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DE3882055T2 - Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarboxylsäure-Verbindungen. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarboxylsäure-Verbindungen.

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Publication number
DE3882055T2
DE3882055T2 DE88100056T DE3882055T DE3882055T2 DE 3882055 T2 DE3882055 T2 DE 3882055T2 DE 88100056 T DE88100056 T DE 88100056T DE 3882055 T DE3882055 T DE 3882055T DE 3882055 T2 DE3882055 T2 DE 3882055T2
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DE
Germany
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dicarboxylic acid
reaction
acid compounds
pyridine
compounds according
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DE88100056T
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Mitsuhiro Kodama
Shouzo Shimada
Takaharu Yamashita
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Sugai Chemical Industry Co Ltd
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Sugai Chemical Industry Co Ltd
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen. Inbesondere bezieht sie sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen, welche sich als Zwischenverbindung zum Herstellen von Chemikalien für die Landwirtschaft und Pharmazeutika eignen.
  • Die Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen sind geeignete Zwischenverbindungen für 2-(2-Imidazolin-2-yl)pyridin-3-carbonsäurederivate mit Unkrautvernichtungswirkung, wie beispielsweise in der EP-A- 0041623 offenbart.
  • Bis jetzt sind als Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen bekannt:
  • (1) Oxidation von Chinolinen und Chinolinolen, welche mittels Skraup-Reaktion aus Anilin und Glycerin mit konzentrierter Schwefelsäure und Nitrobenzol hergestellt sind (J. Chem. Soc., S. 4433, 1956), mit Salpetersäure;
  • (2) Umsetzen einer α,β-ungesättigten Hydrazonverbindung und einer Maleinsäureverbindung in einem inerten Lösungsmittel unter Erhalt von 1-(substituiertem Amino)-1-4- dihydropyridin-2,3-dicarbonsäurederivat. Anschließend wird das sich ergebende Derivat unter Eliminierung der substituierten Aminogruppe in der 1-Position erhitzt. (Ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 246369/1985);
  • (3) Behandeln eines 1-(substituierten Amino)-1,2,3,4- tetrahydropyridin-2,3-dicarbonsäurederivats mit Säure und/oder durch Hitze unter Umwandlung in ein 1,4-Dihydropyridin-2,3-dicarbonsäurederivat und anschließendes Oxidieren demselben. (ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 47482/1986); und
  • (4) Oxidieren von Chinolin mit überschüssigen Hypochloriten in Anwesenheit von Rutheniumoxid (ungeprüfte, veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 212563/1986).
  • Als Verfahren zum Synthetisieren von Pyridinmonocarbonsäurederivaten ist ein Verfahren bekannt, bei dem Ethyl-2-methyl-1,4-dihydronicotinat, welches durch Kondensation und Cyclisierung von α,β-ungesättigten Aldehyden, wie beispielsweise Acrolein und Crotonaldehyd mit Ethyl-β-aminocrotonat hergestellt wird, mit Salpetersäure in einer gemischen Säure oxidiert wird (J. Org. Chem. Soc., Band 21, S. 800, 1956).
  • Das zuvor beschriebene Verfahren (1) hat nicht nur viele Reaktionsschritte, sondern erfordert auch drastische Oxidation mit Salpetersäure und umfaßt mögliche Gefahren. Auch ergeben die Pyridin-2,3-dicarbonsäuren, die dazu neigen, Decarboxylierung zu bewirken, geringe Ausbeuten durch Oxidation mit Salpetersäure und erzeugen zusätzlich eine große Menge von saurer Abfallflüssigkeit. Somit ist das Verfahren (1) nicht für die industrielle Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäuren geeignet.
  • Die zuvor beschriebenen Verfahren (2) und (3) haben viele Reaktionsstufen, die zu verringerten Gesamtausbeuten führen, und machen die Verwendung teurer Ausgangsmaterialien erforderlich. Sie erfordern insbesondere ein Eliminierungsverfahren für die substituierte Aminogruppe in der Zwischenverbindung. Dadurch vermindert sich die Ausbeute, und es gibt ein Problem im Hinblick auf Resourcen- Sparen. Deshalb ist es schwierig, Pyridin-2,3-dicarbonsäurederivate industriell mittels der Verfahren (2) oder (3) herzustellen.
