DE3785602T2

DE3785602T2 - Verwendung von a-, b- und c-prostaglandinen und deren derivaten zur behandlung von augen-hypertension und glaukom.

Info

Publication number: DE3785602T2
Application number: DE8787103714T
Authority: DE
Inventors: Laszlo Z Bito
Original assignee: Columbia University in the City of New York
Current assignee: Columbia University in the City of New York
Priority date: 1986-03-13
Filing date: 1987-03-13
Publication date: 1993-09-02
Anticipated expiration: 2007-03-14
Also published as: EP0242580A2; DE3785602D1; JPS6366122A; ES2053458T3; EP0242580B1; JPH0643313B2; EP0242580A3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Diese Erfindung wurde mit Unterstützung der Regierung unter den zugewiesenen Zahlen EY00333 und EY00402 von der Nationalen Gesundheitsbehörde, Amerikanisches Gesundheitsministerium, durchgeführt. Die U.S. Regierung besitzt bestimmte Rechte an dieser Erfindung.
Innerhalb dieser Anmeldung wird auf zahlreiche Veröffentlichungen durch Zahlen in Klammern bezug genommen. Eine umfassende Zitierung dieser Veröffentlichungen findet sich am Ende der Beschreibung unmittelbar vor den Patentansprüchen.
Glaukom als ein zahlreiche Säugetiere, einschließlich Primaten, befallendes Augenleiden ist durch einen erhöhten Augeninnendruck (okulare Hypertension) gekennzeichnet. Beim Menschen beruht eine derartige okulare Hypertension auf einem Ungleichgewicht zwischen der Ausscheidungsrate von Kammerwasser durch das Flimmerepithel in die hintere Augenkammer und dem mit einem Widerstand verbundenen Fließen oder Abfließen des Kammerwassers aus den vorderen und hinteren Kammern, bevorzugt durch den Schlemm-Kanal. Nach allgemeiner Annahme ist ein erhöhter Ausflußwiderstand infolge undurchgängiger Kammerwasserausflußwege der Hauptgrund des Ungleichgewichts.
Chronischer Glaukom führt in der Regel zu langsamem, fortschreitendem Gesichtsfeldverlust und bei Nichtbekämpfung schlußendlich zu Erblinden. Eine Initialbehandlung umfaßt gewöhnlich eine topische Applikation von Agonisten oder Antagonisten autonomer Neuroeffektoren, insbesondere Pilocarpin oder Timolol. Wenn eine Behandlung mit derartigen topisch angewendeten Arzneimitteln nicht wirksam ist, läßt sich eine systemische Verabreichung von Carboanhydrasehemmern einsetzen. Wenn derartige Versuche erfolglos bleiben, kann das Glaukom operativ behandelt werden.
Eicosanoide und ihre Derivate beinhalten zahlreiche biologisch einsetzbare Verbindungen. Zum Beispiel besitzt die Prostaglandin (PG)-Gruppe, natürlich vorkommende zyklische Fettsäuren, bekannterweise verschiedene biologische Wirkungen. Ursprünglich als fettlösliche Extrakte aus Samenbläschen des Schafes und menschlicher Samenflüssigkeit isoliert, wurde festgestellt, daß Prostaglandine von den meisten Säugetiergeweben gebildet werden.
Wirkungen verschiedener Prostaglandine sind Stimulation eines glatten Muskels, Dilatation dünner Arterien, Bronchialdilatation, Blutdrucksenkung, Hemmung der Magensaftsekretion, Lipolyse und Blutplättchenaggregation, sowie Einleitung von Wehen, Fehlgeburt und Menstruation.
Im wesentlichen aufgrund von Untersuchungsergebnissen über eine intrakamerale Verabreichung in Augen von Kaninchen und einige andere Säugetiere war man in der Vergangenheit der Überzeugung, daß eine Verabreichung von PG, insbesondere PGE&sub2;, einen Augeninnendruck erhöht.
Kürzlich wurde gezeigt, daß die primären Prostaglandine (PGs), z. B. PGE&sub2;, PGF2α und PGD&sub2;, einen Augeninnendruck (IOP) bei der Katze und dem Rhesusaffen bei minimalen Nebenwirkungen (3, 4, 11) verringern. Verhältnismäßig hohe Konzentrationen dieser Eicosanoide mußten jedoch eingesetzt werden, da die Hornhaut für diese organischen Säuren (2) ziemlich undurchlässig ist. Untersuchungen zufolge verbessert eine Veresterung dieser Prostaglandine deutlich die okulare hypotensive Wirksamkeit von PGF2α dahingehend, daß Mengen im Bereich von 1-5 ug pro Verabreichung verschiedener PGF2α-Derivate eine deutliche Verminderung des IOP (5) verursachen. Der Anstieg der okularen hypotensiven Wirksamkeit der Ester ließ sich mit ihrem verbesserten Eindringen in die vordere Kammer korrelieren (vgl. US-PS Nr. 4 599 353, veröffentlicht am 8. Juli 1986).
Zahlreiche Veröffentlichungen in der Literatur befassen sich mit der Wirkung von Zusammensetzungen mit PGAs und PGBs auf den Augeninnendruck. Nakano und Mitarbeiter (10) veröffentlichen die intraarterielle oder intravenöse Injektion von 1-100 ug/ml PGA&sub1; oder PGA&sub2; in Natriumchloridlösungen. Nakano und Mitarbeiter folgerten, daß ein in dieser Weise eingesetztes PGA einen Augeninnendruck beim Hund erhöht. Trzeciakowski und Mitarbeiter (12) untersuchten die Wirkung einer topischen Anwendung von PGA&sub2; und PGB&sub2; auf eine Wiederherstellung des Augeninnendrucks bei Kaninchen, deren Augeninnendruck künstlich verringert worden war. Sie folgerten, daß PGA&sub2;&submin; und PGB&sub2;&submin; Verabreichung der durch Injektion einer hypertonischen Kochsalzlösung hervorgerufenen IOP verringernden Wirkung entgegenwirkt. Sie erhöht vielmehr wirksam den Augeninnendruck.
Chiang (6) untersuchte die Wirkung der intravenösen Infusion von PGA&sub2; auf den Augeninnendruck. PGA&sub2; in einer Natriumcarbonat/ausgewogenes Salz-Lösung verursachte in konsistenter Weise einen erhöhten Augeninnendruck. Schließlich stellten Beitch und Eakins (1) fest, daß eine intrakamerale Injektion von PGA&sub1; in einer Natriumchloridlösung einen ausgedehnten langanhaltenden Anstieg des Augeninnendrucks hervorruft. In dieser Untersuchung wurde eine deutliche Verringerung infolge wiederholter Injektion beobachtet.
Die oben erwähnten Veröffentlichungen weichen in deutlicher Weise von der hier beschriebenen Erfindung ab. Eine topische Anwendung der PGs in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ruft eine langanhaltende, den Augeninnendruck verringernde Wirkung hervor.
Die hier veröffentlichten Experimente weisen nach, daß bei topischer Anwendung auf das Auge in einer geeigneten Rezeptur die freien Säureformen von PGA&sub1;, PGA&sub2;, PGB&sub1; und PGB&sub2; okulare hypotensive Wirkungen besitzen. Diese Wirkungen sind unerwarteterweise bei vergleichbaren Dosen größer an Stärke oder Dauer oder beidem als die mit freien Säureformen in der Vergangenheit getesteter primärer Prostaglandine und anderer Eicosanoide beobachteten Wirkungen. Die Experimente weisen ferner nach, daß die Dauer der durch topische Anwendung der freien Säureformen von PGAs und PGBs induzierte Bindehauthyperämie kürzer ist als die durch topische Anwendung gleicher Dosen oder anderer PGs induzierte. Im Zusammenspiel zeigen diese Experimente den unerwarteten therapeutischen Vorteil der PGAs und PGBs bei einer Verringerung des Augeninnendrucks im Vergleich zu in der Vergangenheit getesteten primären Prostaglandinen und anderen Eicosanoiden.
