DE3650733T2

DE3650733T2 - Pharmazeutische Zubereitungen und medizinische Verwendungen von Dioxopiperidinderivaten, insbesondere als Verstärker der Immunantwort sowie als antivirale und antibakterielle Wirkstoffe

Info

Publication number: DE3650733T2
Application number: DE3650733T
Authority: DE
Inventors: Maurice Ward Gittos
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1985-09-11
Filing date: 1986-09-08
Publication date: 2000-05-04
Anticipated expiration: 2006-09-09
Also published as: DE3650733D1; DE3686622D1; DK433786A; US4835151A; EP0452765A3; AU588365B2; GB8621577D0; US4994475A; AU6260186A; GB2181346B; EP0216555B1; EP0216555A3; EP0452765B1; JPS6261919A; DK433786D0; EP0216555A2; CA1273879A; GB2181346A; EP0452765A2; DE3686622T2

Description

Die Erfindung betrifft die Verstärkung der Immunantwort eines Patienten mit bestimmten 3-Phenyl-3-aminoalkyl-4-methyl-2,6-dioxopiperidinen und stellt die Verwendung der Dioxopiperidinverbindungen für die Herstellung eines Medikaments zur Verstärkung der Antwort bereit.
Von der Stärke der Immunantwort ist bekannt, daß diese von Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5HT), das über periphere (d. h. nicht über Gehirn) Mechanismen wirkt (Jackson, J. C. et al. Immunology 54, 505-512 (1985)), moduliert wird. Somit unterdrückt die systemische Verabreichung von 5HT oder dessen Vorläufer 5-Hydroxytryptophan (SHTP) an Mäuse die normale Immunantwort gegenüber einer Antigen-Stimulierung. Umgekehrt verstärkt der bekannte Tryptophanhydroxylaseinhibitor para-Chlorphenylalanin (PCPA) die normale Immunantwort.
In der GB-A-1455687 (auch AU 480855, BE-A-808958, DE-A-23 63 052.6, FR-A- 7346904, JP-A-6053014 und US-A-3,963,729), das u. a. 3-Phenyl-3-aminoalkyl-4-methyl- 2,6-dioxopiperidinderivate der folgenden Formel I eine Aktivität für das zentrale Nervensystem, insbesondere eine Aktivität als Antidepressivum, haben, veröffentlicht worden:
wobei:
R&sub1; für Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy steht,
R&sub2; für Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff steht;
jedes R&sub3; unabhängig für Methyl oder Ethyl steht;
R&sub4; für Wasserstoff oder Methyl steht;
R&sub5; für Wasserstoff oder Methyl steht; und
n für 2 oder 3 steht.
Die typischen Beispiele von Verbindungen gemäß der Formel I, die in der US-A- 3,963,729 angegeben sind, sind 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)- 4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin; 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)- 4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin; 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminoethyl)- 4-methyl-2,6-dioxopiperidin und 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminoethyl)- 4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin.
In der US-A-4,461,771 wurde vor kurzem beschrieben, daß Verbindungen der Formel I, in der R&sub4; Methyl entspricht und R&sub5; Wasserstoff ist, in vitro die Wirksamkeit der Tryptophanhydroxylase durch Blockieren der durch Depolarisation induzierten Aktivierung des Enzyms in dem Hirnstamm reduzieren und daher möglicherweise bei der prophylaktischen Behandlung des streßreichen Migräneleidens verwendbar sein könnten. Auch wurde vor kürzerem berichtet, daß wenigstens eine Verbindung gemäß der Formel I (d. h. 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6- dioxopiperidin; AGN 2979) in vitro ebenfalls die Aktivierung der Tryptophanhydroxylase blockiert, die resultiert aus der Exposition von Hirnstammstücken mit metabolischen Inhibitoren oder Methylxanthinen oder induziert durch Inkubation von obenaufschwimmenden Präparationen des Enzyms unter Phosphorylierungsbedingungen (Boadle-Biber, M. C. et al., Biochem. Pharmacol. 35, 1521-6 (1986)). Indessen wurde auch berichtet, daß AGN 2979 keine signifikante Wirkung auf das nicht aktivierte Enzym in vitro aufweist (Boadle-Biber, M. C. et al., aaO).
Es ist bekannt, daß die Hirnpegel von 5HT und/oder dessen Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA, 5-hydroxy indoleacetic acid) anomal hoch bei bestimmten affektiven Fehlfunktionen sind. Beispiele für diese Fehlfunktionen sind das Kleine-Levin-Syndrom (Koerber R. K. et al., Neurology 1984, 34, 1597-1600), das Serotonin-Irritationssyndrom (Gianniani A. J. et al., J. Clin. Psychiatry, 44, 262-4 (1983); Krueger A. P. et al., Science, 1976, 1209) und Schlafapnoe (Barruzzi A. et al., Sleep 3, 247-9 (1980); Mangin P. et al., Adv. Biosci. 21, 217-9 (1979); Cromer H. et al J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 44, 1165-7 (1981)).
Es ist bekannt, daß die 5HT-Aktivierung die Atmung unterdrückt (Lundberg D. B. A. et al., J. Pharm. Exy. Therap. 212 397-404 (1980), und es ist vorgeschlagen worden, daß die anomal hohen Hirnpegel an 5HT für die Fehlfunktionen des Kleine-Levin- und des Schlafapnoe-Syndroms und den Plötzlichen Kindstod verantwortlich sind (Koerber R. K. et al., oben).
