DE3615512A1 - Prolinderivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Prolinderivate und Salze davon.

Die erfindungsgemäßen Prolinderivate werden durch die allgemeine Formel I dargestellt: in der:
R₁ einen Adamantyl-, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest, oder einen C₁-C₉-Alkylrest oder einen Rest darstellt
(in dem R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenylgruppe, einen Phenylniederalkylrest, eine Naphthylgruppe oder einen Cycloalkylrest bedeuten, oder darstellt, wobei R einen Alkylenrest bedeutet),
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt,
R₃ ein Niederalkylrest ist und R₄ eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest, einen Rest (in dem R₇ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₈ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Phenylniederalkylrest darstellt, oder R₇ und R₈ zusammen eine C₂-C₄-Alkylenbrücke bilden und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet), einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent einen Niederalkoxyrest, einen Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, einen Arylcarbamoylrest, eine Pyridylgruppe, die Gruppe ein 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylrest oder einen Niederalkoxycarbonylaminorest bedeutet, oder einen Aryloxyrest, eine Tocopheryloxygruppe, einen 1-(Arylniederalkyl)-piperidyloxyrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkoxycarbonylsubstituierten Arylaminorest, einen Niederalkylsulfonylaminorest oder einen Arylsulfonylaminorest bedeutet, mit der Maßgabe, daß R₄ keine Hydroxylgruppe oder keinen Niederalkoxyrest darstellt, wenn R₁ ein C₁-C₉-Alkylrest ist.

Im Verlauf der Beschreibung und der Ansprüche bedeuten die Ausdrücke "Niederalkyl" und "Niederalkoxy" als solche oder in Verbindung mit anderen Gruppen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Neopentyl oder Hexyl) bzw. geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, 1-Methylpropoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Isoamyloxy, Neopentyloxy oder Hexyloxy).

Nachstehend sind Beispiele für die Reste R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ in der allgemeinen Formel I und die entsprechenden Reste in den anderen nachstehend beschriebenen Formeln gegeben.

Beispiele für Benzocycloalkylreste sind 1-Indanyl, 2-Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro- 2-naphthyl.

Beispiele für gegebenenfalls mit Niederalkylresten substituierte Cycloalkylreste sind Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl und mit einem Niederalkylrest substituierte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie 1-Methylcyclopropyl, 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclopentyl, 1-Methylcyclohexyl, 1,3-Dimethylcyclohexyl, 1,4-Dimethylcyclohexyl oder 1-Methylcycloheptyl.

Beispiele für C₁-C₉-Alkylreste sind Niederalkylreste, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, Propyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Neopentyl oder Hexyl, dazu gehören auch Heptyl, Octyl, Nonyl, 4-Methylpentyl, 5-Methylhexyl, 6-Methylheptyl oder 7-Methyloctyl.

Beispiele für Phenylniederalkylreste sind Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl oder 6-Phenylhexyl.

Beispiele für Cycloalkylreste sind Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Beispiele für Alkylenreste R in des Restes R₅R₆N- sind geradkettige Alkylenreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder Octamethylen.

Beispiele für den im Rest sind Amino, Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, 1-Methylpropylamino, tert.-Butylamino, Pentylamino, Isoamylamino, Neopentylamino, Hexylamino, Phenylamino, Benzylamino, Phenäthylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Dipropylamino, N,N-Dipentylamino, N-Phenyl-N-Methylamino, N-Phenyl-N-Äthylamino, N-Phenyl-N- propylamino, N-Phenyl-N-Benzylamino, N,N-Diphenylamino, N-Benzyl-N-methylamino, N-Benzyl-N- isopropylamino, N,N-Dibenzylamino, α-Naphthylamino, β- Naphtylamino, Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cyclooctylamino, N-Cyclopentyl-N- methylamino, N-Cyclohexyl-N-äthylamino, N-Cyclopentyl-N- phenylamino oder N,N-Dicyclopentylamino.

Beispiele für die sind Aziridon, Azetidin, Pyrrolidon, Piperidin, Hexahydroazepin oder Octahydroazocin.

Beispiele für die C₂-C₄ Alkylenreste, die durch die Reste R₇ und R₈ gebildet werden, sind Äthylen, Trimethylen oder Tetramethylen.

Beispiele für die Reste sind Aminosäuren, wie Glycin, L-Alanin, L-Valin, L-Leucin, L-Isoleucin, L-Phenylalanin, L-Prolin, D-Alanin, D-Valin, D-Leucin, D-Isoleucin, D-Phenylalanin, D-Prolin, (S)-2-Azetidincarbonsäure oder Hexahydro-pyridin-2-carbonsäure, oder Aminosäureniederalkylester, wie Glycinmethylester, L-Alaninmethylester, L-Valinäthylester, L-Leucinmethylester, L-Isoleucinmethylester, L-Phenylalaninmethylester oder L-Prolinmethylester.

Bezüglich der Substituenten in den substituierten Niederalkoxygruppen des Restes R₄ sind Beispiele für Niederalkoxycarbonylreste solche Reste, die durch Verknüpfung eines Niederalkoxyrestes mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Carbamoylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, 1-Methylpropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isoamyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl gebildet werden. Beispiele für Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Beispiele für Arylcarbamoylreste sind Monophenylcarbamoyl, N,N-Diphenylcarbamoyl, α-Naphthylcarbamoyl oder β-Naphthylcarbamoyl. Beispiele für Pyridylreste sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl- und 4-Pyridyl. Beispiele für Niederalkoxycarbonylaminoreste sind Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Butoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, Pentyloxycarbonylamino oder Hexyloxycarbonylamino.

Beispiele für substituierte Niederalkoxygruppen des Restes R₄, substituiert mit einem Niederalkoxyrest, einem Niederalkoxycarbonylrest, einem Halogenatom, einer Carbamoylgruppe, einem Arylcarbamoylrest, einer Pyridylgruppe, der Gruppe einer 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylgruppe oder einem Niederalkoxycarbonylaminorest, sind Niederalkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einem Niederalkoxyrest, einem Niederalkoxycarbonylrest, einer Carbamoylgruppe, einem Arylcarbamoylrest, einer Pyridylgruppe, der Gruppe einer 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylgruppe oder einem Niederalkoxycarbonylaminorest, oder Niederalkoxyreste, substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen. Besondere Beispiele dafür sind Methoxyäthoxy, Methoxypropoxy, Methoxypentyloxy, Methoxyhexyloxy, Äthoxymethoxy, tert.-Butoxymethoxy, Hexyloxyäthoxy, Methoxycarbonylmethoxy, 1-Methoxycarbonyläthoxy, 2-Methoxycarbonyläthoxy, 6-Äthoxycarbonylhexyloxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy, 2,2-Dichloräthoxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 2,2,2-Trifluoräthoxy, 6-Fluorhexyloxy, Carbamoylmethyloxy, 2-Carbamoyläthyloxy, 3-Carbamoylpropyloxy, Phenylcarbamoylmethyloxy, N,N-Diphenylcarbamoylmethyloxy, 2-Phenylcarbamoyläthyloxy, 2-Picolyloxy, 3-Picolyloxy, 4-Picolyloxy, 1,4-Benzodioxan-2-yl-methyloxy, 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-äthyloxy, 2-[4-(1,1-Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl]äthyloxy, 4-[4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]- butyloxy, 2-tert.-Butoxycarbonylaminopropoxy, 2-tert.-Butoxycarbonylaminoäthoxy oder 2-Methoxycarbonylaminopropoxy.

Beispiele für Aryloxyreste sind Phenyloxy, α-Naphthyloxy oder β-Naphthyloxy.

Beispiele für Tocopheryloxygruppen sind α-Tocopheryloxy, β-Tocopheryloxy, γ-Tocopheryloxy und σ-Tocopheryloxy.

Beispiele für 1-(Arylniederalkyl)-piperidyloxyreste sind 1-Phenylmethyl-3-piperidyloxy, 1-Phenylmethyl-2-piperidyloxy, 1-Phenylmethyl-4-piperidyloxy, 1-(1-Phenäthyl)-3-piperidyloxy, 1-(2-Phenäthyl)-3-piperidyloxy, 1-(2-Phenäthyl)- 4-piperidyloxy, 1-(3-Phenylpropyl)-3-piperidyloxy, 1-(3-Phenylpropyl)- 4-piperidyloxy oder 1-(6-Phenylhexyl)-3-piperidyloxy.

Typische Beispiele für Niederalkoxycarbonyl-substituierte Arylaminoreste sind 2-Methoxycarbonylphenylamino, 3-Methoxycarbonylphenylamino, 4-Methoxycarbonylphenylamino, 2-Äthoxycarbonylphenylamino, 3-Äthoxycarbonylphenylamino, 4-Äthoxycarbonylphenylamino, 2-Propyloxycarbonylphenylamino, 2-Butoxycarbonylphenylamino, 2-Pentyloxycarbonylphenylamino, 2-Hexyloxycarbonylphenylamino, 4-Isopropyloxycarbonylphenylamino oder 3-Isobutyloxycarbonylphenylamino.

Beispiele für Niederalkylsulfonylaminoreste sind Methansulfonylamino oder Äthansulfonylamino.

Beispiele für Arylsulfonylaminoreste sind Phenylsulfonylamino, p-Toluolsulfonylamino, α-Naphthylsulfonylamino oder β-Naphthylsulfonylamino.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen asymmetrische Kohlenstoffatome im Molekül und es treten daher optische Isomere auf. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Isomere der Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Prolinderivate und deren Salze hemmen das Angiotensin-Converting-Enzym und sind zur Diagnose, Vorbeugung und Behandlung von Bluthochdruck wertvoll. Die erfindungsgemäßen Derivate zeigen eine Dauerwirkung. Sie verursachen wahrscheinlich keine Nierenstörungen und sie weisen eine geringe Toxizität auf. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Derivate und deren Salze eine immunitätsverstärkende Wirkung, eine schleimlösende Wirkung, sie vermindern den Augeninnendruck und verringern den Lipidspiegel. Sie können daher als Immunostimulanz schleimlösendes Mittel, Mittel zur Glaucombehandlung oder als Mittel zur Behandlung von Hyperlipämie verwendet werden.

Zu den Salzen der erfindungsgemäßen Prolinderivate gehören pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze. Beispiele von sauren Verbindungen, die zur Bildung der Säureadditionssalze wertvoll sind, sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure und organische Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure.

Erfindungsgemäße Prolinderivate, die mindestens eine saure Gruppe aufweisen, können durch Umsetzung mit einer pharmakologisch verträglichen Base in Salze umgewandelt werden. Die Erfindung umfaßt solche Salze. Beispiele von für die Bildung solcher erfindungsgemäßen Salze wertvollen Basen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat und organische Basen, wie Lysin, Arginin, Ornithin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.

Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Prolinderivaten der allgemeinen Formel I sind Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I-1 beschrieben werden in der R₁° einen Adamantyl-, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest, bedeutet, R₂° ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt, R₃° einen Niederalkylrest bedeutet und R₄° eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest darstellt.

