DE60111214T2 - Verwendung von 2-iminobiotin zur herstellung eines arzneimittels zur prävention und / oder therapie von komplikationen bei neugeborenen, die während der geburt entstanden sind - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Iminobiotin bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung und/oder Behandlung der Auswirkungen von Komplikationen bei Neugeborenen, die während der Geburt auftreten können.
- Insbesondere betrifft die Erfindung die Verhinderung und/oder Behandlung der Auswirkungen einer perinatalen Asphyxie (= Hypoxie-Ischämie) bei Neugeborenen, und genauer die Verhinderung und/oder Behandlung eines Hirnschadens oder Gehirntraumas bei Neugeborenen, welcher(s) aus Komplikationen während der Geburt, wie perinatale Asphyxie und/oder Hypoxie-Ischämie, resultieren kann.
- Es wird in Betracht gezogen, daß die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch für veterinäre Zwecke, z.B. zur Verhinderung und/oder Behandlung der Auswirkungen von Komplikationen, wie den oben erwähnten, welche während der Geburt eines Tieres auftreten können, verwendet werden kann. Zum Beispiel ist bekannt, daß bis zu 20% des Jungviehbestands vor dem Entwöhnungsalter an einem Erstickungszustand sterben können.
- Es wird auch in Betracht gezogen, daß die Erfindung dazu verwendet werden kann, die Komplikationen und (Nachwirkungen) Auswirkungen davon, welche zum Beispiel aus einer Hirnzellschädigung resultieren, bei Menschen jeden Alters zu verhindern und/oder zu behandeln.
- Perinatale Asphyxie stellt eine schwerwiegende Komplikation während der Geburt dar, welche bei etwa 1% der Neugeborenen weltweit auftritt. Sie kann zu einer Hypoxie-Ischämie und allgemeiner zu einer Schädigung des Säuglings infolge des Fehlens von (ausreichend) Sauerstoff führen. Die Häufigkeit eines Schlaganfalls in Westeuropa beträgt 127 pro 100.000.
- Ein besonderes Risiko für eine solche Schädigung besteht für das Gehirn. Zum Beispiel kann eine Hypoxie-Ischämie während der Geburt eine neonatale Encephalopathie, cerebrale Lähmung, geistige Behinderung, Lernbehinderung, Epilepsie oder andere Langzeitwirkungen zur Folge haben. Diese Wirkungen werden zu einem Großteil durch die übermäßige Bildung freier Radikale wie Superoxid- und Hydroxylradikale hervorgerufen. Diese Radikale bilden sich insbesondere direkt im Anschluß an eine Hypoxie-Ischämie-Periode, wenn wieder die Reoxidation und Reperfusion aufgenommen wird. Zusammen mit NO (Stickstoffmonoxid) reagiert das Superoxid zu Peroxynitrit, welches die Gehirn zellmembranen angreift, was eine Lipidperoxidierung und schließlich den Zelltod zur Folge hat.
- Auf dem Fachgebiet ist vorgeschlagen worden, die vorstehenden Auswirkungen durch die Verabreichung von Radikalfängern und/oder Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol ("ALLO") oder nicht proteingebundenen Eisenchelatbildnern wie Deferoxamin ("DFO") an Neugeborene, für welche ein Risiko besteht, zu verhindern oder zu behandeln. In einer Pilotstudie bei Neugeborenen und in experimentellen Studien ist gezeigt worden, daß Allopurinol und Deferoxamin die durch freie Radikale hervorgerufene Hirnschädigung bei Neugeborenen bis zu einem gewissen Grad vermindern; jedoch sind diese Verbindungen noch nicht völlig zufriedenstellend.