Hier nicht veröffentlichte Untersuchungen zeigen, daß PGA&sub2; in der freien Säureform die Hornhaut rascher als PGF2α in der freien Säureform durchtritt. Des weiteren weisen die hier veröffentlichten Experimente nach, daß man mit geringeren Dosen aliphatischer Ester in 1-Stellung von PGA&sub2;, z. B. PGA&sub2;-1- Tsopropylester, deutliche Verringerungen des Augeninnendrucks erreichen kann, als dies mit der weniger lipidlöslichen PGA&sub2;freien Säure oder anderen okularen hypotensiven Wirkstoffen möglich wäre.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung stellt ein Mittel zur topischen Behandlung von Überdruck oder Glaukom im Auge eines Patienten, das eine zur Senkung des Augeninnendrucks wirksame Menge eines oder mehrerer Prostaglandins (Prostaglandine) enthält, bereit. Die Prostaglandine sind dabei aus der Gruppe Prostaglandin A (PGA), Prostaglandin B (PGB), Prostaglandin C (PGC), Ester von PGA, PGB und PGC, Konjugate von PGA und konjugierte Ester von PGA ausgewählt und die wirksame Menge besteht aus einer Dosis von 10-50 ul von 40-4 000 ug/ml Prostaglandin. Ebenso wird durch die Erfindung die Verwendung eines Prostaglandins aus der Gruppe Prostaglandin A (PGA), Prostaglandin B (PGB), Prostaglandin C (PGC), Ester von PGA, PGB und PGC, Konjugate von PGA und konjugierte Ester von PGA zur Herstellung eines Mittels für die Behandlung von Überdruck oder Glaukam bereitgestellt.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Zusammensetzung aus der Kombination eines oder mehrerer Prostaglandins (Prostaglandine), ausgewählt aus der Gruppe Prostaglandin A (PGA), Prostaglandin B (PGB), Prostaglandin C (PGC), Ester von PGA, PGB und PGC, Konjugate von PGA und konjugierte Ester von PGA, mit einem aus ophthalmischen Gesichtspunkten verträglichen Träger bereit.
Geeignete Patienten sind Primaten einschließlich Mensch und anderen Tieren, insbesondere domestizierte Tiere, wie Katzen und Hunde.
Die wirksame Menge an PGA, Estern, Konjugaten oder konjugierten Estern von PGA liegt im Bereich von 0,1-100 ug, insbesondere von 0,1-50 ug.
Die wirksame Menge an PGB oder Estern von PGB liegt im Bereich einer Menge von 0,1-100 ug, insbesondere von 0,1- 50 ug.
Die wirksame Menge an PGC oder Estern von PGC liegt im Bereich einer Menge von 0,1-100 ug, insbesondere von 0,1-50 ug.
In flüssigen Lösungen besteht die wirksame Menge aus einer Dosis von 10-50 ul von 40-4000 ug Prostaglandin pro ml flüssige Lösung.
In Salben besteht die wirksame Menge aus 10-50 mg Salbe mit 40-4000 ug Prostaglandin pro Gramm Salbe.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1. Dieses Bild zeigt die Wirkung von PGB&sub1; auf IOP im Katzenauge. Topische Verabreichung von 1,0 ug/Auge oder 10 ug/Auge (---) verursachte eine maximale IOP-Verringerung von etwa 4 mm Hg bzw. etwa 7 mm Hg. Die Dauer der IOP- verringernden Wirkung konnte mit der höheren Dosis auf 6 h ausgedehnt werden. Relative Werte der beobachteten Rötungs- (F) und Zellulär (C)-Reaktion für jede Dosis sind unten rechts angegeben. Zahl der getesteten Tiere (n) ist ebenfalls angegeben.
Fig. 2. Diese Figur zeigt die Wirkung von PGB&sub2; auf IOP im Katzenauge. Mit einer Erhöhung der PGB&sub2;-Dosis auf 50 ug/Auge und 500 ug/Auge steigt das Ausmaß und die Dauer der IOP-verringernden Wirkung. Daten der beobachteten Rötungs- und Zellulärreaktion werden wie in Fig. 1 dargestellt.
Fig. 3. Diese Figur zeigt die Wirkung von PGA&sub2; auf IOP im Katzenauge. Wie bei PGB&sub2; führt ein Anstieg der PGA&sub2;-Dosis zu einer Erhöhung des Ausmaßes und der Dauer der IOP-Verringerung. Daten der beobachteten Rötungs- und Zellulärreaktion werden wie in Fig. 1 dargestellt.
Fig. 4. Diese Figur zeigt die Wirkung von PGA&sub1; auf IOP im Katzenauge. Bei einer Dosis von 100 ug/Auge führt PGA&sub1; zu einer ausgedehnten Verringerung des IOP von 8 mm Hg. Daten der Rötungs- und Zellulärreaktion werden wie in Fig. 1 dargestellt.
Fig. 5. Diese Figur zeigt die Wirkung periodischer Verabreichung von PGA&sub2; auf IOP im Katzenauge. Periodische topische Verabreichung von 1,0 ug PCA&sub2;/Auge führte zu einer unerwartet langen IOP-Verringerung. Diese Figur zeigt, daß keine Gewöhnung bezüglich der okularen hypotensiven Wirkung von PGA&sub2; auftritt. Keine Hof- oder Zellulärreaktion wurde beobachtet.
Fig. 6. Vergleich des Zeitverlaufs und Ausmaßes der konjunktiven Hyperämiewirkung der topisch dem Kaninchenauge in 25 ul einer in den ersten Versuchsreihen beschriebenen ophthalmischen Trägerlösung verabreichten PGA&sub2;, PGE&sub2; und PGF2α.
Fig. 7. Die Stabilität einer PGA&sub2;-Lösung anzeigende Daten werden dargestellt. Je eine Dosis von 1 ug/Auge einer frisch bereiteten ( ), einer 49 Tage alten (----) und einer 126 Tage alten ( ) PGA&sub2;-Lösung wurden einem Katzenauge topisch verabreicht. IOP-Verringerung konnte noch mit einer 126 Tage alten PGA&sub2;-Lösung erreicht werden. Keine Zellen, Rötung oder Pupillenverengung konnte beobachtet werden.
Fig. 8. Langzeit-PGB&sub2;-Behandlungsverlauf und seine Wirkung auf IOP werden dargestellt. Dosen von 5 ug/Auge PGB&sub2; wurden dem Katzenauge für acht aufeinanderfolgende Tage topisch verabreicht. Die größte IOP-Verringerung wurde nach dem vierten Tag beobachtet (unteres Diagramm). Geringe oder keine sichtbare Rötungs- (oberes Diagramm) und geringe Zellulärreaktion (mittleres Diagramm) wurden beobachtet.
Fig. 9A. Diese Figur zeigt die Wirkung topischer Verabreichung von PGA&sub2;-Isopropylester (PGA&sub2;-IE) auf IOP im Katzenauge. Maximale IOP-Verringerung trat sichtbar 1 h nach der topischen Verabreichung dieses Arzneimittels auf. Auch führten so geringe Dosen von 0,5 ug zu einer deutlichen IOP- Verringerung von bis zu mindestens 24 h nach Verabreichung.
Fig. 9B. Diese Figur zeigt die Wirkung topischer Verabreichung von PGF2α-Isopropylester (PGF2αa-IE) auf IOP im Katzenauge. Der PGF2α-1-Isopropylester führte in einer Dosis von 1 ug zu einer nachhaltigen IOP-Verringerung den gesamten ersten Tag nach seiner topischen Verabreichung. Nur bei einer Dosis von 2,5 ug wurde eine IOP-Verringerung nach 24 h beobachtet, die in der Stärke der einer nach der topischen Verabreichung von 0,75 ug PGA&sub2;-IE beobachteten vergleichbar war.
Fig. 10A. Diese Figur zeigt die Wirkung topischer Verabreichung von 0,75 ug PGA&sub2;-IE auf IOP im Katzenauge. Die IOP- Verringerung infolge dieser topischen Verabreichung wurde 30 min nach seiner topischen Verabreichung deutlich, wobei dieser IOP-Verringerung kein anfänglicher Schub erhöhten IOPs voranging.
Fig. 10B. Diese Figur zeigt, daß eine topische Verabreichung von 0,75 ug PGA&sub2;-IE keine deutliche IOP-Verringerung in den danebenliegenden Kontrollkatzenaugen hervorruft.
Fig. 11A. Diese Figur zeigt die Wirkung einer wiederholten Verabreichung von 0,5 ug oder 1,0 ug PGA&sub2;-IE in ein Auge einer Gruppe von sechs Katzen mit Augenüberdruck auf IOP. IOP- Verringerung stieg über einen Zeitraum von 3-4 Tagen nach Beginn der täglichen Verabreichung von PGA&sub2;-IE an und blieb daraufhin zwischen 6 und 8 mm unter der des Kontrollauges, solange die Behandlung täglich oder an verschiedenen Tagen fortgesetzt wurde. Die Ergebnisse zeigen, daß PGA&sub2;-IE in der Lage ist, eine IOP-Verringerung 24 h lang oder sogar 48 h während einer Langzeitbehandlung aufrechtzuerhalten. Jede Behandlung wird durch einen vertikalen Strich oben in der Figur angezeigt.
Fig. 11B. Diese Figur zeigt dieselben Daten wie in Fig. 11A dargestellt, ausgenommen, daß die IOP-Werte für die behandelten und Kontrollaugen getrennt dargestellt werden.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Prostaglandin A (PGA) ist die Klasse der Verbindungen mit der Strukturformel:
Wenn die Verbindung eine Doppelbindung zwischen Kohlenstoff 13 und Kohlenstoff 14 besitzt, wird sie als PGA&sub1; bezeichnet. Wenn die Verbindung eine zweite Doppelbindung zwischen Kohlenstoff 5 und Kohlenstoff 6 besitzt, wird sie als PGA&sub2; bezeichnet. Wenn die Verbindung eine dritte Doppelbindung zwischen Kohlenstoff 17 und Kohlenstoff 18 besitzt, wird sie als PGA&sub3; bezeichnet. Zahlreiche Derivate der Typ A-Prostaglandine lassen sich durch Fachleuten bekannten Verfahren herstellen.
In der Praxis dieser Erfindung lassen sich Derivate der PGAs, die Ester in 1-Stellung und/oder 15-Stellung umfassen, einsetzen. Von besonderem Interesse sind aliphatische Ester, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, oder Arylalkylester, z. B. Benzyl, in 1- und/oder 15-Stellung, und aliphatische Diester, oder gemischte aliphatische und Arylalkyldiester in 1- und 15-Stellung.