Eine andere Gruppe von erfindungsgemäßen Prolinderivaten wird durch die allgemeine Formel I-2 beschrieben in der R₁′ einen Rest bedeutet
(in dem R₅ und R₆ die vorstehend angegebene Bedeutung haben), R₂′ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt, R₃′ einen Niederalkylrest bedeutet und R₄′ eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest darstellt.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Prolinderivaten sind Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I-3 beschrieben werden in der R₁″ einen C₄-C₈-Alkylrest bedeutet, R₂″ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt, R₃″ einen Niederalkylrest bedeutet und R₄″ einen Rest bedeutet, in dem R₇, R₈ und R₉ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Eine weitere Gruppe der erfindungsgemäßen Prolinderivate sind Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I-4 beschrieben werden. in der R₁‴ einen C₁-C₉-Alkylrest bedeutet, R₂‴ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt, R₃‴ einen Niederalkylrest bedeutet, R₄‴ einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, ein Arylcarbamoylrest, eine Pyridylgruppe, die Gruppe ein 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylrest oder ein Niederalkoxycarbonylaminorest ist, eine Aryloxygruppe, eine Tocopheryloxygruppe, einen 1-(Arylniederalkyl)-piperidyloxyrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkoxycarbonyl- substituierten Arylaminorest, einen Niederalkylsulfonylaminorest oder einen Arylsulfonylaminorest bedeutet.

Von den Prolinderivaten der allgemeinen Formel (I) sind die Verbindungen bevorzugt, in denen R₁ Cyclopentyl, 2-Indanyl, oder n-Heptyl bedeutet, R₂ eine Äthylgruppe ist, R₃ eine Methylgruppe ist und R₄ Methoxy, L-Phenylalanin, L-Phenylalaninmethylester, 1-Phenylmethyl-3-piperidyloxy, Methoxycarbonylmethoxy oder 2-Methoxyäthoxy bedeutet, mit der Maßgabe, daß R₄ keine Methoxygruppe ist, wenn R₁ eine N-Heptylgruppe darstellt.

Die erfindungsgemäßen Prolinderivate der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise solche, die nachstehend in den Reaktionsschemata beschrieben sind. Diese beschreiben auch Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese der Prolinderivate der allgemeinen Formel I.

Reaktionsschema 1:

In den vorstehenden Formeln haben die Reste R₁, R₂ und R₃ die in der Formel I angegebene Bedeutung.

Gemäß dem im Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren wird das Cysteinderivat (2) mit der α-Ketosäure (3) zur Verbindung (4) umgesetzt. Die Reaktion ist eine reduzierende bindungsknüpfende Reaktion unter Verwendung von Metallhydridkomplexen. Sie kann durch Reduktion der Schiff′schen Base erfolgen, die bei der Umsetzung des Cysteinderivats (2) mit der α-Ketosäure (3) gebildet wird. Beispiele von Metallhydridkomplexen sind Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, oder Lithiumcyanoborhydrid. Der Komplex wird in einer Menge von etwa 2 bis 6 Mol eingesetzt, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 3 Mole pro Mol des Cysteinderivats (2). Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für wertvolle Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Äthanol, Methanol, oder 2-Propanol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Umsetzung wird üblicherweise bei 0 bis 50°C durchgeführt, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur und ist nach etwa 3 bis 24 Stunden beendet. Wenn Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumcyanoborhydrid verwendet wird, läuft die Umsetzung rasch bei etwa pH 6,5 bis etwa pH 8,5 ab, vorzugsweise um einen neutralen pH- Wert.

Reaktionsschema 2

In den vorstehenden Formeln haben die Reste R₁, R₂ und R₃ die in der Formel I angegebenen Bedeutung, R₁₀ ist eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxyrest, ein Rest (in dem R₄ die in Formel I angegebene Bedeutung hat), eine Diphenylmethyloxygruppe, eine Phthalimidomethyloxygruppe oder eine p-Methoxybenzyloxygruppe, und X bedeutet ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest.

Beispiele für durch den Rest X in der Verbindung (6) bestimmte Halogenatome sind Chlor, Brom oder Jod. Beispiele für Alkylsulfonyloxyreste in der Verbindung (6) sind Niederalkylsulfonyloxyreste, wie Methansulfonyloxy, Äthansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy. Beispiele von Arylsulfonyloxyresten in der Verbindung (6) sind p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonylosy, p-Chlorbenzolsulfonyloxy oder Mesitylensulfonyloxy.

Gemäß dem im Reaktionsschema 2 beschriebenen Verfahren wird das Cysteinderivat (5) mit der Verbindung (6) zu der Verbindung (1 a) alkyliert. Die Alkylierungsreaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders.

Beispiele für wertvolle Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol oder tert.-Butanol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Hexamethylphosphortriamid (HMPA). Beispiele für wertvolle Säurebinder sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, organische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undecan- 7-en (DBU). Der Säurebinder wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mole pro Mol des Cysteinderivats (5) eingesetzt. Die Verbindung (6) wird üblicherweise in einer Menge von mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mole pro Mol des Cysteinderivats (5) verwendet. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei etwa 0 bis etwa 80°C, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur und ist nach etwa 3 bis etwa 72 Stunden beendet.

Das Cysteinderivat (5), in dem R₁ einen Rest bedeutet (in dem R₅ und R₆ die in Formel I angegebene Bedeutung haben) das als ein Ausgangsstoff in der Umsetzung verwendet wird, kann gemäß bekannten Verfahren synthetisiert werden, beispielsweise beschrieben in M. Verderame, J. Pharm. Sci., 50, 312 (1961). Die Cysteinderivate (5) in denen R₁ einen C₁-C₉-Alkyl-, Adamantyl-, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest bedeutet, können gemäß den beispielsweise in J. Org. Chem., 16, 749 (1959); Helv. Chim. Acta., 32, 866 (1949); Chem. Pharm. Bull., 26(5), 1576 (1978); oder Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 934 (1983) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen (6), in denen R₁₀ eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest bedeutet, die als der andere Ausgangsstoff in der Umsetzung verwendet werden, sind bekannt oder können leicht nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen (6), in denen R₁₀ einen Rest bedeutet (in dem R₄ die in Formel I angegebene Bedeutung hat) können gemäß dem nachstehend im Reaktionsschema 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Reaktionsschema 3

In den vorstehenden Formeln haben die Reste R₁, R₂ und R₃ die in Formel (I) angegebene Bedeutung, R_10a bedeutet eine tert.-Butoxygruppe, einen Rest (in dem R_4a eine tert.-Butoxy-, p-Methoxybenzyloxy-, Diphenylmethyloxy-, Phthalimidomethyloxygruppe oder einen Rest darstellt, in dem R₇ und R₈ die in Formel I angegebene Bedeutung haben und R₁₁ eine tert.-Butylgruppe ist), eine p-Methoxybenzyloxygruppe, eine Diphenylmethyloxygruppe oder eine Phthalimidomethyloxygruppe, R_10b bedeutet eine Hydroxylgruppe oder einen Rest in dem R₁₂ eine Hydroxylgruppe oder einen Rest darstellt, in dem R₇ und R₈ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Gemäß dem im Reaktionsschema 3 aufgezeigten Verfahren wird die Verbindung 1 a″ durch Behandlung der Verbindung 1 a′ mit einer Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines bindenden Mittels wie Anisol, Thioanisol oder Dimethylsulfid vorzugsweise in dessen Gegenwart hergestellt.

Beispiele von für die Säurebehandlung wertvollen Säuren sind Trifluoressigsäure (TFA), Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt durchgeführt werden. Geeignete Beispiele von Lösungsmitteln sind Äther, wie Diäthyläther, THF, oder Dioxan, Ester wie Methylacetat, oder Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Das bindende Mittel, z. B. Anisol, wird in einer Menge von üblicherweise etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 6 Mole pro Mol der Verbindung 1 a′ eingesetzt. Die Umsetzung wird bei etwa 0 bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 25°C, durchgeführt und ist nach etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden beendet.

Reaktionsschema 4

In den vorstehenden Formeln haben die Reste R₁, R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel I, R_4b stellt einen Niederalkoxyrest, einen Rest (in dem R₇, R₈ und R₉ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben), einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, einen Arylcarbamoylrest, eine Pyridylgruppe, die Gruppe eine 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylgruppe oder ein Niederalkoxycarbonylaminorest ist, einen Aryloxyrest, eine Tocopheryloxygruppe, einen 1-(Arylniederalkyl)- piperidyloxyrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkoxycarbonyl- substituierten Arylaminorest, einen Niederalkylsulfonylaminorest oder einen Arylsulfonylaminorest dar, mit der Maßgabe, daß R_4b keinen Niederalkoxyrest bedeutet, wenn R₁ ein C₁-C₉-Alkylen ist.

Gemäß dem Reaktionsschema 4 kann die erfindungsgemäße Verbindung 1 b durch Umsetzung der in den Reaktionsschemata 1 bis 3 erhaltenen Carbonsäure (7) mit dem Amin (8) erhalten werden. Die Reaktion kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, z. B. gemäß der nachstehend beschriebenen Amidbildungsreaktion.

a) Kondensationsreaktion, in der die Carbonsäure (7) mit dem Amin (8) in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird.

b) Ein gemischtes Säureanhydridverfahren, im dem die Carbonsäure (7) mit einem Alkylhalogenformat zu einem gemischten Anhydrid umgesetzt wird, mit dem das Amin (8) reagieren kann.

c) Ein aktiviertes Esterverfahren, in dem die Carbonsäure (7) in einen aktiven Ester umgewandelt wird, beispielsweise einen p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester, welcher dann mit dem Amin (8) behandelt wird.

d) Carbonsäurehalogenidverfahren, in dem das Halogenid der Carbonsäure (7) mit dem Amin (8) umgesetzt wird.

e) Andere Verfahren
Beispielsweise wird die Carbonsäure (7) mit einem Dehydrierungsmittel, beispielsweise Essigsäureanhydrid, behandelt, wobei man ein Säureanhydrid erhält, das mit dem Amin (8) umgesetzt werden kann. Als andere Ausführungsform ist es auch möglich, das Amin (8) bei einer hohen Temperatur und unter einem hohen Druck mit einem Ester der Carbonsäure (7), der durch Verwendung eines Niederalkohols erhalten wurde, zu behandeln.

Die vorstehend in a) bis e) beschriebenen Verfahren können unter im wesentlichen gleichen Bedingungen wie in üblichen entsprechenden Verfahren durchgeführt werden. Von den vorstehend beschriebenen Verfahren ist das Verfahren a) bevorzugt und wird nachstehend ausführlich beschrieben. Das Verfahren a) verwendet ein Kondensationsmittel, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), DCC-N-Hydroxysuccinimid (HOSu), DCC-N-Hydroxybenzotriazol (HOBt), DCC-N-Hydroxy-5-norbornen- 2,3-dicarboximid (HONB), Diphenylphosphorylazid (DPPA)- triäthylamin, Diäthylphosphorcyanidat (DEPC)-triäthylamin oder wasserlösliches Carbodiimid · HCl (WSCD · HCl)-HOBt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel. Wertvolle Lösungsmittel können die verschiedensten üblichen Lösungsmittel sein, solange sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele solcher geeigneten Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, Ester, wie Methylacetat oder Äthylacetat und aprotische polare Lösungsmittel, wie DMF, DMSO oder HMPA. Die üblicherweise verwendete Menge des Amins (8) liegt bei mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 1,2 Mole pro Mol der Carbonsäure (7). Das Kondensationsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol angesetzt, vorzugsweise etwa 1 bis 1,2 Mole pro Mol Carbonsäure (7).

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa -20 bis etwa 30°C vorzugsweise etwa -10°C bis Raumtemperatur durchgeführt und ist in etwa 3 bis etwa 24 Stunden beendet.

Die Amine (8), in denen R_4b einen Niederalkoxyrest oder eine Aminogruppe bedeutet, die als eine der Startverbindungen in der Umsetzung des Reaktionsschemas 4 verwendet werden, sind bekannte Verbindungen. Das Amin (8) in dem R_4b einen Rest bedeutet
(in dem R₇, R₈ und R₉ die in Formel I angegebene Bedeutung haben) kann leicht nach den verschiedensten üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise die üblicherweise zur Synthese von Peptiden verwendeten, die in der Literatur offenbart sind, beispielsweise M. Bodanszky, Y. S. Klausner, M. A. Ondetti: "Peptide Synthesis", 2. Ausgabe (1976) und "Seikagaku Jikken Koza", Bd. 1, Chemistry of Protein IV, herausgegeben von der Japanischen Biochemischen Gesellschaft und veröffentlicht von Tokyo Kagaku Dojin (1977), ebenso wie die in den Reaktionsschemata 5B und 6 nachfolgend aufgeführten Verfahren. Die anderen Amine (8) können mit Hilfe der nachfolgend gezeigten Reaktionsschemata synthetisiert werden.

Reaktionsschema 5A:

In den vorstehenden Formeln bedeutet R_A eine Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder tert.-Amyloxycarbonylgruppe, X stellt ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest dar und R_4b′ ist ein substituierter Niederalkylrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, ein Arylcarbamoylrest, eine Pyridylgruppe, die Gruppe eine 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylgruppe oder ein Niederalkoxycarbonylaminorest ist, oder R_4b′ bedeutet einen 1-(Arylniederalkyl)-piperidylrest.

Typische Vertreter für die durch den Rest X in der Verbindung (10) dargestellte Halogenatome sind Chlor, Brom oder Jod. Erläuternde Beispiele für Alkylsulfonyloxyreste sind Niederalkylsulfonyloxyreste, wie Methansulfonyloxy oder Äthansulfonyloxy. Beispiele für Arylsulfonyloxyreste sind p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Chlorbenzolsulfonyloxy oder Mesitylensulfonyloxy.

Gemäß dem im Reaktionsschema 5A beschriebenen Verfahren wird die Carbonsäure (9) mit der Verbindung (10) zur Verbindung (11) alkyliert. Die Alkylierungsreaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eine Base. Beispiele von wertvollen Lösungsmitteln sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol oder tert.-Butanol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Hexamethylphosphortriamid (HMPA). Beispiele von wertvollen Basen sind Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, und organische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecan-7-en (DBU). Die Base wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Mol eingesetzt, vorzugsweise etwa 1 bis 1,2 Mole pro Mol der Carbonsäure (9). Die Menge der Verbindung (10) beträgt üblicherweise mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 1,2 Mole pro Mol der Verbindung (9). Die Umsetzung wird üblicherweise bei 10 bis 100°C durchgeführt, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur und ist nach etwa 8 bis etwa 48 Stunden beendet.

Reaktionsschema 5B

In den vorstehenden Formeln hat R_A die vorstehend angegebene Bedeutung, R_4C stellt einen Arylrest, eine Tocopherylgruppe, oder R_4b, dar, R_4d bedeutet einen Niederalkoxycarbonyl-substituierten Arylrest, einen Niederalkylsulfonylrest oder einen Arylsulfonylrest, und R₇, R₈ und R₉ haben die für die Formel I angegebene Bedeutung.

Gemäß dem im Reaktionsschema 5B beschriebenen Verfahren wird die Carbonsäure (9) mit der Verbindung (12), (14) oder (16) zu der Verbindung (13), (15) oder (17) kondensiert. Die Kondensationsreaktion kann gemäß den vorstehend für das Reaktionsschema 4 beschriebenen Verfahren (a) bis (e) durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen (13), (15) und (17) in hohen Ausbeuten auch durch Verwendung von DCC oder WSCD.HCl in Gegenwart einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP) oder 4-Pyrrolidinpyridin hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel. Wertvolle Lösungsmittel können alle dem Fachmann bekannte sein, solange sie nicht die Umsetzung nachteilig beeinflussen, Beispiele solcher geeigneten Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, Ester, wie Methylacetat oder Äthylacetat und aprotische polare Lösungsmittel, wie DMF, DMSO oder HMPA. Die eingesetzten Mengen der Verbindungen (12), (14) und (16) liegen bei mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mole pro Mol der Carbonsäure (9). Das Kondensationsmittel wird in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 1,2 Mole, pro Mol der Carbonsäure (9) eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei -10°C bis 30°C, vorzugsweise etwa 0° bis Raumtemperatur und ist nach etwa 5 bis etwa 24 Stunden beendet.

Reaktionsschema 6

In den vorstehenden Formeln haben R_A und R_4b die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Gemäß dem im Reaktionsschema 6 beschriebenen Verfahren wird die Aminoschutzgruppe R_A durch katalytische Reduktion oder Säurebehandlung von der in den Reaktionsschemata 5A und 5B erhaltenen Verbindung (18) entfernt, so daß man das Amin (8) erhält.

Wenn der Rest R_A eine Benzyloxycarbonyl- oder p-Methoxybenzylcarbonylgruppe ist, kann das Amin (8) leicht durch katalytische Hydrierung erhalten werden. Die Reduktion wird gemäß einem üblichen katalytischen Verfahren durchgeführt, wobei die Hydrierung unter Verwendung eines üblicherweise eingesetzten Katalysators wie Platinoxid, Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladium-Schwarz durchgeführt wird. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich variieren. Sie beträgt üblicherweise etwa 5 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die Verbindung (18). Die Hydrierung unter Verwendung des Katalysators wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, niedrigen Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Äthanol, Äthern, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aprotischen polaren Lösungsmitteln, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Gemischen solcher Lösungsmittel durchgeführt. Die Hydrierung wird bei einem Wasserstoffdruck von beispielsweise 1 Atmosphäre und einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 40°C durchgeführt und ist nach etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden beendet.

Wenn der Rest R_A eine Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder tert.-Amyloxycarbonylgruppe darstellt, kann das Amin (8) leicht durch Säurebehandlung erhalten werden. Die Verbindung (18) wird mit einer Säure in Abwesenheit oder Gegenwart eines bindenden Mittels, wie Anisol, Thioanisol oder Dimethylsulfid behandelt, und man erhält das Amin (8) ohne irgendein Nebenprodukt. Beispiele von für die Säurebehandlung wertvollen Säuren sind Trifluoressigsäure (TFA), Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Essigsäure. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen, beispielsweise Äthern, wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, Estern, wie Methylacetat oder Äthylacetat und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Das bindende Mittel, beispielsweise Anisol, wird üblicherweise in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol eingesetzt, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 5 Mole pro Mol der Verbindung (18). Die Umsetzung wird bei etwa 0 bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 25°C durchgeführt und ist nach etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden beendet.

Reaktionsschema 7:

In den vorstehenden Formeln bedeutet der Rest R_4e R_4b oder eine Hydroxylgruppe (d. h. R_4e = R₄) und X und R₃ haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Gemäß dem im Reaktionsschema 7 beschriebenen Verfahren wird die Carbonsäure (20) mit dem im Reaktionsschema 6 hergestellten Amin (8) oder mit Prolin, d. h. dem Amin (19) zu der Verbindung (21) kondensiert. Die Kondensationsreaktion kann in der gleichen Weise wie sie im Reaktionsschema 4 beschrieben wurde, durchgeführt werden.

Reaktionsschema 8

In den vorstehenden Formeln haben die Reste R₁ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung, R_2a stellt einen Niederalkylrest dar und R_4a‴ bedeutet einen Niederalkoxyrest, einen Rest (in dem R₇ und R₈ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R_9a einen Niederalkylrest darstellt), einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, ein Arylcarbamoylrest, eine Pyridylgruppe, eine Gruppe eine 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylgruppe oder ein Niederalkoxycarbonylaminorest ist oder einen Aryloxyrest, Tocopheryloxyrest, 1-(Arylniederalkyl)-piperidyloxyrest oder einen Niederalkoxycarbonyl-substituierten Arylaminorest, R_4b‴ bedeutet eine Hydroxylgruppe oder einen Rest in dem R₇ und R₈ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einen Carboxy-substituierten Arylaminorest, und R_4c‴ stellt eine Aminogruppe, einen Niederalkylsulfonylaminorest oder einen Arylsulfonylaminorest dar.

Gemäß den im Reaktionsschema 8 (a) oder (b) beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen (22) oder (26) in Gegenwart einer basischen Verbindung zu den Verbindungen (23), (24), (25) oder (27) hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel. Beispiele von Lösungsmitteln sind niedrige Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, oder Acetonitril. Beispiele für basische Verbindungen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid.

Bei der Hydrolyse gemäß Reaktionsschema 8(a) hängen die Anteile der gebildeten Produkte von der Reaktionstemperatur, der Reaktionszeit und der Menge der basischen Verbindung ab, vor allem von der Menge der basischen Verbindung. Insbesondere erhält man, wenn die Menge der basischen Verbindung etwa 2,5 bis etwa 4 Mole pro Mol der Verbindung (22) beträgt, nur die Verbindung (23). Andererseits werden, wenn die Menge der basischen Verbindung etwa 1 bis etwa 1,5 Mole pro Mol der Verbindung (22) beträgt, die Verbindungen (23), (24) und (25) als Gemisch erhalten.

Bei der Hydrolyse gemäß Reaktionsschema 8(b) wird die basische Verbindung in einer Menge von etwa 1,2 bis etwa 2 Mole pro Mol der Verbindung (26) verwendet, wobei nur die Verbindung (27) in einer hohen Ausbeute erhalten werden kann.

Die vorstehenden Hydrolysereaktionen werden üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 40°C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und sind nach etwa 1 bis etwa 12 Stunden beendet.

Die gemäß den in den Reaktionsschemata 1 bis 8 beschriebenen Reaktionen erhaltenen Verbindungen können leicht vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden und nach üblichen Trennverfahren gereinigt werden, beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Destillations- oder Rekristallisationsverfahren, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder Ionenaustauschchromatographie.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können die erfindungsgemäßen Verbindungen als solche oder nach Formulierung in ein Arzneimittel,, zusammen mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägern, Menschen verabreicht werden. Die Dosierungsform des Arzneimittels ist nicht spezifisch begrenzt, sondern kann dem jeweiligen Zweck angepaßt werden. Für orale Mittel können Tabletten, Pulver, Granulate oder Lösungen verwendet werden. Parenterale Präparate umfassen beispielsweise injizierbare Lösungen. Die tägliche Dosis der aktiven Verbindung in dem Arzneimittel ist nicht besonders begrenzt, sondern kann innerhalb eines weiten Bereichs jeweils angepaßt werden. Üblicherweise liegt, um das gewünschte Resultat zu erhalten die Menge bei etwa 0,06 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise etwa 0,06 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Pro Dosierungseinheit werden etwa 1 bis etwa 500 mg der aktiven Verbindung eingesetzt.