- Da eine übermäßige Biosynthese von NO eine perinatale Zerstörung von Neuronen zur Folge hat, scheint die Verwendung von Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitoren bei der Verminderung eines Gehirntraumas nach perinataler Hypoxie-Ischämie vielversprechend zu sein. Jedoch sind die Daten im Hinblick auf unspezifische NOS-Inhibitoren nach einer Hypoxie-Ischämie widersprüchlich. Zum Beispiel ist gezeigt worden, daß NG-Nitro-L-arginin (NNLA) den cerebralen Energiestatus während und nach einer Hypoxie-Ischämie (HI) bei neugeborenen Ferkeln beeinflußte (Groenendaal et al., Pediatric Res. 45 (1999), 827–833), während L-Nitroargininmethylester (L-NAME) bei Ratten-Neugeborenen neuroprotektiv war (Palmer et al., Pediatric Res. 41 (1997), 294A). Bis heute sind drei NOS-Isoform-Typen charakterisiert worden: die neuronale, induzierbare und endotheliale NOS. Unter Verwendung von selektiven NOS-Inhibitoren und transgenen Tieren ist vorgeschlagen worden, daß die NOS-Isoform festlegt, ob ein Inhibitor nach einer HI neuroprotektiv oder neurotoxisch wirksam ist (Bolaňos und Almeida, Biochim. Biophys. Acta 1411 (1999), 415–436). Johnston et al. (Semin. Neonatal. 2000 (5), 75–86) zeigten, daß 7-Nitroindazol, ein vorwiegend neuronaler NOS-Inhibitor, der aber nur intraperitoneal injizierbar ist, bei der Verminderung von Apoptosis und der Verringerung der Citrullinspiegel wirksam war. Higuchi et al. (Eur. J. Pharmacology 342 (1998), 47–49) und Tsuji et al. (Pediatric Res. 47 (2000), 79–83) berichteten, daß Aminoguanidin, ein vorwiegend induzierbarer NOS-Inhibitor, das Infarktvolumen bei Ratten-Neugeborenen verringerte. Andererseits waren Knock-out-Mäuse hinsichtlich der endothelialen NOS gegen eine cerebrale Ischämie sehr empfindlich, was auf eine Funktion von eNOS bei der Gehirnperfusion hinweist. NOS-Inhibitoren mit einem potentiellen Nutzen bei der Verminderung eines Gehirntraumas nach einer perinatalen HI müssen für eine schnelle intravenöse Injektion an die Mutter oder das Neugeborene/Tier wasserlöslich sein, und sie müssen in das Gehirn transportiert werden und für die neuronale und induzierbare NOS selektiv inhibitorisch sein.
- Bis heute steht keine anerkannte Therapie für unter Asphyxie leidende Säuglinge zur Verfügung. Daher besteht ein Bedarf an pharmazeutischen Formulierungen, welche zur Verhinderung und/oder Behandlung der Auswirkungen von Komplikationen bei Neugeborenen, die während der Geburt auftreten können, verwendet werden können.
- Außerdem, wie bereits vorstehend erwähnt, besteht auch ein Bedarf an veterinären Formulierungen, welche für dieselben oder ähnliche Zwecke bei neugeborenen Tieren verwendet werden können. Es besteht auch ein Bedarf an pharmazeutischen Formulierungen, die zur Verhinderung und/oder Behandlung (der Auswirkungen) einer Hirnzellschädigung bei Menschen jeden Alters verwendet werden können.
- Im Einklang mit der vorliegenden Erfindung ist festgestellt worden, daß 2-Iminobiotin verwendet werden kann, um die oben erwähnten Wirkungen zu verhindern und/oder zu behandeln. Insbesondere wurde in in vivo-Studien unter Verwendung von Ferkeln festgestellt (vgl. nachstehend den experimentellen Teil), daß 2-Iminobiotin (2-IB) bei der Verhinderung und/oder Behandlung dieser Wirkungen wirksamer ist als Allopurinol(ALLO) und/oder Deferoxamin (DFO); z.B. etwa 60% wirksamer als eine Placebo (PLAC)-Behandlung und etwa 25% wirksamer als eine Behandlung mit Allopurinol und/oder Deferoxamin.
- 2-Iminobiotin ist bereits als ein NOS-Inhibitor bei der Behandlung einer cerebralen Ischämie und anderen durch NO vermittelten ZNS-Störungen bekannt (US-A-5,854,234).
- Der NOS-Inhibitor zur Verwendung im Einklang mit der vorliegenden Erfindung sollte in der Lage sein, die neuronale NOS (nNOS = Gehirn-NOS) sowie die induzierbare NOS (iNOS) zu inhibieren. Jedoch sollte der NOS-Inhibitor die endotheliale NOS (eNOS) nicht wesentlich inhibieren. Genauer sollten die Hemmwirkungen auf nNOS und iNOS einer IC50-Hemmkonzentration von 150 μM oder weniger, vorzugsweise 50 μM oder weniger, entsprechen, während die Hemmwirkung auf eNOS, falls überhaupt, einer IC50-Hemmkonzentration von 250 μM oder mehr, vorzugsweise 500 μM oder mehr, entsprechen sollte. Insbesondere sollte die Hemmkonzentration von entweder nNOS oder iNOS oder beiden um mindestens einen Faktor 5, vorzugsweise mindestens einen Faktor 50, niedriger sein als die Hemmkonzentration auf eNOS.