  • Bei dem Verfahren (4) gibt es die Probleme, das ein großer Überschuß Oxidationsmittel verwendet werden muß, und das eine große Menge Abfallflüssigkeit produziert wird, wodurch Ausgaben für deren Beseitigung erforderlich werden.
  • EP-A-0 220 518 offenbart ein Verfahren für die Herstellung von substituierten und disubstituierten Pyridin-2,3-dicarboxylaten. Gemäß dem Verfahren wird ein α-Halo-β-ketoester mit einem α,β-ungesättigten Aldehyd oder Keton in Anwesenheit von zwei Moläquivalenten eines Ammoniumsalzes als Minimum in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Diese Entgegenhaltung wurde zwischen den beiden Prioritätsdaten dieses Patents veröffentlicht.
  • Demgemäß ist es Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen in hohen Ausbeuten durch eine Reaktion in einer Stufe aus den Ausgangsmaterialien billig und leicht verfügbar zu liefern.
  • Die zuvor beschriebene Aufgabe wird durch Zurverfügungstellung eines Verfahrens zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen, die durch die formel (1) dargestellt Sind:
  • wobei R¹ und R³ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkygruppe, welche Halogenatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkygruppe auf ihrem Phenylring haben kann, ist, und R&sup4; und R&sup5; gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wobei das Verfahren umfaßt:
  • Umsetzen einer Verbindung der Formel (2):
  • wobei R¹, R² und R³ wie zuvor angegeben, definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (3):
  • wobei R&sup4; und R&sup5;, wie zuvor angegeben, definiert sind und X ein Halogenatom darstellt, und mit Ammoniakgas, gelöst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion entweder unter Druck oder bei Atmosphärendruck durchgeführt, und R¹ und R³ der Verbindung der Formel (1) sind Wasserstoffatome, und R² der Verbindung der Formel (1) ist eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylgruppe, welche Halogenatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe an ihrem Phenylring haben kann.
  • Beispiele der Niedrigalkylgruppen für R¹, R² und R³ in den zuvor angegebenen Formeln umfassen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.
  • Beispiele der Phenyl-(Niedrig)alkylgruppe für R², welche Halogenatom oder Niedrigalkylgruppe an ihrem Phenylring haben kann, umfassen Phenyl-alkylgruppen mit einer geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe in dem Alkylrest, und welche einen Substituenten aus Halogenatom oder geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen an dem Phenylring haben kann, beispielsweise Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl, 4-Chlorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 2-Brombenzyl, 4-Iodbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 2-(2-Fluorphenyl)ethyl, 1-(3-Bromphenyl)ethyl, 3-(4-Chlorphenyl)propyl, 4-2-Chlorphenyl)butyl, 5-(4-Chlorphenyl)pentyl, 6-(4-Bromphenyl)hexyl, 4-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Ethylbenzyl, 4-Isopropylbenzyl, 4-Hexylbenzyl, 2-(4-Methylphenyl)ethyl, 2-(4-Propylphenyl)ethyl, 3-(4-Methylphenyl)propyl, 3-(3-Ethylphenyl)propyl, 4-(4-Methylphenyl)butyl, 4-(4-Butylphenyl)butyl, 5-(2-Methylphenyl)pentyl oder 6-(4-Hexylphenyl)hexyl.
  • Beispiele der Niedrigalkoxygruppen für R&sup4; und R&sup5; umfassen geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy.
  • Das Halogenatom X kann Chloratom und Bromatom sein.