Die oralen Präparate können nach üblichen Verfahren, beispielsweise in Form von Kapseln oder Lösungen hergestellt werden. Für die Herstellung von Tabletten wird die erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmakologisch verträglichen Träger, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum oder Gummiarabicum vermischt. Zur Herstellung von Kapseln wird die erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmakologisch verträglichen inerten Füllstoff oder Streckmittel gemischt und das Gemisch dann beispielsweise in Hartgelatine- oder Weichgelatinekapseln verteilt. Sirup oder Elixiere können durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit Süßstoffen, wie Saccharose, antiseptischen Mitteln, wie Methyl- oder Propylparaben, Färbemitteln oder Geschmacksmitteln hergestellt werden. Parenterale Präparate können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Zu ihrer Herstellung wird die erfindungsgemäße Verbindung in einem sterilisierten flüssigen Träger gelöst. Bevorzugte Träger sind Wasser und physiologische Kochsalzlösung. Flüssigpräparate, die die erwünschte Transparenz, Stabilität und Eignung für die parenterale Verabreichung aufweisen, können durch Auflösen von etwa 1 bis etwa 500 mg der aktiven Verbindung in Wasser und einem organischen Lösungsmittel und auch in Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 5000 hergestellt werden. Vorzugsweise enthalten solche Flüssigpräparate ein Gleitmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polycinylalkohol. Die Flüssigpräparate können weiterhin ein Bakterizid und Fungizid, wie Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal, Saccharose, Natriumchlorid und ähnliche isotonische Mittel, einen Stabilisator und Puffer enthalten.

Zur Verbesserung der Stabilität können parenterale Präparate in Behälter gefüllt und zur Entfernung des Wassers nach bekannten Verfahren lyophilisiert werden. Das lyophilisierte Pulver kann vor Gebrauch wieder aufgelöst werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Referenzbeispiele beschreiben die Herstellung von Ausgangsstoffen, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wertvoll sind.

In den Beispielen 1 bis 8 und den Referenzbeispielen 1 bis 12 haben die Ausdrücke "α-Isomer und β-Isomer" die folgende Bedeutung. Als Reaktionsprodukte des Cysteinderivats (5) im Reaktionsschema 2, in dem R₁ eine Adamantyl-, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest, und des 2-Brompropionsäuretert.-butylesters erhält man 2 Isomere. Das erste Eluat, das man bei einer Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Äther- n-Hexan erhält, ist nachstehend als α-Isomer bezeichnet, das zweite Eluat als β-Isomer. Ebenso werden die Verbindungen, die vom α-Isomer abstammen, α-Isomere genannt und die vom β-Isomer abstammen β-Isomere.

Referenzbeispiel 1

N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-adamantylthio)-äthyl]-alanin- tert.-butylester (α- und β-Isomere)

10 g S-1-Adamantyl-L-cystein-äthylester und 7,3 g 2-Brompropionsäuretert.- butylester werden in 30 ml HMPA gelöst. Die Lösung wird mit 4,9 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und das Gemisch dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat betrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule getrennt und gereinigt, wobei ein 1 : 3-Gemisch von Äther und n-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält als erstes Eluat das α-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute vom 3,6 g.
[α] = +11,2° (c = 1,3, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,1-2,4 (22H, m),
1,45 (9H, s),
2,81 (2H, d, J = 6 Hz),
3,40 (2H, q, J = 7 Hz),
4,20 (2H, q, J = 7 Hz)

Das β-Isomer der Titelverbindung wird aus dem zweiten Eluat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 1,9 g erhalten.[α] = -9,1° (c = 0,3, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,2-2,2 (22HM, m),
1,47 (9H, s),
2,71 (1H, d-d, J = 14 Hz, 8 Hz),
2,90 (1H, d-d, J = 14 Hz, 6 Hz,),
3,19 (1H, q, J = 7 Hz),
3,43 (1H, d-d, J = 6 Hz, 8 Hz),
4,21 (2H, q, J = 7 Hz)

Referenzbeispiele 2 bis 7

Die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel (1) erhalten.

Tabelle I

Referenzbeispiel 8

Herstellung von N-[(R)-1-äthoxycarbonyl-2-(1-adamantylthio)- äthyl]-alanin (β-Isomer)

1,8 g des im Referenzbeispiel 1 erhaltenen β-Isomeren vom N-[(R)-1-äthoxycarbonyl-2-(1-adamantylthio)-äthyl]-alanin- tert.-butylester werden in 25%iger Bromwasserstoffsäure-Essigsäure gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen und das Gemisch dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocket. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methylenchlorid kristallisiert. Man erhält das β-Isomer der Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,2 g und einem F von 68 bis 72°C. [α] = +3,3° (c = 0,7, Äthanol).

Referenzbeispiele 9 bis 12

Die in der folgenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen werden nach dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 8 erhalten.

Tabelle II

Beispiel 1

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-adamantylthio)- äthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester (β-isomer)

830 mg des in Referenzbeispiel 6 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-adamantylthio)-äthyl]-alanin und 390 mg (S)-Prolin-tert.-butylester werden in 10 ml DMF gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren mit 418 mg WSCD · HCl, 308 mg N-Hydroxybenzotriazol und 0,64 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt und dann weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und dieses Gemisch dann in einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu einer schwach alkalischen Lösung gelöst. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei ein 30 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält das β-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 660 mg.[α] = -64,9° (c = 0,3, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,5 Hz),
1,44, 1,46 (insgesamt 9H, jeweils s),
1,6-2,2 (21H, m), 2,71 (1H, d-d, J = 6 Hz, 13 Hz),
2,88 (1H, d-d, J = 7 Hz, 13 Hz),
3,39 (1H, d-d, J = 6 Hz, 7 Hz), 3,58 (1H, q,
J = 5,6 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,35-4,5 (1H, m)

Beispiel 2

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-methylcyclohexylthio)- äthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester (β-Isomer)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelverbindung als farbloses Öl aus 2,0 g N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl- 2-(1-methylcyclohexylthio)-äthyl]-alanin, das in Referenzbeispiel 9 hergestellt wurde, erhalten. Die Ausbeute beträgt 2,9 g.[α] = -75,1° (c = 0,7, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28 (3H, s),
1,44, 1,46 (insgesamt 9H, jeweils s), 1,2-2,4 (17H, m),
2,65 (1H, d-d, J = 13 Hz, 7 Hz), 2,82 (1H, d-d, J = 13 Hz, 6 Hz),
3,55 (1H, d-d, J = 7 Hz, 6 Hz), 3,5-3,8 (3H, m),
4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,3-4,6 (1H, m).

Beispiel 3

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(2-indanylthio)- äthyl]-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester (β-Isomer)

1,2 g des in Referenzbeispiel 10 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(2-indanylthio)-äthyl]-alanin, 670 mg (S)-Prolin-tert.-butylester und 710 mg DEPC (Gehalt 90%) werden in 20 ml DMF gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 400 mg Triäthylamin in 5 ml DMF versetzt. Die Lösung wird 15 Stunden gerührt, wobei in dieser Zeit die Temperatur langsam auf Raumtemperatur erhöht wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei ein 30 : 1- Gemisch von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält das β-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 1,7 g.[α] = -69,7° (c = 0,7, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, d, J = 7 Hz),
1,44, 1,46 (insgesamt 9H, jeweils s),
1,6-2,2 (4H, m), 2,29 (1H, brs), 2,7-3,8 (11H, m),
4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,15 (4H, s).

Beispiel 4

Herstellung von N-[(R)-1-Ähtoxycarbonyl-2-cyclopentylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester (β-Isomer)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 wird das β-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl aus 590 mg des β-Isomeren von N-[(R)-1-äthoxycarbonyl-2-cyclopentylethioäthyl]- alanin von Referenzbeispiel 12 in einer Ausbeute von 737 mg erhalten.[α] = -88,1° (c = 0,6, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29 (3H, d, J = 7 Hz),
1,44, 1,47 (insgesamt 9H, jeweils s),
1,4-2,3 (12H, m), 2,65 (1H, d-d, J = 13 Hz, 6 Hz),
2,86 (1H, d-d, J = 13 Hz, 6 Hz), 3,0-3,3 (1H, m),
3,3-3,7 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,3-4,5 (1H, m).

Beispiel 5

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1-adamantylthio)- äthyl]-alanyl-(S)-prolin (β-Isomer) und dem L-Argininsalz davon

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 8 wird die Titelverbindung als farbloser amorpher Feststoff aus 632 mg des β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(1- adamantylthio)-äthyl]-alanyl-S-prolin-tert.-butylester von Beispiel 1 mit einer Ausbeute von 470 mg hergestellt.

470 mg der in der vorstehenden Reaktion erhaltenen Verbindung werden in 5 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 181 mg L-Arginin in 2 ml Wasser unter Rühren versetzt. Das Wasser und das Äthanol werden abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält das L-Argininsalz der Titelverbindung als farbloses Pulver in einer Ausbeute von 309 mg und einem F. von 115-120°C.[α] = -32,5° (c = 0,5, Äthanol).

Beispiele 6-8

Die in der nachfolgenden Tabelle III aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 erhalten.

Tabelle III

In den Referenzbeispielen 13 bis 26 und den Beispielen 9 bis 26 haben die Ausdrücke α-Isomer und β-Isomer die folgende Bedeutung.

Als Reaktionsprodukte aus S-(N-substituierter Carbamoylmethyl)- L-cysteinäthylester und 2 Brompproionsäure-tert.-butylester erhält man zwei Isomere. Das bei einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Äther-n-Hexan erhaltene erste Eluat wird nachstehend als α-Isomer, das zweite Eluat als β-Isomer bezeichnet. Ebenso werden nachstehend die Verbindungen, die vom α-Isomer abstammen α-Isomere genannt und die vom β-Isomer abstammen β-Isomere.

Referenzbeispiel 13

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamoylmethylthioäthyl]- alanin-tert.-butylester (α- und β-Isomere)

Eine Lösung von 5,5 g S-Cyclopentylcarbamoylmethyl-L- cysteinäthylester und 4,2 g 2-Brompropionsäure-tert.-butylester in 10 ml HMPA wird mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei ein 10 : 1-Gemisch aus Äther und n-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält aus dem ersten Eluat das a-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 1,36 g.
[α] = +28,6° (c = 0,9, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,27 (3H, d, J = 7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz),
1,45 (9H, s), 1,5-2,1 (8H, m), 2,83 (2H, d, J = 6 Hz),
3,26 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz).

Aus dem zweiten Eluat wird das β-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 1,94 g erhalten.[α] = -33,4° (c = 0,6, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz),
1,47 (9H, s), 1,5-2,2 (8H, m), 3,26 (2H, s),
4,21 (2H, q, J = 7 Hz).

Referenzbeispiel 14

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-benzylcarbamoylmethylthioäthyl]- (R,S)-alanin-tert.-butylester

2,2 g S-Benzylcarbamoylmethyl-L-cysteinäthylester und 1,6 g 2-Brompropionsäure-tert.-butylester werden in 5 ml HMPA gelöst. Die Lösung wird mit 1,0 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch dann 34 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und das Gemisch dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule, wobei ein 40 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel verwendet wird, gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 2,3 g[α] = -9,6° (c = 0,9, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43 (9H, s),
3,34 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz),
4,44, 4,45 (insgesamt 2H, jeweils s), 7,30 (5H, s).

Referenzbeispiele 15 bis 17

Die in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 14 erhalten.

Tabelle IV

Referenzbeispiel 18

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamoylmethylthioäthyl]- alanin (β-Isomer)

1,84 g des in Referenzbeispiel 13 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamoylmethylthioäthyl]- alanin-tert.-butylesters werden in 5 ml 25prozentiger HBr-Essigsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Bromwasserstoffsäure-Essigsäure wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen und das Gemisch anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird mit Äther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle der Titelverbindung werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 670 mg, der F. liegt bei 119 bis 121°C.[α] = -31,9° (c = 0,5, Äthanol).

Referenzbeispiel 19-22

Die in der nachstehenden Tabelle V aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 18 erhalten.

Tabelle V

Tabelle V - Fortsetzung

Referenzbeispiel 23

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(N-benzyl-N-isopropylcarbamoylmethylthio)- äthyl]-(R,S)-alanin

Eine Lösung von 10 g S-(N-Benzyl-N-isopropylcarbamoylmethyl)- L-cysteinäthylester in 30 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird unter Eiskühlung mit 13 g Brenztraubensäure versetzt. Das Gemisch wird mit einer 4 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. 3,7 g Natriumcyanoborhydrid werden nach und nach zugesetzt und das Gemisch dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und die wäßrige Schicht dann mit 10prozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäure gereinigt, wobei ein 15 : 1-Gemisch aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,8 g.[α] = +3,2° (c = 1,0, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,12 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H, d, J = 7 Hz),
1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz),
2,0-3,8 (7H, m), 4,18, 4,21 (insgesamt 2H, jeweils q,
J = 7 Hz), 4,53 (2H, s), 6,74 (1H, brs), 7,23 (5H, s).

Referenzbeispiele 24-26

Die in der nachfolgenden Tabelle VI aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 23 erhalten.

Tabelle VI

Beispiel 9

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamoylmethylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester (β-Isomer)

600 mg des in Referenzbeispiel 18 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamoylmethylthioäthyl]- alanin und 330 mg (S)-Prolin-tert.-butylester werden in 5 ml DMF gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 314 mg DEPC (Konzentration 90%) in 2 ml DMF und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 0,3 ml Triäthylenamin in 1 ml DMF versetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt und anschließend weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein 35 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol verwendet wird. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 740 mg.[α] = -87,9° (c = 0,4, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz),
1,44, 1,46 (insgesamt 9H, jeweils s), 1,5-2,2 (12H, m),
3,26 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 4,3-4,5 (1H, m).

Beispiele 10-17

Die in der nachfolgenden Tabelle VII aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9 erhalten.

Tabelle VII

Tabelle VII - Fortsetzung

Tabelle VII - Fortsetzung

Beispiel 18

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamoylmethylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin (β-Isomer) und des Maleats davon

580 g des in Beispiel 9 hergestellten β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamoylmethylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin-tert.-butylesters werden in 1,5 ml 25prozentiger Bromwasserstoffsäure-Essigsäure gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Bromwasserstoffsäure- Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 4 eingestellt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 546 mg.

540 mg der vorstehend erhaltenen Verbindung werden in 5 ml THF gelöst und mit einer Lösung von 140 mg Maleinsäure in 10 ml THF versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus THF-Äther umkristallisiert. Man erhält das Maleat der Titelverbindung in einer Ausbeute von 215 mg.[α] = -48,0° (c = 1,4, Äthanol)
NMR (CD₃OD) : δ 1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz),
1,4-2,2 (12H, m), 3,26 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz),
4,3-4,5 (1H, m), 6,26 (2H, s).

Beispiele 19-26

Die in der nachfolgenden Tabelle VIII aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 erhalten.

Tabelle VIII

Tabelle VIII - Fortsetzung

In den Referenzbeispielen 27 bis 50 und den Beispielen 27 bis 61 haben die Ausdrücke α-Isomer und β-Isomer die folgende Bedeutung.

Bei der Umsetzung von S-Alkyl-L-cysteinäthylester und 2-Brompropionsäure-tert.-butylester erhält man zwei Isomere. Das bei einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Äther-n-Hexan erhaltene erste Eluat wird nachstehend als α-Isomer bezeichnet, das zweite Eluat als β-Isomer. Ebenso werden die Verbindungen, die vom α-Isomer abstammen, α-Isomere genannt, die vom β-Isomer abstammenden Verbindungen β-Isomere.

Referenzbeispiel 27

Herstellung von N-Butyloxycarbonyl-(S)-prolyl-(S)-prolin- tert.-butylester.

5,0 g N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolin, 3,4 g (S)-Prolin- tert.-Butylester, 4,0 g WSCD · HCl und 2,7 g HOBt werden in 15 ml DMF gelöst. Die Lösung wird mit 2,8 ml Triäthylamin unter Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann in Eiswasser gegossen, anschließend wird es mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 10prozentiger Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und zuletzt mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus n-Hexan auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt 6,9 g, der F. liegt bei 89 bis 90,5°C.[α] = -107,1° (c = 0,9, Äthanol).

Referenzbeispiel 28

Herstellung von (S)-Prolyl-(S)-prolin-tert.-butylesterhydrochlorid

6,5 g des in Referenzbeispiel 27 hergestellten N-Benzyloxycarbonyl- (S)-prolyl-(S)-prolin-tert.-Butylesters werden in 30 ml Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wird unter Verwendung von etwa 2 g 10prozentigem Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator katalytisch reduziert. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 15 ml Äther gelöst und unter Eiskühlung mit 4,5 ml 4 N HCl-Äthylacetat ersetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,1 g.[α] = -140,1° (c = 0,5, Äthanol).

Referenzbeispiel 29

(a) Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]- alanin-tert.-butylester (α- und β-Isomere)

5,9 g S-Heptyl-L-cysteinäthylester und 5,5 g 2-Brompropionsäure- tert.-butylester werden in 20 ml HMPA gelöst und mit 3,4 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen, anschließend wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule aufgetrennt und gereinigt, wobei ein 1 : 3-Gemisch von Äther und n-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält das α-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl aus dem ersten Eluat mit einer Ausbeute von 2,8 g.
[α] = +26,9° (c = 0,9, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 0,88 (3H, t, J = 5 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7 Hz),
1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 1,45 (9H, s),
2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80 (2H, d, J = 6 Hz),
3,32 (1H, q, J = 7 Hz), 3,46 (1H, t, J = 7 Hz),
4,20 (2H, q, J = 7 Hz).

Das β-Isomer der Titelverbindung wird aus dem zweiten Eluat als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 2,6 g erhalten.
[α] = -38,6° (c = 1,3, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz),
1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 1,47 (9H, s)
2,54 (2H, t, J = 7 Hz), 2,70 (1H, d-d, J = 13 Hz, 7,5 Hz),
2,92 (1H, d-d, J = 13 Hz, 5 Hz), 3,29 (1H, q, J = 7 Hz),
3,47 (1H, d-d, J = 5 Hz, 7,5 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz)

(b) Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-Heptylthioäthyl]- alanin (β-Isomer)

2,4 g des vorstehend erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl- 2-heptylthioäthyl]-alanin-tert.-butylester werden in 10 ml TFA gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das TFA unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen, und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat wird der pH-Wert auf einen Wert von 4 eingestellt. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhält das β-Isomer der Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,8 g und einem F. bis 124 bis 126°C.
[α = -25,1° (c = 0,7, DMF).

Beispiel 27

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)-prolin-tert.-butylester (β-Isomer)

2,6 g des in Referenzbeispiel 29 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanin, 2,5 g des in Referenzbeispiel 28 hergestellten (S)-Prolyl-(S)- prolin-tert.-butylesters, 1,7 g WSCD · HCl und 1,1 g HOBt werden in 25 ml DMF gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren mit 3,6 ml Triäthylamin versetzt und anschließend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäure gereinigt, wobei ein 30 : 1-Gemisch aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 3,5 g.[α] = -121,5° (c = 1,0, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 0,87 (3H, t, J = 5,5 Hz), 1,1-1,4 (16H, m),
1,43 (9H, s), 1,72-2,2 (8H, m),
2,52 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3-3,9 (6H, m),
4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,4-4,6 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m).

Beispiele 28-31

Die in der nachstehenden Tabelle IX aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27 erhalten.

Tabelle IX

Tabelle IX - Fortsetzung

Referenzbeispiel 30

(a) Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-pentylthioäthyl]- alanin-tert.-butylester (α- und β-Isomere)

8,6 g S-Pentyl-L-Cysteinäthylester und 8,2 g 2-Brompropionsäure- tert.-butylester werden in 20 ml HMPA gelöst und mit 5,5 ml Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei ein 1 : 2-Gemisch von Äther und n-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält das α-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl aus dem ersten Eluat in einer Ausbeute vom 3,9 g.[α] = +28,6° (c = 1,0, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 0,90 (3H, t, J = 5,5 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7 Hz),
1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,3-1,8 (6H, m),
2,56 (2H, t, J = 7 Hz), 2,81 (2H, d, J = 8 Hz),
3,32 (1H, q, J = 7 Hz), 3,46 (1H, t, J = 6 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz).

Als weiteres Produkt wird aus dem zweiten Eluat das β-Isomer in einer Ausbeute von 3,6 g erhalten.[α] = -42,2° (c = 1,0, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 0,90 (3H, t, J = 5,5 HZ), 1,30 (3H, d, J = 7 Hz),
1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 1,3-1,8 (6H, m),
2,23 (1H, brs), 2,54 (2H, t, J = 7 Hz),
2,70 (1H, d-d, J = 13 Hz, 8 Hz), 2,92 (1H, d-d, J = 13 Hz, 5,5 Hz)
3,29 (1H, q, J = 7 Hz), 3,45 (1H, d-d, J = 8 Hz, 5,5 Hz),
4,21 (2H, q, J = 7 Hz).

(b) Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-pentylthioäthyl]- alanin (β-Isomer).

800 mg des vorstehend erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)- 1-Äthoxycarbonyl-2-pentylthioäthyl]-alanin-tert.-butylesters werden in 5 ml TFA gelöst und die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das TFA wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen und der pH-Wert der Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 4 eingestellt. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält das β-Isomer der Titelverbindung in einer Ausbeute von 580 mg und einem F. von 124 bis 125°C.[α] = -28,1° (c = 0,9, DMF).

Beispiel 32

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxyarbonyl-2-pentylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)-prolin-tert.-butylester (β-Isomer)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27 wird die Titelverbindung als farbloses Öl aus 700 mg des in Referenzbeispiel 30 hergestellten β-Isomeren von N-[(R)-1- Äthoxycarbonyl-2-pentylthioäthyl]-alanin und 730 mg des Hydrochlorids des in Referenzbeispiel 28 hergestellten (S)-Prolyl-(S)-prolin-tert.-butylesters in einer Ausbeute von 930 mg hergestellt.[α] = -144,4° (c = 0,4, Äthanol).
NMR (CDCl₃) : δ 0,89 (3H, t, J = 5,5 Hz,), 1,1-1,4 (12H, m),
1,43 (9H, s), 1,8-2,3 (8H, m), 2,52 (2H, t, J = 7 Hz),
3,3-3,9 (6H, m), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,3-4,5 (1H, m),
4,5-4,8 (1H, m).

Beispiel 33

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)-prolin (β-Isomer) und des L-Argininsalzes davon

3,1 g des in Beispiel 27 erhaltenen β-Isomers von N-[(R)-1- Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolyl-(S)- prolin-tert.-butylesters werden in 10 ml 25prozentiger Bromwasserstoffsäure-Essigsäure gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Lösung von Natr 27645 00070 552 001000280000000200012000285912753400040 0002003615512 00004 27526iumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, und der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit 10prozentiger Salzsäure auf einen Wert von 4 eingestellt. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mehrere Male mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 2,3 g.

2,3 g der vorstehend erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 780 mg L-Arginin in 6 ml Wasser versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt, welches anschließend unter vermindertem Druck abgedampft wird. Dieses Verfahren der Zugabe und Entfernung von Äthanol wird mehrere Male wiederholt.

Der Rückstand wird mit Äthylacetat-n-Hexan versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält das Argininsalz der Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,5 g.[α] = -92,0° (c = 1,3, Äthanol)
NMR (CD₃OD) : δ 0,90 (3H, t, J = 5,5 Hz),
1,1-1,6 (16H, m), 1,6-2,3 (12H, m),
2,3-2,9 (4H, m), 3,1-3,8 (9H, m),
4,19 (2H, q, J = 7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m).

Beispiele 34-37

Die in der nachfolgenden Tabelle X aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 33 erhalten.

Tabelle X

Tabelle X - Fortsetzung

Beispiel 38

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-pentylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin (β-Isomer) und das L-Argininsalz davon

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 33 wird die Titelverbindung als farbloses Öl aus 890 mg des in Beispiel 32 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl- 2-pentylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolyl-(S)-prolin-tert.- butylester in einer Ausbeute von 690 mg erhalten (frei) L-Argininsalz[α] = -84,1° (c = 0,5, Äthanol)
15 NMR (CD₃OD) δ 0,91 (3H, t, J = 5,5 Hz) 1,1-1,6 (12H, m),
1,6-2,3 (12H, m), 2,4-2,9 (4H, m)
3,1-3,8 (9H, m), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz),
4,2-4,5 (1H, m)

Referenzbeispiel 31

Herstellung von N-tert.-Butoxycarbonyl-(S)-prolinphenylcarbamoylmethylester

2,8 g N-tert.-Butoxycarbonyl-(S)-prolin und 2,8 g Phenylcarbamoylmethylbromid werden in 15 ml DMF gelöst. Die Lösung wird mit 1,1 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei Chloroform als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 3,5 g.[α] = -31,3° (c = 0,7, Äthanol)
NMR (CDCl₃): δ 1,42 (9H, s), 3,3-3,7 (2H, m),
4,3-4,5 (1H, m),
4,68 (1H, d, J = 15 Hz), 4,89 (1H, d, J = 15 Hz),
7,0-7,9 (5H, m).

Referenzbeispiel 32

Herstellung von N-tert.-Butoxycarbonyl-(S)-prolin-phenylester

3,0 g N-tert.-Butoxycarbonyl-(S)-prolin, 1,3 g Phenol und 340 mg 4-DMAP werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren mit 2,7 g WSCD · HCl versetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 10prozentiger Salzsäure, Wasser, 5prozentiger wäßriger Lösung von Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen, und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 3,5 g (der F. liegt bie 64 bis 66°C).[α] = -68,5° (c = 0,6, Äthanol).

Referenzbeispiele 33-45

Die in der nachstehenden Tabelle XI aufgeführten Verbindungen werden gemäß den allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 31 und 32 erhalten. In der Tabelle bedeutet Ph eine Phenylgruppe, Boc steht für tert.-Butoxycarbonyl und Z bedeutet Benzyloxycarbonyl (diese Abkürzungen gelten auch für die anderen Tabellen).

Tabelle XI

Tabelle XI - Fortsetzung

Tabelle XI - Fortsetzung

Referenzbeispiel 46

Herstellung von (S)-Prolinphenylester-hydrochlorid

2,8 g des in Referenzbeispiel 32 erhaltenen N-tert.-Butoxycarbonyl- (S)-prolinphenylesters werden in 25 ml 4 N Salzsäure- Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat-Äther versetzt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 1,9 g.[α] = -22,1° (c = 0,9, Äthanol).

Referenzbeispiel 47

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-propylthioäthyl]- alanin-tert.-butylester (α- und β-Isomere)

7,9 g S-Propyl-L-cysteinäthylester und 12,4 g 2-Brompropionsäure- tert.-butylester werden in 40 ml HMPA gelöst. Die Lösung wird mit 8,3 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch anschließend 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei ein 1 : 3-Gemisch von Äther und n-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält das α-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl aus dem ersten Eluat in einer Ausbeute von 4,4 g.[α] = +29,9° (c = 0,9, Äthanol)
NMR (CD₃OD): δ 0,98 (3H, t, J = 7 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7 Hz)
1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 2,53 (2H, t, J = 6 Hz),
2,79 (2H, d; J = 6 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz)

Aus dem zweiten Eluat erhält man das β-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 4,8 g.
[α] = -44,4° (c = 0,7, Äthanol)
NMR (CD₃OD) : δ 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7 Hz),
1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s),
2,52 (2H, t, J = 7 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz).

Referenzbeispiel 48

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-propylthioäthyl]- alanin (β-Isomer).

4,7 des in Referenzbeispiel 47 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-propylthioäthyl]-alanin- tert.-butylester werden in 15 ml TFA gelöst. Die Lösung wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das TFA unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen und der pH-Wert der Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 4 eingestellt. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhält das β-Isomer der Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,9 g.
NMR (CD₃OD) : δ 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz),
1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7 Hz),
3,52 (1H, q, J = 7 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz).

Beispiel 39

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-propylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin-methoxycarbonylmethylester (β-Isomer) und das Maleat davon

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 46 werden 440 mg (S)-Prolinmethoxycarbonylmethylester-hydrochlorid aus 650 mg des in Referenzbeispiel 33 erhaltenen N-tert.-Butoxycarbonyl-(S)-prolin-methoxycarbonylmethylesters erhalten. 430 mg des in Referenzbeispiel 48 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-propylthioäthyl]- alanin und 440 mg (S)-Prolinmethoxycarbonylmethylester- hydrochlorid werden in 10 ml DMF gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 360 mg DEPC (Gehalt 90%) in 2 ml DMF und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 0,51 ml Triäthylamin in 2 ml DMF versetzt. Die Lösung wird unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt und dann weitere 10 Stunden beim Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und die Mischung anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei ein 40 : 1-Gemisch aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält das β-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 610 mg.

610 mg der vorstehend erhaltenen Verbindung werden in 25 ml Äthylacetat gelöst. In der Lösung werden 163 mg Maleinsäure gelöst und das Lösungsmittel anschließend unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden aus Äthylacetat-Äther wieder ausgefällt, wobei man das Maleat des β-Isomeren der Titelverbindung in einer Ausbeute von 507 mg mit einem F. von 107-108°C erhält.[α] = -80° (c = 0,5, Methanol).

Beispiel 40

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin-2-methoxycarbonylphenylamid (β-Isomer) und das Maleat davon

1,9 g des in Referenzbeispiel 39 erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl- (S)-prolin-2-methoxycarbonylphenylamids werden in 20 ml Äthynol gelöst. Die Lösung wird mit 1 g 10prozentigem Palladium auf Kohlenstoff versetzt und das Gemisch dann bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Nach 1 1/2 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. man erhält 950 mg (S)-Prolin- 2-methoxycarbonylphenylamid.

1,1 g des in Referenzbeispiel 29 (b) erhaltenen β-Isomeren von n-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanin, 890 mg (S)-Prolin-2-methoxycarbonylphenylamid, 760 mg WSCD · HC1 und 490 mg HOBt werden in 20 ml DMF gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt und anschließend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äthylenacetat extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei ein 30 : 1-Gemisch aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Man erhält das β-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 1,6 g.

1,6 g der vorstehend erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Äthylacetat gelöst. In der Lösung werden 350 mg Maleinsäure gelöst und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und die ausgefallenen Kristalle filtriert. Die Kristalle werden aus Äthylenacetat-Äther umkristallisiert, wobei man das Maleat des β-Isomeren der Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,2 g und mit einem F. von 118-120°C erhält.[α] = -92,3° (c = 0,8, Äthanol).

Beispiele 41-55

Die in der nachfolgenden Tabelle XII aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 39 und 40 erhalten.

Tabelle XII

Referenzbeispiel 49

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclooctylthioäthyl]- alanin-tert.-butylester (α- und β-Isomere)

Die Titelverbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 1 hergestellt.
α-Isomer[α] = +26,8° (c = 0,9, Äthanol)
NMR (CDCl₃) : δ 1,28 (3H, d, J = 7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz),
1,45 (9H, s), 1,4-2,1 (15H, m), 2,34 (1H, brs),
2,81 (2H, d, J = 6 Hz), 3,33 (1H, q, J = 7 Hz),
3,46 (1H, t, J = 6 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz). β-Isomer[α] = -31,5° (c = 1,0, Äthanol)
NMR (CDCL₃) : δ 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 1,30 3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s),
1,4-2,1 (15H, m), 2,24 (1H, brs), 2,5-3,2 (2H, m),
3,2-3,6 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz).

Referenzbeispiel 50

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclooctylthioäthyl]- alanin (α- und β-Isomere)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Referenzbeispiel 8 werden die Titelverbindungen (α- und β-Isomere) jeweils aus den α- und β-Isomeren des in Referenzbeispiel 49 erhaltenen N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclooctylthioäthyl]-alanin- tert.-butylesters erhalten.
α-Isomer[α] = +21,6° (c = 0,5, DMF)
F. 102-106°C.
β-Isomer[α] = -18,9° (c = 0,5, DMF)
F. 139-143 C.

Beispiel 56

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclooctylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin-methylester (β-Isomer)-maleat

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 39 wird die Titelverbindung aus dem in Referenzbeispiel 50 erhaltenen β von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclooctylthioäthyl]- alanin und (S)-Prolinmethylester-hydrochlorid hergestellt. F. 116-117°C.[α] = -57,2° (c = 0,4, Methanol).

Beispiel 57 und 58

Die in der nachfolgenden Tabelle XIII aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 56 erhalten.

Tabelle XIII

Beispiel 59

Herstellung von N-[(R)-1-Carboxy-2-cyclopentylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin (β-Isomer)

300 mg des Maleats des in Beispiel 57 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolinmethylester werden in 2 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2,9 ml 1N-NaOH versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und unter Eiskühlung mit 2N-HCl neutralisiert. Das Lösungsmittel wird vollständig durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie getrennt (Säule: Chemcosorb 7-ODS-H, Elutionsmittel: 50 : 50 0,4-Gemisch aus Methanol, Wasser und Essigsäure). Das Lösungsmittel wird abdestilliert, nach Zugabe von 4 ml Äther werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Man erhält die Titelverbindung als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 160 mg und einem F. von 85 bis 95°C.[α] = -98,0° (c = 0,1, Methanol)

Beispiel 60

Herstellung von N-[(R)-1-Carboxy-2-(2-indanyl)-thioäthyl]- alanyl-(S)-prolin (β-Isomer)

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 59 erhält man die Titelverbindung als weiße Kristalle aus 300 mg des Maleats des in Beispiel 58 erhaltenen β-Isomeren von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(2-indanyl)-thioäthyl]-alanyl- (S)-prolinmethylester in einer Ausbeute von 165 mg mit einem F. von 96 bis 100°C.[α] = -78° (c = 0,1, Methanol).

Beispiel 61

Herstellung von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl- alanyl-(S)-prolyl-(S)-phenylalaninmethylester (β-Isomer)-Maleat

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 39 wird die Titelverbindung aus dem in Referenzbeispiel 29 erhaltenen N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanin (β-Isomer) und (S)-Prolyl-(S)-phenylalaninmethylesterhydrochlorid erhalten.[α] = -41,9° (c = 0,8, Äthanol)
NMR (CD₃OD) : δ 0,90 (3H, t, J = 5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz),
1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7 Hz),
3,65 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 6,26 (2H, s),
7,24 (5H, s).

Herstellungsbeispiel 1

Herstellung von Tabletten

1000 jeweils 5 mg des Maleats von n-[(R)-1-Äthoxycarbonyl- 2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolinmethoxycarbonylmethylester (β-Isomer) enthaltende Tabletten zur oralen Verabreichung werden gemäß der folgenden Zubereitung hergestellt.

BestandteilMenge (g) Maleat von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-
2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-
methoxycarbonylmethylester (β-Isomer)5 Lactose (Japanisches Arzneibuch)50 Maisstärke (Japanisches Arzneibuch)25 Kristalline Cellulose (Japanisches Arzneibuch)25 Methylcellulose (Japanisches Arzneibuch)1,5 Magnesiumstearat (Japanisches Arzneibuch)1

Das Maleat von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolinmethoxycarbonylmethylester (β-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gründlich gemischt und mit einer 5prozentigen wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wird durch ein 200 Mesh (0,074 mm) Sieb gegeben und mit Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wird in Tabletten gepreßt.

Herstellungsbeispiel 2

Herstellung von Kapseln

1000 jeweils 10 mg des Maleats von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl- 2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-2-methoxyäthylester (β-Isomer) Hartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung werden gemäß der folgenden Zubereitung hergestellt.

BestandteilMenge (g) Maleat von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2- heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-2-
methoxyäthylester (β-Isomer)10 Lactose (Japanisches Arzneibuch)80 Stärke (Japanisches Arzneibuch30 Talkum (Japanisches Arzneibuch5 Magnesiumstearat (Japanisches Arzneibuch)1

Die vorstehenden Bestandteile werden fein gemahlen und zur Gewinnung eines homogenen Gemisches gründlich gerührt. Das Gemisch wird in Kapseln mit der gewünschten Größe zur oralen Verabreichung eingefüllt.

Herstellungsbeispiel 3

Herstellung von Injektionslösungen

Eine sterilisierte wäßrige Lösung zur parenteralen Verabreichung wird gemäß der folgenden Zubereitung hergestellt.

BestandteilMenge (g) N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolin-1-phenylmethyl-
3-piperidylester (β-Isomer)-dihydrochlorid1 Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 (Japanisches Arzneibuch)0,3 Natriumchlorid (Japanisches Arzneibuch)0,9 Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Japanisches Arzneibuch)0,4 Natriummetabisulfit (Japanisches Arzneibuch)0,1 Methylparaben (Japanisches Arzneibuch)0,18 Propylparaben (Japanisches Arzneibuch)0,02 Destilliertes Wasser zur Injektion100 (ml)

Die vorstehenden Parabene, das Natriummetabisulfit und Natriumchlorid werden bei 80°C in etwa 50 ml destilliertem Wasser für die Injektion unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf 40°C gekühlt. In dieser Lösung werden N-[(R)-1- Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-1- phenylmethyl-3-piperidylester (β-Isomer)-dihydrochlorid, Polyäthylenglykol und Polyäthylensorbitanmonooleat gelöst. Die Lösung wird zur Erreichung des gewünschten Endvolumens mit etwa 50 ml destilliertem Wasser zur Injektion versetzt und das Gemisch anschließend unter Verwendung eines geeigneten Filterpapiers durch Sterilfiltration sterilisiert. Zur Herstellung der Injektionspräparate wird jeweils 1 ml der Lösung in einzelne Ampullen eingefüllt.

Herstellungsbeispiel 4

Herstellung von Tabletten

1000 jeweils 5 mg des Maleats von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl- 2-cyclopentylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolinmethylester (β-Isomer) enthaltende Tabletten zur oralen Verabreichung werden gemäß der folgenden Zubereitung hergestellt.

BestandteilMenge (g) N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolinmethylester-
(β-Isomer)-maleat5 Lactose (Japanisches Arzneibuch)50 Maisstärke (Japanisches Arzneibuch)25 Kristalline Cellulose (Japanisches Arzneibuch)25 Methylcellulose (Japanisches Arzneibuch)1,5 Magnesiumstearat (Japanisches Arzneibuch)1

N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylthioäthyl]-alanyl- (S)-prolinmethylester (β-Isomer)-Maleat, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gründlich vermischt und mit einer 5prozentigen wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wird durch ein 200 Mesh (0,074 mm) Sieb gegeben und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird in Tabletten gepreßt.

Herstellungsbeispiel 5

Herstellung von Tabletten

1000 jeweils 5 mg N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(2-indanylthio) äthyl]-alanyl-(S)-prolinmethylester (β-Isomer)-Maleat enthaltende Tabletten zur oralen Verabreichung werden gemäß der folgenden Zubereitung hergestellt.

BestandteilMenge (g) Maleat von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2- (2-indanylthio)-äthyl]-alanyl-(S)-
prolinmethylester (β-Isomer)5 Lactose (Japanisches Arzneibuch) Maisstärke (Japanisches Arzneibuch)25 Kristalline Cellulose (Japanisches Arzneibuch)25 Methylcellulose (Japanisches Arzneibuch)1,5 Magnesiumstearat (Japanisches Arzneibuch)1

N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(2-indanylthio)-äthyl]-alanyl- (S)-prolinmethylester (β-Isomer)-Maleat, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gründlich miteinander vermischt und mit einer 5prozentigen wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wird durch ein 200 Mesh (0,074 mm) Sieb gegeben und mit Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wird in Tabletten gepreßt.

Herstellungsbeispiel 6

Herstellung von Tabletten

1000 jeweils 5 mg des Maleats von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl- 2-heptylthioäthyl]-analyl-(S)-prolyl-(S)-phenylalanin- methylester (β-Isomer) enthaltende Tabletten zur oralen Verabreichung werden gemäß der folgenden Zubereitung hergestellt.

BestandteilMenge (g) N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)-
phenylalaninmethylester (β-Isomer)-Maleat5 Lactose (Japanisches Arzneibuch)50 Maisstärke (Japanisches Arzneibuch)25 Kristalline Cellulose (Japanisches Arzneibuch)25 Methylcellulose (Japanisches Arzneibuch)1,5 Magnesiumstearat (Japanisches Arzneibuch)1

Das Maleat von N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-heptylthioäthyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)-phenylalaninmethylester (β-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden gründlich miteinander vermischt und mit einer 5prozentigen wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wird durch ein 200 Mesh (0,074 mm) Sieb gegeben und mit Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wird in Tabletten gepreßt.

Pharmakologischer Test 1

Hemmwirkung gegenüber dem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)

100 µm einer aus Acetonpulver von Kaninvhenlunge (Produkt von Sigma Chemical Co., Ltd., U.S.A.) hergestellten Enzymlösung werden mit 100 µm Probenlösung gemischt. Das Gemisch wird bei 37°C 10 min sanft geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 µm einer 6,99 mM Hippuryl-Histidyl- leucin (Produkt von Peptide Institute, Inc., Japan) als Substrat enthaltenden Lösung versetzt. Das Gemisch wird unter Schütteln 45 Minuten bei 37°C umgesetzt. Die Umsetzung wird durch Zugabe von 200 µml 1 N Schwefelsäure zum Reaktionsgemisch beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumchlorid bis zur Sättigung und 2 ml Diäthyläther versetzt, um die bei der Umsetzung entstandene Hippursäure zu extrahieren. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten lang heftig geschüttelt und anschließend 5 Minuten bei 2000 UpM zentrifugiert. 1,5 ml der Ätherschicht werden abgenommen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 1,5 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Absorption der Lösung bei 228 nm wird bestimmt. Gemäß demselben Verfahren wird eine Kontrolle hergestellt, wobei jedoch 100 µm destilliertes Wasser anstelle der Probenlösung eingesetzt werden.

Die Hemmwirkung wird folgendermaßen berechnet: Der Absorptionswert der Probenlösung wird von dem der Kontrolle abgezogenen, der erhaltene Wert wird durch den Absorptionswert der Kontrolle dividiert und mit 100 multipliziert, wodurch man den Wert für 1% Hemmung erhält. Die Hemmwirkung wird als IC₅₀ ausgedrückt, d. h. die Konzentration der Probenlösung im Reaktionsgemisch, mit der 50% Hemmung erreicht werden.

Die im Versuch eingesetzten Testverbindungen und die damit erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle XIV enthalten.

Tabelle XIV

Tabelle XIV macht deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen das Angiotensin-Converting-Enzym stark hemmen.

Claims (28)

1. Prolinderivat der allgemeinen Formel (I) in der
R₁ einen Adamantyl-, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest, bedeutet, oder einen C₁-C₉-Alkylrest oder einen Rest darstellt (in dem R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind, und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenylgruppe, einen Phenylniederalkylrest, einen Naphthylrest oder einen Cycloalkylrest darstellen oder bedeutet, worin R einen Alkylenrest darstellt),
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt
R₃ einen Niederalkylrest bedeutet, und
R₄ eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest, einen Rest (in dem R₇ ein Wasserstoffatom und R₈ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Phenylniederalkylrest bedeutet, oder R₇ und R₈ zusammen eine C₂-C₄-Alkylenbrücke bilden, und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt), einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, ein Carbamoylrest, ein Arylcarbamoylrest, eine Pyridylgruppe, die Gruppe ein 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylrest oder ein Niederalkoxycarbonylaminorest ist, oder einen Aryloxyrest, Tocopheryloxyrest, 1-(Aryl-niederalkyl)-piperidyloxyrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkoxycarbonyl-substituierten Arylaminorest, einen Niederalkylsulfonylaminorest oder einen Arylsulfonylaminorest bedeutet, mit der Maßgabe, daß R₄ keine Hydroxylgruppe oder Niederalkoxyrest bedeutet, wenn R₁ ein C₁-C₉-Alkylrest ist;
oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.

2. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ ein Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest.

3. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen Indanyl- oder C₅-C₈-Cycloalkylrest bedeutet.

4. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest bedeutet und R₄ eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest oder einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, oder die Gruppe ist, einen 1-(Aryl-niederalkyl)-piperidyloxyrest, einen Tocopheryloxyrest oder einen Rest darstellt, in dem R₇ ein Wasserstoffatom, R₈ einen Phenylniederalkylrest R₉ einen Niederalkylrest bedeutet.

5. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen Indanyl- oder C₅-C₈-Cycloalkylrest bedeutet und R₄ eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest oder einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom oder die Gruppe ist,
einen 1-(Phenylniederalkyl)-piperidyloxyrest, einen Tocopheryloxyrest oder einen Rest darstellt, in dem R₇ ein Wasserstoffatom, R₈ einen Phenylniederalkylrest und R₉ einen Niederalkylrest bedeutet.

6. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen Indanyl- oder Cyclopentylrest darstellt, R₂ einen Niederalkylrest bedeutet, R₃ eine Methylgruppe ist und R₄ eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, eine 1-Benzyl-3-piperidyloxygruppe, eine Tocopheryloxygruppe, eine -NH-CH(CH₂C₆H₅)-COOCH₃-Gruppe, einen Trihalogenmethoxyrest oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, die mit einer Methoxygruppe, Methoxycarbonylgruppe oder der Gruppe substituiert ist.

7. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen C₁-C₉-Alkylrest bedeutet.

8. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen C₇-C₉-Alkylrest bedeutet.

9. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen C₁-C₉-Alkylrest und R₄ einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom oder die Gruppe ist,

einen 1-(Arylniederalkyl)-piperidyloxyrest, einen Tocopheryloxyrest oder einen Rest

bedeutet, in dem R₇ ein Wasserstoffatom, R₈ ein Phenylniederalkylrest, und R₉ einen Niederalkylrest bedeutet.

10. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen C₇-C₉-Alkylrest bedeutet, R₂ einen Niederalkylrest darstellt und R₄ einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom oder die Gruppe ist,
einen 1-(Phenylniederalkyl)-piperidyloxyrest, einen Tocopheryloxyrest oder einen Rest darstellt, in dem R₇ ein Wasserstoffatom, R₈ einen Phenylniederalkylrest und R₉ einen Niederalkylrest bedeutet.

11. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen C₇-Alkylrest bedeutet, R₂ einen Niederalkylrest darstellt, R₃ eine Methylgruppe bedeutet und R₄ eine 1-Benzyl-3-piperidyloxygruppe, Tocopheryloxygruppe, eine -NH-CH(CH₂C₆H₅)-COOCH₃-Gruppe, einen Trihalogenmethoxyrest oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, die mit einer Methoxygruppe, einer Methoxycarbonylgruppe oder der Gruppe substituiert ist.

12. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen Indanylrest bedeutet, R₂ einen Niederalkylrest und R₄ eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest darstellt.

13. Prolinderivat nach Anspruch 1, in dem R₁ einen C₅-C₈-Cycloalkylrest bedeutet, R₂ einen Niederalkylrest darstellt und R₄ eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest bedeutet.

14. Prolinderivat nach Anspruch 1, nämlich N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-cyclopentylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolinmethylester (β-Isomer).

15. Prolinderivat nach Anspruch 1, nämlich N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2-(2-indanylthio)-äthyl]-alanyl-(S)- prolinmethylester (β-Isomer).

16. Prolinderivat nach Anspruch 1, nämlich N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl- 2-heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolyl-(S)-phenylalaninmethylester (β-Isomer).

17. Prolinderivat nach Anspruch 1, nämlich N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2- heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-1-phenylmethyl-3-piperidylester (β-Isomer).

18. Prolinderivat nach Anspruch 1, nämlich N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2- heptylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolinmethoxycarbonylmethylester (β-Isomer).

19. Prolinderivat nach Anspruch 1, nämlich N-[(R)-1-Äthoxycarbonyl-2- cyclopentylthioäthyl]-alanyl-(S)-prolin-2-methoxyäthylester (β-Isomer).

20. Verfahren zur Herstellung eines Prolinderivats der allgemeinen Formel I in der:
R₁ einen Adamantyl-, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest, oder einen C₁-C₉-Alkylrest oder einen Rest (in dem R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenylgruppe, einen Phenylniederalkylrest, eine Naphthylgruppe oder einen Cycloalkylrest bedeuten, oder bedeutet, wobei R einen Alkylenrest darstellt),
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet,
R₃ ein Niederalkylrest ist, und
R₄ eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest, einen Rest (in dem R₇ ein Wasserstoffatom und R₈ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Phenylniederalkylrest bedeutet, oder R₇ und R₈ zusammen eine C₂-C₄-Alkylenbrücke bilden, und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt), einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, einen Arylcarbamoylrest, eine Pyridylgruppe, die Gruppe eine 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylgruppe oder einen Niederalkoxycarbonylaminorest bedeutet, oder einen Aryloxyrest, einen Tocopheryloxyrest, einen 1-(Arylniederalkyl)-piperidyloxyrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkoxycarbonyl-substituierten Arylaminorest, einen Niederalkoxycarbonyl-substituierten Arylaminorest, einen Niederalkylsulfonylamino- oder einen Arylsulfonylaminorest darstellt, mit der Maßgabe, daß R₄ keine Hydroxylgruppe oder keinen Niederalkoxyrest bedeutet, wenn R₁ ein C₁-C₉-Alkylrest ist, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebinders umsetzt, und gewünschtenfalls die hergestellte Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz davon umsetzt, und gegebenenfalls die hergestellte Verbindung, in der mindestens einer der Reste OR₂, R₄ und OR₉ eine Hydroxylgruppe ist, mit einer anorganischen oder organischen Base zu einem pharmakologisch verträglichen Salz davon umsetzt.

21. Verfahren zur Herstellung eines Prolinderivats der allgemeinen Formel Ia″ in der:
R₁ einen Adamantyl-, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest, oder einen C₁-C₉-Alkylrest oder einen Rest darstellt (in dem R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenylgruppe, einen Phenylniederalkylrest, eine Naphthylgruppe oder einen Cycloalkylrest bedeuten, oder darstellt, wobei R ein Alkylenrest ist),
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet,
R₃ einen Niederalkylrest darstellt, und R₁₂ eine Hydroxylgruppe oder einen Rest bedeutet (in dem R₇ ein Wasserstoffatom darstellt und R₈ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Phenylniederalkylrest bedeutet, oder R₇ und R₈ zusammen eine C₂-C₄-Alkylenbrücke bilden), mit der Maßgabe, daß R₁₂ keine Hydroxylgruppe ist, wenn R₁ einen C₁-C₉-Alkylrest darstellt, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnert, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia′ in der R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R_4a eine tert.-Butoxy-, p-Methoxybenzyloxy-, Diphenylmethyloxy-, Phthalimidomethyloxygruppe oder einen Rest bedeutet (in dem R₇ und R₈ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R₁₁ eine tert.-Butylgruppe ist) mit einer Säure behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz davon umsetzt, und gewünschtenfalls die hergestellte Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base zu einem pharmakologischen verträglichen Salz davon umsetzt.

22. Verfahren zur Herstellung eines Prolinderivats der allgemeinen Formel Ib in der
R₁ einen Adamantyl-, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest, oder einen C₁-C₉-Alkylrest oder einen Rest bedeutet (in dem R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenylgruppe, einen Phenylniederalkylrest, eine Naphthylgruppe oder einen Cycloalkylrest darstellen, oder bedeutet, wobei R ein Alkylenrest ist),
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet,
R₃ einen Niederalkylrest darstellt, und
R_4b einen Niederalkoxyrest, einen Rest (in dem R₇ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₈ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Phenylniederalkylrest darstellt, oder R₇ und R₈ zusammen eine C₂-C₄-Alkylenbrücke bilden, und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet), einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent einen Niederalkoxyrest, einen Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, einen Arylcarbamoylrest, eine Pyridylgruppe, die Gruppe eine 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylgruppe oder einen Niederalkoxycarbonylaminorest bedeutet, oder einen Aryloxyrest, eine Tocpheryloxygruppe, einen 1-(Arylniederalkyl)-piperidyloxyrest), eine Aminogruppe, einen Niederalkoxycarbonyl-substituierten Arylaminorest, einen Niederalkylsulfonylaminorest oder einen Arylsulfonylaminorest bedeutet, mit der Maßgabe, daß R_4b keinen Niederalkoxyrest bedeutet, wenn R₁ ein C₁-C₉-Alkylrest ist,
oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in der R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt, in der R_4b die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz davon umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung, in der mindestens einer der Reste OR₂, R_4b und OR₉ eine Hydroxylgruppe ist, mit einer anorganischen oder organischen Base zu einem pharmakologisch verträglichen Salz davon umsetzt.

23. Verfahren zur Herstellung eines Prolinderivats der allgemeinen Formel XXIII, XXIV oder XXV, in denen:
R₁ einen Adamantyl-, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest, oder einen C₁-C₉-Alkylrest oder einen Rest darstellt (in dem R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenylgruppe, einen Phenylniederalkylrest, eine Naphthylgruppe oder einen Cycloalkylrest bedeutet, oder darstellt, wobei R einen Alkylenrest bedeutet),
R_2a einen Niederalkylrest darstellt,
R₃ einen Niederalkylrest bedeutet,
R_4a″′ einen Niederalkoxyrest, einen Rest (in dem R₇ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₈ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Phenylniederalkylrest darstellt, oder R₇ und R₈ zusammen eine C₂-C₄-Alkylenbrücke bilden, und R_9a einen Niederalkylrest bedeutet), einen substituierten Niederalkoxyrest, in dem der Substituent ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, einen Arylcarbamoylrest, eine Pyridylgruppe, die Gruppe ein 4-(1,1-Diphenylmethyl)-1-piperazinylrest oder ein Niederalkoxycarbonylaminorest ist, oder einen Aryloxyrest, eine Tocopheryloxygruppe, einen 1-(Arylniederalkyl)- piperidyloxyrest oder einen Niederalkoxycarbonylsubstituierten Arylaminorest bedeutet, und R_4b″′ eine Hydroxylgruppe oder einen Rest -N(R₇)-CH(R₈)-COOH (in dem R₇ und R₈ die vorstehend angegebene Bedeutung haben) oder einen carboxysubstituierten Arylaminorest darstellt, mit der Maßgabe, daß R_4a″′ und R_4b″′ keine Hydroxylgruppen oder Niederalkoxyreste bedeuten, wenn R₁ ein C₁-C₉-Alkylrest ist, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) in der R₁, R_2a, R₃ und R_4a″′ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung hydrolisiert, und, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz davon umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base zu einem pharmakologisch verträglichen Salz davon umsetzt.

24. Verfahren zur Herstellung eines Prolinderivats der allgemeinen Formel XXVII in der:
R₁ einen Adamantyl, Benzocycloalkyl- oder Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest, oder einen C₁-C₉-Alkylrest oder einen Rest (in dem R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenylgruppe, einen Phenylniederalkylrest, eine Naphthylgruppe oder einen Cycloalkylrest bedeuten, oder bedeutet, wobei R einen Alkylenrest darstellt),
R₃ einen Niederalkylrest bedeutet, und
R_4c″′ eine Aminogruppe, einen Niederalkylsulfonylaminorest oder einen Arylsulfonylaminorest bedeutet,
oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R₁, R₃ und R_4c″′ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R_2a einen Niederalkylrest bedeutet, in Gegenwart einer basischen Verbindung hydrolysiert, und, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz davon umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base zu einem pharmakologisch verträglichen Salz davon umsetzt.

25. Arzneimittel, enthaltend mindestens eines der Prolinderivate oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1 und einen pharmakologisch verträglichen Träger.

26. Arzneimittel nach Anspruch 25 zur Verwendung bei der Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms.