DE3874982T2 - Antipsychotische zusammensetzungen mit dioxopiperidin-derivaten. - Google Patents
Antipsychotische zusammensetzungen mit dioxopiperidin-derivaten.Info
- Publication number
- DE3874982T2 DE3874982T2 DE8888306207T DE3874982T DE3874982T2 DE 3874982 T2 DE3874982 T2 DE 3874982T2 DE 8888306207 T DE8888306207 T DE 8888306207T DE 3874982 T DE3874982 T DE 3874982T DE 3874982 T2 DE3874982 T2 DE 3874982T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- methyl
- compound
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 12
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 title description 9
- CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,3-dione Chemical class O=C1CCCNC1=O CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UJFNSGBGJMRZKS-UHFFFAOYSA-N agn-2979 Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCN(C)C)C(CC(=O)NC2=O)(C)C)=C1 UJFNSGBGJMRZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical group NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 25
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 11
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- -1 phenyl radicals Chemical class 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005506 Tryptophan Hydroxylase Human genes 0.000 description 3
- 108010031944 Tryptophan Hydroxylase Proteins 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCRDQKHMMPWPG-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine-2,6-dione Chemical class CC1CCC(=O)NC1=O DKCRDQKHMMPWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKAFLRKLEQIJOF-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-3-phenylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CCNC)C(=O)NC(=O)CC1(C)C VKAFLRKLEQIJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001149 dopamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten 3-Phenyl-3-aminoalkyl-4-methyl-2,6-dioxopiperiden als antipsychotische Arzneimittel. Insbesondere sieht die Erfindung die Verwendung von diesen Dioxopiperidinen bei der Herstellung eines antipsychotischen Medikaments vor.
- Psychosen, einschließlich der Schizophrenie und den bipolaren manisch-depressiven Zuständen werden derzeit behandelt mit neuroleptischen Mitteln, wie Phenothiazinen oder Butyrophenonen oder durch Lithium. Indessen können diese antipsychotischen Mittel ungünstige motorische Depressionen und neurologische Leiden, einschließlich Parkinson'scher Krankheit und Akasthisia verursachen. Langzeitbehandlung mit Anti-Schizophrenie-Mitteln kann ferner irreversible tardive Diskinesias verursachen.
- Demzufolge besteht ein Bedürfnis für Verbindungen mit starker antipsychotischer Wirksamkeit, aber ohne die mit der gegenwärtigen antipsychotischen Therapie verbundenen Nachteile.
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß bestimmte 3-Phenyl-3- aminoalkyl-4-methyl-2,6-dioxopiperidene (wie sie nachstehend definiert werden) eine starke antipsychotische Wirkung aufweisen. Darüber hinaus scheinen diese Wirkungen frei zu sein von den Nebeneinflüssen, wie sie bei den derzeit verwendeten antipsychotischen Arzneimitteln vorliegen.
- In GB 1455687 (und ebenso in AU 480855, BE 808958, DE 23630526, FR 7346904, JP 6053014 und US 3963729) ist beschrieben, daß 3- Phenyl-3-aminoalkyl-4-und/oder 5-methyl-2,6-dioxopiperidinderivate auf das zentrale Nervensystem, insbesondere antidepressiv, wirken. Diese Verbindungen umfassen unter anderen solche gemäß der nachfolgenden Formel A.
- worin bedeuten:
- R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
- R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
- R&sub4; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
- R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
- A ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylen,
- m 0 bis 3 sowie
- Y Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Halogen oder Trifluormethyl.
- Der angeführte Dosisspiegel zur Verabreichung der Verbindungen beträgt 0,1 bis 100 mg/kg bei Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einem Gehalt von 1 bis 1000mg je Einzeldosis.
- Es wurde in US 4 461 771 beschrieben, daß bei Verbindungen gemäß der Formel A bei der Bedeutung von R&sub1; = Wasserstoff, R&sub3; und R&sub4; = unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl, R&sub5; = Methyl, R&sub6; = Wasserstoff A = Ethylen oder Propylen sowie m = 1 oder 2 und wobei jedes Y in meta-Stellung ist sowie unabhängig voneinander Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy darstellt, angenommen werde, sie könnten in vitro die Wirksamkeit der Tryptophanhydroxylase durch Blockieren der durch Depolarisation induzierten Wirkung des Enzyms in dem Hirnstamm reduzieren und daher möglicherweise in der prophylaktischen Behandlung des streßreichen Migräneleidens verwendbar sein. Der angeführte Dosispegel für diese Behandlung betrug 0,01 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 3 mg/kg bei Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einem Gehalt an 0,1 bis 200 mg, üblicherweise 1 bis 100 mg je Einzeldosis. Kürzlich wurde berichtet, daß wenigstens eine Verbindung gemäß der Formel A (nämlich 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin; AGN 2979) in vitro ebenfalls die Wirkung der Tryptophanhydroxylase blockiert, die resultiert aus der Exposition von Hirnstammstücken mit metabolischen Inhibitoren oder Methylxanthinen oder induziert durch Inkubation von obenaufschwimmenden Präparationen des Enzyms unter Phosphorylisierungsbedingungen (Boadle-Biber, M.C. et al, Biochem. Pharmacol. 35, 1521-6 (1986)). Indessen wurde auch berichtet, daß AGN 2979 keine signifikante Wirkung auf das nichtaktivierte Enzym in vitro aufweist (Boadle-Biber, M.C. et al, aaO).
- Ferner wurde vor kurzem in GB 2181346 A berichtet, daß Verbindungen gemäß der Formel A im Falle der Bedeutung von R&sub1; = Wasserstoff, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander = Methyl oder Ethyl, A = Ethylen oder Propylen und m = 1 oder 2 sowie jedes Y sich in der meta-Stellung befindet und unabhängig voneinander Hydroxy oder ein C&sub1; - C&sub2; -Alkoxy darstellt, das Turnover von 5 Hydroxytryptamin (5HT), resultierend aus der Inhibierung der Tryptophanhydroxylaseaktivität, reduzieren sollen. Es wurde von ihnen berichtet, daß sie eine anxiolytische Wirkung hätten, sie die anxiolytische Wirkung von Benzodiazepin-Inversionsagonisten beeinflussen würden, die chronisch abnorm hohen Gehirnwerte an 5HT oder dessen Metaboliten-5-Hydroxyindolessigsäure reduzieren würden und eine antibakterielle sowie antivirale Wirkung hätten.
- Die GB 2181346 A (korrespondierend mit EP-A-0216555) wurde veröffentlicht im Verfolg der U.K.Patentanmeldung 8621577, angemeldet am 8.September 1986 unter Inanspruchnahme der Priorität aus den U.K. Patentanmeldungen 8522455 (angemeldet am 11. September 1985), 8603909 (angemeldet am 17. Februar 1986) und 8603910 (ebenfalls angemeldet am 17. Februar 1986). Zuerst wurde geglaubt, daß die beschriebenen Verbindungen nicht selbst anxiolytisch seien, da sie praktisch keinen Einfluß auf Benzodiazepin- Rezeptoren haben und wirksam seien über einige unbekannte pharmakologische Mechanismen unter Potentiierung der anxiolytischen Wirksamkeit von Benzodiazepin-Rezeptoren. Ihre anxiolytische Wirksamkeit wurde erstmals beschrieben in der U.K. Patentanmeldung 8621577 (GB-A-2181346). Zu der damaligen Zeit glaubte man an eine Aktivität im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg, besonders 0,5 bis 10 mg/kg, so daß pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an 10 bis 500 mg, insbesondere 10 bis 100 mg vorgeschlagen wurden. Demgegenüber wurde überraschenderweise gefunden, daß diese Verbindungen in viel geringeren Dosierungspegeln, bis herab auf Mengen von Nanogramm/kg aktiv sind.
- Gemäß einem ersten Gesichtspunkt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung gemäß der nachstehenden Formel I
- in der R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
- n 1 oder 2 bedeutet,
- R&sub2; Wasserstoff oder Methyl entspricht, mit der Maßgabe daß im Falle von n = 2 ein R&sub2; Wasserstoff ist,
- R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt,
- R&sub4; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist,
- R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
- m 0 bis 3 ist sowie
- jedes Y sich in meta- oder para- Stellung befindet und unabhängig voneinander Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub2;- Alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Hydroxyalkyl, Halogen oder Trifluormethyl entspricht, aber Hydroxy und Alkyoxy nicht in para-Stellung sind,
- oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen vorgesehen.
- Die Verbindung gemäß der Formel I können so wie im GB 1455687 beschrieben hergestellt werden. Sie existieren als optische Isomere und können in der Racematform oder als individuelle (+) oder (-) -Isomere eingesetzt werden. Das (-) -Isomer wird bevorzugt.
- Wie oben vermerkt haben die Verbindungen gemäß der Formel I eine antipsychotische Wirkung und sind daher für die Behandlung von Psychosen verwendbar. Insbesondere antagonisieren sie die Verhaltensfolgen von einer erhöhten mesolimbischen Dopaminfunktion ohne Sedation oder Depression der locomotorischen Aktivität und ohne Entziehungsprobleme und sind über einen sehr breiten Dosierungsbereich aktiv. Demzufolge sind sie besonders geeignet für die Behandlung von Schizophrenie. Andere Psychosen, die mit den Verbindungen behandelt werden können, schließen manische Depressivität und andere bipolare Krankheiten ein.