- Der Inhibitor ist vorzugsweise in einem wäßrigen Medium gut löslich. Im Allgemeinen sollte die Löslichkeit derart sein, daß eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge des Inhibitors in 100 ml oder weniger, vorzugsweise in 50 ml oder weniger, eines wäßrigen Mediums für Neugeborene löslich ist. Insbesondere weist der Inhibitor eine Löslichkeit in einem wäßrigen Medium von mindestens 50 μmol pro 100 ml, vorzugsweise mindestens 150 μmol pro 100 ml, auf.
- Es wurde festgestellt, daß 2-Iminobiotin die Anforderungen hinsichtlich einer ausreichenden Spezifität und Löslichkeit erfüllt.
- Folglich betrifft die Erfindung die Verwendung von 2-Iminobiotin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung und/oder Behandlung der Auswirkungen von Kom plikationen bei Neugeborenen, wie vorstehend beschrieben, die während der Geburt auftreten.
- Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von 2-Iminobiotin zur Verhinderung und/oder Behandlung der Auswirkungen und Folgen einer perinatalen Asphyxie (= Hypoxie-Ischämie) bei Neugeborenen; zur Verhinderung und/oder Behandlung eines Gehirntraumas oder Hirnschadens nach Komplikationen während der Geburt, einschließlich neonataler Encephalopathie, cerebraler Lähmung, geistiger Behinderung, Lernbehinderung und Epilepsie; und/oder zur Verhinderung und/oder Behandlung einer Beeinträchtigung des cerebralen Energiestatus und/oder einer Verringerung der elektrischen Gehirnaktivität nach Komplikationen während der Geburt, einer Lactatbildung (stoffwechselbedingte Azidose) und einem niedrigen Apgar-Index während der Geburt.
- Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von 2-Iminobiotin bei der Herstellung einer veterinären Zusammensetzung zur Verhinderung und/oder Behandlung der Auswirkungen von Komplikationen bei neugeborenen Tieren, die während der Geburt eines solchen Tieres auftreten.
- Der Begriff "selektiver NOS-Inhibitor" in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verweist auf eine Verbindung, welche in der Lage ist, die induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) sowie die neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase (nNOS) zu inhibieren, aber die endotheliale Form der Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), wie oben definiert, nicht oder viel weniger stark inhibiert.
- Der Begriff "Komplikationen während der Geburt" schließt jede Unregelmäßigkeit oder Komplikation ein, welche während der Geburt auftreten kann und/oder aufgetreten sein kann und welche bei dem Neugeborenen eine Schädigung hervorrufen kann, einschließlich solche Unregelmäßigkeiten oder Komplikationen, welche vor der Geburt, während der Geburt des Säuglings oder kurz danach auftreten können; und ungeachtet der Ursache(n) hiervon (z.B. bei dem Säugling selbst und/oder bei der Mutter).
- Insbesondere schließt der Begriff "Komplikationen während der Geburt" alle solchen Unregelmäßigkeiten/Komplikationen ein, welche zu einem Erstickungszustand bzw. einer Asphyxie (= Hypoxie, Ischämie oder allgemein das Fehlen einer ausreichenden Sauerstoffversorgung) bei dem Säugling und/oder bei irgendeinem Gewebe oder Organ des Säuglings führen können oder welche bewirken können, daß für den Säugling ein Risiko dafür besteht; und/oder alle solchen Unregelmäßigkeiten oder Komplikationen, welche zu einem Hirnschaden oder Gehirntrauma bei dem Säugling führen können oder welche bewirken, daß für den Säugling ein Risiko dafür besteht. Diese können Komplikationen wie geistige Behinderung, neonatale Encephalopathie, Lernbehinderung und Epilepsie einschließen.
- Folglich kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung insbesondere zur Verhinderung und/oder Behandlung der Wirkungen einer perinatalen Asphyxie (= Hypoxie-Ischämie) bei Neugeborenen; zur Verhinderung und/oder Behandlung eines Gehirntraumas oder Hirnschadens bei Neugeborenen nach Komplikationen während der Geburt, einschließlich neonataler Encephalopathie, cerebraler Lähmung, geistiger Behinderung, Lernbehinderung und Epilepsie; und/oder zur Verhinderung und/oder Behandlung einer Beeinträchtigung des cerebralen Energiestatus und/oder einer Verringerung der elektrischen Gehirnaktivität bei Neugeborenen nach Komplikationen während der Geburt verwendet werden.