Des weiteren lassen sich Konjugate der PGAs durch Reaktion der PGAs mit chemischen Stoffen am Kohlenstoff 11 herstellen. Von besonderem Interesse sind durch Reaktion der PGAs mit Cystein oder Glutathion hergestellte Sulfhydrylkonjugate.
Prostaglandin B (PGB) ist die Klasse der Verbindungen mit der Strukturformel:
Wenn die Verbindung eine Doppelbindung zwischen Kohlenstoff 13 und Kohlenstoff 14 besitzt, wird sie als PGB&sub1; bezeichnet. Wenn die Verbindung eine zweite Doppelbindung zwischen Kohlenstoff 5 und Kohlenstoff 6 besitzt, wird sie als PGB&sub2; bezeichnet. Wenn die Verbindung eine dritte Doppelbindung zwischen Kohlenstoff 17 und Kohlenstoff 18 besitzt, wird sie als PGB&sub3; bezeichnet. Zahlreiche Derivate der Typ B-Prostaglandine lassen sich nach Fachleuten bekannten Verfahren herstellen.
In der Praxis dieser Erfindung lassen sich Derivate der PGBs, die Ester in 1- und/oder 15-Stellung umfassen, einsetzen. Von besonderem Interesse sind aliphatische Ester, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, oder Arylalkylester, z. B. Benzyl, in 1- und/oder 15-Stellung, und aliphatische Diester, oder gemischte aliphatische und Arylalkyldiester in 1- und 15-Stellung.
Prostaglandin C (PGC) ist die Klasse der Verbindungen mit der Strukturformel:
Wenn die Verbindung eine Doppelbindung zwischen Kohlenstoff 13 und Kohlenstoff 14 besitzt, wird sie als PGC&sub1; bezeichnet. Wenn die Verbindung eine zweite Doppelbindung zwischen Kohlenstoff 5 und Kohlenstoff 6 besitzt, wird sie als PGC&sub2; bezeichnet. Wenn die Verbindung eine dritte Doppelbindung zwischen Kohlenstoff 17 und Kohlenstoff 18 besitzt, wird sie als PGC&sub3; bezeichnet. Zahlreiche Derivate der Typ C-Prostaglandine lassen sich durch Fachleuten bekannten Methoden herstellen.
In der Praxis dieser Erfindung lassen sich Derivate der PGCs, die Ester in 1- und /oder 15-Stellung umfassen, einsetzen. Von besonderem Interesse sind aliphatische Ester, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, oder Arylalkylester, z. B. Benzyl, in 1- und/oder 15-Stellung, und aliphatische Diester, oder gemischte aliphatische und Arylalkyldiester in 1- und 15-Stellung.
Die Prostaglandine dieser Veröffentlichung bestehen aus einem oder mehreren PGA&sub1;, PGA&sub2;, PGA&sub3;, PGB&sub1;, PGB&sub2;, PGB&sub3;, PGC&sub1;, PGC&sub2; oder PGC&sub3;.
Derivate der bevorzugten Ausführungsform sind aliphatische Ester und Diester und Arylalkylester in 1- und/oder 15- Stellung von PGA, PGB oder PGC. Aliphatische Ester der bevorzugten Ausführungsform sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen. Bevorzugte Arylalkylester sind Benzylester in 1- und/oder 15-Stellung.
PGA-Konjugate der bevorzugten Ausführungsform sind Sulfhydrylkonjugate am Kohlenstoff 11, insbesondere durch die Reaktion von PGA oder PGA-Derivaten mit Cystein oder Glutathion gebildete Konjugate.
Zahlreiche Maßnahmen lassen sich zur Behandlung von Überdruck oder Glaukom im Auge des Patienten durchführen. In der bevorzugten Ausführungsform besteht eine PGA-, PGA-Derivat- und PGA-Konjugatbehandlung aus einem periodischen, z. B. wenigstens täglich, In-Berührung-Bringen der Augoberfläche, z. B. der Hornhaut, mit einer zur Verringerung des Augeninnendrucks und Aufrechterhaltung eines verringerten Augeninnendrucks wirksamen Menge des Prostaglandins. Die bevorzugte Behandlung mit PGB und PGC und Derivaten derselben umfaßt ein periodisches, z. B. ein- bis viermal täglich, In- Berührung-Bringen der Augoberfläche, z. B. der Hornhaut, mit einer zur Verringerung des Augeninnendrucks und Aufrechterhaltung eines in dieser Weise verringerten Augeninnendrucks ausreichenden Menge des Prostaglandins.
Obwohl man die Menge Prostaglandin für die erfindungsgemäße Praxis über einen großen Bereich hin wählen kann, beträgt die bevorzugte Menge zwischen 0,1 und 500 ug, insbesondere zwischen 0,1 und 50 ug.
Diese Erfindung stellt die Verwendung eines Prostaglandins aus der Gruppe Prostaglandin A (PGA), Prostaglandin B (PGB), Prostaglandin C (PGC), Ester von PGA, PGB und PGC, Konjugate von PGA und konjugierte Ester von PGA zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Überdruck oder Glaukum bereit. Ebenso ist es Aufgabe dieser Erfindung, ein Mittel zur topischen Behandlung von Überdruck oder Glaukom im Auge eines Patienten bereitzustellen. Dieses soll aus einer zur Verringerung des Augeninnendrucks wirksamen Menge eines oder mehrerer Prostaglandins (Prostaglandine) aus der Gruppe Prostaglandin A (PGA), Prostaglandin B (PGB), Prostaglandin C (PGC), Ester von PGA, PGB und PGC, Konjugate von PGA und konjugierte Ester von PGA bestehen, wobei die wirksame Menge eine Dosis von 10-50 ul von 40-4000 ug/ml Prostaglandin und einen aus ophthalmischen Gesichtspunkten verträglichen Träger enthält.
Die Prostaglandine dieser Veröffentlichung bestehen aus einem oder mehreren PGA&sub1;, PGA&sub2;, PGA&sub3;, PGB&sub1;, PGB&sub2;, PGB&sub3;, PGC&sub1;, PGC&sub2; oder PGC&sub3;.
Derivate der bevorzugten Ausführungsformen sind aliphatische Ester und Diester und Arylaklylester in 1- und/oder 15- Stellung von PGA, PGB oder PGC. Aliphatische Ester der bevorzugten Ausführungsform sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Bevorzugte Arylalkylester sind Benzylester in 1- und/oder 15-Stellung.
In der Praxis dieser Erfindung einsetzbare, aus ophthalmischen Gesichtspunkten verträgliche Träger sind u. a. wäßrige Lösungen, z. B. Kochsalzlösungen oder isotonische Lösungen mit Konservierungsmitteln, Ölen, z. B. Erdnußöl oder Mineralöl, und Salben. Erfindungsgemäße Salben sind halbfeste medizinische Zubereitungen mit einem Kohlenwasserstoff oder einer fetthaltigen Base. Salben der bevorzugten Ausführungsform sind Polyethylen-Mineralölsalben.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind in der Regel steril und können zweckmäßigerweise für den Fachmann in solchen Mitteln gebräuchliche zusätzliche Bestandteile aufweisen. Zum Beispiel kann das Mittel zusätzlich Konservierungsmittel, Antioxidantien, Bakteriostatika, Stabilisierungsmittel, Hilfslösungsmittel, Färbemittel und Emulgatoren enthalten. Besonders im Falle PG = PGC kann der Einsatz von Stabilisierungsmitteln notwendig sein.
In flüssigen Lösungen besteht die wirksame Menge aus einer Dosis von 10-50 ul von 40-4000 ug Prostaglandin pro ml flüssige Lösung.
In Salben besteht die wirksame Menge aus 10-50 mg Salbe mit 40-4000 ug Prostaglandin/g Salbe.
Die Mittel lassen sich zur topischen Behandlung von Überdruck oder Glaukom im Auge eines Patienten einsetzen, wobei die Behandlung aus einem Berühren der Augenoberfläche mit einer wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Mittels besteht.
In der bevorzugten Ausführungsform wird das Berühren periodisch erfolgen, z. B. wenigstens täglich im Falle Prostaglandin gleich PGA und ein- bis viermal täglich im Falle des Prostaglandins gleich PGB oder PGC.
Die Mittel lassen sich für ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von Augenüberdruck oder Glaukom einsetzen. PGa, PGB und PGC verringern nicht nur in relativ geringen Dosen den Augeninnendruck, sondern insbesondere PGA führt zu einer langandauernden Verringerung des Augeninnendrucks. Des weiteren sind die erfindungsgemäßen Prostaglandine aufgrund ihrer begrenzten iatrogenen Wirkung bemerkenswert. Insbesondere führen sie in viel geringerem Maße zu Bindehauthyperämie als dies vergleichbare, einen Augeninnendruck senkende Verbindungen tun.