- Die Verbindungen gemäß der Formel I können zur Erzielung der gewünschten antipsychotischen Effekte in verschiedenen Formen verabreicht werden. So können sie dem zu behandelden Patienten enteral oder parenteral gegeben werden. Die orale Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt, indessen kann je nach den Umständen auch die Injektion, besonders subcutan oder intravenös von Vorteil sein.
- Die Menge der zu verabreichenden Verbindung kann variieren, soweit sie für den antipsychotischen Effekt ausreicht. In Abhängigkeit vom Patienten und der Verabreichungsform kann die Menge der verabreichten Verbindung schwanken zwischen 10&supmin;&sup7; bis 10² mg/kg, gewöhnlich 10&supmin;&sup5; bis 10² mg/kg, besonders 10&supmin;&sup4; bis 10² mg/kg des Körpergewichts vom Patienten je Einzeldosis. Einzeldosen von diesen Verbindungen können z.B. enthalten 10&supmin;&sup6; bis 500 mg, gewöhnlich 10&supmin;&sup4; bis 10² mg und vorzugsweise 10&supmin;³ bis 10² mg an der Verbindung; die Verabreichung kann z.B. ein- bis viermal pro Tag erfolgen.
- Der hier verwendete Ausdruck "Einzeldosisform" soll eine einzelne oder mehrfache Dosisform mit der Menge an Wirkstoff in Abmischung mit oder anderweitig in Assoziation mit einem Verdünnungsmittel oder Träger sein, wobei diese Menge so ist, daß eine oder mehrere vorherbestimmte Einheiten für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden. Im Falle von Mehrfachdosierungsformen, wie Flüssigkeiten oder eingekerbten Tabletten ist die vorherbestimmte Einheit ein Bruchteil dieser Mehrfachdosisform, z.B. 5ml (ein Teelöffel) an der Flüssigkeit oder die Hälfte bzw. ein Viertel der gekerbten Tablette.
- Die Verbindungen der Formel I haben im wesentlichen keine Wirkung auf Benzodiazepin-Rezeptoren. Die Fähigkeit von einer ausgewählten Anzahl von Verbindungen der Formel I zum Verdrängen von trituriertem Flunitrazepam aus Benzodiazepam-Rezeptoren wurde bestimmt; die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle I angeführt. Tabelle I Verbindungen gemäß Formel I DIAZEPAM* IC50 (uM) [³H] Fluni trazepam Bindemittel * 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on
- Bei den Verbindungen der Formel I kann in den Phenylresten in einer oder beiden meta-Stellungen eine Substitution vorliegen mit C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Hydroxyalkyl, Halogenen, Trifluormethyl oder besonders mit Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy. Zusätzlich oder alternativ kann der Phenylrest in para-Stellung substituiert sein mit den vorgenannten Gruppen, außer Hydroxy oder Alkoxy. Es ist derzeit bevorzugt, daß der (die) Substituent(en) Hydroxy und insbesondere Methoxy ist(sind). Es ist weithin bevorzugt, daß eine oder beide meta-Stellungen substituiert sind und daß im Falle von zwei Substituenten beide übereinstimmen.
- Die Aminogruppe in den Verbindungen der Formel I kann sekundär oder tertiär sein und Methyl- oder Ethylgruppen am Stickstoff aufweisen. Dimethylaminogruppen werden zum gegenwärtigen Zeitpunkt bevorzugt. Die Aminogruppe ist mit dem Piperidinring durch einen zweiwertigen Ethylenrest (also n=1) oder Trimethylenrest (also n = 2) verbunden, der ggf. an einem nicht mit dem benachbarten Kohlenstoffatom mit einer Methylgruppe substituiert sein kann. Derzeit wird ein unsubstituierts Trimethylen bevorzugt.
- Der Piperidinring in den Verbindungen der Formel I ist in der 4- Stellung substituiert mit Methyl und wahlweise durch ein oder zwei zusätzliche Methylgruppen in der 4- und/oder 5-Stellung. Gegenwärtig wird bevorzugt, daß dort eine weitere Methylgruppe in der 4- oder 5-Stellung, insbesondere in der 4-Stellung vorliegt.
- Das Ringstickstoffatom im Piperidin kann durch eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe substituiert sein; es wird derzeit jedoch bevorzugt, daß am Stockstoffatom kein Substituent gebunden ist.
- Die hier gemeinte C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppen oder Reste sind Methyl oder Ethyl; Methyl wird derzeit bevorzugt. Die C&sub3;-C&sub4;-Alkylgruppen, die als Substituenten an dem Stickstoffatom des Piperidinrings in Frage kommen, können gerad- oder verzweigtkettig sein; indessen sind die mit gerader Kette, n-Propyl und n-Butyl, bevorzugt. Der (die) Halogensubstituent(en) am Phenylring können Chlor, Brom oder Fluor sein; Chlor wird derzeit bevorzugt.
