DE3785789T2

DE3785789T2 - Apparat zur Verabreichung von Medikamenten durch Iontophorese.

Info

Publication number: DE3785789T2
Application number: DE87302061T
Authority: DE
Inventors: Stephen C Jacobson; Jiri Janata; Thomas J Petelenz; Robert L Stephen
Original assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Current assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Priority date: 1986-03-19
Filing date: 1987-03-11
Publication date: 1993-12-16
Anticipated expiration: 2007-03-12
Also published as: US4752285B1; ES2041680T3; EP0240189A3; EP0240189B1; EP0240189A2; DE3785789D1; JPH0659318B2; ATE89181T1; JPS6335266A; US4752285A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Verabreichen von Substanzen durch Iontophorese. Speziell offenbart die vorliegende Erfindung eine Einrichtung zum sicheren und wirkungsvollen Verabreichen bestimmbarer Mengen von Medikamenten durch Iontophorese.
Schon etwa im Jahr 1740 wurde berichtet, daß die Iontophorese als Verfahren zum lokalen Verabreichen von Medikamenten durch die Haut eines Patienten verwendet werden kann, und später - ungefähr 1900 - wurde berichtet, daß die Iontophorese als Verfahren zum Einbringen von Medikamenten in Augen und Ohren verwendet werden kann. Auf einfachste Weise ausgedrückt, beinhaltet dieses Verfahren das Anlegen einer elektromotorischen Kraft, um chemische Stoffe in Ionenform durch die Haut zu treiben, so daß sie von den benachbarten Geweben und Blutgefäßen auf genommen werden können. Durch iontophoretische Verfahren sind bisher verschiedene Stoffe (darunter einige pharmazeutische Stoffe und Medikamente) ohne das Erfordernis einer Einspritzung unter die Haut an Patienten verabreicht worden, somit auch ohne die damit verbundenen Probleme wie Schmerz, Infektionsrisiko und Traumatisierung des Patienten.
Die Iontophorese ist zwar seit vielen Jahren Gegenstand fortgesetzter Untersuchungen, aber von praktizierenden Medizinern ist das Verfahren nicht in größerem Ausmaß angewendet worden. Getestet wurde die Iontophorese für Behandlungszwecke wie die Anwendung örtlicher Betäubung, die Medikamentation zur Behandlung von Hautkrankheiten und andere beschränkte Formen der Medikamentation zur Erzielung einer örtlich begrenzten Wirkung.
Wie oben erwähnt, beinhaltet die Iontophorese das Anlegen einer elektromotorischen Kraft, um Ionen durch die Haut zu treiben. Dementsprechend werden Ionen, die positive Ladung tragen, an der Anode eines elektrischen Systems in die Haut getrieben, und Ionen, die negative Ladung tragen, werden an der Kathode des elektrischen Systems in die Haut getrieben. Zum Beispiel werden positiv geladene Ionen, wie Zink, Kupfer, Alkaloide, Anaesthetika und bestimmte gefäßerweiternde Wirkstoffe, vom Pol ausgehend in die Haut oder die Muskelmembranen getrieben. Demgegenüber kann ein negativ geladener Wirkstoff, wie Salicylat, unter Verwendung des negativen Pols in die Haut getrieben werden.
Manche Wirkstoffe entfalten ihre Wirkung am Ort der Iontophorese, an dem sie durch die Haut anfänglich eingebracht wurden. Beispiele für solche Wirkstoffe, die nach Iontophorese durch die Haut örtlich begrenzte Systemwirkungen entfalten, sind die örtlichen Betäubungsmittel. Verschiedene andere Wirkstoffe können zur Erzielung systemischer Wirkungen verabreicht werden, indem der jeweilige Wirkstoff iontophoretisch in das Kreislaufsystem getrieben wird. In diesen Fällen werden die durch die Haut hindurch übertragenen Ionen in den Blutstrom aufgenommen und treten in das allgemeine Blutkreislaufsystem des Körpers ein.
Die iontophoretische Gabe von Medikamenten kann gegenüber anderen Zufuhrverfahren maßgebliche Vorzüge bieten. Wenn zum Beispiel ein Medikament oral eingenommen wird, muß es über den Verdauungstrakt aufgenommen werden. Die Aufnahme eines Medikaments durch den Verdauungstrakt variiert jedoch von Person zu Person erheblich. Außerdem muß der Wirkstoff die Leber passieren, wobei es nicht unnormal ist, daß über 70% des Wirkstoffs beim ersten Durchgang durch die Leber inaktiv gemacht werden. Somit kann die Iontophorese diesen "Erstdurchgangseffekt" bei der Verabreichung bestimmter Medikamente vermeiden. Darüber hinaus werden bei Verwendung der Iontophorese auch Unbequemlichkeiten für den Patienten, eine etwaige Nichtbefolgung der Verschreibung und das mit Injektionen verbundene Infektionsrisiko ausgeschaltet.
Zwar wurde die Iontophorese schon auf viele verschiedene Wirkstoffe angewendet, aber als breit angewandte Methode zur Verabreichung von Medikamenten hat sie sich nie durchgesetzt. Dies lag zum Teil an der Verwendung ungeeigneter Geräte und am mangelnden Verständnis der Funktionsweise der Iontophorese und ihrer potentiellen Sicherheitsrisiken. Diese historische Sichtweise der Iontophorese begann sich jedoch ungefähr 1959 etwas zu ändern.
Zu jener Zeit wurde ein Test entworfen, um unter Verwendung der Iontophorese zystische Bindegewebsveränderungen zu diagnostizieren. Dabei wurde herausgefunden, daß Pilocarpin iontophoretisch auf örtlich begrenzte Hautflächen in der Weise aufgebracht werden konnte, daß ein Schwitzen ausgelöst wurde. Der Schweiß konnte dann gesammelt und aufabnormale Pegel von Natrium oder Chlorid untersucht werden, die zystische Bindegewebsveränderungen anzeigen. Dieses Verfahren fand Zustimmung und wurde schließlich von der Cystic Fibrosis Foundation als der einzig akzeptable Standardtest zum Diagnostizieren zystischer Bindegewebsveränderungen ausgewählt.
Die weitverbreitete Anwendung der Iontophorese beim Diagnostizieren zystischer Bindegewebsveränderungen führte zu einigen bemerkenswerten Verbesserungen bei der für die elektrische Stromversorgung verwendeten Ausstattung und bei den in iontophoretischen Anwendungen verwendeten Elektroden. Diese Verwendung der Iontophorese führte auch zu einem gewissen weitergehenden Verständnis der bei der Iontophorese ablaufenden Vorgänge. Außerhalb des Gebiets der Diagnose zystischer Bindegewebsveränderungen muß das Verfahren jedoch erst noch breite Akzeptanz finden.
Ungeachtet der begrenzten Akzeptanz der Iontophorese können aus der vorangehenden Erörterung ihre möglichen Verwendungen ohne weiteres erkannt werden. Die Iontophorese kann offensichtlich dazu verwendet werden, Medikamente und andere Stoffe in den Körper einzubringen, ohne daß eine Injektion erforderlich ist. Ihre Verwendung könnte bei der Verabreichung von Wirkstoffen und pharmazeutischen Mitteln also immer dann äußerst bedeutsam werden, wenn häufige Injektionen erforderlich sind.
Häufige regelmäßige Injektionen über eine längere Zeitspanne habe als Behandlungsform mehrere Nachteile. Viele Individuen empfinden es als schwierig, sich an das Erfordernis mehrfacher täglicher Injektionen zu gewöhnen, die schmerzhaft sind, das Risiko von Infektionen bergen und für ihr ohnehin schon belastetes System eine zusätzliche Bürde verursachen und dadurch eventuell die Wirkungen des Heilmittels verändern.
Die Iontophorese besitzt als Alternative zu bestehenden Verfahren der Medikamentverabreichung mehrere Vorteile. Die Verwendung der Iontophorese zur Verabreichung solcher Stoffe führt dazu, daß ein hoher Prozentsatz des jeweiligen Stoffs tatsächlich den systemkreislauf erreicht - dies steht in direktem Gegensatz zur oralen Verabreichung, bei welcher der Wirkstoff den Unregelmäßigkeiten des Verdauungsvorgangs und der möglichen Desaktivierung durch die Leber unterworfen ist, bevor er in das Kreislaufsystem aufgenommen wird. Infolgedessen muß eine verhältnismäßig große Menge eines Wirkstoffs oral aufgenommen werden, um die gewünschte Wirkstoffkonzentration in der Blutbahn zu erreichen und die angestrebte therapeutische Wirkung zu erzielen. Da das Verdauungssystem jedes Patienten anders arbeitet, ist es verständlicherweise oft schwierig, für einen oral eingenommenen Wirkstoff die Menge vorherzusagen, die benötigt wird, um die angestrebte therapeutische Wirkung zu erzielen.
Ein weiterer potentieller Vorteil der Iontophorese besteht in der Möglichkeit, Medikamente über eine langanhaltende Zeitdauer ohne Eingriff in den Körper zu verabreichen. Optimalerweise ist es oft erstrebenswert, im System des Patienten einen bestimmten konstanten Medikamentpegel aufrechtzuerhalten, anstatt periodisch jeweils eine größere Medikamentmenge einzuspritzen. Aufgrund von Beschränkungen bei den gegenwärtig verfügbaren Iontophorese-Systemen ist diese langanhaltende Verabreichung jedoch nicht praktikabel, da für den Patienten die Gefahr elektrischer und chemischer Verbrennungen besteht.
Ein weiterer möglicher Vorteil der Iontophorese besteht in der potentiellen Fähigkeit, einem Patienten Medikamente zu verabreichen, ohne zugleich Natrium und andere ähnliche Ionen einzubringen. Viele Darreichungsformen von Medikamenten existieren als Natriumsalze, und Lösungen dieser Medikamente können eine verhältnismäßig große Natriummenge enthalten; dies ist eine nicht erstrebenswerte Art der Verabreichung an einen Patienten, der unter cardiovaskulären oder Nierenproblemen leidet.
Zwar besitzt die Verwendung der Iontophorese viele potentielle Vorzüge, aber den herkömmlichen iontophoretischen Verfahren haften mehrere Mängel an, so daß die iontophoretische Verabreichung von Medikamenten im allgemeinen nicht sehr praktisch war. Insbesondere wurden die herkömmlichen Iontophorese-Verfahren bisher als unsicher, unberechenbar, unbequem oder unwirtschaftlich betrachtet. Genau aus diesen Gründen genoß die Iontophorese keine breite Akzeptanz auf dem Gebiet der Medizin. Außerdem wurde die Iontophorese aufgrund der kurzen Verabreichungsdauer fast ausschließlich dazu verwendet, örtlich wirksame Medikamente zu verabreichen.
Bezüglich der Sicherheit wird festgestellt, daß die Iontophorese zu Verbrennungen der Haut des Patienten führen kann. Diese Verbrennungen rühren von zwei Quellen: (1) galvanische Quellen, bei denen der elektrische Strom selbst Verbrennungen verursacht, und (2) chemische Quellen, bei denen Extrema des pH-Werts (die sich während des Iontophorese-Prozesses entwickeln) mit elektrischem Strom zusammenwirken und dadurch zu chemischen Verbrennungen führen.
Es wurden Verfahren und Vorgehensweisen entwickelt, um schwere galvanische Verbrennungen und andere elektrische Risiken unter Kontrolle zu bekommen. Zum Beispiel wurde vorgeschlagen, den beim Iontophorese-Verfahren verwendeten elektrischen Strom langsam zu steigern und der abgegebenen Stromstärke eine Begrenzung auf zuerlegen.
Galvanische Verbrennungen können auch dadurch minimiert oder verringert werden, daß man die Stromdichte pro Hautfläche unter Schwellwerten hält, bei denen das Verbrennen beginnt. Niedrige stromdichten können erreicht werden, indem bestimmte Iontophorese-Techniken beachtet werden, wie etwa die Vermeidung von Falten oder Runzeln zwischen Elektrode und Haut (die örtlich eine hohe Stromdichte verursachen, welche ihrerseits zu Verbrennungen führt), die Verwendung eines mit einem Gel befeuchteten Elektrodenflecks in Verbindung mit der Elektrode, sowie die Befeuchtung der Haut vor und während der Iontophorese. Ein weiterer Vorschlag bestand im Stand der Technik darin, die Oberflächenzone der Elektrode zu vergrößern, damit der Strom über eine größere Fläche verteilt wird, wodurch sich die Stromdichte verringert. Siehe US-Patent Nr. 4,416,274 (Jacobsen et al) mit der Bezeichnung "Ion Mobility Limiting Iontophoretic Bioelectrode" (Iontophoretische Bioelektrode mit Beschränkung der Ionenbeweglichkeit)' sowie US-Patent Nr.4,477,971 (Jacobsen et al) mit der Bezeichnung "Iontophoretic Electrode Structure" (Iontophoretische Elektrodeneinrichtung). EP 11813 offenbart eine Bioelektrode zum nicht-invasiven und iontophoretischen Einbringen chemischer Stoffe, wie Ionen, polarer Moleküle usw., in die Haut einer Person. Die offenbarten Vorrichtungen und Verfahren zum Einbringen der Stoffe gehen aber auf die Probleme elektrischer und chemischer Verbrennungen, die vom Gebrauch solcher Vorrichtungen herrühren können, nicht ein.
Schwieriger ist es, den pH-Wert und die sich ergebenden Verbrennungen, die durch Extrema der Alkalität oder Acidität der Medikamentenlösung während des Durchgangs elektrischen Stroms verursacht werden, unter Kontrolle zu bekommen. Solange der Strom zwischen dem Elektrodenkontakt und dem medikamenthaltigen Medium fließt, kommt es zu verstärkter Produktion von Wasserstoffionen (H&spplus;) oder Hydroxid-Ionen (OW&supmin;). Wenn die iontophoretische Elektrode "inert" ist, wird diese Konzentrationszunahme durch den Ladungsaustausch über die Elektrolyse von Wasser bewirkt.
Da die aus der Wasserelektrolyse hervorgehenden H&spplus;- und OH&supmin;-Ionen äußerst beweglich sind, wandern sie durch die Lösung rasch von der Elektrode fort und auf die Haut des Patienten zu. Somit wird direkt an der Haut letztlich eine Zone extremen pH-Werts geschaffen. Diese Zone extremen pH-Werts ist eindeutig gefährlich, und es wurde beobachtet, daß sie schwere Verbrennungen hervorruft, wenn der Strom diese Ionen durch die Haut treten läßt. Die Abnahme des pH-Werts erlegt mithin der Behandlungsdauer eine Zeitschranke auf, und zwar üblicherweise etwa zwanzig (20) bis dreißig (30) Minuten.
Es sind Versuche unternommen worden, im iontophoretischen System den pH-Wert zu steuern. Bisher sind die Versuche weniger als zufriedenstellend. Ein versuchtes Verfahren zum Steuern des pH-Werts bestand darin, in das iontophoretische System einen Puffer einzuführen. Es stellt sich jedoch heraus, daß die Einführung von Puffern einigen der wichtigen nützlichen Merkmale der Iontophorese entgegenwirkt.
Die Einführung von Puffern führt im System zu steigenden Konzentrationen zusätzlicher Ionenarten. In einer eine Mischung von Ionen enthaltenden Lösung ist die durch eine gegebene elektromotorische Kraft bewegte Menge eines spezifischen Ions proportional zu (a) der Konzentration des Ions, (b) der Beweglichkeit des Ions (leichtere Ionen mit weniger Masse sind im allgemeinen beweglicher), und (c) der Valenzladung auf dem Ion.
Typischerweise wandern die Puffer-Ionen, die normalerweise klein und sehr beweglich sind (wie zum Beispiel Phosphat-Ionen und komplementäre Kationen wie Natrium), mit viel höherer Geschwindigkeit durch die Lösung als die größeren Ionen (wie etwa Wirkstoffmoleküle), welche die Medikament-Ionen darstellen, die durch den Iontophorese-Prozeß durch die Haut des Patienten befördert werden sollen. Das Ergebnis ist, daß die Iontophorese anstelle der erwünschten Medikament-Ionen einen hohen Prozentsatz von Puffer-Ionen in die Haut treibt. Auf diese Weise nimmt die Menge der durch die Haut getriebenen Medikament-Moleküle schwerwiegend ab, und die Menge der durch die Haut getriebenen unerwünschten Ionen nimmt zu.
Wie aufgrund des vorstehenden zu erwarten war, verschlimmert die Verwendung von Puffern außerdem das Problem der Quantifizierung der Medikamentmenge, die bei einer gegebenen iontophoretischen Verabreichung zugeführt worden ist. Wenn Puffer-Ionen durch die Haut getrieben werden, ist es schwierig bis unmöglich zu bestimmen, wieviel Medikament durch die Haut getreten ist. Dies gilt umso mehr, als die meisten Medikament-Ionen, insbesondere Wirkstoff-Ionen, größer sind und in dem beim Iontophorese-Vorgang erzeugten elektrischen Feld langsamer sind als die kleineren Puffer-Ionen.
Die bestehende Literatur hebt hervor, daß die Verabreichung von Stoffen durch Ionentransfer lange Zeit als eine der ungenauesten Verabreichungsmethoden betrachtet wurde. Tatsächlich war und ist das Fehlen genauer Quantifizierungsverfahren einer der wesentlichen Einwände gegen eine breite Akzeptanz der Iontophorese.
Ein weiteres Problem, dem die Iontophorese im klinischen Einsatz gegenüberstand, besteht darin, daß Iontophorese-Systeme weder besonders bequem noch wirtschaftlich waren. Im allgemeinen waren andere Verfahren der Medikamentverabreichung weniger kostenaufwendig und leichter zu verwenden. Kosten- und Praktikabilitätserwägungen standen einer allgemeinen Akzeptanz der Iontophorese deshalb ebenfalls entgegen.
Wie aus obiger Diskussion hervorgeht, besitzt das Verfahren der Iontophorese für die Verwendung im medizinischen Bereich mehrere größere potentielle Vorzüge. Die Iontophorese bietet ein Verfahren, durch weiches Medikamente, wie Wirkstoffe, verletzungsfrei in den Körper eingebracht werden können. Das heißt, der Patient kann eine benötigte Medikamentation ohne das Erfordernis einer Injektion einer größeren Medikamentmenge und ohne die Unbekannten, die mit dem "Erstdurchgangseffekt" bei oraler Verabreichung zusammenhängen, erhalten. Darüber hinaus birgt die Iontophorese die Möglichkeit, eine Methode zu bieten, durch welche stetige, fortlaufende Dosen von Medikamenten verabreicht werden können.
Trotz dieses Potentials der iontophoretischen Verabreichungsverfahren ist der gegenwärtige Stand der Iontophorese derart, daß sie nicht besonders sicher ist, da sowohl galvanische als auch pH-Wert-bedingte Verbrennungen häufig vorkommen. Zwar können galvanische Verbrennungen zu einem gewissen Grad durch geeignete, im Stand der Technik bekannte Verfahren beherrscht werden, aber pH-Wert-bedingte Verbrennungen, die mit dem Durchgang elektrischen Stroms durch die Lösung zusammenhängen, bleiben problematisch. Diese Verbrennungen sind schmerzhaft und schwierig zu heilen.
Außerdem erlauben die bestehenden Verfahren und Vorrichtungen keine angemessene Quantifizierung des gerade verabreichten Medikaments. Dies liegt in hohem Maße an den H&spplus;- und OH&supmin;-Ionen, die während der Iontophorese erzeugt werden. Diese hochbeweglichen Ionen konkurrieren mit den größeren, weniger beweglichen Medikamentmolekülen um den Eintritt in den Patienten, wodurch es unmöglich wird zu bestimmen, wieviel Medikament tatsächlich den Patienten erreicht. Gleichzeitig ist die Iontophorese herkömmlicherweise weder besonders wirtschaftlich noch bequem gewesen.
Somit wird auf diesem Gebiet ein Verfahren benötigt, das eine iontophoretische Verabreichung von Medikamenten und anderen Stoffen in den Körper in der Weise ermöglicht, daß Verbrennungen und andere Sicherheitsrisiken für den Patienten vermieden werden. Es würde einen großen Fortschritt bedeuten, verbesserte Verfahren und Vorrichtungen für die iontophoretische Verabreichung eines Medikaments bereitzustellen, die es erlauben würden, die Menge des verabreichten Medikaments besser zu quantifizieren, zu steuern und über längere Zeitspannen hinweg (d. h. über eine Dauer von Stunden oder sogar Tagen) zuzuführen.
Es würde auf diesem Gebiet einen weiteren großen Fortschritt bedeuten, derartige Verfahren und Vorrichtungen zur iontophoretischen Verabreichung von Medikamenten zu schaffen, die ohne die Beifügung puffernder Ionen sicher arbeiten könnten. Auch wäre es auf diesem Gebiet ein bedeutender Fortschritt, wenn Verfahren und Vorrichtungen zur iontophoretischen Verabreichung von Medikamenten geschaffen werden könnten, die den im System herrschenden pH-Wert in engen Grenzen zu steuern erlaubten. Einen zusätzlichen Fortschritt würde auf diesem Gebiet die Schaffung von Verfahren und Vorrichtungen zur iontophoretischen Verabreichung von Medikamenten darstellen, die wirtschaftlich und bequem zu verwenden sind. Eine solche Vorrichtung ist hier offenbart und beansprucht.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur sicheren Verabreichung bekannter Mengen von Medikamenten (wie etwa Wirkstoffen oder pharmazeutischen Stoffen) an einen Patienten unter Verwendung eines Iontophorese-Prozesses. Wie oben ausgeführt, beinhaltet die Iontophorese im wesentlichen, daß ein elektrischer Strom durch einen Teil des Körpers eines Patienten geschickt wird. Dieser induzierte Strom bewirkt, daß ionische Medikamente oder andere ähnliche geladene Teilchen durch die elektromotorische Kraft durch die Haut befördert werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, die Iontophorese ablaufen zu lassen und dabei den pH-Wert der Lösung innerhalb sicherer Pegel zu halten - Pegel, bei denen Verbrennungen der im bestehenden Stand der Technik anzutreffenden Art vermieden werden. Außerdem halten die iontophoretischen Techniken der vorliegenden Erfindung sichere pH-Werte ohne Beigabe puffernder Ionen aufrecht und minimieren die Bildung von Ionen, die mit den ionischen Medikamenten um die Übertragung durch die Haut konkurrieren und dadurch die Quantifizierung des dem Patienten gerade verabreichten Medikaments behindern.
Die vorliegende Erfindung geht die Beherrschung des pH-Werts innerhalb des Iontophorese-Systems dadurch an, daß die Bildung von H&spplus;- und OH&supmin;-Ionen während der Iontophorese vermieden wird, anstatt die H&spplus;- und OH&supmin;-Ionen einzufangen und zu steuern, nachdem sie entstanden sind. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Bildung von H&spplus;- und OH&supmin;-Ionen innerhalb des Systems unter Kontrolle zu halten, indem die Spannung an der übergangs-(oder Verbindungs-)Stelle zwischen Elektrode und Medikamentlösung (oder einem anderen das Medikament enthaltenden Medium) unterhalb der Elektrolysespannung von Wasser gehalten wird.
An der positiven Elektrode findet die Elektrolysereaktion von Wasser statt, wenn das Potential zwischen der wäßrigen Lösung und der Elektrode ungefähr +1,23 Volt gegenüber einer Standardwasserstoffelektrode (nachfolgend manchmal als "SHE" [Standard Hydrogen Electrode] bezeichnet) übersteigt. An der negativen Elektrode erfolgt eine Elektrolyse von Wasser, wenn das Potential zwischen der wäßrigen Lösung und der Elektrode ungefähr 0,83 Volt gegenüber SHE übersteigt.
Unmittelbare Folge der Elektrolyse von Wasser an der positiven Elektrode ist eine starke Säuerung des Medikamentmediums. Wasserstoffionen werden durch die elektromotorischen Kräfte in die Haut getrieben, was zu Säureverbrennungen der Haut führt. Die Bildung von H&spplus;-Ionen ist natürlich spezifisch für die positiv gepolte Anode, aber eine ähnliche Reaktion erfolgt an der negativen Elektrode, wo das Reaktionsprodukt das OH&supmin;-Ion ist, welches eine Alkalisierung des Medikamentmediums und noch schlimmere Hautverbrennungen hervorruft.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Bildung konkurrierender Ionen minimiert, indem das Iontophorese-System mit einer Elektrode versehen wird, die mit Ionen, welche bei der Iontophorese entstehen können, in spezifischer Weise reagiert. Die Elektrode reagiert in der Weise, daß sie in die Lösung Ladung bei einer Spannung unter der vorher genannten Elektrolysespannungen abgibt, so daß die Reaktion stattfindet und die Spannung nicht auf Werte steigt, bei denen die unerwünschte Elektrolysereaktion stattfinden kann. Daher hält die Verwendung einer solchen reaktiven Elektrode die Betriebsspannung an der Übergangs stelle zwischen Elektrode und Medikamentmedium unterhalb der Spannung, bei der eine Elektrolyse von Wasser stattfinden würde (ungefähr +1,23 Volt gegen SHE an der Übergangsstelle von der Anode zum Medikamentmedium).
Während der Iontophorese muß das in der Lösung in Form von Ionen vorliegende Medikament notwendigerweise als Salz, Base oder Säure in die Lösung eingebracht werden. Die an der Medikamentlösung liegende Elektrode reagiert mit Ionen, die zum aktiven Medikament-Ion komplementär sind, um bei einem Spannungspotential unterhalb des Spannungspotentials der Wasserelektrolyse einen unlöslichen Niederschlag zu bilden. Dadurch wird verhindert, daß Ionen, die infolge der Reaktion an der Elektrode freigesetzt werden, während der Iontophorese mit den Medikament-Ionen um den Durchtritt durch die Haut konkurrieren. (Der hier verwendete Ausdruck "komplementäres Ion" bezieht sich auf das Ion, welches das Salz mit dem aktiven Medikament-Ion bildet.) Durch Verwendung einer derartigen reaktiven Elektrode und durch Steuerung der Spannung an der Übergangs stelle zwischen der Elektrode und der Medikamentlösung ist es möglich, quantifizierbare Mengen des Medikaments innerhalb sicherer pH-Werte iontophoretisch zuzuführen.
Ein Beispiel für ein Iontophorese-System im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet eine Silberelektrode an der Anode und eine Lösung mit komplementären Chloridionen, so daß Silberchlorid gebildet wird. Dieses System ist nützlich, wenn das System einen Wirkstoff einschließt, der in ein positives Medikament-Ion und ein negatives Chloridion - das komplementäre Ion - dissoziiert. Das durch die Reaktion des komplementären Ions mit der silbermetall-Elektrode gebildete Silberchlorid ist in Wasser praktisch unlöslich, so daß keine zusätzlichen konkurrierenden Ionen (in diesem Fall Silberionen) in das System eingebracht werden, während dieses in Betrieb ist, um die Medikament-Ionen durch die Haut des Patienten zu treiben.
Außerdem erfolgt diese Reaktion zwischen der Silberelektrode und dem komplementären Chlorid-Ion bei einem Potential (nämlich 0,223 Volt gegen eine SHE, gemessen am Übergang zwischen Elektrode und Medikamentmedium), das niedriger ist als das für die Elektrolyse von Wasser erforderliche Potential (nämlich +1,23 Volt gegen SHE). Auf diese Weise wird die Erzeugung von H&spplus;-Ionen vermieden, und es kommt zu keinen Extrema beim pH-Wert des Medikamentmediums. Somit kann die Behandlungsdauer spürbar verlängert werden.
Eine allgemeine Zielsetzung der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Schaffung verbesserter Iontophorese-Einrichtungen, die sicher sind und es ermöglichen, die Menge des einem Patienten zugeführten Medikaments genauer zu quantifizieren.
Entsprechend besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer verbesserten Iontophorese-Vorrichtung, die eine genaue Steuerung des pH-Werts des iontophoretischen Systems leistet, um Verbrennungen zu vermeiden, die durch Änderungen der pH-Konzentration an oder nahe der Haut des Patienten verursacht werden, und die Behandlungsdauer beim Iontophorese-Prozeß zu verlängern.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Iontophorese-Systems, das den pH-Wert des Medikamentmediums ohne Verwendung von Puffern beherrscht.
Ferner ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Iontophorese-Systems, bei dem die Bildung konkurrierender Ionen minimiert ist, so daß die Menge des verabreichten Medikaments proportional zum Stromfluß bleibt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch die Schaffung verbesserter Iontophorese-Einrichtungen, die sowohl wirtschaftlich als auch einfach und bequem zu verwenden sind.
Diese und weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachfolgenden Beschreibung und den bei liegenden Ansprüchen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher hervor; darin zeigt
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines allgemeinen Iontophorese-Systems, das im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegt;
Fig. 2 eine graphische Darstellung von Daten, die bei einer durch isolierte Stücke von Rattenhaut erfolgenden Iontophorese von Morphium gewonnen wurden, wobei ein im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegendes System verwendet wurde;
Fig. 3 eine graphische Darstellung von Daten, die bei einer Iontophorese von Morphium an freiwilligen Personen gewonnen wurden, wobei standardverfahren des Standes der Technik verwendet wurden;
Fig. 4 eine graphische Darstellung von Daten, die bei einer Iontophorese von Morphium an freiwilligen Personen gewonnen wurden, wobei ein im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegendes System verwendet wurde.

EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELE

A. Der Mechanismus der Iontophorese

Wie oben erläutert, stellt sich die Iontophorese als vielversprechende Methode zur Verabreichung von Medikamenten, wie etwa Wirkstoffen und anderen ähnlichen Substanzen, an einen Patienten dar. Insbesondere leistet die Iontophorese eine wirkungsvolle Verabreichung von Wirkstoffen ohne Eingriff in den Körper; in der Vergangenheit war die Iontophorese jedoch nicht weithin akzeptiert, da kein System hergestellt werden konnte, das sicher, quantifizierbar, wirtschaftlich und bequem gewesen wäre.
Eines der schwierigsten Probleme, das dem breiten klinischen Einsatz der Iontophorese entgegensteht, ist die Erzeugung schmerzhafter Verbrennungen auf der Haut des Patienten schon nach kurzer Iontophorese-Dauer. Bei bestehenden Iontophorese-Systemen werden typischerweise innerhalb der ersten fünf Minuten der Iontophorese Hautveränderungen beobachtet, und Verbrennungen treten häufig auf, wenn der Vorgang dreißig Minuten oder länger andauert. Diese Verbrennungen sind schwierig zu heilen und sind manchmal erst nach Abschluß der Behandlung erkennbar.
Die schwieriger auszuschaltende Art von Verbrennungen sind Verbrennungen, die durch extreme Schwankungen des pH-Werts der iontophoretisierten Lösung auf oder nahe an der Haut des Patienten während des Durchflusses eines elektrischen Stromes verursacht werden. Insbesondere erzeugt ein elektrischer Strom beim Fließen durch ein wäßriges System, welches bei iontophoretischer Verabreichung eines Medikaments an einen Patienten typischerweise verwendet wurde, eine große Menge an H&spplus;- oder OH&supmin;-Ionen, wenn die Erzeugung dieser Ionen nicht unter Kontrolle genommen wird. Infolge der elektromotorischen Kräfte, die innerhalb des Iontophorese-Systems anliegen, bewegen sich diese Ionen (H&spplus; bzw. OH&supmin;) wegen ihrer hohen elektrophoretischen Beweglichkeit rasch. Somit werden diese Ionen, sobald sie beim Iontophorese-Vorgang entstehen, schnell in die Haut des Patienten getrieben und verursachen daher örtliche Extrema des pH-Werts. Derartige örtliche Extrema des pH-Werts führen zu Verbrennungen auf der Haut des Patienten.
Per definitionem beinhaltet Iontophorese die Beförderung von Ionen, wie zum Beispiel Medikament-Ionen, durch eine Sperre, wie zum Beispiel die Haut, hindurch. Der grundsätzliche Iontophorese-Vorgang kann durch Bezugnahme auf die in Fig. 1 veranschaulichte schematische Darstellung eines iontophoretischen Systems klarer verstanden werden. Fig. 1 veranschaulicht die positive und die negative Elektrode, die an gegenüberliegenden Körperseiten des Patienten angeordnet sind. Zwischen den Elektroden und dem Patienten befindet sich eine Menge eines Mediums, das die gewünschte Medikamentation enthält. Durch diese Anordnung wird eine Reihe von Übergängen gebildet.
Wie in Fig. 1 ersichtlich, beinhalten diese Übergänge den Elektrode-Medikamentmedium-Übergang (allgemein mit 1 bezeichnet) zwischen der Anode und dem benachbarten Medikamentmedium, den Medium-Haut-Übergang (allgemein mit 2 bezeichnet) zwischen dem Medikamentmedium an der Anodenseite des Systems und dem Patienten, einen ähnlichen Medium-Haut-Übergang (allgemein mit 3 bezeichnet) an der Kathodenseite und schließlich den Medium-Kathoden-Übergang (allgemein mit 4 bezeichnet).
Es versteht sich, daß an jedem dieser Übergänge ein Spannungsabfall auftritt, da jeder Übergang einen zusätzlichen Widerstand darstellt. Da außerdem die Spannung umgekehrt proportional zum Widerstand ist, führt der zusätzliche Widerstand jedes Übergangs zu einem größeren Spannungsunterschied zwischen den beiden Elektroden. Der Gesamtspannungsabfall an diesen Übergängen hängt jedoch nicht notwendigerweise direkt mit dem Ladungstransfer im System oder der dem Patienten zugeführten Medikamentmenge zusammen. Wie aus Nachstehendem hervorgeht, hängt die übertragene Medikamentmenge sowohl von der Stromflußmenge als auch von der Anzahl und den Eigenschaften der mit dem Medikament-Ion konkurrierenden Ionen ab.
Die vorliegende Diskussion wird sich hauptsächlich auf die Elektroden-Medium-Übergänge konzentrieren. Wie oben kurz erörtert, ist es notwendig, die Spannungsabfälle an diesen Übergängen zu steuern, damit während der Iontophorese keine Wasserelektrolyse-Reaktion an der Elektrodenoberfläche auftritt. Die Vorgehensweise zum spezifischen Verhindern der Wasserelektrolyse durch Steuerung des Spannungsabfalls an diesem Übergang ist Gegenstand der folgenden Erörterung.

B. Beherrschung der Bildung von H&spplus;- und OH&supmin;-Ionen

Es versteht sich, daß der Transport von Ionen in einem elektrischen Feld stattfindet, wie es etwa durch das in Fig. 1 veranschaulichte System erzeugt wird. Dementsprechend muß das dem Patienten zuzuführende Medikament in dem System als elektrische Ladung tragendes Ion vorkommen. Da verschiedene zusammengesetzte Stoffe (wie Salze, Basen oder Säuren) bei Auflösung in einem Lösungsmittel in zwei Bestandteile, einen positiven und einen negativen, dissoziieren, liegen die bei der Iontophorese verwendeten Medikamente in Form solcher Bestandteile vor.
Somit ist einer der Bestandteile in der Iontophorese-Lösung der aktive Teil des Medikaments, und der andere Teil ist das komplementäre Ion. Diese geladenen Ionen werden dann den elektromotorischen Kräften ausgesetzt, die von dem elektrischen Feld bei der Iontophorese in der Weise ausgeübt werden, daß das elektrische Feld die Ionen durch das System treibt.
Wenn das einem Patienten zu verabreichende Medikament in Lösung vorliegt und ionisiert ist, bewirkt ein äußeres elektrisches Feld, daß die Wirkstoff-Ionen durch das System hindurchbefördert werden. Die Ionen werden zur Elektrode entgegengesetzter Ladung hingezogen. Diese Beförderung erfolgt proportional zum Produkt der Konzentration, der Beweglichkeit und der Ladung (oder Wertigkeit) der Ionen in der Lösung. Der von einer bestimmten Ionen-Art getragene und die beförderte Wirkstoffmenge bestimmende Anteil am Gesamtstrom wird Übertragungszahl genannt. Die Übertragungszahl für ein Ion K wird durch folgende Gleichung (1) ausgedrückt:
tk = zk uk Ck / Σ ( zi ui Ci),
wobei:
zk die Wertigkeit des Ions K,
uk die Beweglichkeit des Ions K und
Ck die Konzentration des Ions K bedeuten.
Aus Gleichung (1) folgt, daß die Menge an übertragenem Wirkstoff, dargestellt durch das Ion K, für jede zusätzlich in der Lösung vorhandene Ionen-Art abnimmt. Wenn dem System zusätzliche Ionenarten zugefügt werden, sinkt die Konzentration des Ions K entsprechend ab. Deshalb stellt sich die Verwendung von Puffern oder dergleichen als unzureichende Maßnahme zur Beherrschung des pH-Werts heraus, nämlich wegen der Zugabe neuer Arten und der entsprechenden Abnahme der Medikamentkonzentration.
Um das Medikament überhaupt dazu zu bringen, sich in dem System zu bewegen, ist es notwendig, für eine treibende Kraft zu sorgen. Im Fall der Iontophorese ist die treibende Kraft eine elektrische Potentialdifferenz. Um einen Stromfluß durch die Wirkstofflösung zu bewirken, ist es erforderlich, einen Mechanismus für den Ladungsaustausch zwischen dem Kontaktmaterial der Elektrode (typischerweise einem Metall) und dem Elektrolyten in dem Medium zu schaffen.
Es gibt zwei Arten von Elektroden, die zum Einleiten eines Stromes durch das Iontophorese-System verwendet werden können. Diese Elektroden können allgemein entweder als "inert" oder "reaktiv" betrachtet werden. Eine "inerte" Elektrode, wie sie im vorliegenden Zusammenhang definiert ist, ist eine Elektrode, an welcher der Ladungsaustausch mit der Lösung gemäß der Wasserelektrolysereaktion erfolgt, wie sie sich in Gleichung (2) ausdrückt:
2 H&sub2;O = O&sub2; &spplus; 4 H&spplus; &spplus; 4e&supmin; (2)
bei V ≥ 1,23 Volt (am positiven Pol) gegen SHE, wobei e&supmin; die Elektronenladung ist.
Nach Gleichung (2) erfolgt die Elektrolyse von Wasser, wenn die Spannung zwischen der an der Anode liegenden Lösung und dem Material der Anode ungefähr 1,23 Volt gegenüber SHE übersteigt. (Es versteht sich, daß die genaue Spannung für die Wasserelektrolyse vom pH-Wert und der Temperatur der Lösung sowie von gewissen anderen Parametern abhängt; jedoch wird der Wert 1,23 Volt geg. SHE als typischer Bezugswert verwendet, den man unter typischen Bedingungen antrifft.) Es ist besonders erwähnenswert, daß zur Verhinderung der Ausbildung von H&spplus;-Ionen speziell die Spannung an der Übergangs stelle von der Elektrode zum Medikamentmedium gesteuert und unterhalb der Elektrolyse-Spannung von Wasser gehalten werden muß.
Wie aus den Produkten der Reaktion ersichtlich, ist die Folge der gemäß Gleichung (2) ablaufenden Reaktion eine rasche Säuerung des Mediums. Die erzeugten Wasserstoffionen werden schnell von der Medium-Elektrode-Übergangsstelle durch das Medium zur Medium-Haut-Übergangsstelle befördert, was zu Säurebildung führt und zu Verbrennungen der Haut beiträgt.
Zwar ist die oben genannte Reaktion spezifisch für die positiv polarisierte Elektrode, aber es versteht sich, daß eine ähnliche Reaktion an der negativen Elektrode stattfindet, an der das Reaktionsprodukt das Hydroxyl-Ion ist. Diese Reaktion erfolgt bei einer Spannung von ungefähr 0,83 Volt (gegenüber einer Standardwasserstoffelektrode) zwischen dem Medium und der Kathode. Dies bewirkt natürlich eine Alkalisierung des Mediums und der Gewebe, nämlich durch den gleichen allgemeinen Mechanismus, durch den es an der positiven Elektrode zur Säurebildung kommt. Die Folgen sind jedoch dieselben, da auch eine Alkalisierung beim Durchgang elektrischen Stromes dem Patienten Verbrennungen zufügen kann.
Die im Stand der Technik typischerweise für den Bau iontophoretischer Elektroden verwendeten Materialien arbeiten als "inerte" Elektroden und gehorchen dabei der Reaktionsgleichung (2) - das heißt, die Elektrode verursacht die Elektrolyse von Wasser, solange der Iontophorese-Vorgang fortschreitet. Dies bewirkt offensichtlich eine Einbringung kleiner, schneller Ionen (wie etwa H&spplus; und OW&supmin;) ins Medium. Diese Ionen tragen tendenziell einen unverhältnismäßig hohen Anteil an dem im Medium fließenden Gesamtstrom und behindern somit die gewünschte Beförderung der Medikament-Ionen.
Darüber hinaus zeigt die Auswertung der Übertragungszahlen, daß infolge der bei der Iontophorese auftretenden Einbringung von H&spplus;- oder OH&supmin;-Ionen in das Medium der von den Medikament-Ionen getragene Stromanteil nicht notwendigerweise gleich hoch bleibt; tatsächlich kann die von den Medikament-Ionen getragene Strommenge während der Iontophorese im Lauf der Zeit erheblich schwanken. Die Folge ist, daß die tatsächliche Geschwindigkeit, mit der das Medikament dem Patienten verabreicht wird, zeitlich nicht konstant bleibt. Dies gilt sogar dann, wenn eine Korrektur vorgenommen wird, um die angemessene Übertragungszahl zu berücksichtigen.
Wenn es zu einer Elektrolyse von Wasser im Iontophorese-Medium kommt, vermindern somit die zunehmenden Konzentrationen von H&spplus;- oder OH&supmin;-Ionen die durch die Haut des Patienten beförderte Wirkstoffmenge. Die Folge ist, daß die Dosierung des zugeführten Medikaments nicht genau quantifiziert werden kann. Außerdem wird wegen dieser Faktoren die mögliche Behandlungsdauer spürbar verringert.

C. Die reaktive Elektrode nach der vorliegenden Erfindung

Das Iontophorese-System der vorliegenden Erfindung arbeitet grundsätzlich ohne Einbringung oder Bildung zusätzlicher Ionen-Arten (wie etwa H&spplus;-Ionen oder OH&supmin;-Ionen oder Puffer-Ionen), die mit den in Lösung vorliegenden Medikament-Ionen und ihren komplementären Ionen nichts zu tun haben. Da die Zufügung von H&spplus;- oder OH&supmin;-Ionen zum System geeignet gesteuert wird, werden pH-Wert-bedingte Verbrennungen des Patienten vermieden und die durch das System beförderte Medikamentmenge bleibt auf gleichmäßigerer Höhe, so daß die verabreichte Medikamentmenge genauer quantifiziert, gesteuert und zeitlich gestreckt wird.
Es versteht sich, daß sogar die Anwesenheit des komplementären Ions in der Iontophorese-Lösung mit dem Transport des Medikament-Ions durch die Haut des Patienten konkurriert. Deshalb verwendet das erfindungsgemäße System, das sich geeignet gezeigt hat, Extrema des pH-Werts bei der Iontophorese zu vermeiden, eine Elektrode, die in der Lage ist, mit dem komplementären Ion zu reagieren, um einen unlöslichen Niederschlag zu bilden, und zwar unterhalb des Spannungspotentials der Wasserelektrolyse (das heißt, unterhalb ungefähr 1,23 Volt geg. SHE an der positiven Elektrode und ungefähr 0,83 Volt geg. SHE an der negativen Elektrode). Der unlösliche Niederschlag, der sich aus der Reaktion der Elektrode mit dem komplementären Ion ergibt, ist in dem Medium praktisch unlöslich und konkurriert deshalb nicht in einem bedeutsamen Ausmaß mit dem Medikament-Ion.
Ein Beispiel für eine gegenwärtig bevorzugte reaktive Elektrode im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Silberanode, die in Verbindung mit der Chloridform des iontophoretisch zu verabreichenden Medikaments verwendet wird. Die Reaktion der Silberelektrode mit dem komplementären Ion wird in Gleichung (3) gezeigt:
Ag &spplus; Cl&supmin; ≥ AgCl(fest) &spplus; e&supmin; (3)
bei V ≥ 0,223 Volt geg. SHE.
Das sich ergebende Produkt (Silberchlorid) ist ein fester Stoff, der aus der Lösung ausfällt.
Wie aus den Gleichungen (2) und (3) hervorgeht, reagiert die Silberelektrode mit negativen Chlorid-Ionen und bildet dabei Silberchlorid bei einer Spannung (0,223 Volt geg. SHE), die viel niedriger ist als die Elektrolyse-Spannung von Wasser an der Anode (1,23 Volt geg. SHE). Daher reagiert die Silberelektrode während der Iontophorese mit den (durch Dissoziierung des Medikaments in der Iontophorese-Lösung gebildeten) Chlorid-Ionen in der Iontophorese-Lösung bei einer Spannung, die niedrig genug ist, eine Bildung von H&spplus;-Ionen in der Iontophorese-Lösung zu verhindern.
Bei diesem System hat sich gezeigt, daß am Übergang von der Anode zur Medikamentlösung die Spannung verhältnismäßig konstant gehalten werden kann, solange genug Silbermetall- und Chlorid-Ionen vorhanden sind, um die Silberchlorid bildende Reaktion ablaufen zu lassen. Daher steigt die Iontophorese-Spannung während der Iontophorese nicht so weit an, daß eine Elektrolyse von Wasser und Änderungen des pH-Werts stattfinden würden.
Wie oben vorgeschlagen, ist es wünschenswert, das komplementäre Ion aus der Iontophorese-Lösung zu entfernen, damit es nicht mit dem großen Medikament-Ion um den Transport elektrischer Ladung konkurriert. Somit führt die Reaktion von Elektrode und komplementärem Ion zu einem unlöslichen Niederschlag oder einer Ionen-Art, die im Vergleich zum Medikament-Ion im Iontophorese-System unbeweglich ist.
In Anbetracht des vorstehenden ist erkennbar, daß mehrere Merkmale der vorliegenden Erfindung dafür wichtig sind, die Kontrolle über den pH-Wert der Iontophorese-Lösung aufrechtzuerhalten, die Menge konkurrierender Ionen-Arten so klein wie möglich zu machen und eine genauere Quantifizierung des bei der Iontophorese verabreichten Medikaments zu ermöglichen.
Erstens muß das Medikament in der Iontophorese-Lösung dissoziieren, um ein aktives Medikament-Ion und ein komplementäres Ion zu bilden.
Zweitens muß das komplementäre Ion (zum Beispiel Chlorid-Ion) mit der anliegenden Elektrode (zum Beispiel einer silbermetall-Elektrode) reagieren, um ein unlösliches Produkt (etwa Silberchlorid) zu erzeugen, damit das komplementäre Ion vom Iontophorese-System isoliert wird. Da Silberchlorid in Wasser ein unlöslicher Niederschlag ist, werden bei der Iontophorese keine zusätzlichen Ionen in das System eingeführt, die mit der Übertragung des Medikament-Ions konkurrieren könnten. Folglich begünstigt der Iontophorese-Prozeß die Beförderung des Medikament-Ions durch die Haut des Patienten, und die Beförderung ist vergleichsweise proportional zum Stromfluß.
Es versteht sich ferner, daß in erfindungsgemäßen Iontophorese-Systemen verschiedene Arten von Elektroden praktisch einsetzbar sind. Die wichtigste Anforderung an die Elektrode ist, daß sie zusammen mit dem komplementären, nicht den Wirkstoff darstellenden Ion einen unlöslichen Niederschlag bilden, damit keine zusätzlichen konkurrierenden Ionen-Arten in die Iontophorese-Lösung eingeführt werden.
Drittens müssen die reaktive Elektrode und das komplementäre Ion so gewählt werden, daß ein Niederschlag bei einer Spannung unterhalb der Elektrolyse-Spannung von Wasser gebildet wird; das heißt, die Reaktion muß an der Anode bei weniger als ca. 1,23 Volt geg. SHE erfolgen. Es versteht sich, daß die reaktive Elektrode entweder die Anode oder die Kathode sein kann, je nach den besonderen Anforderungen des Iontophorese-Systems.
Viertens ist es durch genaue Überwachung der Spannung am Übergang zwischen der Elektrode und dem anliegenden Medikament-Medium möglich, den Iontophorese-Prozeß zu beenden, bevor die Elektrolyse von Wasser beginnt und der pH-Wert der Iontophorese-Lösung sich ändert.
Zwar ist die Beobachtung der Spannung am Übergang zwischen Elektrode und Iontophorese-Lösung wertvoll, aber es ist auch klar, daß es in der Praxis mühsam sein kann, den Spannungsabfall an diesem Übergang zu überwachen. Wenn die Spannung überwacht wird, kann die Iontophorese mit relativ geringer Sorge vor chemischen Verbrennungen an der Haut des Patienten fortgesetzt werden, solange diese Spannung unter der Elektrolyse-Spannung von Wasser bleibt.
Um die Notwendigkeit zu vermeiden, die Spannung am Übergang zwischen Metallelektrode und Medikamentlösung stetig zu überwachen, ist es alternativ auch zufriedenstellend, die Spannung indirekt unter Kontrolle zu halten, indem die anderen Faktoren gesteuert werden, die miteinander die Spannung unter dem kritischen Niveau halten können. Zu diesen Faktoren gehören (a) die Bereitstellung einer ausreichenden Silbermenge, (b) Bereitstellung einer Überschußmenge an Chlorid-Ionen in der Medikamentlösung, damit nicht alle Chlorid-Ionen verbraucht werden können, (c) Steuerung der Iontophorese-Zeit und (d) des Betriebsstroms. Da es eine erhebliche Konzentration konkurrierender Ionen in der Medikamentlösung nicht gibt, kann die maximale durch die Haut des Patienten beförderte Morphinmenge leicht bestimmt werden. Daher kann durch Beobachtung des Stromflusses die Iontophorese für eine Zeitspanne innerhalb sicherer Grenzen so fortgesetzt werden, daß gewährleistet werden kann, daß der pH-Wert der Lösung nicht infolge einer Verarmung an Chlorid-Ionen in der Medikamentlösung abfällt.
Zwar bezog sich das vorstehende zu Veranschaulichungszwecken auf ein System mit eine Silberelektrode und komplementären Chlorid-Ionen, aber auch andere Kombinationen von Elektroden und komplementären Ionen sind möglich. Zum Beispiel liegt ein System mit einer Blei-Elektrode und komplementären Sulfat-Ionen im Rahmen der vorliegenden Erfindung. (Es wird jedoch anerkannt, daß in vielen Situationen eine Blei-Elektrode wegen des Risikos einer etwaigen Bleiübertragung in den Patienten eventuell nicht akzeptabel ist.) In einem derartigen System würde die Blei-Elektrode einen Bleisulfat-Niederschlag bei einem Potential unterhalb des Wasserelektrolyse-Potentials an der Kathode bilden. Dies führt dazu, daß das Medikament-Ion ohne wesentliche Änderungen des pH-Werts der Elektrolyse-Lösung durch die Haut des Patienten befördert wird.

D. Iontophorese von Morphin mittels der bevorzugten Ausführungsform

Die Grundsätze der vorliegenden Erfindung und ihre Vorteile können noch tiefer verstanden werden, wenn man die nach dem Stand der Technik erfolgende Morphin-Iontophorese mit der Morphin-Iontophorese vergleicht, welche die erfindungsgemäße reaktive Elektrode verwendet.
Fig. 2 veranschaulicht die Ergebnisse dreier Tests, die durchgeführt wurden, um zu bestimmen, in welchem Ausmaß Morphin durch ein isoliertes Stück Rattenhaut durch passive Diffusion und durch Iontophorese unter Verwendung der reaktiven Elektrode übertragen wird. Mittels bekannter Verfahren wurde ein isoliertes Stück Rattenhaut präpariert. Auf eine Oberfläche des Hautstücks wurde eine Lösung radioaktiv gekennzeichneten Morphin-Hydrochlorids mit einer Konzentration von ungefähr 6 mg/ml aufgetragen, um die Morphinmenge zu bestimmen, die passiv durch das Hautstück hindurch diffundieren würde.
Die durch das Hautstück diffundierte Menge radioaktiv gekennzeichneten Morphin-Hydrochlorids wurde in Blut gemessen, das aus Adern gesammelt wurde, die aus der gegenüberliegenden Seite des Hautstücks führten; gemessen wurde durch Erfassung der Anzahl von Zerfällen pro Minute (disintegrations per minute) je Mikroliter Blut (DPM/ul). Wie in Fig. 2 dargestellt, diffundierte selbst nach vier Stunden keine nennenswerte Morphinmenge passiv durch die Haut.
Im Gegensatz dazu wurde eine erhebliche Menge des radioaktiv gekennzeichneten Morphins im Blut aufgenommen, nachdem das Morphin unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren iontophoretisch durch das isolierte Stück Rattenhaut getrieben worden war. In zwei getrennten Tests (deren Ergebnisse in Fig. 2 als A und B aufgetragen sind) wurde Morphin-Hydrochlorid in einer Konzentration von ungefähr 6 mg/ml iontophoretisch bei einem Strom von 0,5 mA sechzig Minuten lang unter Verwendung einer Silbermetall-Elektrode durch das isolierte Hautstück getrieben.
In einer wäßrigen Lösung dissoziiert Morphin-Hydrochlorid in ein positiv geladenes Morphin-Ion und ein negativ geladenes Chlorid-Ion. Bei einer Spannung von 0,23 Volt geg. SHE (oder 0,0 Volt geg. eine Ag/AgCl-Elektrode) reagiert das Chlorid-Ion mit metallischem Silber und bildet dabei einen Silberchlorid-Niederschlag. Diese Reaktion wird durch die folgende chemische Gleichung beschrieben:
Zieht man diesen Mechanismus heran, wird erkennbar, daß bei Aufrechterhaltung einer niedrigen Spannung (d. h. einer Spannung unterhalb der Elektrolyse-Spannung von Wasser) das Morphin-Hydrochlorid mit einer Silbermetall-Elektrode reagieren kann, um einen unlöslichen Silberchlorid-Niederschlag, ein Morphin-Ion und ein Elektron zu bilden. Folglich wird das Morphin-Ion durch die wäßrige Lösung, den Lösung-Haut-Übergang und dann durch die Haut befördert, ohne daß in der wäßrigen Lösung irgendwelche unerwünschten komplementären Ionen-Arten erzeugt werden, die mit dem Transport des Morphin-Ions konkurrieren würden.
Nochmals bezugnehmend auf die in Fig. 2 dargestellten Testergebnisse wird ersichtlich, daß dank der Iontophorese erhebliche Mengen an Morphin-Hydrochlorid durch das isolierte Hautstück getreten und ins Blut aufgenommen worden sind. Außerdem ist erwähnenswert, daß der pH-Wert der Morphin-Hydrochlorid-Lösung zu Beginn des Iontophorese-Prozesses sowohl im Test A als auch im Test B ungefähr 6,0 betrug und daß der pH-Wert nach sechzigminütiger Iontophorese immer noch ungefähr 6,0 betrug. Somit kam es trotz der Tatsache, daß die Iontophorese sechzig Minuten lang durchgeführt wurde, nicht zu einer Erzeugung von Wasserstoff-Ionen, die den pH-Wert ändern und zu Verbrennungen am Patienten führen würden. Wie unten erörtert, steht dies in kraßem Gegensatz zu der Situation, bei der Morphin unter Verwendung herkömmlicher Verfahren iontophoretisch verabreicht wird.
In einer gesonderten Testreihe wurde freiwilligen Versuchspersonen Morphinsulfat unter Verwendung einer Standard-Iontophoreseelektrode (Modell Nr. EL500, erhältlich von Motion Control, Inc., Salt Lake City, Utah) verabreicht. Eine Menge von 3 ml Morphinsulfat mit einer Konzentration von 10 mg/ml wurde fünf Patienten iontophoretisch bei einem zwanzigminütigen Strom von 2 mA zugeführt. Kurve A in Fig. 3 zeigt die mittlere Konzentration des freien Morphins im Plasma (gemessen in Nanogramm pro Milliliter (ng/ml]) in Blut, das den Patienten in Abständen von zehn Minuten entnommen wurde. (Die Kurve A stellt die mittlere freie Morphinmenge im Plasma dar, und der Standardabweichungsbereich ist für jede Messung durch einen vertikalen Pfeil angezeigt.)
Zu Beginn des Iontophorese-Vorgangs betrug der pH-Wert der Morphinsulfat-Lösung 5,5; innerhalb zwanzig Minuten war der pH-Wert jedoch im Mittel auf den Wert 2,0 gefallen. Infolgedessen mußte die Iontophorese nach nur zwanzig Minuten eingestellt werden, um schwere Verbrennungen am Patienten zu verhindern. Selbst dann kam es zu erheblicher Reizung und einer gewissen Verbrennung der Haut des Patienten.
Leider reichte die in diesem Test iontophoretisch durch die Haut geförderte Morphinmenge nicht aus, die angestrebten schmerzstillenden Wirkungen zu erzielen. In einem Versuch, dem Patienten eine größere Morphinmenge zu verabreichen, wurde eine zweite Versuchsreihe durchgeführt, bei der zwei Elektroden mit Morphinsulfat verwendet wurden.
Diese zweite Versuchsreihe wurde mit fünf Patienten unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie oben (hinsichtlich der in Fig. 3 als Kurve A auf getragenen Ergebnisse) beschrieben wurden, mit dem unterschied, daß gleichzeitig zwei getrennte Elektrodensätze mit zwei getrennten Stromversorgungen an verschiedenen Hautstellen der Patienten verwendet wurden, so daß die Dosierung erhöht werden konnte. Die mittlere freie Morphinmenge im Plasma in Blutproben, die den Patienten in Abständen von zehn Minuten entnommen wurden, ist in Fig. 3 als Kurve B graphisch dargestellt (und der Standardabweichungsbereich ist für jede Messung jeweils durch den vertikalen Pfeil angezeigt.)
Aus Kurve B der Fig. 3 ist ersichtlich, daß nach zwanzigminütiger Iontophorese über 14 ng/ml freies Plasmamorphin im Blut gemessen wurden. Der pH-Wert des Morphinsulfats während dieser Iontophoresedauer fiel wiederum von ungefähr 5,5 auf etwa 2,0 und erforderte somit die Beendigung des Iontophorese-Prozesses.
Im Vergleich zu den Daten der Fig. 3 stellt die Kurve A der Fig. 4 graphisch die Ergebnisse der Iontophorese von Morphin-Hydrochlorid nach der vorliegenden Erfindung dar. Eine silber-Elektrode wurde verwendet, um Morphin-Hydrochlorid in wäßriger Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml zu verabreichen. Diese Lösung wurde zwischen die Silber-Elektrode und die Oberfläche der Haut einer freiwilligen Versuchsperson eingebracht. Eine Iontophorese wurde bei einem sechzigminütigen Strom von 2 mA durchgeführt. Die freie Morphinmenge im Plasina, die im Blut des Freiwilligen in regelmäßigen Abständen gemessen wurde, ist in Fig. 4 durch Kurve A dargestellt.
Wie deutlich ersichtlich, wurden bei der Iontophorese erhebliche Morphinmengen durch die Haut in die Blutbahn des Patienten befördert, und die Restkonzentration des Morphins im Blut hielt nach Beendigung der Iontophorese über eine erhebliche Zeitspanne an. Die Tatsache, daß durch diesen Vorgang erhebliche Morphinmengen übertragen wurden, wird durch eine bedeutende Zunahme der AUC ("Area Under the Curve": Fläche unter der Kurve) signalisiert. (Unter bestimmten Bedingungen ist die AUC proportional zur zugeführten Dosis des Medikaments.) Ebenfalls wichtig ist, daß der pH-Wert des Morphin-Hydrochlorids anfangs etwa 6,1 und nach sechzigminütiger Iontophorese immer noch etwa 5,5 betrug. Diese pH-Wert-Änderung liegt deutlich innerhalb eines akzeptablen Bereichs und ist nicht stark genug, um Verbrennungen zu verursachen oder eine Einstellung der Iontophorese zu erfordern.
Ein zweiter Test wurde an einer freiwilligen Versuchsperson im wesentlichen unter den gleichen Bedingungen wie den obengenannten durchgeführt, mit dem Unterschied, daß die Konzentration des Morphin-Hydrochlorids in der wäßrigen Lösung ungefähr 10 mg/ml und die Iontophoresedauer neunzig Minuten betrugen. Die Ergebnisse der Untersuchungen des Bluts der freiwilligen Versuchsperson sind in Fig. 4 durch Kurve B graphisch dargestellt.
Nach neunzigminütiger Iontophorese betrug der pH-Wert ungefähr 6,0, verglichen mit einem anfänglichen pH-Wert von ungefähr 6,1 vor der Iontophorese. Da es im wesentlichen keine pH-Wert-Änderung gab, kam es zu keinen Verbrennungen, und es war möglich, den Iontophorese-Prozeß neunzig Minuten lang ohne jegliche ungünstige Folgen aufrechtzuerhalten. Außerdem wurden durch den Iontophorese-Prozeß erhebliche Morphinmengen durch die Haut befördert und in die Blutbahn der Patienten aufgenommen. Die AUC (der Kurve B in Fig. 4) beträgt 3588 ng·min/ml.
Ein dritter Test an einer freiwilligen Versuchsperson wurde mit Morphin-Hydrochlorid bei einer Konzentration von 10 mg/ml für eine Dauer von 120 Minuten durchgeführt. Die Ergebnisse der Blutuntersuchungen sind in Fig. 4 durch Kurve C dargestellt. Die AUC beträgt 5632 ng·min/ml, und der pH-Wert war nach 120-minütiger Iontophorese lediglich auf ungefähr 5,5 gefallen. Diese unbedeutende Abnahme des pH-Werts kann durch eine Verknappung an für die Reaktion verfügbarem Silber erklärt werden. Nichtsdestotrotz war diese Abnahme zu gering, als daß sie Verbrennungen an der Iontophorese-Stelle hervorgerufen hätte.
Zwar wurde oben in allen Einzelheiten das Beispiel Morphin-Hydrochlorid vorgetragen, aber es versteht sich, daß unter Verwendung der erfindungsgemäßen Iontophorese-Verfahren eine Fülle von Wirkstoffen erfolgreich verabreicht werden können. Die vorliegende Erfindung kann besonders an Medikamente, die in Hydrochlorid-Form vorliegen, angepaßt werden, worunter eine erhebliche Zahl therapeutisch nützlicher Medikamente fallen.
Es versteht sich ohne weiteres, daß die vorliegende Erfindung eine verbesserte Kontrolle der zugeführten Medikamentmenge ermöglicht. Durch Verändern des Stromflusses, der Iontophoresedauer und der Konzentration des Medikaments in der Iontophorese-Lösung kann die dem Patienten verabreichte Medikamentmenge gesteuert und quantifiziert werden.
Zwar beruhen die meisten Systeme für die Verabreichung von Medikamenten auf wäßrigen Lösungen, aber dies heißt nicht, daß das Medikamentmedium in flüssiger Form vorliegen muß. Das Medikament kann in ein Gel (etwa Gelatine), ein Hydrogel, einen Gummi (etwa Locust-Gummi), einen Schaum oder eine nicht-ionische Creme (etwa eine Öl/Wasser-Emulsions-Creme mit einem nicht-ionischen Tensid) eingebracht werden, um den Iontophorese-Vorgang bequem zu machen. Bei Betäubungsmitteln minimiert außerdem die Einbringung des Medikaments in eine Creme oder ein Gel die Möglichkeit, daß der Wirkstoff ordnungswidrig aus der Elektrode extrahiert und mißbraucht wird. Ferner ist das System auch leicht zur Verwendung mit örtlichen Betäubungsmitteln und ähnlichen Stoffen, etwa Lidocain-Hydrochlorid, anpaßbar.

E. Beispiele

Die folgenden Beispiele werden gegeben, um den allgemeinen Rahmen der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen, aber sie sind nicht dazu bestimmt, den Bereich der Erfindung einzuschränken.

Beispiel 1

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde zu dem Zweck durchgeführt, einem menschlichen Patienten Morphin zu verabreichen. Das Morphin lag in Form von Morphin-Hydrochlorid in einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von ungefähr 10 mg/ml vor. Diese Medikamentlösung wurde zwischen eine positive Silber-Elektrode und eine vertikale Hautoberfläche am Arm eines Patienten eingebracht, und eine negative Elektrode wurde an der gegenüberliegenden Armseite des Patienten angelegt. Die Iontophorese wurde bei einem Strom von 2 mA für eine Dauer von dreißig Minuten durchgeführt.
Während der Iontophorese wurde die Spannung am Übergang zwischen der silber-Elektrode und der Morphin-Hydrochlorid-Lösung überwacht und unter 1 Volt geg. Ag/AgCl-Elektrode, d. h. unter 1,23 Volt geg. SHE gehalten. Während des Iontophorese-Vorgangs bildete sich ein beobachtbarer Silberchlorid-Niederschlag.
Nach der dreißigminütigen Iontophoresedauer hatte sich der pH-Wert der Iontophorese-Lösung nicht spürbar gegenüber seinem Anfangswert von ungefähr 6,1 geändert.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Morphin typischerweise beobachtet werden, wurden vom Patienten gezeigt. Zu diesen Reaktionen zählten Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Unter der Elektrode gab es einen Histamin-Striemen und eine roten, flammenförmigen Farbansatz, die einen Morphintransport durch die Haut anzeigten; jedoch wurde keine Verbrennung der Haut beobachtet. Die freien Morphinspiegel, die im Serum mittels Radioimmun-Untersuchungsverfahren gemessen wurden, zeigten eine Zunahme der Morphin-Konzentration an und korrelierten mit der Iontophoresedauer.

Beispiel 2

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde unter den Bedingungen und mit den Parametern des Beispiels 1 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß das Morphin-Hydrochlorid bei 2 mA sechzig Minuten lang iontophoretisch übertragen wurde. Der anfängliche pH-Wert der Iontophorese-Lösung betrug etwa 6,1; nach der Iontophorese betrug der pH-Wert ungefähr 5,5.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Morphin typischerweise beobachtet werden, wurden vom Patienten gezeigt. Zu diesen Reaktionen zählten Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Unter der Elektrode gab es einen Histamin-Striemen und eine roten, flammenförmigen Farbansatz, die einen Morphintransport durch die Haut anzeigten; jedoch wurde keine Verbrennung der Haut beobachtet. Die freien Morphinspiegel, die im Serum mittels Radioimmun-Untersuchungsverfahren gemessen wurden, zeigten eine Zunahme der Morphin-Konzentration an und korrelierten mit der Iontophoresedauer.

Beispiel 3

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde unter den Bedingungen und mit den Parametern des Beispiels 1 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß das Morphin-Hydrochlorid bei 2 mA neunzig Minuten lang iontophoretisch übertragen wurde. Der anfängliche pH-Wert der Iontophorese-Lösung betrug etwa 6,1; nach der Iontophorese betrug der pH-Wert ungefähr 6,0.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Morphin typischerweise beobachtet werden, wurden ohne weiteres gezeigt. Zu diesen Reaktionen zählten Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Unter der Elektrode gab es einen Histamin-Striemen und eine roten, flammenförmigen Farbansatz, die einen Morphintransport durch die Haut anzeigten; jedoch wurde keine Verbrennung der Haut beobachtet. Die freien Morphinspiegel, die im Serum mittels Radioimmun-Untersuchungsverfahren gemessen wurden, zeigten eine Zunahme der Morphin-Konzentration an und korrelierten mit der Iontophoresedauer.

Beispiel 4

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde unter den Bedingungen und mit den Parametern des Beispiels 1 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß das Morphin-Hydrochlorid bei 2 mA zwei Stunden lang iontophoretisch übertragen wurde. Der anfängliche pH-Wert der Iontophorese-Lösung betrug etwa 6,1; nach der Iontophorese betrug der pH-Wert ungefähr 5,5.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Morphin typischerweise beobachtet werden, wurden ohne weiteres gezeigt. Zu diesen Reaktionen zählten Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Unter der Elektrode gab es einen Histamin-Striemen und eine roten, flammenförmigen Farbansatz, die einen Morphintransport durch die Haut anzeigten; jedoch wurde keine Verbrennung der Haut beobachtet. Die freien Morphinspiegel, die im Serum mittels Radioimmun-Untersuchungsverfahren gemessen wurden, zeigten eine Zunahme der Morphin-Konzentration an und korrelierten mit der Iontophoresedauer.

Beispiel 5

Gemäß den Iontophorese-Verfahren diese Beispiels wurde eine Silbermetall-Elektrode verwendet, um einem Patienten Dilaudid durch Iontophorese zu verabreichen. Der Wirkstoff, Hydromorphon-Hydrochlorid, befand sich in einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von ungefähr 2 mg/ml. Diese Medikamentlösung wurde zwischen die positive Silber-Elektrode und eine Hautoberfläche auf dem Arm eines Patienten gebracht, und eine negative Elektrode wurde an der gegenüberliegenden Armseite des Patienten angebracht. Anschließend konnte eine Iontophorese bei einem Strom von ungefähr 0,5 mA dreißig Minuten lang ablaufen.
Während der Iontophorese wurde die Spannung am Übergang zwischen der silber-Elektrode und der Medikament-Lösung überwacht und unter 1 Volt (geg. Ag/AgCl-Elektrode), also unter der Elektrolyse-Spannung von Wasser an dieser Elektrode, gehalten. Während der Iontophorese wurde die Bildung eines Silberchlorid-Niederschlags beobachtet.
Nach einer Spanne von dreißig Minuten wurde beobachtet, daß sich der pH-Wert der Medikamentlösung nicht bemerkenswert verändert hatte.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Dilaudid typischerweise beobachtet werden, wurden vom Patienten gezeigt; zu diesen Reaktionen zählten Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Unter der Elektrode gab es einen Histamin-Striemen (mit einer Erhöhung von ungefähr 1 bis 3 mm) und eine roten, flammenförmigen Farbansatz, die den Transport von Hydromorphon-Hydrochlorid durch die Haut anzeigten; jedoch wurde keine Verbrennung der Haut beobachtet.

Beispiel 6

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde unter den Bedingungen und mit den Parametern des Beispiels 5 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß das Hydromorphon-Hydrochlorid einer Creme beigemengt war und mit der Haut des Patienten und einer silber-Elektrode in Kontakt gebracht wurde.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Dilaudid typischerweise beobachtet werden, wurden vom Patienten gezeigt; zu diesen Reaktionen zählten Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Unter der Elektrode gab es einen Histamin-Striemen und eine roten, flammenförmigen Farbansatz, die den Transport von Hydromorphon-Hydrochlorid durch die Haut anzeigten; jedoch wurde keine Verbrennung der Haut beobachtet.

Beispiel 7

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter den Bedingungen und mit den Parametern des Beispiels 5 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß das Hydromorphon-Hydrochlorid bei 2 mA neunzig Minuten lang iontophoretisch übertragen wird.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Dilaudid typischerweise beobachtet werden, können ohne weiteres gezeigt werden. Zu diesen Reaktionen zählen Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Unter der Elektrode gibt es einen Histamin-Striemen und eine roten, flammenförmigen Farbansatz, die den Transport von Hydromorphon-Hydrochlorid durch die Haut anzeigen; jedoch wird keine Verbrennung der Haut beobachtet.

Beispiel 8

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde unter den Bedingungen und mit den Parametern des Beispiels 5 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß das Hydromorphon-Hydrochlorid bei 2 mA zwei Stunden lang iontophoretisch übertragen wurde.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Dilaudid typischerweise beobachtet werden, wurden ohne weiteres gezeigt. Zu diesen Reaktionen zählten Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Unter der Elektrode gab es einen Histamin-Striemen und eine roten, flammenförmigen Farbansatz, die den Transport von Hydromorphon-Hydrochlorid durch die Haut anzeigten; jedoch wurde keine Verbrennung der Haut beobachtet.

Beispiel 9

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde unter den Bedingungen und mit den Parametern des Beispiels 5 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß das Hydromorphon-Hydrochlorid in dem an der positiven Silber-Elektrode liegenden Medium in einer nicht-ionischen Creme in einer Konzentration von ungefähr 5 mg/ml verteilt war. Bei der Creme handelte es sich um eine kalte Creme in Form einer nicht-ionischen Öl/Wasser-Emulsion. Die Iontophorese wurde bei einem von der positiven Elektrode ausgehenden Strom von 1 mA 25 Minuten lang durchgeführt.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Dilaudid typischerweise beobachtet werden, wurden vom Patienten gezeigt. Zu diesen Reaktionen zählten Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Während der Iontophorese wurde keine wesentliche Änderung des pH-Werts des Medikament-Mediums beobachtet, und es kam zu keiner Verbrennung der Haut des Patienten.

Beispiel 10

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird entsprechend der Vorgehensweise des Beispiels 9 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß die Iontophorese bei einem Strom von 1 mA zwei Stunden lang durchgeführt wird.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Dilaudid typischerweise beobachtet werden, können vom Patienten gezeigt werden; dazu zählen Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Während der Iontophorese wird keine wesentliche Änderung des pH-Werts des Medikament-Mediums beobachtet, und es kommt zu keiner Verbrennung der Haut des Patienten.

Beispiel 11

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde durchgeführt, um einem Patienten Morphin zu verabreichen. Das Medikament lag in Form von Morphinhydrochlorid in wäßriger Lösung in Gelatine mit einer Konzentration von 10 mg/ml vor. Das Morphinhydrochlorid wurde mit in destilliertem Wasser aufgelöster Gelatine kombiniert; die Lösung wurde in eine zylindrische Form "gesetzt".
Die Iontophorese wurde mit einer reaktiven, positiven silber-Elektrode unter den Bedingungen und mit den Parametern des Beispiels 1 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß sich der Vorgang über sechzig Minuten erstreckte.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Morphin typischerweise beobachtet werden, wurden vom Patienten gezeigt; zu diesen zählten Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Während der Iontophorese wurde keine wesentliche Änderung des pH-Werts des Medikament-Mediums beobachtet, und es kam zu keiner Verbrennung der Haut des Patienten.

Beispiel 12

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird verwendet, um einem Patienten Morphin zu verabreichen, wobei das Morphin in Form von Morphinsulfat in wäßriger Lösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml vorliegt. Es wird eine positive Blei-Elektrode verwendet, und der Strom von 2 mA entströmt der positiven Elektrode für eine Dauer von dreißig Minuten. Während der Iontophorese reagiert das negative Sulfat-Ion (das komplementäre Ion) mit der Blei-Elektrode und bildet dabei einen unlöslichen Bleisulfat-Niederschlag. Das positive Morphin-Ion wird durch das Medikament-Medium und die Haut des Patienten befördert.
Die physiologischen Reaktionen, die bei der Verabreichung von Morphin typischerweise beobachtet werden, können vom Patienten gezeigt werden; dazu zählen Schwindelgefühle, Schläfrigkeit, verringerte Pupillengröße, Trägheit der Pupillenreaktion und eine verlangsamte Reaktionszeit. Während der Iontophorese wird keine wesentliche Änderung des pH-Werts des Medikament-Mediums beobachtet, und es kommt zu keiner Verbrennung der Haut des Patienten.

Beispiel 13

Ein Iontophorese-Vorgang im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung einer silber-Elektrode durchgeführt, um dem Patienten zum Zweck der Behandlung bestimmter cardiovasculärer Zustände Magnesium zu verabreichen. Es wird der Iontophorese-Prozeß eingesetzt, da eine Absorption von Magnesium durch den Magen-Darm-Trakt schwierig ist.
Das Medikament liegt in Form von Magnesiumchlorid in wäßriger Lösung mit einer Konzentration von 200 mg/ml vor. Die Iontophorese wird von der positiven Elektrode ausgehend bei einem Strom von 2 mA über eine Dauer von 60 Minuten angewendet.
Während der Iontophorese reagiert das Chlorid-Ion (das aus der Dissoziierung von Magnesiumchlorid hervorgeht) mit der silbermetall-Elektrode und bildet dabei auf der Oberfläche der positiven Silber-Elektrode einen Silberchlorid-Niederschlag. Das Magnesium-Ion wird durch das Medium und durch die Haut des Patienten übertragen.

F. Zusammenfassung

Zusammengefaßt ermöglicht es die vorliegende Erfindung, den pH-Wert während der Iontophorese jeweils auf einem sicheren Niveau zu halten. Bei fortschreitender Iontophorese entfernt die reaktive Elektrode außerdem potentiell konkurrierende Ionen (die durch die Reaktion der komplementären Ionen mit der Elektrode in der Iontophorese-Lösung entstehen) aus der Lösung, indem sie mit den komplementären Ionen reagiert und dabei einen unlöslichen Niederschlag erzeugt.
Nach der vorliegenden Erfindung kann die Spannung am Übergang von der Metall-Elektrode zum Medikament-Medium jeweils auf näherungsweise konstantem oder langsam zunehmendem Niveau gehalten werden, solange die erforderlichen Reaktionsstoffe verfügbar sind, das heißt, solange das Medikament zur Beförderung verfügbar ist und das komplementäre Ion und die Elektrode für die Reaktion zur Verfügung stehen. Das unmittelbare Ergebnis der reaktiven Elektrode besteht darin, daß die Spannung am Übergang zwischen Elektrode und Medikament-Medium unterhalb der Spannung gehalten werden kann, die notwendig ist, um die Elektrolyse-Reaktion von Wasser in Gang zu setzen. Somit kommt es zu keinen Extrema des pH-Werts, da keine H&spplus;- oder OH&supmin;-Ionen erzeugt werden, und es werden dem Patienten keine pH-Wert-bedingten Verbrennungen zugefügt. Da keine H&spplus;- oder OH&supmin;-Ionen erzeugt werden und die Bildung konkurrierender Ionen auf ein Mindestmaß beschränkt ist, ist außerdem die durch die Haut beförderte Medikamentmenge mit größerer Genauigkeit proportional zum Stromfluß während der Iontophorese und kann genauer quantifiziert werden.

Claims

1. Iontophorese-System zur Verabreichung von Medikamenten an einen Patienten, wobei das Medikament in einem Medium gelöst ist, um aktive Medikamenten-Ionen und komplementäre Ionen zu bilden, wobei das Iontophorese-System versehen ist mit:

einer ersten Elektrode (1);

einer zweiten Elektrode (4);

einer Einrichtung zum Plazieren der ersten Elektrode (1) in Verbindung mit der Medikamentenlösung;

einer Einrichtung zum derartigen Plazieren der Medikamentenlösung in Verbindung mit einem Patienten, daß die Lösung sich zwischen der ersten Elektrode (1) und dem Patienten befindet;

einer Einrichtung zum derartigen Plazieren der zweiten Elektrode (4) in Verbindung mit dem Patienten in einer Position des Patienten, welche distal bezogen auf die erste Elektrode liegt;

einer Einrichtung zum Aufbringen einer elektrischen Spannungsdifferenz zwischen der ersten (1) und der zweiten (4) Elektrode, wobei die elektrische Spannungsdifferenz ausreichend groß ist, um die Medikamenten-Ionen durch die Haut (2,3) des Patienten zu transportieren; dadurch gekennzeichnet, daß die erste Elektrode (1) aus einem Material hergestellt ist, welches mit den komplementären Ionen unter der vorgenannten Spannungsdifferenz reagieren kann, um ein Präzipitat durch eine Reaktion der komplementären Ionen mit der ersten Elektrode (1) zu bilden, wodurch Ionen aus dem Medikamentenmedium entfernt werden, welche mit den Medikamenten-Ionen hinsichtlich des Ladungstransports konkurrieren würden und so die Menge des dem Patienten verabreichten Medikaments reduzieren würden; und daß eine Einrichtung zum derartigen Halten der elektrischen Spannung an der Verbindungsstelle zwischen der ersten Elektrode (i) und der Lösung vorgesehen ist, daß die Spannung kleiner als die Elektrolyse-Spannung des Mediums bleibt.

2. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darüber hinaus eine Sensorelektrode vorhanden ist, welche die Spannung an der Verbindungsstelle zwischen der ersten Elektrode (1) und der Medikamentenlösung überwacht.

3. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Spannung an der Verbindungsstelle zwischen der ersten Elektrode (1) und der Medikamentenlösung dadurch gesteuert wird, daß das Fließen von elektrischem Strom an der ersten Elektrode (1) unterbrochen wird, wenn die elektrische Spannung an dieser Verbindungsstelle sich einem Wert annähert, bei welchem eine Elektrolyse des Mediums auf treten kann.

4. System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikamentenlösung eine wäßrige Lösung ist.

5. System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Elektrode (1) eine Anode ist und daß die Spannung an der Verbindungsstelle zwischen der ersten Elektrode (1) und dem Medikamentenmedium auf einem Wert unterhalb von 1,23 Volt bezogen auf die Standardwasserstoffelektrode gehalten wird.

6. System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Elektrode (1) eine Kathode ist und daß die Spannung an der Verbindungsstelle zwischen der ersten Elektrode (1) und dem Medikamentenmedium auf einem Wert unterhalb von 0,83 Volt bezogen auf die Standardwasserstoffelektrode gehalten wird.

7. System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Elektrode (1) aus Silber oder aus Blei hergestellt ist.

8. System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die komplementären Ionen Chloridionen oder Sulfationen sind.

9. System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikamenten-Ionen ein Narkotikum darstellen.

10. System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikamenten-Ionen aus den Stoffen Morphin, Hydromorphon, Oxymorphon, oder Methadon ausgewählt sind.

11. System nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament ein anästhesierendes Mittel ist.

12. System zur Verabreichung von Medikamenten an einen Patienten nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament Lidocain-Hydrochlorid ist.

13. System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikamentenlösung, in welcher die Medikamenten-Ionen enthalten sind, ein Gel, eine Creme, ein Gummi oder einen Schaum aufweist.

14. System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikamentenlösung eine Hydrogel enthält, in welchem die Medikamenten-Ionen enthalten sind.