  • Beispiele für die Verbindung der Formel (2) umfassen beispielsweise Acrolein, Crotonaldehyd, 2-Pentenal, 4-Methyl-2-pentenal, 2-Hexenal, 5-Methyl-2-hexenal, 2-Heptenal, 2-Octenal, 2-Nonenal, 2-Decenal, 2-Undecenal, 2-Methyl-2-propenal, 2-Ethyl-2-propenal, 2-Propyl-2-propenal, 2-Isopropyl-2-propenal, 2-Butyl-2- propenal, 2-Pentyl-2-propenal, 2-Hexyl-2-propenal, 2-Heptyl-2-propenal, 2-Octyl-2-propenal, 2-Benzyl-2-propenal, 2-β-Phenethyl-2-propenal, 2-(3-Phenylpropyl)-2-propenal, 2-(4-Chlorbenzyl)-2-propenal, 2-(4-Brombenzyl)-2-propenal, 2-(4-Methylbenzyl)-2-propenal, 2-(3-Methylbenzyl)-2-propenal, 2-(4-Ethylbenzyl)-2-propenal, 2-(4-Isopropylbenzyl)-2-propenal, 2-Methyl-2-butenal, 2-Ethyl-2-butenal, 2-Benzyl-2-butenal, 2-Methyl-2-pentenal, 2-Ethyl-2-pentenal, 2-Methyl-2-hexenal, 2-Ethyl-2-hexenal, 2-Methyl-2-heptenal, 2-Ethyl-2-heptenal, 2-Methyl-2-octenal, 2-Ethyl-2-octenal, 2-Methyl-2-nonenal, 2-Ethyl-2-nonenal, 2-Methyl-2-decenal, 2-Ethyl-2-decenal, 2-Methyl-2-undecenal, 2-Ethyl-2-undecenal, 2-Hexyl-2-undecenal, 3-Buten-2-on, 3-Benzyl-3-buten-2-on, 3-(4-Chlorbenzyl)-3-buten-2-on, 3-(4-Methylbenzyl)-3-buten-2-on, 1-Penten-3-on, 3-Penten-2-on, 4-Hexen-3-on, 3-Hepten-2-on, 4-Hepten-3-on,2-Hepten-4-on, 3-Methyl-3-buten-2-on, 3-Ethyl-3-buten-2-on, 2-Methyl-1-penten-3-on, 2-Ethyl-1-penten-3-on oder 4-Ethyl-4-hexen-3-on.
  • Beispiele für die Verbindung der Formel (3) umfassen beispielsweise Dimethyl-α-chloroxalacetat, Diethyl-α-- chloroxalacetat, Dipropyl-α-chloroxalacetat, Diisopropyl-α-chloroxalacetat, Dibutyl-α-chloroxalacetat Dipentyl-α-chloroxalacetat, Dihexyl-α-chloroxalacetat, Methylethyl-α-chloroxalacetat, Dimethyl-α-bromoxalacetat, Diethyl-α-bromoxalacetat, Dipropyl-α-bromoxalacetat, Diisopropyl-α-bromoxalacetat, Dibutyl-α-bromoxalacetat, Dipenyl-α-bromoxalacetat oder Dihexyl-α-bromoxalacetat.
  • Das Verfahren gemäß der Erfindung kann durch das nachfolgende Reaktionsschema dargestellt werden: [Reaktionsschema 1]
  • wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X, wie zuvor angegeben, definiert sind.
  • In dem zuvor angegebenen Reaktionsschema 1 wird die Reaktion der Verbindung der Formel (2), der Formel (3) und Ammoniakgas ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Es kann jedwedes organische Lösungsmittel unabhängig von der Polarität oder Protoneneingenschaften bei der Reaktion verwendet werden, wenn es nicht die Reaktion beeinflußt. Derartige organische Lösungsmittel können Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chloroform, 1,2-Dichlorethan und Kohlenstofftetrachlorid; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und Nitrobenzol; Ether, wie beispielsweise Dimethylether, Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylehter, Diethylenglykoldimethylether und Dibenzylether; Ester, wie beispielsweise Methylacetat und Ethylacetat; aprotische polare Lösungsmittel, wie beispielsweise Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxld, Carboamide, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Sulfone, wie beispielsweise Dimethylsulfon und Sulfolan und Hexamethylphorphortriamid sein. Diese organischen Lösungsmittel können allein oder in Mischung aus zwei oder mehreren Arten verwendet wenden. Von diesen organischen Lösungsmitteln sind aprotische organische Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Durch das Verfahren ohne Lösungsmittel können die Kosten wegen fehlender Ausgaben für Lösungsmittel und Lösungsmittelgewinnung und Reinigung reduziert werden.
  • Die Reaktionstemperatur für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (2), der Verbindung der Formel (3) und Ammoniakgas ist nicht begrenzt, aber sie liegt vorzugsweise im Bereich von 20 bis 200ºC, besonders bevorzugt im Bereich von 35 bis 130ºC. Im Hinblick auf ein vorteilhaftes Fortschreiten der Reaktion wird die Reaktion vorzugsweise bei einem Ammoniakgasdruck von 0 bis 300 kPa (0 bis 3 kg/cm²), bevorzugter 30 bis 250 kPa (0,3 bis 2,5 kg/cm²), durchgeführt. Die Reaktion ist in 30 min bis 24 h, im allgemeinen in 1 bis 10 h, beendet. Der Anteil der Verbindung der Formel (2) zu der Verbindung der Formel (3) ist nicht begrenzt und kann breit variiert werden. Beispielsweise sind die Verbindung der Formel (2) und die Verbindung der Formel (3) in einem Molverhältnis von 0,8:1 bis 1,5:1, vorzugsweise 1:1 bis 1,5:1 vorhanden. Ammoniakgas wird üblicherweise in einer überschüssigen Menge zu den Verbindungen der Formeln (2) und (3) verwendet.
  • Im Hinblick auf eine Erhöhung der Ausbeute der Verbindung der Formel, (1), die gewünschte Verbindung in der zuvor beschriebenen Reaktion, wird die Reaktion in Anwesenheit eines sekundären oder tertiären Amins, wie beispielsweise Dimethylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Morpholin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]nonen-5(DBN), 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7(DBU) oder 1,8-Diazabicyclo[2.2.2]octan(DABCO) durchgeführt.
  • Um die gewünschte Verbindung effektiv herzustellen, wird die zuvor angegebene Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Ammoniumsalzes, wie beispielsweise Ammoniumcarbonat, Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumphosphat oder Ammoniumacetat durchgeführt.
  • Die sekundären und tertiären Amine und Ammoniumsalz können in adäquaten Mengen verwendet werden, aber sie werden vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 1,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (3) verwendet.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Reaktionsschemas 1 werden die Verbindung der Formel (2) und die Verbindung der Formel (3) bei einem Ammoniakgasdruck von 30 bis 250 kPa (0,3 bis 2,5 kg/cm²) ohne Lösungsmittel oder in einem aprotischen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 70 bis 130ºC umgesetzt. Bevorzugter werden das sekundäre oder tertiäre Amin und/oder das Ammoniumsalz zusätzlich zu dem Reaktionssystem gegeben.
  • Die Verbindungen der Formeln (2) und (3) sind bekannt oder können mittels bekannter Verfahren synthetisiert werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (3) mittels des in J. of American Chemical Society, 72, 5221, (1950) beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Im Hinblick auf die Verbindung der Formel (1) können Carbonsäureverbindungen der Formel (1), wobei R&sup4; und/oder R&sup5; eine Hydroxygruppe darstellen, erhalten werden, indem Esterverbindungen der Formel (1), wobei R&sup4; und/oder R&sup5; eine Alkoxygruppe darstellen, hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse kann mittels eines konventionellen Verfahrens unter Verwendung von beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. Weil die Carbonsäure leicht in Wasser löslich ist, was komplexe Abtrennung und Reinigung des Produktes erforderlich macht, wird die Reaktion vorzugsweise in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und wasserunlöslichen, organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol in Anwesenheit der zuvor beschriebenen basischen Verbindung durchgeführt, und anschließend wird das mittels Hydrolyse hergestellte Carbonsäuresalz in der Wasserschicht mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, gefällt. Die Hydrolysereaktion wird bei Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise bei 40 bis 100ºC, durchgeführt und ist im allgemeinen in 1 bis 24 h beendet.
  • Die mittels des Verfahrens gemäß der Erfindung erhaltene Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindung eignet sich als Zwischenverbindung zum Herstellen verschiedener Verbindungen, wie beispielsweise Chemikalien für die Landwirtschaft und Pharmazeutika. Beispielsweise eignet sie sich als Zwischenverbindung für die als Herbicid bekannten 2-(2-Imidazolin-2-yl)pyridin-3-carbonsäurederivate, die in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0041623 offenbart sind.
