäß hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß die Dosismengen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungen der nicht-steroidalen Antirheumatika drastisch gesenkt werden können, wenn man diese mit dem bei dieser Therapieform für sich genommen unwirksamen Dapson kombiniert. Die Tagesdosis der nicht-steroidalen Antirheumatika kann auf 30 bis 50% der sonst üblichen Dosismenge gesenkt werden, wenn man die jeweilige Substanz in Kombination mit etwa 25 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 50 mg Dapson verabreicht.

Da Dapson schon bei einer Tagesdosierung von 100 mg als risikoarm zu bezeichnen ist, wird damit für diese Substanz ein praktisch nebenwirkungsfreier Bereich erreicht (vgl. Int. J. Dermatol. 20, 106 ff. (1981)). Gleichzeitig kann auch die Dosismenge für die nicht-steroidalen Antirheumatika soweit gesenkt werden, daß extreme Nebenwirkungen wie Magengeschwüre und Magenblutungen sicher vermieden werden.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Dapson mit Diclofenac im Verhältnis von etwa 1:1 kom­ biniert, wobei die Dosismenge je Dosierungseinheit 30 bis 70, vorzugsweise 40 bis 60 und insbesondere 50 mg je Wirkstoff beträgt.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß mit einer Tagesdosis von 50 mg Dapson und 50 mg Diclofenac innerhalb weniger Tage eine Besserung der typischen Rheumasymptome wie Spontanschmerz, Druckschmerz, Bewegungsschmerz, Belastungsschmerz, Bewegungsein­ schränkung und Morgensteifigkeit erzielt werden kann, deren Wirkung einer Behandlung mit täglich 100 mg Diclofenac allein entspricht. Dabei wurde beispielsweise bei einem Versuch mit 15 Patienten in 60% der Fälle das Behandlungsresultat als "gut" bezeichnet, während nur 7% (1 Patient) das Therapieergebnis als ungenügend bezeichnete (vgl. Beispiel 5).

Bei Kontrollversuchen mit 100 mg Dapson täglich wurde dem­ gegenüber kein statistisch signifikanter Besserungseffekt gegenüber einer Placebobehandlung erzielt.

Es handelt sich demgemäß um einen echten synergistischen Verstärkungseffekt, den das für sich genommen unwirksame Dapson in der Kombination auf Diclofenac ausübt.

Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate werden vorzugsweise in fixer Kombination als orale Darreichungsformen (beispiels­ weise als Tabletten, Dragees oder Kapseln) formuliert. Die Wirkstoffe werden zu diesem Zweck in üblicher Weise mit bekannten Träger- und Hilfsstoffen verarbeitet, wobei, wie bereits oben angegeben, die jeweilige Dosierungseinheit etwa 30 bis 50% der üblichen Dosierungsmenge des nicht-steroidalen Antirheumatikums in Kombination mit etwa 50 mg Dapson enthält.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Aus den folgenden Bestandteilen wurde ein Dragee hergestellt:

50 mg Dapson,
50 mg Diclofenac,
Tablettier- und Dragierhilfsmittel ad 200 mg.

Beispiel 2

Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine Tablette hergestellt:

50 mg Dapson,
500 mg Acetylsalicylsäure,
Tablettierhilfsmittel ad 800 mg.

Beispiel 3

Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine Kapsel hergestellt:

50 mg Dapson,
25 mg Indometazin,
Hilfsmittel zur Herstellung von Kapseln ad 200 mg.

Beispiel 4

Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine Tablette hergestellt:

50 mg Dapson,
400 mg Ibuprofen,
Tablettierhilfsmittel ad 650 mg.

Beispiel 5 Klinische Untersuchungen

In einer Doppelblindstudie wurden die analgetische und anti­ rheumatische Wirkung von Dapson und Diclofenac allein und in Kombination an jeweils 15 Patienten untersucht, die an Erkran­ kungen des rheumatischen Formenkreises litten. Die Gruppen waren bezüglich des Geschlechts, des Alters, der Körpergröße und des Körpergewichts untereinander homogen.

Bei den Erkrankungen handelte es sich sowohl um Weichteil- als auch um degenerative Formen des Rheumatismus wie Periarthropar­ thia, Humeroscapularis, Tendomyosen, Gonarthrosen und Coxarthro­ sen. Die Gruppen glichen sich untereinander auch bezüglich des Schweregrades der Erkrankungen zum Behandlungsbeginn.

Die Patienten in Gruppe I wurden 4 Wochen lang mit Dapson in einer Tagesdosierung von 100 mg behandelt. Die Patienten der Gruppe II wurden über den gleichen Zeitraum mit Diclofenac in einer Tagesdosis von ebenfalls 100 mg behandelt. Die Patienten der Gruppe III erhielten täglich 1 Tablette gemäß Beispiel 1, d.h., 50 mg Dapson in Kombinatin mit 50 mg Diclofenac.

Für die Beurteilung der Wirkung wurden 6 typische Rheumasymptome ausgewählt, nämlich (1) Spontanschmerz, (2) Druckempfindlich­ keit, (3) Bewegungsschmerz, (4) Belastungsschmerz, (5) Be­ wegungseinschränkung und (6) Morgensteifigkeit.

Die Schwere der einzelnen Symptome wurde nach der folgenden Bewertungsskala gemessen:

0 = keine,
1 = leicht,
2 = mittelstark,
3 = stark,
4 = sehr stark.

Die Mittelwerte, Standardabweichungen und Signifikanzen der Behandlungsresultate bezogen auf die Einzelsymptome für die einzelnen Gruppen sind nachfolgend in Tabelle 1 wiedergegeben.

Tabelle 1

Behandlungsresultate, Mittelwerte und Standardabweichungen

Tabelle 2 zeigt die Gesamtbewertung der Behandlung durch die Patienten.

Tabelle 2

Gesamtbewertung der Behandlung

Die Ergebnisse zeigen, daß unter der Behandlung mit 100 mg Dapson täglich nur eine sehr geringere Verbesserung der Symptomatik erzielt wurde, die jedoch gegenüber dem Ausgangswert keine statistische Signifikanz erbrachte. Dies spiegelt sich auch im subjektiven Gesamturteil der Patienten wieder (vgl. Tabelle 2). Es ist demgemäß davon auszugehen, daß die Ergebnisse der Dapson- Behandlung unter den gegebenen Bedingungen im wesentlichen auf einem Placeboeffekt beruhen.

Bei der Behandlung mit Diclofenac in Gruppe II trat die vom Präparat erwartete antirheumatische Wirkung ein. Sämtliche überprüften Symptome wurden statistisch signifikant gebessert und die subjektive Gesamtbeurteilung fiel entsprechend positiv aus.

Die Ergebnisse in Gruppe III entsprechen den Ergebnissen der Gruppe II, d.h., mit dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat wurde das gleiche therapeutische Ergebnis erzielt, wie es mit der doppelten Dosierung von Diclofenac allein beobachtet wurde.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat ist demgemäß vor allem für jene Patienten von großem Wert, welche höhere Dosierungsmen­ gen von Diclofenac nicht vertragen.

Claims (11)

1. Kombinationspräparate zur Behandlung rheumatoider Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie Dapson in Kombination mit nicht-steroidalen Antirheumatika enthal­ ten.

2. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nicht-steroidales Antirheumatikum Diclofenac und/oder Acetylsalicylsäure und/oder Ibuprofen und/oder Indometacin enthalten.

3. Präparate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Dapson in Kombination mit Diclofenac in einem Verhältnis von 1 : 1 bezogen auf das Gewicht enthält.

4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die Wirkstoffe je Dosierungseinheit in einer Menge von jeweils etwa 50 mg enthält.

5. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Dapson in Kombination mit Acetylsalicylsäure im Verhältnis von etwa 1 : 10 bezogen auf das Gewicht enthält.

6. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es je Dosierungseinheit 50 mg Dapson und 500 mg Acetyl­ salicylsäure enthält.

7. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Dapson in Kombination mit Indometacin im Verhältnis von etwa 1 : 0,5 bezogen auf das Gewicht enthält.

8. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es je Dosierungseinheit 50 mg Dapson und 25 mg Indometacin enthält.

9. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Dapson in Kombination mit Ibuprofen im Verhältnis von etwa 1 : 8 bezogen auf das Gewicht enthält.

10. Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es je Dosierungseinheit 50 mg Dapson und 400 mg Ibuprofen enthält.

11. Kombinationspräparate nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Wirkstoffe in fixer Kombination zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zubereitet für die orale Verabreichung enthalten.