Erste Serie von Experimenten

Die freien Säureformen von PGA&sub1;, A&sub2;, B&sub1; und B&sub2; wurden von Cayman Chemical Company (Ann Arbor, Michigan) bezogen und in eine ophthalmische Trägerlösung (0,5% Polysorbat 80 und 0,01% Benzalkoniumchlorid in herkömmlicher Kochsalzlösung) im ersten Schritt durch Auflösen von 10 ug der freien Säure in 25 ul Ethanol und anschließendes Hinzufügen von 0,5 ml Trägerlösung unter Erhalt einer PG-Konzentration von 20 mg/ml eingebracht. Weitere Verdünnungen mit der Trägerlösung wurden durchgeführt, um zu einer Konzentration im Bereich von 40-4000 ug/ml bei einer Ethanolkonzentration von weniger als 3% zu gelangen. 25 ul von einer dieser Lösungen entsprechend 1,0-500 ug PG wurden der Hornhaut eines Auges jeder Katze topisch verabreicht. Das als Kontrolle dienende gegenüberliegende Auge erhielt entweder dieselbe Menge Trägerlösung oder blieb unbehandelt. Der Augeninnendruck wurde mit einem Alcon Applanation Pneumatonograph einige Male vor und 1, 3, 6 und 24 h, und in einigen Fällen auch 0,5 und 2 h nach der Verabreichung des Arzneimittels bestimmt. Dasselbe Auge jeder Katze wurde zum Test des Arzneimittels nicht mehr als einmal pro Woche eingesetzt. Außerdem wurde keine Katze öfter als zweimal die Woche zum Test einer einzelnen Dosis eingesetzt. In einigen Fällen wurde dasselbe PG in derselben Konzentration einmal täglich über mehrere Tage hinweg verabreicht.
Eine Spaltlampenuntersuchung des Auges wurde durchgeführt und das Ausmaß der Rötung und die Gegenwart von Zellen in der vorderen Kammer wurden vor der PG-Behandlung und 3, 6 und 24 h nach der PG-Verabreichung festgehalten. Diese Ergebnisse wurden wie zuvor beschrieben (3) bestimmt.

Ergebnisse

PGB&sub1; führt in einer Dosis von 1,0-10,0 ug/Auge zu einer deutlichen Verringerung des IOP (Fig. 1). Die maximale durchschnittliche IOP-Verringerung bei einer Dosis von 1,0 ug betrug etwa 4 mm Hg (im Mittel 3,9 ± 1; 9 Augen) 1-2 h nach der Behandlung. Der IOP kehrte jedoch nach 3 h auf im wesentlichen normale Werte zurück. Bei der höheren Dosis (10 ug/Auge) war die maximale durchschnittliche IOP-Verringerung deutlich höher (im Mittel 6,8 ± 0,9 pro 1 h; 8 Augen; Bereich 4-10 mm Hg). Die Wirkdauer war etwas verlängert, der IOP kehrte jedoch nach 6 h wieder auf einen im wesentlichen normalen Wert zurück (Fig. 1). Diese hypotonische Wirkung war mit einer geringfügigen Rötung bei jeder Dosis und einer minimalen Zellulärreaktion bei der höheren Dosis verbunden. Zellen oder Rötung wurden nach der topischen Verabreichung von 1,0 ug PGB&sub1; nicht sichtbar beobachtet.
Ähnliche Ergebnisse wurden nach der topischen Verabreichung derselben Dosen PGB&sub2; erhalten (Fig. 2). Mit einem Anstieg der PGB&sub2;-Dosis auf 50 und 500 ug/Auge erhöhte sich das Ausmaß und die Dauer der den IOP verringernden Wirkung, bei keiner Dosis konnte jedoch eine deutliche Verringerung des IOPs 24 h nach Behandlung festgehalten werden. Einige Rötungen und Zellen wurden in wenigstens einigen der Augen nach der topischen Verabreichung einer dieser PGB&sub2;-Dosen beobachtet. Außerdem war das Ausmaß dieser Nebenwirkungen dosisabhängig.
Eine deutliche IOP-Verringerung ließ sich auch 1 h nach der topischen Verabreichung bei der geringen Dosis von 1,0 ug PGA&sub2;/Auge (Fig. 3) feststellen. Eine topische Verabreichung von 5, 10 oder 100 ug führte zu dosisabhängigen Verringerungen des IOPs, wobei diese IOP-Verringerungen auch denen nach der topischen Verabreichung ähnlicher Dosen PGB&sub2; vergleichbar waren (Fig. 2 vs. Fig. 3). Bei allen drei PGA&sub2;-Dosen war die Dauer der IOP-Verringerung jedoch unerwartet lang und überschritt die für primäre PGs oder PGB&sub2; beobachtete Dauer weit. 24 h nach der topischen Verabreichung von 5-100 ug PGA&sub2; war der IOP noch immer auf einen Wert von 4-6 mm Hg unter den der gegenüberliegenden Kontrollaugen verringert. In einer Dosis von 100 ug/Auge führte PGA&sub1; ebenso zu einer ausgedehnten Verringerung des IOPs um durchschnittlich mehr als 8 mm Hg 3 h nach Behandlung (Fig. 4). Diese IOP-Verringerung war in Ausmaß und Dauer der mit derselben Dosis PGB&sub2; erhältlichen hypotonischen Augenwirkung ähnlich. Diesen Ergebnissen zufolge sind PGs des A- und B-Typs unerwartet wirksame hypotonische Augenwirkstoffe. Ferner ist die Dauer der hypotonischen Wirkung von PGA&sub2;, verglichen mit der Dauer der zuvor bei der topischen Verabreichung einer einzelnen Dosis primärer PGs beobachteten okularen Hypotension unerwartet lang.
Wiederholte Verabreichungen von PGA&sub2; in einer Dosis von 1,0 ug/Auge führten zu einer Verringerung des IOPs, war den Schluß zuläßt, daß keine Gewöhnung bezüglich der hypotonischen Okularwirkung dieses PGs auftritt (Fig. 5). In der Tat wies der IOP während 4 Tagen einer täglichen PGA&sub2;-Verabreichung eine schrittweise Verringerung auf. Wenn die PG-Behandlung anschließend unterbrochen wurde, blieb der IOP des vormals behandelten Auges verglichen mit dem gegenüberliegenden Kontrollauge bis 3 Tage nach der letzten Behandlung niedrig. Wenn eine Behandlung anschließend für 10 aufeinanderfolgende Tage wieder aufgenommen wurde, fiel der IOP abermals schrittweise über einen Zeitraum von 4 Tagen und verblieb auf diesen geringen Grad, solange die tägliche Behandlung fortgesetzt wurde. Obwohl Schübe weiterer Verringerungen des IOP innerhalb der ersten 3 h nach der Verabreichung jeder Dosis beobachtet wurden, lag die über eine Dauer von 24 h nach jeder Behandlung einer 6- und 10-tägigen Behandlung andauernde hypotonische Okularwirkung in einem, verglichen mit den gegenüberliegenden Kontrollaugen, Bereich von 3-4 mm Hg. Nach insgesamt 14 PGA&sub2;-Verabreichungen über einen Zeitraum von 17 Tagen wurde die PG-Behandlung eingestellt. Der IOP stieg daraufhin schrittweise an, jedoch sogar 7 Tage nach der letzten Behandlung war immer noch eine teilweise Verringerung des IOP der vormals behandelten Augen, verglichen mit den gegenüberliegenden Kontrollaugen, feststellbar (Fig. 5). Keine Zellen oder Rötung waren in diesen Augen während der gesamten Dauer der Behandlung mit 1,0 ug PGA&sub2; sichtbar. Sogar bei den höheren Dosen PGA&sub2; (5-10 ug/Auge) waren die beobachtete Rötung oder zelluläre Antwort höchstens den bei viel höheren Dosen PGF&sub2; freier Säure, die wie im vorhinein gezeigt, für die Erreichung einer vergleichbaren Verringerung des IOP erforderlich ist, beobachteten Wirkungen vergleichbar.
Diese Experimente belegen, daß PG-Derivate des A- und B- Typs eine unerwartete höhere hypotonische Okularwirksamkeit als die zuvor untersuchten primären PGs besitzen. Des weiteren zeigen die vorliegenden Ergebnisse, daß PGs des A-Typs einen verringerten IOP über eine viel längere Zeitdauer als primäre PGs oder ihre Ester aufrechterhalten. Daraus läßt sich demzufolge schließen, daß PGs des A- und B-Typs, und insbesondere des A-Typs, gegenüber zuvor untersuchten primären Eikosanoiden oder ihren Derivaten klare und unerwartete therapeutische Vorzüge bei der Langzeitbehandlung eines chronischen einfachen Glaukoms besitzen.