- Im Hinblick auf das Vorstehende und die weitere Offenbarung hierin ist für den Fachmann offensichtlich, daß für solche Aspekte, worin die Erfindung die veterinäre Verwendung von 2-Iminobiotin (oder dieses enthaltenden Zusammensetzungen) betrifft, das Vorstehende in analoger Weise zutrifft, z.B. indem der Begriff (neugeborenes) Tier für den Ausdruck (neugeborener(s)) Säugling/Kind und der Begriff Mutter des (neugeborenen) Tieres für den Ausdruck Mutter des (neugeborenen) Säuglings oder Kindes verwendet wird.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Verabreichung an Neugeborene bestimmt, und insbesondere an Neugeborene, welche an den oben erwähnten Auswirkungen leiden, oder von denen erwartet wird, daß sie daran leiden, oder für welche auf andere Weise festgestellt wird, daß ein Risiko besteht, daß sie daran leiden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch an die Mutter des Föten verabreicht werden, wenn zu erwarten ist, daß das Neugeborene an Asphyxie leidet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung schließen die Begriffe "neugeborener Säugling" und "Neugeborenes" solche Babys ein, welche durch eine natürliche Geburt auf die Welt kommen, sowie Babys, welche zum Beispiel durch einen Kaiserschnitt entbunden worden sind, und auch Babys, welche vorzeitig geboren worden sind, und/oder deren Geburt künstlich eingeleitet worden ist. Der Begriff Mutter verweist auf die Mutter des Föten oder Neugeborenen, einschließlich natürliche und künstlich befruchtete Mütter, sowie Mütter, bei denen die Geburt eingeleitet wurde, und Leihmütter.
- In analoger Weise sind die veterinären Formulierungen/Zusammensetzungen der Erfindung zur Verabreichung an neugeborene Tiere, insbesondere Säugetiere wie Ferkel, Lämmer, Fohlen oder Ziegen bestimmt.
- Ob bei einem Neugeborenen ein Risiko für irgendeine der vorstehenden Auswirkungen besteht, oder allgemeiner, ob eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen angezeigt ist, wird üblicherweise durch den Klinker unter Berücksichtigung irgendwelcher Komplikationen und/oder Unregelmäßigkeiten, welche kurz vor oder während der Geburt aufgetreten sein können, festgestellt. Säuglinge, bei denen ein Risiko besteht, können durch eine Beschleunigung im Herzfrequenzmuster des Föten oder im Kardiotokogramm (CTG), eine Mekonium-gefärbte Amnionflüssigkeit, eine stoffwechselbedingte Azidose in Mikroblutproben und einen Verlust der fötalen Bewegung oder andere Symptome, welche dem erfahrenen Geburtshelfer bekannt sind, ermittelt werden. Säuglinge, welche eine perinatale Asphyxie durchgemacht haben, können auch nach der Geburt durch den Nachweis des Vorhandenseins von (zweiphasigen) Veränderungen hinsichtlich der Gehirnaktivität oder des Gehirnenergiezustandes, zum Beispiel mittels Magnetresonanztechniken, einschließlich solchen, welche nachstehend im experimentellen Teil beschrieben sind, aber auch durch die Lactatwerte im Blut, niedrige Apgar-Indices, die Blutgaswerte, den klinischen Zustand und das Elektroencephalogramm (EEG) identifiziert werden.
- Herkömmlicherweise erfolgt die Behandlung eines Neugeborenen mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kurz nach der Geburt, z.B. während des "Fensters" für ein therapeutisches Eingreifen. Üblicherweise umspannt dieses Fenster den ersten Tag nach der Geburt und insbesondere die ersten 3–24 Stunden nach der Geburt. Falls jedoch zu erwarten ist, daß ein Säugling an Asphyxie leidet, wird die Behandlung bei der Mutter vor den erwarteten Wehen, insbesondere etwa 24 h vor den Wehen, durchgeführt.