Überraschenderweise hat man nun herausgefunden, daß die Verbindungen gemäß Formel I die Immunantwort in Mäusen über einen Mechanismus verstärken, welcher wahrscheinlich eine verringerte Synthese von 5HT in der Peripherie umfaßt. Somit haben die Verbindungen gemäß Formel I eine mögliche Verwendung beim Bekämpfen von bakteriellen und viralen Infektionen bei Tieren und beim Menschen.
Man hat auch überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen gemäß Formel I die Hirnpegel an 5HT und 5HIAA unter normalen Bedingungen verringern können und verwendbar sind bei der Behandlung von Fehlzuständen, die mit anomal hohen Pegeln an 5HT im Gehirn wie beispielsweise bei den Kleine-Levin-, Schlafapnoe-, Serotonin- Irritations- und dem Plötzlicher-Kindstod-Syndromen verbunden sind.
Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zum Verstärken der Immunantwort, insbesondere bei der Behandlung von bakteriellen oder viralen Infektionen in einem Patienten und auch für die Herstellung eines Medikamentes zur Verringerung von chronisch anomal hohen Hirnpegeln an 5HT oder 5HIAA, insbesondere zum Behandeln von Schlafapnoe, bereitgestellt.
Die Verbindungen gemäß Formel I können auf verschiedenartige Art und Weise verabreicht werden, um die gewünschte antibakterielle oder antivirale Wirkung zu erreichen. Die Verbindungen können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen an den Patienten, der behandelt werden soll, entweder oral oder parenteral, beispielsweise subcutan oder intravenös, verabreicht werden. Die Menge der zu verabreichenden Verbindung kann variieren und kann jede wirksame Menge sein. In Abhängigkeit von dem Patienten und der Art der Verabreichung kann die Menge der zu verabreichenden Verbindung über einen weiten Bereich variieren, um 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, üblicherweise 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg, Körpergewicht des Patienten pro Dosis bereitzustellen. Einzeldosen dieser Verbindungen können beispielsweise von 10 mg bis 500 mg, üblicherweise von 10 bis 100 mg der Verbindung enthalten, und können beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der Verbindungen, um die Immunantwort zu verstärken, kann durch Messen, mittels des von Elliott and Rozmann, (J. Immunol. 115, 495 (1975)) beschriebenen Verfahrens, der Anzahl von Immunglobin M und G (IgM und IgG) Antikörper bildenden Milzzellen aus Mäusen 3-7 Tage nach Immunisierung mit 5 · 10&sup8; Schafserythrozyten bestimmt werden, wobei die Mäuse mit drei täglichen Dosen der Verbindungen vorbehandelt wurden. Zur Veranschaulichung, die Anzahl an IgM- Antikörper bildenden Zellen aus Mäusen, die mit drei täglichen 10 mg/kg ip-Dosen an 3- (3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin- Hydrochlorid behandelt wurden, betrug 1128 · 10&sup6; am Tag 4 nach der Immunisierung, was 189% über den Kontrollwerten lag.
Die Wirksamkeit der Verbindungen, um die Hirn-5HT- oder -5HIAA-Pegel zu verringern, kann überprüft werden, indem man die Konzentrationen an 5HIAA in Homogenaten aus Gesamtgehirnen in 0,4 M Perchlorsäure aus Tieren, die mit den Verbindungen gemäß dem von J. Wagner et al., 3. Neurochem., 38 1241 (1982) beschriebenen Verfahren behandelt wurden, mißt und die Ergebnisse mit denen vergleicht, die von mit Saline behandelten Tieren erhalten wurden. Zur Veranschaulichung, der Gesamtgehirnpegel an 5HIAA wurde um 20% 4,5 Stunden nach dem Behandeln von Mäusen mit einer ip-Dosis von 10 mg/kg an d, 1 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6- dioxopiperidin Hydrochlorid verringert.
Bei den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind die Phenylreste in einer oder beiden meta-Stellungen durch Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy substituiert. Derzeit ist es bevorzugt, daß der (die) Substituent(en) Hydroxy oder besonders Methoxy ist (sind). Es ist ebenfalls bevorzugt, daß es nur einen Substituenten gibt, und daß im Falle von zwei Substituenten diese gleich sind.
Die Aminogruppe in den Verbindungen gemäß der Formel I ist Dimethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, wobei Dimethylamino gegenwärtig bevorzugt wird. Die Aminogruppe ist mit dem Piperidinring verbunden durch einen zweiwertigen Ethylen-(also n = 2)- oder Trimethylen-(also n = 3)-Rest, wobei Trimethylen derzeit bevorzugt wird.
Der Piperidinring in den Verbindungen der Formel I ist in der 4-Stellung mit Methyl substituiert und enthält gegebenenfalls noch eine oder zwei weitere Methylgruppen in den 4- und/oder 5-Stellungen. Gegenwärtig wird bevorzugt, daß eine weitere Methylgruppe in der 4- oder 5-Stellung, insbesonders in der 4-Stellung, vorhanden ist. Beispiele von Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden:
3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin;
3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (Verbindung 2979, siehe später);
3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-diethylaminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin;
3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-diethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin;
3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin;
3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin;
3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (Verbindung 2939, siehe später);
3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (Verbindung 3181, siehe später);
3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3'-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin;
3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-diethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin;
3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (Verbindung 3222, siehe später);
3-(3',5'-Dimethoxy)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin;
3-(3',5'-Dimethoxy)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin und
3-(3',5'-Dimethoxy)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin.
Die obigen Verbindungen können verabreicht werden in der Form der freien Base, des Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, mit der Maßgabe, daß ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes normalerweise nicht mit einem Säureadditionssalz kombiniert wird, ausgenommen in einer Schichtformulierung. Repräsentative Säureadditionssalze umfassen die Salze organischer Säuren, wie das Maleat und Methansulfonat, und Salze von Mineralsäuren, wie das Hydrochlorid und Perchlorat.
Die pharmazeutischen Formulierungen, in denen die Wirkstoffe gemäß der Erfindung normalerweise verwendet werden, werden in einer an sich in der Pharmazie allgemein bekannten Weise hergestellt und enthalten im allgemeinen wenigstens einen Wirkstoff gemäß der Formel 1 in Abmischung oder anderweitig in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel dafür. Zur Herstellung derartiger Formulierungen wird der Wirkstoff üblicherweise mit einem Träger vermischt oder in einem Verdünnungsmittel verdünnt oder eingeschlossen oder eingekapselt zu einer Kapsel, einem Sachet, Kachet, Papier oder anderen Behälter. Die Träger oder Verdünnungsmittel können fest, halbfest oder flüssig sein und dienen als Träger, Exipient oder Medium für den Wirkstoff. Geeignete Träger und Verdünnungsmittel sind an sich wohlbekannt.
Die Formulierungen können für eine enterale oder parenterale Verwendung angepaßt werden und dem Patienten dann in der Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Zäpfchen, Sirup, Suspensionen oder ähnlichem verabreicht werden.
Vorzugsweise werden die Verbindungen gemäß der Formel I oral in Form einer Einzeldosis gegeben. Im Falle der gemeinsamen Verabreichung, wie in der Einzeldosisform, können, wenn es gewünscht ist, die Wirkstoffe darin getrennt enthalten sein, z. B. in getrennten Schichten in einer Schichttablette. Jede Einzeldosis der Verbindung gemäß der Formel I liegt entsprechend im Bereich von 25 bis 200 mg und jede Einzeldosis für den Benzodiazepin-Agonisten oder -Inversionsagonisten liegt im Bereich von 0,05 bis 50 mg.
Der hier verwendete Ausdruck "Einzeldosisform" soll eine einzelne oder mehrfache Dosisform sein, die eine Menge an Wirkstoff in Abmischung mit oder anderweitig in Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder Träger enthält, wobei diese Menge so ist, daß eine oder mehrere vorherbestimmte Einheiten für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden. Im Falle von Mehrfachdosierungsformen, wie Flüssigkeiten oder eingekerbten Tabletten ist die vorherbestimmte Einheit ein Bruchteil dieser Mehrfachdosisform, z. B. 5 ml (ein Teelöffel) einer Flüssigkeitsmenge oder die Hälfte bzw. ein Viertel der gekerbten Tablette.
Neben den Wirkstoffen können die Zusammensetzungen noch pharmazeutisch inerte organische oder anorganische Adjuvantien gegebenenfalls Granulationsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Netzmittel und Schutzmittel enthalten. Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zusammensetzungen noch färbende, duftende und süßmachende Substanzen enthalten. Adjuvantien für die Herstellung von Tabletten können z. B. sein: Calciumcarbonat, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder Talkum. Stärke und Alginsäure oder mikrokristalline Cellulose können als Granulier- und zerfallende Mittel verwendet werden, Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine können als Bindemittel eingesetzt werden sowie Magnesiumstearat, Stearinsäure, kolloidale Kieselsäure und Talkum als Gleitmittel. Die Tablettenform kann umhüllt oder nicht umhüllt sein; der Überzug hat dabei den Zweck, den Zerfall und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern. Geeignete Suspendiermittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen sind z. B. Methylcellulose und Natriumalginat. Kapselformulierungen können den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem inerten Verdünner, wie z. B. Calciumphosphat, Kornstärke, Lactose oder Mannit enthalten.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden, in keiner Weise beschränkenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Durch übliche Techniken werden Tabletten hergestellt, von denen jede die folgende Zusammensetzung aufweist:

mg/Tablette

(a) Verbindung AGN 2979, als Base 50
(b) Lactose 51,5
(c) Maisstärke, getrocknet 45
(d) Magnesiumstearat 1,5

Beispiel 2

mg/Zäpfchen

(a) Verbindung AGN 2979, HCl 20
(b) Theobromöl (Kakaobutter) 980
Die Verbindung (a) wird gepulvert und durch ein BS No 100-Sieb gegeben und vermahlen mit dem geschmolzenen Theobromöl bei 45ºC unter Bildung einer geschmeidigen Suspension. Die Mischung wird gut gerührt und zur Herstellung von Zäpfchen in Formen gegossen, jede in der Größe von nominal 1 g Kapazität.

Beispiel 3

Tabletten-Formulierung

(a) Verbindung AGN 2979, als Base 100 g
(b) Tranxen 10 g
(c) Weizenstärke 7 g
(d) Lactose 20 g
(e) Magnesiumstearat 1 g
Die Mischung wird zu 1000 Tabletten verpreßt, von denen jede 138 mg wiegt. Analog kann man eine gleiche Gewichtsmenge von der Verbindung AGN 2939 oder 50 g von der Verbindung AGN 3222 anstatt der Verbindung AGN 2979 einsetzen.

Beispiel 4

Pillen-Formulierung je Pille

(a) Verbindung AGN 2979, HCl 50 mg
(b) Diazepam 3 mg
(c) Kornstärke 45 mg
(d) flüssige Glucose 7 ml
Die Pillen werden hergestellt unter Vermischen der Wirkstoffe (a) und (b) und der Kornstärke, danach wird die flüssige Glukose zugesetzt und das Ganze zur Bildung einer plastischen Masse gut verknetet, aus der die Pillen geschnitten und geformt werden.

Beispiel 5

Gelatinekapsel-Formulierung je Kapsel

(a) Verbindung AGN 2979, HCl 50 mg
(b) Chlordiazepoxid 2,5 mg
(c) Talkum 20 mg
Die Kapseln werden hergestellt unter Hindurchgeben der trockenen gepulverten Wirkstoffe (a) und (b) sowie des gepulverten Talkums in den obigen Anteilen durch ein feinmaschiges Sieb und gutes Vermischen. Das Pulver wird dann in harte Gelatinekapseln mit einer Nettofüllung von 72,5 mg je Kapsel eingefüllt.

Beispiel 6

Zäpfchen

mg/ Zäpfchen

(a) Verbindung AGN 2979, HCl 20 mg
(b) Diazepam 1 mg
(c) Theobromöl (Kakaobutter) 979 mg
Die Verbindung (a) wird gepulvert und durch ein BS100-Sieb gegeben und dann mit dem geschmolzenen Theobromöl bei 45ºC unter Bildung einer geschmeidigen Suspension vermischt. Die Mischung wird gut verrührt und in Formen eingefüllt, jede in der Größe von nominal 1 g Kapazität.

Beispiel 7

Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung von Verbindungen gemäß der Formel I bei der Behandlung von Schlafapnoe. Ein männlicher Patient mit einem Alter von 54 Jahren, einer Höhe von 178 cm und einem Gewicht von 83 kg mit anhaltenden Wachperioden einer obstruktiven Schlafapnoe wurde mit Verbindung AGN 2979 mit einem täglichen Dosislevel von 120 mg behandelt. Die Schlafapnoe-Episoden nahmen zuerst an Intensität ab und verschwanden nach einer Woche der Behandlung vollständig. Der Patient ist seitdem symptomfrei für 14 Monate bei einer Verabreichungsdosis von 120 mg alle vier Tage.
In den obigen Beispielen wurde der Wirkstoff in der Form des Racemats (d, 1) verwendet. Wie jedoch aus Formel I hervorgeht, existiert AGN 2979 und existieren weitere Verbindungen gemäß dieser Formel als optische Isomere. Experimentelle Arbeiten zeigen bis jetzt, daß die einzelnen Isomere eine im wesentlichen gleiche Wirkung bei den medizinischen Verwendungen, auf die sich diese Anmeldung bezieht, aufweisen.

Claims

1. Verwendung der Verbindung gemäß der Formel I

worin bedeuten:

R&sub1; Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy,

R&sub2; Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Ethyl,

R&sub3; jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl,

R&sub4; Wasserstoff oder methyl,

R&sub5; Wasserstoff oder Methyl und

n 2 oder 3

oder von einem pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, zu der Herstellung eines Medikaments für Stimulierung der Immunreaktion eines Patients.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; Methoxy oder Hydroxy ist und R&sub2; Methoxy, Hydroxy oder Wasserstoff bedeutet.

3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R&sub2; Wasserstoff ist.

4. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche, wobei R&sub3; Methyl ist.

5. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche, wobei n gleich 3 ist.

6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; Methoxy oder Hydroxy ist, R&sub2; Wasserstoff bedeutet, jedes R&sub3; Methyl bedeutet und n gleich 3 ist.

7. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche, wobei R&sub4; Methyl ist und R&sub5; Wasserstoff bedeutet.

8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Dioxopiperidin das 3-(3'- Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperdin ist.

9. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament für die Behandlung von einer bakterielle Infektion bestimmt ist.

10. Verwendung gemäß einem jeden der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Medikament für die Behandlung eine Ansteckung einer Virus bestimmt.

11. Verwendung einer Verbindung, der in einem jeden der Ansprüche 1 bis 8 definiert ist, für Verminderung von chronisches abnormal hohen serotinin- oder 5- hydroxyindolessigsäure-Niveau im Gehirn.

12. Verwendung gemäß Anspruch 11 für die Behandlung von Schlaf Apnoe.