- Die gegenwärtig bevorzugten Verbindungen der Formel I fallen unter die nachstehende Formel IA
- in der n 1 oder 2 bedeutet,
- R&sub2; Wasserstoff oder Methyl entspricht, mit der Maßgabe daß im Falle von n = 2 ein R&sub2; Wasserstoff ist,
- R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt,
- R&sub4; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist,
- R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
- sowie Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy sind.
- Bei der Verbindung kann es sich auch um ein pharmakologisch annehmbares Salz von IA handeln.
- Die gegenwärtig besonders bevorzugten Verbindungen vom Typ der Formel IA sind diejenigen gemäß der nachstehenden Formel IB.
- in der n 1 oder 2 ist,
- R&sub3;' und R&sub4; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellen,
- R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
- Y&sub1;' Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy ist und
- Y&sub2;' Wasserstoff, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy bedeuten.
- Die Verbindungen können auch als deren pharmakologisch annehmbare Salze vorliegen.
- Beispiele für die Verbindungen entsprechend der Formel IB sind:
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (AGN 2979),
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-diethylaminoethyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-diethylaminopropyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidine,
- 3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,5-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin (AGN 2939),
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (AGN 3181),
- 3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-diethylaminopropyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4- dimethyl-2,6-dioxopiperidin (AGN 3222),
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4- dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5- dimethyl-2,6-dioxopiperidin und
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylamino-/ethyl)-4,5- dimethyl-2,6-dioxopiperidin.
- Beispiele von anderen Verbindungen der Formel I sind:
- 3-Phenyl-3-(2'-N,N-dimethylaminoethyl)-4-methyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-Phenyl-3-(2'-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-Phenyl-3-(2'-N,N-dimethylaminoethyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-Phenyl-3(3'-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(4'-Chlorphenyl)-3(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin und
- 3-Phenyl-3(2' N-methylaminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin.
- Die Verbindungen gemäß der Formel I können verabreicht werden in der Form der freien Base, des Alkalimetall- oder Erdalkalisalzes oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, mit der Maßgabe, daß ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salz normalerweise nicht kombiniert wird mit einem Säureadditionssalz innerhalb einer Formulierung. Representative Säureadditionssalze umfassen die Salze organischer Säuren, wie das Maleat oder Methansulfonat, oder Salze von Mineralsäuren, wie das Hydrochlorid oder Perchlorat.
- Die pharmazeutischen Formulierungen, in denen die Wirkstoffe gemäß der Erfindung normalerweise hergestellt werden, sind an sich in der Pharmazie allgemein bekannt und enthalten im allgemeinen wengistens einen Wirkstoff gemäß der Formel I in Abmischung oder anderweitiger Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel dafür. Zur Herstellung derartiger Formulierungen wird der Wirkstoff üblicherweise mit einem Träger vermischt oder in einem Verdünnungsmittel verteilt oder eingeschlossen oder eingekapselt zu einer Kapsel, einem Sachet, Kachet, Papier oder anderen Behälter. Die Träger oder Verdünnungsmittel können fest, halbfest oder flüssig sein und dienen als Träger, Corrigens oder Medium für den Wirkstoff. Geeignete Träger und Verdünnungsmittel sind an sich wohlbekannt.
- Die Formulierungen können für eine enterale oder parenterale Verwendung angepaßt werden und dem Patienten dann in der Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Zäpfchen, subcutane oder intramuskuläre Depotinjektionen oder Implantate zugeführt werden. Die Formulierungen können von verzögerter oder langzeitwirksamer Form sein.
- Neben den Wirkstoffen können die Zusammensetzungen noch pharmazeutisch inerte organische oder anorganische Adjuvantien, ggf. Granulationsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Netzmittel und Schutzmittel enthalten. Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen noch färbende, duftende und süß machende Substanzen enthalten. Adjuvantien für die Herstellung von Tabletten können z.B. sein: Calciumcarbonat, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder Talkum. Stärke und Alginsäure oder mikrokristalline Cellulose können als Granulier- und zerfallende Mittel verwendet werden; Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine können als Bindemittel eingesetzt werden sowie Magnesiumstearat, Stearinsäure, kolloidale Kieselsäure und Talkum als Gleitmittel vorliegen. Die Tablettenform kann umhüllt oder nicht umhüllt sein; der Überzug hat dabei den Zweck, Zerfall und Adsoprtion im gastrointestinalen Trakt zu verzögern. Geeignete Suspendiermittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen sind z.B. Methylcellulose und Natriumalginat. Kapselformulierungen können den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem inerten Verdünnen, wie Calciumphosphat, Kornstärke, Lactose oder Mannit enthalten.
- Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläutert. Beispiel 1 Tabletten-Formulierung Durch übliche Techniken werden Tabletten hergestellt, von denen jede die folgende Zusammensetzung aufweist: mg/Tablette (a) Verbindung AGN 2979, als Base (b) Lactose (c) Maisstärke, getrocknet (d) Magnesiumstearat Beispiel 2 Suppositorien-Formulierung mg/Supp. (a) Verbindung AGN 2979, HC1 (b) Theobromöl (Kakaobutter)
- Die Verbindung (a) wird gepulvert und durch ein BS No 100-Sieb gegeben und vermahlen mit dem geschmolzenen Öl bei 45ºC unter Bildung einer weichen Suspension. Die Mischung wird gut gerührt und zur Gewinnung von Zäpfchen in Formen gegossen, jede in 1-G- Nenngröße. Beispiel 3 Tabletten-Formulierung (a) Verbindung AGN 2979, als Base (b) Weizenstärke (c) Lactose (d) Magnesiumstearat Beispiel 4 Pillen-Formulierung je Pille (a) Verbindung AGN 2979, HC1 (b) Getreidestärke (c) flüssige Glucose
- Die Pillen werden hergestellt durch Vermischen des Wirkstoffs (a) und der Getreidestärke und anschließender Zugabe der flüssigen Glucose unter Durchkneten zur Bildung einer plastischen Masse, aus der die Pillen geschnitten und verformt werden. Beispiel 5 Gelatine-Kapsel-Formulierung je Kapsel (a) Verbindung AGN 2979, HC1 (b) Talkum
- Die Kapseln werden hergestellt durch Passierenlassen des trockenen pulverförmigen Wirkstoffs (a) und von gepulvertem Talkum durch ein feinmaschiges Sieb und gutem Durchmischen. Das Pulver wird dann eingefüllt in harte Gelatinekapseln mit einer Nettofüllung von 72,5 mg je Kapsel.
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten (CD, Bradfordstamm) werden eingesetzt, und zwar mit einem Gewicht von 300 ± 25 g zum Zeitpunkt des stereotaktischen Eingriffs. Die Verhaltensbestimmung erfolgte anhand des Bewegungsdrangs in individuellen Photozell-Käfigen vom Typ des Handelsprodukts Perspex, 25 x 15 x 15 cm hoch, jede mit einer exzentrisch angeordneten Photozelleinheit versehen. Die Käfige wurden abgeschirmt. Unterbrechungen der Lichtstrahlen wurden kontinuierlich festgehalten und der Grad der lokomotorischen Aktivität in Zählimpulsen / 5 Minuten ausgedrückt.
- Ratten wurden üblichen stereotaktischen Techniken für die Implantation von liegenbleibenden Führungskanülen für die nachfolgende bilaterale intracerebrale Infusion in das Zentrum vom Nucleus accumbens (Ant. 9,4, Vert. 0,0, Lat. + 1,6 im Atlas von De Groot) unterworfen. Sie wurden anästisiert mit Chloralhydrat (300 mg/kg s.c.) und eingebracht in ein stereotaktisches Gerät nach Kopf. Implantierte Leiteinrichtungen waren hergestellt aus nichtrostendem Stahl mit 0,65 mm Dicke bilateral gehalten in Perspex-Haltern. Die Leiteinrichtungen endeten 3,5 mm oberhalb vom Zentrum vom Nucleus accumbens und wurden offen gehalten für eine 14-tägige Wiederherstellungsperiode unter Verwendung von nichtrostenden Sonden, die sich 0,5 mm jenseits der Leiterspitzen erstreckten.
- Nach der 14-tägigen Wiederherstellung wurden die Ratten anästisiert mit Halothan/N&sub2;O, O&sub2; für die subcutane Implantation von zwei osmotischen, subcutan laufenden Alzet-Minipumpen im Rückenbereich, von denen jede über ein Polythenrohr mit einer Injetionseinheit 0,3 mm Durchmesser) aus nichtrostendem Stahl verbunden war, sie wurden für das permanente Passen in die vorher implantierten Leitschienen anstelle der Sonden angebracht, endeten aber 3,5 mm unter den Leiterspitzen beim Zentrum vom Nucleus accumbens. Die Pumpen wurden vorher gefüllt mit einer Dopamin Lösung (2,16 ug / ul an Dopaminhydrochlorid, Koch-Light, hergestellt in N&sub2;-durchströmter Lösung von 0,1% Natriummetabisulfit) oder dem Lösungsmittel. Die gesamte Injektionseinheit wurde während 5 bis 8 Stunden bei 37ºC gehalten. Die Pumpen gaben Dopamin oder das Lösungsmittel bei einer konstanten Rate von 0,48 ul/h ab der Implantationszeit ab, so daß eine Intra-Accumbens-Dosis an Dopamin von 25 ug über eine 24 Stundenperiode gesichert war. Die Pumpen wurden am Tag 13 entfernt. Die spontane Lokomotion der Ratten wurde gemessen zwischen 8 und 11 Uhr morgens. AGN 2979 und Fluphenazin wurden zweimal täglich verabreicht, um 7 Uhr 30 morgens und 19 Uhr 30 abends. Die Dosierungen an AGN 2979 reichten von 0,00001 - 10 mg/kg i.p. und an Fluphenazin von 0,002 bis 0,05 mg/kg i.p.