- Als Teil einer solchen Behandlung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen im Allgemeinen an die Neugeborenen in einer oder mehreren pharmazeutisch wirksamen Mengen und insbesondere in einer oder mehreren Mengen, welche bei der Verhinderung und/oder Behandlung der vorstehend erwähnten Auswirkungen wirksam sind, verabreicht. Eine solche Behandlung kann eine einzige Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung einschließen, aber beinhaltet üblicherweise bzw. vorzugsweise mehrere Verabreichungen über mehrere Stunden oder Tage, z.B. als Teil oder gemäß eines Verabreichungsschemas oder Behandlungsschemas. Ein solches Behandlungsschema kann zum Beispiel wie folgt sein: während den ersten 24 Stunden erfolgt alle 4 Stunden eine intravenöse Injektion des Stoffes.
- Üblicherweise entsprechen die Mengen an 2-Iminobiotin, welche an das Neugeborene verabreicht werden, zwischen 0,01 und 250 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/kg. Diese Mengen beziehen sich auf die Wirkstoffkomponente und beinhalten keine Träger- oder Hilfsmittelmaterialien wie Kohlenhydrate, Lipide oder Proteine, welche bei der Herstellung der aktiven Inhibitoren entstehen können oder bei der Unterstützung der Verabreichung oder des zielgerichteten Hinleitens verwendet werden können. Diese Mengen können als eine Einzeldosis oder als mehrere Dosen pro Tag oder im Wesentlichen kontinuierlich über einen bestimmten Zeitraum, z.B. durch kontinuierliche Infusion, verabreicht werden.
- Die Behandlung kann bis zu 24 Stunden nach der Asphyxie fortgesetzt werden, oder andernfalls, bis festgestellt wird, daß für das Neugeborene nicht mehr länger ein Risiko für die oben erwähnten Auswirkungen besteht.
- Jedoch kann die Behandlung, insbesondere die Präventivbehandlung, auch die Verabreichung von 2-Iminobiotin an die Mutter vor oder während der Trennung/Geburt, vorzugsweise durch intravenöse Injektion, beinhalten. Die zu verabreichenden Mengen können dann gleich oder höher sein, abhängig von dem Plazentatransfer und dem Metabolismus, den Wirkungen des ersten Durchgangs durch die Leber und dem Verteilungs volumen der Verbindung. So können die an die Mutter verabreichten Mengen z.B. zwischen 0,01–250 mg der Wirkstoffkomponente pro kg des Körpergewichts der Mutter variieren.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen können 2-Iminobiotin als eine freie Verbindung oder als ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wahlweise in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Adjuvantien und/oder Excipienten, enthalten.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann in einer geeigneten Weise verabreicht werden, z.B. wie für Allopurinol und/oder Deferoxamin per se bekannt ist, einschließlich der oralen Verabreichung, intravenösen Verabreichung, subkutanen Verabreichung und/oder der intramuskulären Verabreichung. So kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung in irgendeiner Form vorliegen, welche für eine solche Verabreichung geeignet ist, einschließlich Tabletten, Kapseln, Pulver, Sachets, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, Tropfen oder Sprays. Diese können in einer per se bekannten Weise, wahlweise unter Verwendung eines oder mehrerer geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Adjuvantien, Excipienten oder Träger, formuliert werden, und können auch geeigneterweise abgepackt werden, z.B. in einen geeigneten Behälter wie eine Ampulle oder eine Flasche.
- Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen intravenös, wie durch Injektion und insbesondere durch (Tropf-)Infusion, verabreicht. Die für eine solche intravenöse Verabreichung geeigneten Formulierungen können zum Beispiel durch Mischen von 2-Iminobiotin oder eines Salzes hiervon mit Wasser oder einem pharmazeutisch annehmbaren Puffer oder einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung wie normale Kochsalzlösung hergestellt werden. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen auch in einer Form vorliegen (vertrieben werden), welche gelöst oder zubereitet werden kann und/oder dafür vorgesehen ist, um eine Formulierung bereitzustellen, welche zur intravenösen Verabreichung geeignet ist. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Formulierungen in Form eines Pulvers (z.B. in einem Fläschchen oder Sachet) vorliegen, welches unmittelbar vor der Injektion oder Infusion in Wasser oder einer physiologisch annehmbaren Lösung oder einem physiologisch annehmbaren Puffer gelöst oder auf andere Weise damit zubereitet wird.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten den Inhibitor in einer geeigneten Menge, vorzugsweise als eine Dosiseinheit; z.B. in Mengen, welche eine geeignete Verabreichung der oben angegebenen Dosen ermöglichen.
- Neben dem 2-Iminobiotin können die erfindungsgemäßen Formulierungen auch eine oder mehrere andere therapeutisch wirksame Substanzen und insbesondere eine oder mehrere Wirkstoffsubstanzen, welche für die Verabreichung an Neugeborene geeignet und/oder dafür bestimmt sind, z.B. zur Behandlung und/oder Verhinderung der vorstehenden und/oder anderer Auswirkungen von Komplikationen während der Geburt, enthalten. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch eine(n) oder mehrere andere pharmazeutisch annehmbare Komponenten oder Bestandteile enthalten, zum Beispiel eine(n) oder mehrere der üblichen Bestandteile oder Komponenten zur Verwendung in Infusionen für Neugeborene.
- Obwohl die Erfindung nicht auf eine bestimmte Erklärung oder einen besonderen Mechanismus begrenzt ist, nimmt man an, daß 2-Iminobiotin durch die Inhibierung der neuronalen und induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS I + II) wirksam ist, was wiederum die (neuronale) Bildung von Stickstoffmonoxid und auf diese Weise die Bildung von Peroxynitrit, welches die Hirnzellen oder deren Membranen angreifen kann, verringert. Überraschenderweise zeigt 2-Iminobiotin auf diese Weise nicht den ungünstigen Effekt einer (zusätzlichen) Inhibierung der endothelialen Form der Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), oder ist zumindest spezifischer hinsichtlich der Inhibierung von nNOS und iNOS im Verhältnis zu eNOS, wodurch die Gehirnperfusion intakt bleibt.
- Die Erfindung wird nun mit Hilfe der folgenden Figuren und Beispiele veranschaulicht, wobei die Figuren die folgende Bedeutung haben:
- Die
1A und1B zeigen 31P-MR-Spektren eines repräsentativen PLAC-behandelten Ferkels (1A ) und eines repräsentativen 2-IB-behandelten Ferkels (1B ) bei 24 h nach der HI. - Die
2A und2B sind graphische Darstellungen, welche das PCr/Pi %-Verhältnis (2A ) und das Lac/NAA-Verhältnis (2B ) von der Normoxie bis 24 h nach der HI in PLAC-, ALLO-, DFO- und 2-IB-behandelten Ferkeln zeigen. -
3 zeigt ein aEEG für PLAC-, ALLO-, DFO- und 2-IB-behandelte Ferkel vor der HI und bei 3, 6, 12 und 24 h nach der HI. - Experimenteller Teil:
- Materialien und Methoden
- Nach der Betäubung und der Ausrüstung mit Meßgeräten wurden 37 neugeborene Ferkel des Holländischen Magerschweins (1–3 Tage alt) einer HI unterzogen, indem beide Halsarterien mit aufblasbaren Manschetten verschlossen und der Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs während 60 Minuten verringert wurde. Vor, während und bis zu 3 h nach Beginn der HI und wiederholt bei 24 h nach der HI wurden kontinuierlich MR-Spektren aufgenommen. Während der Hypoxie wurde der FiO2-Wert auf einen Wert > on-line verringert, bis das PCr/Pi-Verhältnis sich auf mindestens 25% der Basislinienwerte verringert hatte. Unmittelbar nach der HI erhielten die Ferkel entweder ein Placebo (PLAC; n = 10), ALLO (20 mg/kg, i.v.; n = 10), DFO (10 mg/kg, i.v.; n = 10) oder 2-IB (150 μM, i.v.; n = 7). Vor der HI und 3 bis 24 h nach der HI wurden die Ferkel unter Verwendung eines aEEG's zur Bestimmung der elektrischen Gehirnaktivität überwacht. Es wurde ein neurologisches Bewertungssystem von 4 (normal) bis 0 (Nulllinie) verwendet. Für das 1H-MRS wurde eine PRESS-Sequenz mit einer CHESS-Wasserunterdrückung verwendet, um ein 1,7 ml periventrikuläres Geräusch zu definieren (TR 6 s, TE 144 ms und nt = 32 oder 64). Das 31P-MRS wurde unter Verwendung einer Oberflächenspule mit einem Durchmesser von 4 cm zur Anregung und zum Nachweis aufgenommen (TR 10 s, nt = 32). Die Peakamplituden von PCr, Pi, Lac und NAA wurden durch Zeitbereichsanpassungsverfahren (VARPRO) bestimmt. Gepaarte t-Tests wurden verwendet, um die Messungen bei 24 h mit der Basislinie zu vergleichen; wiederholte ANOVA-Messungen dienten dazu, Tendenzen zwischen den Behandlungsgruppen zu überwachen.