  • Das Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen gemäß der Erfidnung führt die Reaktion in einem Schritt ohne Durchlaufen irgendeiner Zwischenstufe aus und ergibt die gewünschte Verbindung in hoher Ausbeute. Es ermöglicht die Verwendung billiger und leicht verfügbarer Ausgangsmaterialien, und die Reaktion schreitet sicher unter milden Bedingungen voran. Daneben ist die Beseitigung von Abfallflüssigkeit leicht. Somit kann das Verfahren gemäß der Erfindung für die Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen in industriellem Maßstab verwendet werden.
  • Im nachfolgenden wird diese Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf das Vergleichsbeispiel und die Beispiele beschrieben.
    • Vergleichsbeispiel 1
  • Zu einer Mischung aus 21,9 g Triethylaminhydrochlorid (0,20 Mol) und 16,3 g (0,201 Mol) 37%igem Formalin wurden tropfenweise 25 g (0,183 Mol) β-Phenylpropionaldehyd bei 20 bis 35ºC gegeben, und die Mischung wurde 4 h bei 110 bis 115ºC umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf 20ºC abgekühlt und mit 100 ml Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 2-Benzyl-2-propenal (Siedepunkt&sub1;&sub0;: 99 bis 101ºC) in einer Ausbeute von 71 % destilliert.
  • IR (rein) : 3050 bis 2800, 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;) : ppm: 3,60 (2H, s), 6,1 (2H, d), 7,2 (5H, m)
    • Beispiel 1
  • In einen 1000 ml Vierhalsdestillationskolben mit einem Rückflußkühler wurden 350 ml Chlorbenzol und 21,0 g (0,25 Mol) 2-Ethyl-2-propenal gegeben und auf einem Ölbad erhitzt. Nach Anstieg der Innentemperatur auf 88ºC wurde eine Mischung aus 44,5 g (0,20 Mol) Diethyl-α-chloroxalacetat und 250 ml Chlorbenzol tropfenweise bei 88 bis 94ºC 40 min lang dazugegeben, während das Reaktionssystem mit trockenem Ammoniakgas durchblasen wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Temperatur auf 115ºC angehoben, und Ammoniakgas wurde weiterhin 4 h darein geblasen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde unter Erhalt von 5-Ethyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin (Siedepunkt&sub2;: 151 bis 152ºC) in einer Ausbeute von 76,5 % destilliert.
  • Die zuvor beschriebene Reaktion wurde unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel durchgeführt. Die Arten des verwendeten Lösungsmittels und der verwendeten Reaktionsbedingungen und die mittels Gaschromatografie bestimmte Ausbeute der gewünschten Verbindung sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Lösungsmittel Reaktionstemperatur Reaktionszeit (h) Ausbeute (%) Amylalkohol Benzol Toluol
  • Das zuvor erhaltene 5-Ethyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin wurde mittels des im nachfolgenden dargestellten Verfahrens unter Erhalt von 5-Ethylpyridin-2,3-dicarbonsäure hydrolysiert.
  • 50 ml Toluol, 10,3 g (0,041 Mol) 5-Ethyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin und 29 ml Wasser wurden in einem 200 ml Vierhalskolben mit Rückflußkühler gemischt, und 21,9 g 48%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden unter heftigem Rühren in Stickstoffatmosphäre dazugegeben und 3,5 h unter Rückfluß gekocht. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und stillstehen, wodurch sie in eine Wasserschicht und Toluolschicht getrennt wurde. Die Wasserschicht wurde bei 45 bis 55ºC mit 28,3 g 50%iger Schwefelsäure angesäuert und langsam auf 20ºC abgekühlt. Die sich ergebenden weißen Kristalle wurden abfiltriert und mit 10 ml kaltem Wasser gewachen. Nach Trocknung bei vermindertem Druck bei 50 bis 60ºC wurden 5,9 g 5-Ethylpyridin-2,3-dicarbonsäure erhalten. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Kristalle betrug 154 bis 156ºC (zersetzt). Die erhaltene 5-Ethylpyridin-2,3-dicarbonsäure wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und n-Hexan umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 156,5ºC bis 157,5ºC (zersetzt).
    • Beispiel 2
  • 120 ml Toluol wurden mit 9,4 g (0,042 Mol) Diethyl-α- chloroxalacetat und 4,2 g (0,05 Mol) 2-Ethyl-2-propenal in einem Glasautoklaven gemischt. Bei einem auf 50 kPa (0,5 kg/cm²) gehaltenen Ammoniakdruck wurde die Temperatur in dem Autoklaven von 20 auf 100ºC während einer Zeitdauer von etwa 30 min angehoben. Nach weiterem 4-stündigen Umsetzen bei 100ºC ließ man den Inhalt des Autoklaven auf Raumtemperatur abkühlen, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Die Produktion von 5-Ethyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin in einer Ausbeute von 66,6 wurde mittels Analyse des Filtrats unter Verwendung von Gaschromatografie festgestellt.
  • Die zuvor beschriebene Reaktion wurde unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel durchgeführt. Die Arten des Lösungsmittels, der Reaktionsbedingungen und die Ausbeute der gewünschten Verbindung sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Lösungsmittel Ammoniakdruck kPa (kg/cm²) Reaktionstemperatur (ºC) Reaktionszeit (h) Ausbeute (%) Chloroform Benzol o-Dichlorbenzol Dibenzylether Diethylenglykoldimethylether
    • Beispiel 3
  • 120 ml Toluol wurden mit 9,4 g (0,042 Mol) Diethyl-α- chloroxalacetat, 4,2 g (0,05 Mol) 2-Ethyl-2-propenal und 0,9 g (0,009 Mol) Triethylamin in einem Glasautoklaven gemischt. Bei einem auf 50 kPa (0,5 kg/cm²) gehaltenen Ammoniakdruck wurde die Temperatur in dem Autoklaven von 20ºC auf 100ºC während einer Dauer von etwa 30 min angehoben. Nach weiterer 4-stündiger Reaktion bei 100ºC ließ man den Inhalt des Autoklavens auf Raumtemperatur abkühlen, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Die Produktion von 5-Ethyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin in einer Ausbeute von 71 % wurde mittels Analyse des Filtrats unter Verwendung von Gaschromatografie festgestellt.
  • Eine ähnliche Reaktion wie die zuvor Beschriebene unter Verwendung von Dimethylamin bzw. Diphenylamin bzw. Ammoniumacetat bzw. Ammoniumcarbonat anstelle von Triethylamin ergab die gewünschte Verbindung in guter Ausbeute wie die zuvor beschriebene, wie in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 Amin Ammoniumsalz Lösungsmittel Ausbeute (%) Art Verwendete Menge (Molverhältnis) Toluol Triethylamin Diphenylamin Dimethylamin Ammoniumacetat Ammoniumcarbonat
  • In der Tabelle bedeutet das (Molverhältnis) der "verwendeten Menge" von Amin und Ammoniumsalz das Molverhältnis zu 2-Ethyl-2-propenal.
    • Beispiel 4
  • 360 ml Toluol, 78,2 g (0,351 Mol) Diethyl-α-chloroxalacetat und 24,6 g (0,351 Mol) 2-Methyl-2-propenal wurden in einem Glasdruckgefäß gemischt. Nach Verschließen wurde die Temperatur in dem Autoklaven auf 90ºC angehoben. Anschließend wurde bei einem auf 150 kPa (1,5 kg/cm²) gehaltenen Ammoniakdruck in dem Autoklaven die Innentemperatur auf 110ºC angehoben, und die Reaktion wurde während 4,5 h durchgeführt. Der Inhalt des Autoklaven wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Widmer-Spirale unter Erhalt von 48 g (Ausbeute 57,6 %) 5-Methyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin (Siedepunkt3,5: 160 bis 161ºC) destilliert.
  • Die Reaktion wurde unter Verwendung von Diethyl-α- bromoxalacetat anstelle von Diethyl-α-chloroxalacetat auf die gleiche Weise durchgeführt und ergab die gewünschte Verbindung in guter Ausbeute wie zuvor beschrieben.
    • Beispiel 5
  • 69 g (0,31 Mol) Diethyl-α-chloroxalacetat, 33 g (0,39 Mol) 2-Ethyl-2-propenal und 4,8 g (0,06 Mol) Ammoniumacetat wurden in einem Glasautoklaven gemischt. Nach Anheben der Innentemperatur auf 110ºC wurde der Inhalt des Autoklaven 1,5 h bei einem Ammoniakdruck von 50 kPa (0,5 kg/cm²), 1,5 h bei 150 kPa (1,5 kg/cm²) und 2 h bei 250 kPa (2,5 kg/cm²) umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 5-Ethyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin in einer Ausbeute von 67 % destilliert.
    • Beispiel 6
  • Eine Mischung aus 37,6 g (0,168 Mol) Diethyl-α- chloroxalacetat, 19,6 g (0,20 Mol) 2-Ethyl-2-butenal und 480 ml Chlorbenzol wurde in einen Glasautoklaven gegeben, und die Innentemperatur des Autoklaven wurde von 35ºC auf 105ºC während einer Dauer von 1 h angehoben, während der Ammoniakdruck auf 50 kPa (0,5 kg/cm²) gehalten wurde. Nach weiterer 3,5-stündiger Reaktion bei 105ºC wurde der Inhalt des Autoklaven auf Raumtemperatur abgekühlt, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Widmer-Spirale unter Erhalt von 6,6 g 5-Ethyl-4-methyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin (Siedepunkt&sub2;: 158 bis 161ºC) destilliert.
    • Beispiel 7
  • In einem Glasautoklaven wurden 25 g (0,094 Mol) Diethyl-α- bromoxalacetat, 16,4 g (0,112 Mol) 2-Benzyl-2-propenal, 1,5 g Ammoniumacetat und 200 ml Toluol gemischt, und nach Anheben der Innentemperatur auf 110ºC wurde die Mischung bei einem Ammoniakdruck von 50 kPa (0,5 kg/cm²) 12,5 h umgesetzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung bei Zugabe von 40 g wasserfreiem Natriumsulfat eine Nacht lang gerührt, und Feststoffe wurden herausgetrennt. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 8 g 5-Benzyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin (Siedepunkt&sub3;: 191 bis 194ºC) destilliert.
  • IR (rein) : 3000 bis 2800, 1700 cm&supmin;¹
    • Beispiele 8 bis 22
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 wurden die durch die nachfolgende Formel:
  • dargestellten Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen aus entsprechenden Ausgangsmaterialien, welche, wie gefordert, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hydrolysiert wurden, erhalten. Tabelle 4 Beispiel Physikalische Eigenschaften Siedepunkt öliges Material farblose bis leicht gelbe Nadeln Schmelzpunkt

Claims (14)

1. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen, welche durch die Formel (1) :
dargestellt sind, wobei R¹ und R³, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylgruppe, welche Halogenatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe an ihrem Phenylring tragen kann, ist, und R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wobei das Verfahren umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) :
wobei R¹, R² und R³, wie zuvor angegeben, definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (3):
wobei R&sup4; und R&sup5;, wie zuvor angegeben, definiert sind und X ein Halogenatom darstellt, und Ammoniakgas.
2. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen gemäß Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur im Bereich von 20 bis 200ºC liegt.
3. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 2, wobei die Reaktion unter Druck durchgeführt wird.
4. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 2, wobei die Reaktion unter Atmosphärendruck durchgeführt wird.
5. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 3, wobei die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 5, wobei die Reaktion in Anwesenheit eines sekundären Amins oder eines tertiären Amins und/oder eines Ammoniumsalzes durchgeführt wird.
7. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 3, wobei die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 7, wobei das organische Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel ist.
9. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 8, wobei die Reaktion in Anwesenheit eines sekundären Amins oder eines tertiären Amins und/oder eines Ammoniumsalzes durchgeführt wird.
10. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 4, wobei die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird.
11. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 4, wobei die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 11, wobei die Reaktion in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines sekundären Amins oder eines tertiären Amins und/oder eines Ammoniumsalzes durchgeführt wird.
13. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 3, wobei R¹ und R³ der Verbindung der Formel (1) Wasserstoffatome sind und R² der Verbindung der Formel (1) eine C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylgruppe, welche Halogenatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe an ihrem Phenylring haben kann, ist.
14. Verfahren zum Herstellen von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen nach Anspruch 4, wobei R¹ und R³ der Verbindung der Formel (1) Wasserstoffatome sind, und R² der Verbindung der Formel (1) eine C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylgruppe, welche Halogenatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe an ihrem Phenylring haben kann, ist.
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