DE3751121T2

DE3751121T2 - Gerät zur transkutanen Verabreichung von Heilmitteln.

Info

Publication number: DE3751121T2
Application number: DE3751121T
Authority: DE
Inventors: Uichi Shibata; Shunro Tachibana
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1986-11-26
Filing date: 1987-11-23
Publication date: 1995-06-22
Anticipated expiration: 2007-11-24
Also published as: DE3785442T2; EP0495531A1; EP0278074A2; KR880005948A; EP0495531B1; US5007438A; KR900004318B1; JPH0363913B2; JPS63135179A; DE3785442D1; ATE119021T1; ES2039409T3; US4821740A; EP0278074A3; DE3751121D1; ATE88100T1; EP0278074B1; US4953565A; GR3008251T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Ausrüstungen zur transkutanen Verabreichung für externe Heilmittel, mit denen Drogen bzw. Heilmittel in den menschlichen Körper durch seine Haut mit hohem Absorptionswirkungsgrad durch die Verwendung der Funktion einer Ultraschallschwingung verabreicht werden können.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Einrichtungen zum Verabreichen von Heilmitteln an menschliche Körper zur Heilung und Verhinderung von menschlichen Krankheiten umfassen ein Verfahren zur peroralen oder parenteralen Verabreichung durch die Verwendung einer Injektion, einer Pille, einer Kapsel, eines Zäpfchens usw. und ein Verfahren zur transkutanen Verabreichung durch die Verwendung einer Salbe, eines heilmittelenthaltenden haftfähigen Pflasters usw. Unter diesen Verfahren ist das Verfahren zur transkutanen Verabreichung bislang so gut wie nicht in Betracht gezogen worden, mit Ausnahme der direkten Verabreichung externer Heilmittel, weil die transkutane Absorption eines Heilmittels extrem langsam ist. (Das ist besonders deshalb der Fall, weil die Haut physiologisch eine biologische Barrierenfunktion gegenüber Mikroorganismen, chemischen Substanzen, radioaktiven Substanzen, Wärme usw. hat.) Kürzlich sind jedoch verschiedene externe Heilmittel zur transkutanen Verabreichung durch den jüngsten Fortschritt der pharmazeutischen Technik entwickelt worden.
Bei dem herkömmlichen Verfahren zur transkutanen Verabreichung eines Heilmittels durch die Verwendung peroraler Heilmittel, Injektionen, Zäpfchen, usw. erreicht die Heilmittelkonzentration schnell ihren Spitzenwert und nimmt dann mit dem Ablauf der Zeit ab, und es ist deshalb schwierig, eine konstante Konzentration der Heilmittel in dem Blut aufrechtzuerhalten. Selbst die herkömmlichsten peroralen Heilmittel haben verschiedene Probleme einschließlich der Herbeiführung gastroenteritischer Störungen, der Außerkraftsetzung des Heilmittels während des anfänglichen Durchgangs durch die Leber nach ihrer Absorption durch den Darm, die Herbeiführung von Hepatitis usw., und die Heilmittel, die die Bedingung zur Verwendung als Heilmittel vollständig erfüllen, sind extrem beschränkt. Außerdem hat das Einspritzen ebenfalls verschiedene schwierige Probleme, einschließlich der Verwendung einer Nadel, der Herbeiführung einer Immunreaktion, die durch das direkte Spritzen einer Fremdsubstanz verursacht wird usw. Außerdem kann dies einen Schock- oder einen derartig gefährlichen Zustand verursachen, weil die Entfernung des Heilmittels, sobald es einmal in den Körper gespritzt wurde, durch Spritzen nahezu unmöglich ist.
Unter diesen Umständen ist kürzlich einem Verfahren zur transkutanen Verabreichung besondere Achtung geschenkt worden, das frei von den vorstehend genannten Nachteilen im Fall peroraler oder parenteraler Verabreichungsverfahren ist, und das eine relativ konstante Heilmittelkonzentration im Blut ohne eine gefährliche Immunreaktion aufrechterhalten kann, und eine Salbe oder ein heilmittelenthaltendes haftfähiges Pflaster wird für das Verfahren zur transkutanen Verabreichung verwendet.
Bei dem Verfahren zur transkutanen Verabreichung durch die Verwendung einer derartigen Salbe, eines heilmittelenthaltenden haftfähigen Pflasters oder dergleichen, ist es erforderlich, daß das Heilmittel von der Haut in das Kapillarbett überführt wird. Da die Möglichkeit des Durchtritts des Heilmittels durch die Hornhautschicht oder die Keratinschicht der Epidermis von verschiedenen Eigenschaften des Heilmittels abhängt, einschließlich der Öllöslichkeit, der Wasserlöslichkeit, der Heilmittelkonzentration, dem Ph-Wert, dem Molekulargewicht usw., war es schwierig, die ausreichende Heilmittelkonzentration in dem Blut durch das Verfahren zur transkutanen Verabreichung aufrechtzuerhalten. Um diese schwierigen Probleme zu lösen, ist ein Studium der Basiszusammensetzungen zum Einführen des Heilmittels in die Innenseite der Haut mittels chemischer Techniken vorwiegend durchgeführt worden, die zu einem Erfolg begrenzter Basiszusammensetzungen für lediglich einige Heilmittelarten führte.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegenden Erfinder haben gewissenhafte Studien durchgeführt, um die Möglichkeit zu erhalten, die Einführung eines Heilmittels in die Innenseite der Haut durch die Verwendung einer physikalischen Energie mit einem Ausmaß zu erleichtern, das die behandelte Haut nicht traumatisiert, so daß das derart eingeführten Heilmittel die Hornhautschicht oder die Keratinschicht der Epidermis mit hohem Wirkungsgrad durchdringen kann, und daß die Heilmittelkonzentration im Blut ausreichend aufrechterhalten werden kann, und sie haben als Ergebnis gefunden, daß die Anbringung eines Heilmittels auf die Oberfläche einer Haut in der Gegenwart einer Ultraschallschwingung zu einer erstaunlichen Einführung des Heilmittels durch die Haut führen kann, wobei das derart eingeführten Heilmittel in das Kapillarbett hineinabsorbiert werden kann, um die Erhöhung der Heilmittelkonzentration im Blut zu verursachen.
Die Verwendung von Ultraschallwellen, beispielsweise in dem Bereich von 750 bis 850 kHz, für die transkutane Teilverabreichung von Heilmitteln ist aus der DE-OS- 2756460 bekannt.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht deshalb darin, eine Vorrichtung zur transkutanen Verabreichung von Heilmitteln mit einer heilmittelenthaltenden Schicht nahe einer Ultraschallvorrichtung zu schaffen, die einen einfachen Aufbau hat und als haftfähige Ausrüstung ausgebildet werden kann.
Die vorliegende Erfindung schafft gemäß Anspruch 1 eine Vorrichtung zur transkutanen Verabreichung von Heilmitteln mit einem Ultraschalloszillator (2), der an einem Ende einen Anschluß (7) hat, der zum Anschluß an eine Oszillatorvorrichtung (1) ausgelegt ist; einer heilmittelenthaltenden Schicht (3); und einem Behälter, in dem der Ultraschalloszillator (2) und die heilmittelenthaltende Schicht (3) eingeschlossen sind, wobei der Behälter eine Öffnung aufweist zum Verabreichen des Heilmittels, das in der heilmittelenthaltenden Schicht (3) enthalten ist, auf die Haut des Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß der Ultraschalloszillator (2) ein scheibenartiger keramischer Oszillator ist, wobei die heilmittelenthaltende Schicht (3) unter dem Ultraschalloszillator (2) vorgesehen und das Ganze mit einer Schutzschicht bedeckt ist, um eine haftfähige Ausrüstung zu bilden.
Ferner wird gemäß dem Anspruch 2 eine Vorrichtung geschaffen zur transkutanen Verabreichung von Heilmitteln mit einem Ultraschalloszillator (2), der an einem Ende einen Anschluß (7) hat, der zum Anschluß an eine Oszillatorvorrichtung (1) ausgelegt ist; einer heilmittelenthaltenden Schicht (3); und einem Behälter, in dem der Ultraschalloszillator (2) und die heilmittelenthaltende Schicht (3) eingeschlossen sind, wobei der Behälter eine Öffnung aufweist zum Verabreichen des Heilmittels, das in der heilmittelenthaltenden Schicht (3) enthalten ist, auf die Haut des Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß der Ultraschalloszillator (2) ein Ultraschalloszillatorfilm ist, der eine Anzahl von Poren hat, wobei die heilmittelenthaltende Schicht (3) auf dem Ultraschalloszillator (2) vorgesehen ist, wobei die Oberfläche der Schicht (3) mit einem Schutzfilm (6) bedeckt und eine heilmitteldurchlässige haftfähige Schicht (5) unter dem Ultraschalloszillator (2) angeordnet ist, um eine haftfähige Ausrüstung zu bilden.

KURZE ERLÄUTERUNG DER ZEICHNUNGEN

Figur 1 zeigt eine Querschnittsansicht einer regulären Ausrüstung zur transkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Figur 2 (a) und (b) zeigen jeweils eine Querschnittsansicht einer haftfähigen Ausrüstung zur transkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Figur 3 zeigt ein Diagramm der Resultate des Absorptionstests Nr. 2, bei dem die transkutane Absorption verschiedener Drogen in der Gegenwart einer Ultraschallschwingung getestet wurde.
Figur 4 zeigt ein Diagramm der Resultate des Absorptionstests, bei dem die transkutane Absorption einer Droge bzw. Heilmittel durch die Verwendung der Ausrüstung zur transkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung getestet wurde.
In den Zeichnungen ist 1 eine Ultraschalloszillatorvorrichtung, 2 ein Ultraschalloszillator, 3 eine drogenenthaltende Schicht, 4 eine Batterie, 5 eine haftfähige Schicht, 6 ein Schutzfilm, 7 ein Anschluß und 9 ein schwammartiger Puffer.
In Figur 3 bezeichnet a den Fall eines ausschließlichen Eintauchens in Wasser, b den Fall eines Eintauchens in Wasser in der Gegenwart einer Ultraschallwelle (5000 bis 7000 Pa), c den Fall eines Eintauchens in Wasser in der Gegenwart einer Ultraschallwelle (3000 bis 5000 Pa), d den Fall eines Eintauchens in 20 U/ml Insulin, e den Fall eines Eintauchens in 20 U/ml einer Insulinlösung in der Gegenwart einer Ultraschallwelle (3000 bis 5000 Pa), und f den Fall eines Eintauchens in 20 U/ml einer Insulinlösung in der Gegenwart einer Ultraschallwelle (5000 bis 7000Pa).
In Figur 4 bezeichnet A den Fall einer Verabreichung eines Insulingels in der Gegenwart einer Ultraschallwelle (1750 Pa), und B den Fall einer transkutanen Verabreichung eines Insulingels in der Gegenwart der Ultraschallwelle.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Durch Auswählen von Ultraschalloszillatorvorrichtungen und der elektrischen Quellen können unterschiedliche Ausrüstungen zur transkutanen Verabreichung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich stationärer, tragbarer, regulärer und haftfähiger Ausrüstungen usw.
Der Ultraschalloszillator zur Verwendung bei den Ausrüstungen gemäß der vorliegenden Erfindung muß elektrisch isoliert sein.
Als Ultraschalloszillator kann ein üblicher keramischer Oszillator verwendet werden, der beispielsweise aus Bariumtitanat, Zirkon, Bleititanat usw. hergestellt ist.
Die stationäre Ausrüstung ist zur Verwendung im Krankenhaus und im Haushalt geeignet und kann für eine kurze Zeitperiode auf der Haut angebracht werden.
Die tragbare Ausrüstung hat eine relativ kleine Abmessung und ist kompakt, und die elektrische Quelle und die Ultraschalloszillatorvorrichtung sind in einem Behälter untergebracht und deshalb für eine tägliche Verwendung leicht tragbar. Die tragbare Ausrüstung kann, falls erwünscht, überall verwendet werden, indem sie auf denselben befallenen Teil auf der Haut angebracht wird, um dadurch die Droge durch die Haut zu verabreichen.
Eine Ausführungsform der regulären Ausrüstung ist in Figur 1 gezeigt, wobei die kleine Batterie 4 und die Ultraschalloszillatorvorrichtung kleiner Abmessung, wie beispielsweise die IC-Oszillatorvorrichtung 1, die über Leitungsdrähte an den Ultraschalloszillator 2 angeschlossen ist, in dem flachen Behälter untergebracht sind, und die drogenenthaltende Schicht 3 ist unter dem Ultaschalloszillator 2 angeordnet. Bei der Ausrüstung dieser Art sind beide Seiten des Behälters bevorzugt mit Bändern derart versehen, daß die drogenenthaltende Schicht der Ausrüstung üblicherweise an den befallenen Teil der Haut durch die Funktion dieser Bänder angebracht werden kann. Die Ausrüstung wird deshalb besonders bevorzugt für solche Krankheiten verwendet, die eine kontinuierliche Verabreichung von Drogen erfordern.
Eine Ausführungsform der haftfähigen Ausrüstung ist in Figur 2 (a) gezeigt, wobei die drogenenthaltende Schicht 3 unter dem scheibenartigen keramischen Ultraschalloszillator 2 vorgesehen ist, wobei die drogendurchlässige haftfähige Schicht 5 unter die Schicht 3 laminiert ist, und das Ganze ist mit einem Kunststoffdeckel bedeckt. Der Oszillator 2 hat den Anschluß 7 zum Anschluß an eine externe Oszillatorvorrichtung. Im Fall, daß die haftfähige Ausrüstung biegsam oder elastisch sein muß, wird eine in Figur 2 (b) gezeigte andere Ausführungsform vorgesehen, bei der die drogenenthaltende Schicht 3 mit einem biegsamen Ultraschalloszillator, wie beispielsweise einem Ultraschalloszillatorfilm 2, versehen ist, wobei die drogendurchlässige haftfähige Schicht 5 unter den Film 2 laminiert ist. Der biegsame Ultraschalloszillator 2 hat den Anschluß 7 zum Anschluß an eine externe Oszillatorvorrichtung. Für die Ausbildung der Ausrüstung dieser Art kann eine Oszillatorvorrichtung auf dem herkömmlichen scheibenartigen oder bandartigen drogenenthaltenden haftfähigen Pflaster angebracht werden, das heutzutage üblicherweise verwendet worden ist. Dadurch kann die Abgaberate der Droge aus der Ausrüstung durch die Verringerung oder Erhöhung der Ausgangsenergie der Ultraschallschwingung gesteuert werden, und dadurch kann die Drogenkonzentration in dem Blut frei verändert werden. Der Anschluß 7 kann an eine variable Oszillatorvorrichtung mit der Möglichkeit der freien Steuerung der Drogenabgaberate und der Drogenkonzentration im Blut angeschlossen werden, und die Ultraschalloszillatorvorrichtung kann an eine Batterie oder eine übliche elektrische Quelle angeschlossen werden, und dadurch wird die drogenenthaltende Schicht der Ausrüstung auf die Haut aufgetragen, während die Ultraschallschwingung an sie übertragen wird. Die derart aufgebaute Ausrüstung ist zur Anwendung für solche Krankheiten geeignet, die eine genaue Einstellung der Drogenkonzentration im Blut erfordern. Wenn die Ausrüstung biegsam oder elastisch ist, ist zusätzlich die Absorption der Droge aus einem hinreichend breiten Hautbereich möglich. Außerdem kann für derartige Ausrüstungen zur transkutanen Verabreichung ein selbsterregendes System anstelle der Verwendung der Oszillatorvorrichtung verwendet werden.
Verschiedene Arten von Drogen, die bislang für externe Anwendungen verwendet worden sind, wie beispielsweise für Salben oder drogenenthaltende haftfähige Pflaster, können in der Ausrüstung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich verschiedener Drogen mit langsamer Abgabe, wie beispielsweise Scopolamin, Nitroglycerin, Indomethacin, Ketoprophen, Calproniumchlorid usw. Zusätzlich können andere Drogen, die in der Form von Salben oder drogenenthaltenden haftfähigen Pflastern für die transkutane Verabreichung in der Vergangenheit schwierig zu verwenden waren, in den Ausrüstungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich beispielsweise ein hochmolekulares Insulin, verschiedene Arten von Hormonen, Antibiotika, Karzinostatika, Depressoren usw. Demnach ist die kontinuierliche langsame Abgabe dieser Drogen durch die Verwendung der Ausrüstungen der vorliegenden Erfindung möglich. Darüberhinaus können die Ausrüstungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung eines Hypertensors an Schwerkranke und Notfallpatienten vorteilhaft verwendet werden, deren Blutgefäße schwer zu sichern sind.
Bei der Verabreichung von Drogen durch die Verwendung der Ausrüstungen gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich um eine transkutane Verabreichung durch eine physikalische Technik, die deshalb frei von den Problemen bei der transkutanen Verabreichung durch eine chemische Technik ist, die aufgrund der Löslichkeit und Größe der Moleküle der zu verabreichenden Droge beschränkt sind, die Nützlichkeit der Ausrüstungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist deshalb extrem hoch.
Wie vorstehend erwähnt, kann die Droge bei der Verwendung der Ausrüstung gemäß der vorliegenden Erfindung an die Haut verabreicht werden, während eine Ultraschallschwingung auf diese aufgebracht wird, und die Einführung der Droge in die Haut ist deshalb gut, und die transkutane Verabreichung der Droge durch die Haut kann mit extrem hohem Wirkungsgrad durchgeführt werden. Die Steuerung der Drogenkonzentration im Blut kann außerdem durch Steuern der Abgaberate der Droge aus der Ausrüstung schnell durchgeführt werden.
Zwei Experimente, Nr. 1 und Nr. 2, wurden ausgeführt, wobei die transkutane Absorption verschiedener Drogen in Gegenwart einer Ultraschallschwingung getestet wurde. Die Ergebnisse sind nachfolgend gezeigt.

Experiment Nr. 1:

Experiment mit Calproniumchlorid-Lösung (MTB) zur Beobachtung der Durchdringungsbeschleunigungswirkung durch die Ultraschallschwingung für die Droge, von der bekannt ist, daß sie für eine transkutane Verabreichung geeignet ist: Haarlose Mäuse wurden als Tiere für das Experiment verwendet. Sie wurden in 0,5%-ige, 1%-ige oder 2%-ige MTB-Lösung eingetaucht, woraufhin keine Maus selbst dann starb, wenn sie in die stärkste 2%-ige Lösung für eine unbegrenzt lange Zeitdauer eingetaucht wurde. Wenn die Mäuse jedoch in dieselbe MTB- Lösung unter der Anlegung einer Ultraschallschwingung von 48 Khz und 2.000 Pa (Pa bedeutet Pascal-Einheit) an diese eingetaucht wurden, starben sie in 160 Minuten in der 0,5%-igen Lösung, in 39 Minuten in der 1%-igen Lösung und in 15 Minuten in der 2%-igen Lösung. Die Ergebnisse zeigen die extreme Herabsetzung der Überlebenszeit im Verhältnis zur Erhöhung der Konzentration der Lösung. Wenn die Ultraschallschwingung außerdem um das Dreifache bis auf 6.000 Pa verstärkt wurde, wurde die Zeit, bei der der Tod eintrat, weiter derart vermindert, daß die Maus in 19 Minuten starb, wenn sie in eine 0,5%-ige Lösung eingetaucht wurde, in 11,5 Minuten in der 1%-igen Lösung und in 7,6 Minuten in der 2%-Lösung. Die Ergebnisse zeigen deshalb ferner die Beschleunigung der transkutanen Absorption der Droge bei der Zunahme der Ausgangsleistung der Ultraschallwellen.

Experiment Nr. 2:

Wirkung durch das Anlegen einer Ultraschallschwingung an eine Droge, von der es bekannt ist, daß sie von der Haut durch eine transkutane Verabreichung ziemlich schwer absorbierbar ist:
Haarlose Mäuse wurden wie bei dem vorstehend genannten Experiment Nr. 1 verwendet, und die transkutane Verabreichung von Insulin an dieselben Mäuse wurde versucht. Die Bestimmung der Insulinabsorptionswirkung wurde durch die Verwendung eines Dextrometers durchgeführt, und das venöse Nachlaufblut wurde für die Bestimmung gemessen. Die Mäuse wurden in eine 20 U/ml wäßrige Insulin- Lösung (Novoactorapit MC) für 5 Minuten eingetaucht, während eine Ultraschallschwingung an sie angelegt wurde. Nach dem Herausnehmen aus der Lösung wurde der Zustand der Verminderung des Blutzuckerwerts der derart eingetauchten Mäuse für 240 Minuten beobachtet, um die Insulinwirkung durch die transkutane Verabreichung der Insulinlösung für 5 Minuten zu bewerten. Zur Kontrolle wurden Mäuse in die 20 U/ml wäßrige Insulin-Lösung für 5 Minuten in der Abwesenheit der Ultraschallschwingung eingetaucht oder Mäuse wurden in ein insulinfreies Wasser in der Gegenwart einer Ultraschallschwingung für 5 Minuten eingetaucht. Diese Kontrollmäuse wurden ebenfalls in derselben Weise wie vorstehend ausgeführt beobachtet, nachdem sie aus der Lösung herausgenommen waren, um die Blutzuckerwertänderung über 240 Minuten zu erhalten. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 gezeigt.
Die Blutzuckeränderungskurve, die durch die 5-minütige transkutane Absorption der 20 U/ml-Insulin-Lösung in der Gegenwart der 3.000 bis 5.000 Pa und 48 Khz Ultraschallschwingung erhalten wurde, war nahezu dieselbe wie diejenige, die durch die intradermale Injektion derselben Insulin-Lösung mit einem Gehalt von 4 U/kg erhalten wurde. Die Blutzuckerwerte in Fig. 3 sind auf der Grundlage des 100%-Gehalts des Werts unmittelbar vor dem Experiment als Prozentgehalt gezeigt.
Bei diesem Experiment wurden Mäuse verwendet, die für 8 Stunden gefastet hatten, und diese wurden nach 16 Stunden gefüttert. Der Blutzuckerwert der getesteten Mäuse war demnach nach 24 Stunden höher als zur Zeit zum Beginn des Experiments.

Experiment Nr. 3:

Experiment mit antibiotischer ABPC-Salbe (Ampicillinphthalidyl-HCl-Salbe).
2 g der antibiotischen ABPC- (10%) Salbe wurde auf den rasierten Bereich von Kaninchen aufgetragen, die an ihren Rücken (7x7 cm) mit einem Elektrorasierer rasiert worden waren. Sie wurden durch eine Ultraschallschwingung (100 Khz, 5.000 Pa) 20 Minuten nach der Auftragung behandelt. Daraufhin folgte nach 20 Minuten ohne die Ultraschallschwingung die zweite Behandlung durch die Ultraschallschwingung für 20 Minuten, und die Salbe wurde daraufhin entfernt. Danach wurde das Blut der Kaninchen in 0 Minuten-, 20 Minuten-, 40 Minuten-, 60 Minuten-, 120 Minuten-, 180 Minuten-, 240 Minuten- und 24 Stunden- Intervallen gesammelt, und die Konzentration (ug/ml) von ABPC in dem Blut wurde ermittelt.
Unter Verwendung derselben Tiere, auf die lediglich ABPC ohne die Behandlung durch die Ultraschallschwingung aufgetragen worden war, wurde die Konzentration von ABPC in dem Blut der dem Experiment unterworfenen Tiere (unbehandelt) ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Einheit: ug/ml Zeit Durch die Ultraschallschwingung behandelt unbehandelt 0 (Minuten) 24 (Stunden)
Wie aus den vorstehend gezeigten Ergebnissen hervorgeht, nimmt bei der Behandlung durch die Ultraschallschwingung die Konzentration in dem Blut 40 Minuten nach der Auftragung einen Spitzenwert ein; die Absorptionsmenge war vier Mal größer als diejenige bei dem zum Vergleich Unbehandelten.

Experiment Nr. 4:

Experiment mit Ethylloflazepat (EL) Salbenberuhigungsmittel, das zu der Benzodiagepingruppe (1) gehört.
Bei den in diesem Experiment verwendeten fünf Ratten wurden die Rücken mit einem Elektrorasierer rasiert. 0,3 g EL (5%) Salbe (ungefähr 100 mg/kg) wurde auf den rasierten Bereich des Rückens jeder Ratte aufgetragen.
Jede Ratte wurde wie folgt behandelt:
A. Nach Anwenden der Salbe und der Ultraschallschwingungsbehandlung für 10 Minuten wurde das Blut in einer Stunde gesammelt.
B. Nach Anwenden der Salbe und der Ultraschallschwingungsbehandlung für 20 Minuten wurde das Blut in einer Stunde gesammelt.
C. Nach Anwenden der Salbe und ohne die Ultraschallschwingungsbehandlung wurde das Blut in drei Stunden gesammelt.
D. Nach Anwenden der Salbe ohne die Ultraschallschwingungsbehandlung wurde das Blut in einer Stunde gesammelt.
Die metabolische Konzentration von EL in Seren in dem gesammelten Blut der Ratten wurde bestimmt.
Die Ultraschallschwingungsbehandlung wurde bei 100 Khz, 2.000 Pa, mit dem keramischen Oszillator (Durchmesser: 20 mm) auf der Salbe durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Proben Metabolische Konzentration von EL in Seren (ng/ml)
Wie aus den vorstehend gezeigten Ergebnisse hervorgeht, war bei der Behandlung mit der Ultraschallschwingung die Absorptionsmenge achtzehn Mal größer als diejenige im unbehandelten Fall, wenn für 10 Minuten behandelt wurde, und achtundzwanzig Mal größer, wenn für 20 Minuten behandelt wurde.

Experiment Nr. 5:

Experiment mit EL-Salbe (2).
2 g EL-Salbe wurde auf die Innenseiten der Ohren der Kaninchen aufgetragen. Sie wurden 10 Minuten nach der Auftragung durch die Ultraschallschwingung (100 Khz, 6.000 Pa) behandelt. Daraufhin folgte nach 10 Minuten ohne die Ultraschallschwingung die zweite Behandlung durch die Ultraschallschwingung für 10 Minuten, und die Salbe wurde daraufhin entfernt. Danach wurde das Blut der Kaninchen von der anderen Seite des jeweiligen Ohrs in 105 Minuten- und 265 Minuten-Intervallen gesammelt, und die metabolische Konzentration von EL in dem Blut wurde bestimmt.
Außerdem wurde als Kontrast unter Verwendung derselben Tiere, von denen die Salbe 30 Minuten nach der Auftragung entfernt wurde, ohne die Behandlung durch die Ultraschallschwingung, die Konzentration von EL in dem Blut der dem Experiment unterworfenen Tiere (unbehandelt) in 120 Minuten- und 290 Minuten-Intervallen ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Durch die Ultraschallschwingung behandelt Unbehandelt Zeit (Minute) Konzentration im Blut (ng/ml)
Wie aus den vorstehend gezeigten Ergebnissen hervorgeht, wurde die ausreichende EL-Konzentration als 662,6 ng/ml bei der Behandlung durch die Ultraschallschwingung trotz zu einer kleinen Konzentrationsmenge von 28,7 ng/ml in der Abwesenheit der Behandlung ermittelt.
Wie vorstehend erwähnt, ist es offensichtlich, daß die Absorption der Droge in das Blut verbessert wird, wenn die transkutane Verabreichung der Droge in der Gegenwart einer Ultraschallschwingung durchgeführt wird.
Die folgenden Beispiele sind dazu bestimmt, die vorliegende Erfindung zu verdeutlichen, ohne diese jedoch in irgendeiner Weise zu beschränken.

BEISPIEL 1

Wie in Fig. 1 gezeigt, handelt es sich hierbei um eine reguläre Ausrüstung für die transkutane Verabreichung von externen Heilmitteln. In dem flachen Behälter, der aus einem Kunstharz besteht, der an seinem Boden eine drogenenthaltende Schicht 3 hat, ist der keramische Ultraschalloszillator 2 auf der drogenenthaltenden Schicht 3 angeordnet, und die IC-Ultraschalloszillatorvorrichtung 1 und die Batterie 4 sind parallel über diesem Oszillator 2 angeordnet, wobei diese Teile miteinander über Leitungsdrähte verbunden sind.

BEISPIEL 2

(a) Wie in Fig. 2 (a) gezeigt, handelt es sich um eine haftfähige Ausrüstung zur transkutanen Verabreichung für externe Heilmittel. Die drogenenthaltende Schicht 3 ist unter dem scheibenartigen keramischen Oszillator 2 angeordnet, der den Anschluß 7 hat, und die drogendurchlässige haftfähige Schicht 5 ist unter die Schicht 3 laminiert, und das Ganze ist durch den Schutzfilm 6 bedeckt. Der Anschluß 7 dieser Ausrüstung ist an eine variable Ultraschalloszillatorvorrichtung angeschlossen, die bei der Verwendung an eine übliche elektrische Quelle anzuschließen ist.
(b) Wie in Fig. 2 (b) gezeigt, handelt es sich dabei um eine haftfähige Ausrüstung zur transkutanen Verabreichung für externe Heilmittel. Die drogenenthaltende Schicht 3 ist auf dem biegsamen Ultraschalloszillatorfilm (Polyvinylidenfluoridfilm) 2 angeordnet, der eine Anzahl von Poren hat, wobei der Anschluß 7 an einer Seite des Films angeordnet ist, und die Oberfläche der Schicht 3 ist mit dem Schutzfilm 6 bedeckt. Außerdem ist die drogendurchlässige haftfähige Schicht 5 unter den biegsamen Ultraschallschwingungsfilm 7 laminiert. Der Anschluß 7 dieser Ausrüstung ist an eine variable Ultraschalloszillatorvorrichtung angeschlossen, die bei der Verwendung an eine übliche elektrische Quelle anzuschließen ist.
Als nächstes wird ein experimentelles Beispiel zur Darstellung der transkutanen Absorptionswirkung der Droge durch die Verwendung der Ausrüstung gemäß der vorliegenden Erfindung erläutert.

Experimentelles Beispiel:

Novoactorapit MC (40 U/ml gereinigte Neutral-Schweine-Insulin-Injektion) wurde mit Natriumpolyacrylat geliert, und das resultierende Gel wurde in die Drogenschicht 3 der Ausrüstung von Fig. 2 (a) eingebaut. Die Ausrüstung wurde auf eine Wistar-Ratte an der Leiste (Durchmesser: 15 mm) für 10 Minuten angebracht, während eine Ultraschallwelle (1750 Pa, 20 Khz) daran für 5 Minuten angelegt wurde. Danach wurde die Ausrüstung entfernt und die Änderung des Blutzuckerwerts der getesteten Ratte wurde beobachtet. Als Kontrolle wurde die Ausrüstung an eine Kontrollratte in derselben Weise für 120 Minuten, jedoch ohne die Anlegung der Ultraschallwelle an diese, angebracht, und die Änderung des Blutzuckerwerts wurde ebenfalls beobachtet. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 gezeigt.
Die Ergebnisse beweisen offensichtlich, daß in dem Fall der Anbringung der Ausrüstung gemäß der vorliegenden Erfindung in der Gegenwart der Ultraschallschwingung für lediglich 5 Minuten die 25%-ige Blutzuckerwertabsenkung 120 Minuten dauerte, und daraufhin der Wert sich allmählich auf den ursprünglichen Wert in 180 Minuten erholte. Im Gegensatz dazu wurde in dem Fall der Anbringung derselben Ausrüstung in der Abwesenheit der Ultraschallschwingung der Blutzuckerwert erhöht, nachdem er sich ein Mal geringfügig vermindert hatte.
Die Wirkung der vorliegenden Erfindung kann wie folgt zusammengefaßt werden. In Übereinstimmung mit den Ausrüstungen zur transkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung kann die in die Ausrüstung eingebaute Droge sicher in das kapillare Bett durch die Oberfläche der Haut absorbiert werden, während die Drogenabgaberate aus der Ausrüstung durch die Steuerung der Änderung des Ultraschallwellenausgangs von der Ausrüstung gesteuert werden kann. Die Ausrüstungen zur transkutanen Verabreichung gemäß der Erfindung, die durch ein derartiges neues Drogenabgabesystem gekennzeichnet sind, sind für die praktische Anwendung vorteilhaft.

Claims

1. Vorrichtung zur transkutanen Verabreichung von Heilmitteln mit einem Ultraschalloszillator (2), der an einem Ende einen Anschluß (7) hat, der zum Anschluß an eine Oszillatorvorrichtung (1) ausgelegt ist;

einer heilmittelenthaltenden Schicht (3); und

einem Behälter, in dem der Ultraschalloszillator (2) und die heilmittelenthaltende Schicht (3) eingeschlossen sind, wobei der Behälter eine Öffnung aufweist zum Verabreichen des Heilmittels, das in der heilmittelenthaltenden Schicht (3) enthalten ist, auf die Haut des Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß der Ultraschalloszillator (2) ein scheibenartiger keramischer Oszillator ist, wobei die heilmittelenthaltende Schicht (3) unter dem Ultraschalloszillator (2) vorgesehen und das Ganze mit einer Schutzschicht bedeckt ist, um eine haftfähige Ausrüstung zu bilden.

2. Vorrichtung zur transkutanen Verabreichung von Heilmitteln mit einem Ultraschalloszillator (2), der an einem Ende einen Anschluß (7) hat, der zum Anschluß an eine Oszillatorvorrichtung (1) ausgelegt ist;

einer heilmittelenthaltenden Schicht (3); und

einem Behälter, in dem der Ultraschalloszillator (2) und die heilmittelenthaltende Schicht (3) eingeschlossen sind, wobei der Behälter eine Öffnung aufweist zum Verabreichen des Heilmittels, das in der heilmittelenthaltenden Schicht (3) enthalten ist, auf die Haut des Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß der Ultraschalloszillator (2) ein Ultraschalloszillatorfilm ist, der eine Anzahl von Poren hat, wobei die heilmittelenthaltende Schicht (3) auf dem Ultraschalloszillator (2) vorgesehen ist, wobei die Oberfläche der Schicht (3) mit einem Schutzfilm (6) bedeckt ist und eine heilmitteldurchlässige haftfähige Schicht (5) unter dem Ultraschalloszillator (2) angeordnet ist, um eine haftfähige Ausrüstung zu bilden.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2 in Gestalt eines stationären Typs.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2 in Gestalt eines tragbaren Typs.

5. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Behälter ein im wesentlichen flacher Behälter ist.

6. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Ultraschalloszillator (2) ein biegsamer Ultraschalloszillator ist.