- Ergebnisse
- Drei Ferkel in der PLAC-Gruppe und ein Ferkel in der ALLO-Gruppe starben infolge von HI-Komplikationen bei 5, 9 und 19 h bzw. 18 h nach der HI; ein Ferkel starb bei 13 h in der DFO-Gruppe infolge eines Volumenmangelschocks; und ein Ferkel starb in der 2-IB-Gruppe aufgrund einer Blutvergiftung. Die 31P-MR-Spektren eines repräsentativen PLAC- und 2-IB-behandelten Ferkels sind in
1 für 24 h nach der HI gezeigt. Eine sekundäre energetische Störung, definiert als sekundäre Verminderung des PCr/Pi-Verhältnisses, wird bei dem PLAC-Ferkel, aber nicht bei dem 2-IB-Ferkel beobachtet. In2 ist das PCr/Pi-Verhältnis als Prozentsatz der Basislinie und das Lac/NAA-Verhältnis von der Normoxie bis 24 h nach der HI für alle Behandlungsgruppen dargestellt. Für die 2-IB-Gruppe waren die Werte für 24 h nach der HI mit den Basislinienwerten von PCr/Pi und Lac/NAA identisch. Für PLAC-behandelte Ferkel war das PCr/Pi-Verhältnis bei 24 h nach der HI wesentlich vermindert, und das Lac/NAA-Verhältnis war zu diesem Zeitpunkt wesentlich erhöht.3 zeigt die neurologische Bewertung für alle Behandlungsgruppen. Durch wiederholte ANOVA-Messungen wurde ein signifikanter Unterschied zwischen PLAC und 2-IB, ALLO und DFO nachgewiesen (alle p < 0,05). - Eine histologische Analyse bei 24 h nach der Hypoxie-Ischämie-Periode ergab mehr lebende Zellen in den 2-IB-behandelten Ferkeln in den Hirnregionen, für die ein Risiko nach einer HI besteht (Hippocampus, Cortex, Striatum und Cerebellum), sowie eine geringere Nekrose und einen besser erhaltenen strukturellen Aufbau. Außerdem zeigte eine Immunhistochemie auf eine Nitrotyrosylierung in den betroffenen Regionen (ein Produkt, welches durch die Wechselwirkung von Peroxynitrit mit Tyrosinresten gebildet wird) keine Färbung in den 2-IB-behandelten Ferkeln auf, während die Placebo-behandelten Ferkel einen erheblichen Nitrotyrosylierungsgrad zeigten. Dies deutet darauf hin, daß 2-IB die Blut-Hirn-Schranke nach einer Hypoxie-Ischämie passieren kann, und daß es tatsächlich die Menge an Peroxynitrit, welches in Hirnzellen gebildet wird, verringert.
- Zusammenfassung
- Während ALLO und DFO die Verminderung des PCr/Pi-Verhältnisses bei 24 h nach der HI teilweise verhinderten, wurde durch 2-IB der cerebrale Energiestatus bei 24 h nach der HI vollständig aufrechterhalten. 2-IB sowie ALLO und DFO, wenn auch in einem geringeren Ausmaß, verhinderten einen Anstieg von Lac/NAA bei 24 h nach der HI und hielten die elektrische Gehirnaktivität aufrecht. Histologische Untersuchungen bestätigten dieses Ergebnis, einschließlich der schwachen Nitrotyrosylierungsfärbung in den 2-IB-behandelten Tieren. Die Erfinder nehmen an, daß die außerordentliche Aufrechterhaltung des cerebralen Energiestatus durch 2-IB auf die Verhinderung der Bildung von Peroxynitrit nach einer Hypoxie-Ischämie in dem neugeborenen Ferkel zurückzuführen ist.
Claims (4)
- Verwendung von 2-Iminobiotin als neuronaler Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitor und als ein induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitor, jedoch nicht als ein endothelialer Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitor, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung und/oder Behandlung der Wirkungen perinataler Asphyxie bei Menschen oder anderen Säugetier-Neugeborenen.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung geeignet ist für die intravenöse Verabreichung.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung geeignet ist für die Verabreichung an das Neugeborene.
- Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung geeignet ist für die Verabreichung an die Mutter des Neugeborenen.
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