- Fig. 1 zeigt die Wechselwirkung von AGN 2979 auf die Hyperaktivität, die durch bilateral in den Nucleus accumbens von Ratten infusiertes Dopamin hervorgerufen wurde. In dieser Figur bedeuten:
- die Dopaminkontrolle (25ug/24h, 0,48ul/h)
- den Träger (0,1% Natriummetabisulfit, 0,48ul/h)
- Dopamin + AGN 2979 (0,00001 mg/kg b.d.)
- ( Antwort von 3 Tieren, die von den mit bezeichneten Daten abwichen)
- Dopamin + AGN 2979 (0,01 mg/kg b.d.)
- Dopamin + AGN 2979 (10 mg/kg b.d.)
- n = 6, S.E.M.s gegeben.
- Signifikante Erhöhung der lokomotorischen Aktivität durch Dopamin (im Vergleich zum Träger) zeigt sich bei *P weniger als 0,001, wohingegen eine signifikante Verminderung in der Dopamin- Hyperaktivität durch AGN 2979 angezeigt wird als +P weniger als 0,01 -P weniger als 0,001 (Zweiweg ANOVA gefolgt vom Test nach Dunnett für Mehrfachvergleiche).
- Die Fig. 2 gibt die Wechselwirkung von Fluphenazin auf die Hyperaktivität wieder, die durch bilateral in den Nucleus accumbens von Ratten infusiertes Dopamin hervorgerufen wurde.
- In der Fig. 2 bedeuten:
- die Dopaminkontrolle (25 ug/24 h, 0,48 ul/h)
- den Träger (0,1% Natriummetabisulfit, 0,48 ul/h)
- Dopamin + Fluphenazin (0,002 mg/kg)
- Dopamin + Fluphenazin (0,025 mg/kg)
- Dopamin + Fluphenazin (0,01 mg/kg)
- Dopamin + Fluphenazin (0,05 mg/kg)
- n = 6, S.E.M.s gegeben.
- Signifikante Erhöhung der lokomotorischen Aktivität durch Dopamin (im Vergleich zum Träger) zeigt sich bei *P weniger als 0,01, ***P weniger als 0,001. Verminderung in der Lokomotorik auf Werte unterhalb der Kontrolle ergibt sich bei +P weniger als 0,05, ++P weniger als 0,01, +++P weniger als 0,001. Die Signifikanz dieser verstärkten Hyperaktivität ist angezeigt als **P weniger als 0,01, ***P weniger als 0,001 (Zweiweg ANOVA gefolgt vom Test nach Dunnett für Mehrfachvergleiche).
- Dopamin (25 ug/24h), das langsam und ständig in den Nucleus accumbens von Ratten während einer Periode von 13 Tagen infusiert wurde, rief eine biphasische Hyperaktivität mit Spitzen von erhöhten Antworten zwischen den Tagen 2 bis 5 und 9 bis 12 hervor. Diese hyperaktive Antwort konnte antagonisiert werden durch AGN 2979 bei Dosierungen von 0,01 mg/kg i.p. bei zweimaliger Gabe am Tag. Bei der geringeren Dosis von 0,00001 mg/kg b.d. konnte die zweite Spitze der Hyperaktivität verhindert werden. doch die Kontrolle der ersten Spitze für die Hyperaktivität bei dieser geringen Menge an AGN 2979 war irregulär (vgl. Fig. 1). Ständige oder excessive motorische Depression wurde bei keiner Dosierung von AGN 2979 beobachtet.
- Fluphenazin regelte ebenfalls die Hyperaktivität, die durch die Infusion von Dopamin in den Nucleus accumbens von Ratten hervorgerufen wurde. Effektive Dosen reichten von 0,025 bis 0,05 mg/kg i.p.b.d. (vgl. Fig. 2). Die Dosierung von Fluphenazin in der geringen Menge von 0,002 mg/kg i.p.b.d. konnte die Spitzen der Hyperaktivitäten, die durch den mesolimbischen Dopaminüberschuß verursacht waren, nicht antagonisieren (vgl. Fig. 2). Bei der hohen Dosierung von Fluphenazin war nach 6 Tagen fortgesetzter Behandlung nicht nur die Dopaminantwort antagonisiert, sondern auch die Bewegung signifikant vermindert auf Werte unterhalb vom Kontrollwert (vgl. Fig. 2).
- Nach dem Absetzen der Behandlung mit Fluphenazin (bei den Dosierungen, die die Dopaminantwort kontrollierten) und Dopamin entwickelte sich eine deutlich verstärkte Hyperaktivität. Bei den höchsten Dosierungen hielt diese verstärkte Antwort während der 3-wöchigen Nachinfusionszeit (vgl. Fig. 2) an. Im Gegensatz dazu wurde nach dem Absetzen der Behandlung mit AGN 2979 und Dopamin eine verstärkte Hyperaktivität niemals festgestellt (vgl. Fig. 1).
Claims (8)
1. Verwendung von einer Verbindung gemäß der nachfolgenden
Formel I
in der R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
n 1 oder 2 bedeutet,
R&sub2; Wasserstoff oder Methyl entspricht, mit der Maßgabe, daß
im Falle von n = 2 ein R&sub2; Wasserstoff ist,
R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt,
R&sub4; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist,
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
bedeuten,
m 0 bis 3 ist sowie
jedes Y sich in meta- oder para-Stellung befindet und
unabhängig voneinander Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub2;-Hydroxyalkyl, Halogen oder Trifluormethyl entspricht,
aber Hydroxy und Alkyoxy nicht in para-Stellung sind,
oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen.
2. Verwendung gemaß Ansruch 1, wobei die Verbindung der
nachstehenden Formel IA
entspricht, in der
n 1 oder 2 bedeutet,
R&sub2; Wasserstoff oder Methyl entspricht, mit der Maßgabe, daß
im Falle von n = 2 ein R&sub2; Wasserstoff ist,
R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt,
R&sub4; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist,
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
bedeuten,
sowie Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy
oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy sind,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung der
nachstehenden Formel IB
entpricht, in der
n 1 oder 2 ist,
R&sub3;' und R4 unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellen,
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
bedeuten,
Y&sub1;' Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy ist und
Y&sub2;' Wasserstoff, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy bedeutet,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Verbindung
3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-
dimethyl-2,6-dioxopiperidin ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei es sich bei der
Verbindung um das Minus-Isomer handelt.
6. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei das Medikament in Einzeldosisform vorliegt und 10&supmin;&sup6; bis
500 mg an der Verbindung gemäß der Formel I enthält.
7. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei das Medikament in Einzeldosisform vorliegt und 10&supmin;&sup4; bis
10² mg an der Verbindung gemäß Formel I enthält.
8. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei das Medikament in Einzeldosisform vorliegt und 10&supmin;³ bis
10&supmin;¹ mg an der Verbindung gemäß Formel I enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878716337A GB8716337D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Antipsychotic compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3874982D1 DE3874982D1 (de) | 1992-11-05 |
| DE3874982T2 true DE3874982T2 (de) | 1993-04-01 |
Family
ID=10620478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888306207T Expired - Fee Related DE3874982T2 (de) | 1987-07-10 | 1988-07-07 | Antipsychotische zusammensetzungen mit dioxopiperidin-derivaten. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4877800A (de) |
| EP (1) | EP0298738B1 (de) |
| JP (1) | JPS6463516A (de) |
| AT (1) | ATE81003T1 (de) |
| AU (1) | AU606701B2 (de) |
| CA (1) | CA1328077C (de) |
| DE (1) | DE3874982T2 (de) |
| DK (1) | DK170360B1 (de) |
| GB (2) | GB8716337D0 (de) |
| IE (1) | IE61536B1 (de) |
| PT (1) | PT87954B (de) |
| ZA (1) | ZA884937B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177086A (en) * | 1988-11-10 | 1993-01-05 | National Research Development Corporation | Memory-enhancing compositions containing dioxopiperidine derivatives |
| GB8826308D0 (en) * | 1988-11-10 | 1988-12-14 | Nat Res Dev | Memory-enhancing compositions containing dioxopiperidine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1455687A (en) * | 1972-12-28 | 1976-11-17 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines |
| DE3686622T2 (de) * | 1985-09-11 | 1993-04-01 | British Tech Group | Verwendung von dioxopiperidin-derivaten zur behandlung von anxietas, zur herabsetzung von chronischen abnormal hohen gehirn-spiegeln serotonins oder 5-hydroxy-indolessigsaeure und zur behandlung von bakteriellen oder viralen infektionen. |
| US4705796A (en) * | 1986-08-25 | 1987-11-10 | Stereochemical Genetics, Inc. | Use of 3-N-phenylacetylamino-2,6-piperidinedione for treatment of neuropsychiatric disorders |