Zweite Serie von Experimenten

Den Ergebnissen zufolge wird der Augeninnendruck (IOP) im Verlauf der täglichen Behandlung der Katzenaugen mit PGA&sub2; in einer Dosis von 1 ug pro Behandlung deutlich verringert. Gleichzeitig wird diese Verringerung des IOP nicht durch beobachtbare Rötung oder durch Zellen in der vorderen Kammer begleitet. Dies steht im Gegensatz zu früheren Untersuchungen bei Katzen mit den Augendruck senkenden Dosen primärer PGs oder Ester von PGF2α, die sichtbar eine gewisse Rötung und zelluläre Antwort (3, 5) hervorrufen. Im menschlichen Auge wurde nach der topischen Verabreichung einer hypotonischen Dosis von PGF2α weder Rötung noch Zellen in der vorderen Kammer beobachtet, eine angesprochene Bindehauthyperämie war jedoch in allen so behandelten Augen (9) sichtbar. Tierversuchen zufolge als viel wirksamere hypotonische Okularwirkstoffe als die freie Säure oder Salzform des PGF&sub2; bekannten PGF2α-Ester verursachen Untersuchungen zufolge auch beim menschlichen Auge Bindehauthyperämie, selbst wenn sie in viel geringeren Dosen (1-10 ug) als die von Giuffre (9) eingesetzte Dosis von PGF2α eingesetzt werden. Deshalb scheint, soweit es das menschliche Auge betrifft, eine Bindehauthyperämie eine bedeutendere okulare Nebenwirkung einiger PGs zu sein als Zellen oder Rötung. Bei Betrachtung der therapeutischen Vorzüge der PG-Derivate gegenüber primären PGs oder ihren Estern ist es deshalb nötig, nicht nur ihre hypotonische Okularwirksamkeit, sondern auch ihre bindehauthyperämische Wirksamkeit zu beobachten.
Bindehauthyperämie am Katzenauge zu untersuchen, ist schwierig oder eigentlich unmöglich, da die Bindehautoberfläche bei dieser Art vollständig durch die Augenlider bedeckt ist. Des weiteren ist bei Affen die Beobachtung des Bindegewebegefäßsystems durch starke Pigmentierung des sichtbaren Teils der Bindehaut deutlich eingeschränkt. Die relative bindehauthyperämische Wirksamkeit der PGs wurde deshalb unter Einsatz von für eine deutliche IOP-Verringerung bei Katzen bekannte Dosen von PGA&sub2;, PGE&sub2; und PGF2α an Kaninchenaugen untersucht.
Eine topische Verabreichung von 5 ug PGA&sub2; in 25 ul einer aus ophthalmischen Gesichtspunkten typischen Trägerlösung rief, verglichen mit dem Ausmaß und der Dauer in mit einer identischen Dosis PGE&sub2; oder PGF2α in einer identischen Trägerlösung behandelten Augen beobachteten Bindehauthyperämie (Fig. 6), eine geringe Bindehauthyperämie hervor. Während das maximale Ausmaß der in PGF2α behandelten Augen beobachteten Bindehauthyperämie nicht deutlich größer als das in PGA&sub2; behandelten Augen beobachtete war, erfolgte der Rückgang der Hyperämie in PGF2α behandelten Augen, verglichen mit PGA&sub2; behandelten Augen, sehr langsam. Mit identischen Dosen PGE&sub2; behandelte Augen zeigten eine in ihrem maximalen Ausmaß viel stärkere und in ihrer Dauer deutlich verlängerte hyperämische Bindegewebsreaktion als sowohl PGA&sub2; als auch PGF2α behandelte Augen.
Bei Verdopplung der Dosen dieser PGs (von 5 auf 10 ug/Auge) stiegen sowohl die Dauer als auch das Ausmaß der hyperämischen Bindehautreaktionen bei PGA&sub2; und PGF2α jedoch nicht bei PGE&sub2; an. Dies läßt den Rückschluß zu, daß die Reaktion auf 5 ug PGE&sub2; bereits maximal war. Die durch 10 ug PGA&sub2; induzierte maximale hyperämische Bindehautreaktion war ebenso vom Ausmaß über 30 min her kaum größer als die nach der topischen Verabreichung von 5 ug PGA&sub2; beobachtete Reaktion. Während diese Bindehauthyperämie auch länger als die nach 5 ug PGA&sub2; beobachtete andauerte, zeigte sie einen relativ schnellen Rückgang, verglichen mit der durch dieselbe Dosis PGF2α induzierten hyperämischen Bindehautreaktion (Fig. 6). Ähnliche Ergebnisse ließen sich mit PGA&sub1;, PGB&sub1; und PGB&sub2; erhalten. Bei einer Dosis von 5 ug oder 50 ug pro Auge führten diese PGs zu einer hyperämischen Bindehautreaktion, die höchstens der bei gleichen Dosen PGF2α oder PGA&sub2; vergleichbar war.
Während dieser Untersuchung zufolge die durch PGF2α und PGA&sub2; induzierte Bindehauthyperämie grob bezüglich des Ausmaßes vergleichbar ist, ist die Dauer der durch PGA&sub2; induzierten Bindehauthyperämie viel geringer als die durch PGF2α induzierte. Daraus folgt, daß PGA&sub2; gegenüber PGF2α einen therapeutischen Vorzug besitzt. Man sollte festhalten, daß der therapeutische Vorzug von PGA&sub2;, verglichen mit PGF2α, viel größer ist als dies durch den Vergleich der hyperämischen Bindehautwirkungen dieser zwei Arzneimittel bei denselben Dosen sichtbar wird, da PGA&sub2; den Untersuchungsergebnissen zufolge eine hypotonische Okularwirkung über einen Dosisbereich von 1-10 ug in Katzenaugen besitzt, wohingegen die freie Säure PGF2α eine ähnliche Verringerung des IOP nur bei etwa 10- bis 100fach höheren Dosen erreicht.
Daraus folgt, daß PGA&sub2; für die Behandlung von Augenüberdruck und Glaukom nicht nur hinsichtlich seiner wirksameren hypotonischen Okularwirkungen, sondern auch hinsichtlich der Bindehauthyperämie, einem Untersuchungsergebnissen zufolge bei Menschen nach der topischen Verabreichung hypotonischer Dosen PGF2α auftretendem widrigen okularen Nebeneffekt, einen unerwarteten therapeutischen Vorzug besitzt.

Dritte Serie von Experimenten

Eine Beschreibung des zur Herstellung von Vorratslösungen der Prostaglandinderivate eingesetzten Vorgehens findet sich in der ersten Serie der Experimente. Alle im folgenden beschriebenen Lösungen wurden topisch in einem Volumen von 25 ul verabreicht.
Eine Stabilität einer PGA&sub2;-Lösung im üblichen Träger wurde über einen Zeitraum von 4 Monaten untersucht. Die ursprünglichen Vorratslösungen (0,2 mg/ml; 4 ug/25 ul PGA&sub2; zusammengestellt im üblichen Träger) wurden in transparenten Polypropylenmikrozentrifugenröhrchen bei Raumtemperatur ohne Schutz vor fluoreszierendem Raumlicht oder indirektem Sonnenlicht aufbewahrt. Alle Untersuchungen der hypotonischen Wirksamkeit von PGA&sub2; wurden durch Verdünnen eines Aliguots Vorratslösung mit dem üblichen Träger auf eine Konzentration von 0,04 mg/ml entsprechend einer Dosis von 1 ug PGA&sub2;/25 ul durchgeführt.
Unmittelbar nach der Herstellung einer PGA&sub2; Vorratslösung wurde ein Aliquot der Lösung auf eine Konzentration von 0,04 mg/ml verdünnt. Daraufhin wurden 25 ul dieser Lösung (1 ug PGA&sub2;) topisch einem Auge jeder der sechs Katzen verabreicht. Augeninnendruck (IOP), Kammerwasserrötung und zellulärer Befall der vorderen Kammer wurden, wie zuvor in der ersten Serie der Experimente beschrieben, überwacht. Die hypotonische Wirksamkeit der PGA&sub2;-Vorratslösung wurde daraufhin mit derselben Dosis von 1 ug/Auge nach einer Lagerung von 49 und 126 Tagen abermals untersucht.
Die nach 49 Tagen Lagerung festgestellte IOP-Verringerung war etwas größer und von längerer Dauer als die bei der frischen Vorratslösung festgestellte IOP-Verringerung. Nach 126 Tagen war die Reaktion gegenüber der ursprünglich festgestellten kaum verschieden (Fig. 7).
Die hypotonische Wirksamkeit einer Langzeit-PGB&sub2;-Behandlung wurde durch topische Verabreichung von 5 ug PGB&sub2; in 25 ul des üblichen Trägers in ein Auge jeder der sechs Katzen für acht aufeinanderfolgende Tage untersucht. IOP, Kammerwasserrötung und Zellulärbefall der vorderen Kammer wurden periodisch an den Tagen 1, 5 und 8 festgehalten. Außerdem wurden ein oder zwei IOP-Ablesungen und Beobachtungen an den anderen Tagen, ausgenommen dem Tag 7, durchgeführt. Sowohl die Kurzzeit (Zacke)-IOP-Verringerung als auch die aufrechterhaltene (24 h) IOP-Verringerung waren nach Folgebehandlungen größer als nach der ersten Behandlung. Die niedrigsten IOP-Werte erhielt man nach der vierten Behandlung (Fig. 8). Es trat eine geringe oder keine sichtbare Rötung auf und man konnte eine bemerkenswerte Zellulärreaktion in der vorderen Kammer eines Auges nur am fünften Tag feststellen.

Vierte Serie von Experimenten

Materialien und Methoden

Katzen beiderlei Geschlechts (1,5-3 kg) wurden darauf trainiert, einen für eine biomikroskopische Prüfung ihrer Augen und für tonometrische IOP-Bestimmungen notwendigen Umgang und periodischen Zwang zu ertragen. Nur Tiere in gutem Gesundheitszustand und mit Augen, die keine biomikroskopischen Anzeichen einer Augenentzündung aufwiesen, wurden verwendet.
In den meisten, eine einzelne Dosis verabreichenden Experimenten wurden die Tonometrie- und die Spaltlampenuntersuchung des Auges zur Bestimmung des Ausmaßes der Rötung und der Gegenwart von Zellen in der vorderen Kammer vor einer PG-Behandlung und 3, 6 und 24 h danach durchgeführt. Die Tonometrie wurde auch nach 1 h durchgeführt und der Pupillendurchmesser wurde, wie in der Vergangenheit beschrieben (14), 0,5, 1, 3, 6 und 24 h nach Verabreichung des Mittels bestimmt. Diese Intervalle wurden aufgrund von Ergebnissen früherer Untersuchungen gewählt. Diesen Ergebnissen zufolge kann der IOP und der Pupillendurchmesser deutlich oder sogar maximal 1 h nach topischer PG-Verabreichung (13, 5) verringert sein, während Rötung und Zellulärreaktionen nach 6 bzw. 24 h am deutlichsten beobachtet wurden.
Rötung und Zellulärreaktion in der vorderen Kammer wurden gemeinsam auf der Basis der spaltlampenbiomikroskopischen Untersuchung der vorderen Kammer bestimmt. Die Werte der wäßrigen Rötung betrugen: 0, kein Tyndall-Effekt; 0,5, leichter, nur von einem teilweise an die Dunkelheit gewöhnten Beobachter feststellbarer Tyndall-Effekt; 1+, leichter aber gut sichtbarer Tyndall-Effekt; 2+, mäßiger bis dichter Tyndall-Effekt; 3+ dichter Tyndall-Effekt mit Fibringerinseln. Eine Zellulärreaktion wurde wie folgt bewertet: 0, keine Zellen; 0,5+, wenige nach Absuchen des größten Teils des vorderen Kammervolumens beobachtete Zellen; 1+, einige in jedem beliebigen Spaltlampenbereich sichtbare Zellen; 2+, zahlreiche, in jedem beliebigen Spaltlampenbereich feststellbare Zellen und 3+, dicht gestreute Zellen oder einige beobachtete Zellklumpen. Die Gründe für eine Auswahl dieser Bewertungskriterien gegenüber einem für die Verwendung in der Toxikologie gebräuchlichen Bewertungssystem wurde bereits erläutert (14).
Ein Augeninnendruck (IOP) wurde an Tieren bei Bewußtsein unter Verwendung eines Tonometers mit geeichtem schwimmendem Meßkopf, der mit komprimiertem Sauerstoff betrieben wird (Pneumatonograph; Alcon, Fort Worth, Texas) nach der topischen Verabreichung eines Tropfens einer 0,5%igen Proparacain-HCl- Lösung zur Bindehautanästhesie bestimmt. Eine genauere Beschreibung der tonometrischen Technik wurde an anderer Stelle (14) gegeben.
Das gegenüberliegende Kontrollauge erhielt entweder dasselbe Volumen Trägerlösung oder blieb unbehandelt. Die Reaktionen der Katzen auf die topische Einträufelung dieser Lösungen wurden durch Festhalten der Verhaltensreaktionen, einschließlich der Lidschlußdauer, bestimmt. Offenkundige, heftiges Unbehagen anzeigende Verhaltensreaktionen, wie Schreie oder Fluchtversuche, traten bei keiner der in dieser Untersuchung verwendeten Lösungen auf.
PGF2α-IE und PGA&sub2;-IE wurden in einer bereits in einer ophthalmischen Trägerlösung mit 0,5% Polysorbat 80 in Kochsalzlösung gelösten Form von einem pharmazeutischen Werk, AB (Uppsala, Schweden), bezogen. Alle Verdünnungen wurden mit einem ähnlichen Träger, der auch 0,01% Benzalkoniumchlorid enthielt, hergestellt. PGA&sub2;-freie Säure wurde von Cayman Chemical (Ann Arbor, MI) bezogen, in Ethanol aufgenommen und auf die benötigte Konzentration mit benzalkoniumchloridhaltiger Trägerlösung verdünnt. Alle Lösungen wurden in das Auge mit einem automatischen Mikropipettengerät (Eppendorf) zur Gabe eines Volumens von 25 ul entsprechend 25,8 ± 0,24 mg (10 Bestimmungen bei 21ºC) dieser Lösungen eingetragen.
In einem Langzeitexperiment wurde zuerst 0,5 ug PGF2α-IE einmal täglich 8 Tage lang verabreicht. 24 h nach der letzten PGF2α-IE-Verabreichung wurde daraufhin für drei Monate dasselbe Auge mit PGA&sub2;-IE in einer Dosis von 0,5 oder 1,0 ug behandelt. Während dieser Zeit wurde an den meisten Arbeitstagen zwischen 8.14 und 9.00 Uhr in der Früh (9.00 Uhr Morgensdaten) vor der Verabreichung der nächsten PG-Dosis und an den meisten Werktagen mit Behandlung, ferner 1, 3 und 6 h nach der Behandlung eine biomikroskopische Untersuchung des Auges durchgeführt.

Ergebnisse

Die nach der topischen Verabreichung verschiedener Dosen PGA&sub2;-IE erhaltenen Zeitverläufe der Augeninnendruckverringerung belegen, daß dieser PG-Ester wirksam den IOP in einem Dosisbereich von 0,1-1,25 ug/Auge (Fig. 9A) verringern kann. Eine maximale IOP-Verringerung tritt sichtbar 1 h nach der topischen Verabreichung dieses Arzneimittels auf. Dabei sind so geringe Dosen wie 0,5 ug in der Lage, eine deutliche IOP-Verringerung wenigstens bis 24 h nach der Verabreichung aufrechtzuerhalten. Dies steht im Gegensatz zu PGF2α-1-Isopropylester (PGF2α-IE), der zu einer den gesamten ersten Tag seiner topischen Verabreichung aufrechterhaltenen IOP-Verringerung nur bei einer Dosis von 1 ug führt, und nur bei einer Do- 515 von 2,5 ug zu einer der Größe nach der nach der topischen Verabreichung von 0,75 ug PGA&sub2;-IE beobachteten vergleichbaren IOP-Verringerung über 24 h hinweg (Fig. 9B) führt.
Gemäß Fig. 10A tritt die IOP-Verringerung im Anschluß an eine topische Verabreichung von 0,75 ug PGA&sub2;-IE 30 min nach seiner topischen Verabreichung deutlich auf. Dieser IOP-Verringerung geht kein anfänglicher Schub eines einem früheren Befund zufolge nach der topischen Verabreichung einiger PGs, insbesondere nach der topischen Verabreichung von zur Auslösung einer ähnlichen IOP-Verringerung ausreichenden Dosen PGE&sub2;, auftretenden erhöhten IOPs. Fig. 10B zufolge führt die topische Applikation von 0,75 ug PGA&sub2;-IE nicht zu einer deutlichen IOP-Verringerung im gegenüberliegenden Kontrollauge, wodurch gezeigt wird, daß die IOP-Verringerung in dem behandelten Auge nicht auf eine systemische Wirkung zurückzuführen ist. Einigen früheren Untersuchungen zufolge soll die topische Verabreichung einiger PGs, insbesondere eine einseitige topische Verabreichung von PGF2α an Nachtaffenaugen, mit einer gewissen IOP-Verringerung im gegenüberliegenden Auge verbunden sein.
Nach der täglichen Verabreichung von 0,5 ug PGA&sub2;-IE einem Auge einer Gruppe von sechs Katzen mit Augenüberdruck war eine über die gesamten 24 h aufrechterhaltene IOP-Verringerung stärker als die über einen zuvor erwähnten Zeitraum von 8 Tagen einer täglichen Behandlung derselben Augen mit derselben Dosis PGF2α-IE beobachtete Verringerung. Die IOP-Verringerung stieg über einen Zeitraum von 3-4 Tagen nach dem Beginn der täglichen Verabreichung von PGA&sub2;-IE an und verblieb anschließend während der Dauer der täglichen Behandlung (Fig. 11) auf einem Wert von 6-8 mm unter dem des gegenüberliegenden Auges. Eine Steigerung der Behandlung von einmal auf zweimal täglich am 31. Tag der Behandlung führte zu keiner weiteren IOP-Verringerung. Daraus folgt, daß eine Behandlung einmal täglich mit diesem PG-Ester zur Erhaltung einer maximalen IOP-Verringerung ausreicht. Bei Erhöhung der Dosis von 0,5 ug/Auge auf 1 ug/Auge am 38. Tag der Behandlung ließ sich jedoch eine gewisse Erhöhung der IOP-Verringerung beobachten. Bei Verringerung der Behandlungshäufigkeit einer Dosis von 1 ug PGA&sub2;-IE von zweimal auf einmal täglich führte nur zu einem Verlust eines sehr geringen Teils der IOP-Verringerung. Bei Verringerung der Behandlungshäufigkeit mit einer Dosis von 1 ug PGA&sub2;-IE von einmal täglich auf einmal alle zwei Tage mit Beginn des 72. Behandlungstages wurde eine sehr deutliche IOP-Verringerung sogar 48 h nach jeder topischen Verabreichung von 1 ug PGA&sub2;-IE aufrechterhalten.
Den in Fig. 11 dargestellten Ergebnissen zufolge kann PGA&sub2;-IE eine IOP-Verringerung über 24 h oder sogar über 48 h während einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Diese Untersuchungen am Katzenauge legen die Vermutung nahe, daß PGA&sub2;-IE unter Verwendung einer einmal täglich erfolgenden Verabreichung einer relativ geringen Dosis für eine Langzeitbehandlung von Glaukom geeignet ist und daß eine solche einmal täglich erfolgende Behandlung auch bei Überspringen eines Behandlungstages, wie dies aufgrund des Fehlens einer wirksamen Erfüllung bei der medizinischen Behandlung von Glaukom gelegentlich auftreten kann, eine wirksame IOP-Verringerung aufrechterhält.
Allen Ergebnissen zufolge ist PGA&sub2;-IE ein überaus wirksames, den Augendruck senkendes (okular hypotonisches) Mittel mit der Fähigkeit, IOP-Verringerungen über eine Zeitdauer von wenigstens 24 h auch bei topischer Verabreichung in das Auge in viel geringeren Dosen als beliebig andere topisch verabreichte gegenwärtig in der ophthalmologischen Praxis zur Behandlung von Glaukom eingesetzte, den Augendruck senkende (okular hypotonische) Mittel aufrechtzuerhalten.

Claims

1. Mittel zur topischen Behandlung von Überdruck oder Glaukom im Auge eines Patienten, enthaltend eine zur Senkung des Augeninnendrucks wirksame Menge eines oder mehrerer Prostaglandins (Prostaglandine), ausgewählt aus Prostaglandin A (PGA), Prostaglandin B (PGB), Prostaglandin C (PGC), Estern von PGA, PGB und PGC, Konjugaten von PGA und konjugierten Estern von PGA, wobei die wirksame Menge aus einer Dosis von 10-50 Mikrolitern von 40 bis 4 000 ug/ml Prostaglandin besteht.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das PGA aus einem oder mehreren PGA&sub1;&sub1; PGA&sub2; oder PGA&sub3; besteht.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aus ophthalmischen Gesichtspunkten verträgliche Träger aus einer wäßrigen Lösung oder einer Salbe besteht.

4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung aus einer Kochsalzlösung besteht.

5. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung aus einer ein Konservierungsmittel enthaltenden isotonischen Lösung besteht.

6. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Salbe Erdnußöl oder Mineralöl enthält.

7. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Salbe aus einem Gemisch aus Polyethylen und Mineralöl besteht.

8. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Salbe eine ölartige Substanz enthält.

9. Verwendung eines Prostaglandins, ausgewählt aus Prostaglandin A (PGA), Prostaglandin B (PGB), Prostaglandin C (PGC), Estern von PGA, PGB und PGC, Konjugaten von PGA und konjugierten Estern von PGA zur Herstellung eines Mittels für die Behandlung von Überdruck oder Glaukom.

10. Verwendung nach Anspruch 9, worin die Menge an Prostaglandin im Bereich von 0,1 ug bis 100 ug liegt.

11. Verwendung nach Anspruch 9, worin die Menge an Prostaglandin im Bereich von etwa 0,1 ug bis etwa 50 ug liegt.

12. Verwendung nach Anspruch 9, worin das PGA aus einem oder mehreren von PGA&sub1;, PGA&sub2; oder PGA&sub3; besteht.

13. Verwendung nach Anspruch 9, worin das PGB aus einem oder mehreren von PGB&sub1;, PGB&sub2; oder PGB&sub3; besteht.

14. Verwendung nach Anspruch 9, worin das PGC aus einem oder mehreren von PGC&sub1;, PGC&sub2; oder PGC&sub3; besteht.

15. Verwendung nach Anspruch 9, worin das Konjugat von PGA aus einem Sulphydrylkonjugat von PGA in 11-Stellung besteht.

16. Verwendung nach Anspruch 15, worin das Sulfhydrylkonjugat aus einem aus der Umsetzung von Cystein mit PGA herrührenden Konjugat besteht.

17. Verwendung nach Anspruch 15, worin das Sulfhydrylkonjugat aus einem aus der Umsetzung von Glutathion mit PGA herrührenden Konjugat besteht.

18. Verwendung nach Anspruch 9, worin der Ester von PGA, PGB oder PGC aus einem aliphatischen Ester oder einem Arylalkylester in 1-Stellung und/oder 15-Stellung von PGA, PGB oder PGC besteht.

19. Verwendung nach Anspruch 18, worin der Ester von PGA, PGB oder PGC aus einem aliphatischen Diester in 1-Stellung und 15-Stellung besteht.

20. Verwendung nach Anspruch 18, worin der Ester von PGA, PGB oder PGC aus einem aliphatischen Ester in 1-Stellung, nämlich einem Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylester, besteht.

21. Verwendung nach Anspruch 18, worin der Ester aus einem Arylalkylester in 1-Stellung, nämlich einem Benzylester, besteht.

22. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach Ansprüchen l bis 9, umfassend die Kombination eines oder mehrerer Prostaglandins (Prostaglandine), ausgewählt aus Prostaglandin A (PGA), Prostaglandin B (PGB), Prostaglandin C (PGC), Estern von PGA, PGB und PGC, Konjugaten von PGA und konjugierten Estern von PGA mit einem aus ophthalmischen Gesichtspunkten verträglichen Träger.