| DE3779991T2 (de) * | 1986-09-08 | 1993-02-04 | British Tech Group | Dioxopiperidin-derivate enthaltende anxiolytische zusammensetzungen. |
-
1987
- 1987-07-10 GB GB878716337A patent/GB8716337D0/en active Pending
-
1988
- 1988-07-07 DE DE8888306207T patent/DE3874982T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-07 GB GB8816213A patent/GB2206490B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-07 EP EP88306207A patent/EP0298738B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 AT AT88306207T patent/ATE81003T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 AU AU18861/88A patent/AU606701B2/en not_active Ceased
- 1988-07-08 ZA ZA884937A patent/ZA884937B/xx unknown
- 1988-07-08 DK DK382588A patent/DK170360B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 PT PT87954A patent/PT87954B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IE IE208688A patent/IE61536B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 CA CA000571649A patent/CA1328077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-11 JP JP63173620A patent/JPS6463516A/ja active Pending
- 1988-07-11 US US07/217,450 patent/US4877800A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE882086L (en) | 1989-01-10 |
| AU606701B2 (en) | 1991-02-14 |
| US4877800A (en) | 1989-10-31 |
| DK170360B1 (da) | 1995-08-14 |
| DE3874982D1 (de) | 1992-11-05 |
| GB8816213D0 (en) | 1988-08-10 |
| PT87954A (pt) | 1989-06-30 |
| EP0298738B1 (de) | 1992-09-30 |
| ZA884937B (en) | 1990-03-28 |
| AU1886188A (en) | 1989-01-27 |
| DK382588A (da) | 1989-01-11 |
| PT87954B (pt) | 1995-03-01 |
| IE61536B1 (en) | 1994-11-16 |
| ATE81003T1 (de) | 1992-10-15 |
| GB8716337D0 (en) | 1987-08-19 |
| GB2206490B (en) | 1991-09-18 |
| EP0298738A3 (en) | 1989-08-09 |
| EP0298738A2 (de) | 1989-01-11 |
| GB2206490A (en) | 1989-01-11 |
| JPS6463516A (en) | 1989-03-09 |
| DK382588D0 (da) | 1988-07-08 |
| CA1328077C (en) | 1994-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69431568T2 (de) | Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen | |
| AT390878B (de) | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung unter einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden wirkstoffes | |
| DE69114117T2 (de) | Neue Verwendung von Peptidderivat. | |
| DE3650733T2 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen und medizinische Verwendungen von Dioxopiperidinderivaten, insbesondere als Verstärker der Immunantwort sowie als antivirale und antibakterielle Wirkstoffe | |
| DE69725345T2 (de) | Verwendung von 5-ht4 antagonisten zur überwindung der gastrointestinalen beschädigung, die durch inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme hervorgerufen werden | |
| CZ284363B6 (cs) | Použití protikřečových činidel k přípravě léčiv určených k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů | |
| DE69803291T2 (de) | Methoden zur verhinderung von knochenresorption | |
| DE10202468A1 (de) | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE68903092T2 (de) | Laktamimide in der behandlung arzneiresistenter protozoeninjektionen. | |
| US4138484A (en) | Method for treating schizophrenia and method and composition for potentiating neuroleptic drugs | |
| DE60316297T2 (de) | Verbindungen, die zur behandlung von erkrankungen, die auf antiangiogene therapie ansprechen, nützlich sind | |
| DE3874229T2 (de) | Verwendung von dioxopiperidin-derivaten zur herstellung eines topischen praeparates als analgetika. | |
| DE69230224T2 (de) | Potenzierung von nmda-antagonisten | |
| DE69005974T2 (de) | Heteroaryl-3-oxo-propannitril-derivate, nützlich zur behandlung von rheumatoider arthritis und anderen autoimmunkrankheiten. | |
| US4129652A (en) | Method for potentiating neuroleptic drugs | |
| DE3874982T2 (de) | Antipsychotische zusammensetzungen mit dioxopiperidin-derivaten. | |
| WO2006086978A2 (de) | Verwendung deuterierter n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-ethyl]acetamide und deren pharmazeutisch verträglicher salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE4009941A1 (de) | Verwendung von pteridinen zur sensibilisierung resistenter plasmodien bei der malaria-chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP2207548B1 (de) | Brustkrebstherapie | |
| WO1998016224A1 (de) | Pyrazolinone zur behandlung von potenzstörungen | |
| DE69916326T2 (de) | Medizinische zusammensetzungen zur behandlung von knochenschäden im multiplen myelom | |
| DE19944161A1 (de) | Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion | |
| DE3012837A1 (de) | Analgetische und myotonolytische praeparate | |
| DE3779991T2 (de) | Dioxopiperidin-derivate enthaltende anxiolytische zusammensetzungen. | |
| EP1220672B1 (de) | Arzneimittel zur behandlung von neuropathien |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |