DE3538747C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin- 2S-carbonsäure der Formel I, die benutzt wird, um den Blutdruck zu senken und einem erhöhten Blutdruck vorzu beugen.The invention relates to a method for Preparation of 1- (3-mercapto-2S-methylpropionyl) pyrrolidine 2S-carboxylic acid of formula I, which is used to the Lower blood pressure and increase blood pressure bow.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I sind von einer Reihe von Erfindern untersucht worden. Zum Beispiel ist im US-PS 42 97 282 ein Verfahren beschrieben, nachdem die gewünschte Substanz durch Deacylierung aus N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L- prolin mit alkoholischem Ammoniak hergestellt werden kann.Various methods of making the compound of Formula I have been studied by a number of inventors. For example, US Pat. No. 4,297,282 describes a process after which the desired substance can be prepared by deacylation from N- (D- α- methyl- β- acetylthiopropionyl) -L-proline with alcoholic ammonia.
In der japanischen Offenlegungsschrift 56-1 00 760 sowie der GB-A 20 66 252 ist ein Verfahren beschrieben, welches darin besteht, 1-(3-Brom-(2S)- methylpropionyl)-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure mit Natriumthiosulfat umzusetzen und das erhaltene "Bunte Salz" mit Salzsäure zu hydrolysieren, um die gewünschte Substanz in Ausbeuten von 60-75% herzustellen.In Japanese Laid-Open Publication 56-1 00 760 and GB-A 20 66 252 there is a Process described, which consists in 1- (3-bromo- (2S) - methylpropionyl) pyrrolidine (2S) carboxylic acid with sodium thiosulfate implement and the "Colorful Salt" with Hydrolyze hydrochloric acid to the desired substance to produce in yields of 60-75%.
Pyrrolidin-Derivate sind bekannt und können auch nach den Verfahren, wie sie im US-PS 40 46 889 beschrieben sind, hergestellt werden. Danach wird der Alkylester von 1-(3-Alkyl- carbonylthio-2-methylpropionyl)L-prolin mit Anisol und Trifluoressigsäure behandelt, um die freie Säure zu erhalten. Die freie Säure, die so erhalten wird, wird ammonolisiert durch Reaktion mit alkoholischem Ammoniak oder konzentriertem wäßrigem Ammoniak oder hydrolysiert durch Reaktion mit der Lösung eines Alkalimetallhydroxids, um das gewünschte 1-(3-Mercapto-2-methylpropionyl-L-prolin zu erhalten.Pyrrolidine derivatives are known and can also according to Processes as described in US Pat. No. 4,046,889 will. The alkyl ester of 1- (3-alkyl- carbonylthio-2-methylpropionyl) L-proline with anisole and Trifluoroacetic acid treated to get the free acid. The free acid thus obtained is ammonolized by reaction with alcoholic ammonia or concentrated aqueous ammonia or hydrolyzed by reaction with the Solution of an alkali metal hydroxide to the desired one To obtain 1- (3-mercapto-2-methylpropionyl-L-prolin.
Die vorstehenden bekannten Verfahren haben den Nachteil, daß das Sulfid nicht einfach zu reduzieren ist und die Produktionsausbeute nicht sehr hoch ist. Die Erfindung eliminiert diese Nachteile und stellt ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit erhöhter Ausbeute zur Verfügung.The above known methods have the disadvantage that the sulfide is not easy to reduce and that Production yield is not very high. The Invention eliminates these drawbacks and eliminates them advantageous method of making connections of formula I available with increased yield.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist durch die Ansprüche näher gekennzeichnet.The inventive method for producing the Compounds of formula I is closer by the claims featured.
Zum Hydrolysieren von Verbindungen der Formel II wird eine Base, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Ammoniak in einer Menge von 1-5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II verwendet. Als Lösungsmittel für die Reaktion wird Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder eine Mischung von Wasser und organischem Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt zwischen 40 und 130°C.For hydrolyzing compounds of the formula II a base, for example sodium carbonate, sodium hydroxide, Potassium carbonate, potassium hydroxide or ammonia in an amount of 1-5 moles per mole of the compound of Formula II used. As a solvent for the Reaction is water, methanol, ethanol, isopropanol, Acetone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide or a mixture of water and organic Solvent used. The reaction temperature is between 40 and 130 ° C.
Für die Hydrazinolyse wird die Verbindung der Formel II mit wasserfreiem Hydrazin oder Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht, um die Verbindung der Formel I zu bilden. Das wasserfreie Hydrazin oder Hydrazinhydrat kann in einer Menge von 1-5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 40 und 130°C durchgeführt werden. Die gleichen Lösungsmittel wie für die Hydrolyse können auch für diese Hydrazinolyse verwendet werden. For the hydrazinolysis, the compound of formula II with anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate in one Reacted to the compound of the solvent Form Formula I. The anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate can be in an amount of 1-5 moles per mole of the compound of formula II can be used. The reaction can Temperature between 40 and 130 ° C can be carried out. The same solvents as for the hydrolysis can also can be used for this hydrazinolysis.
Auch bei der Reaktion von Ethylendiamin mit Verbindungen der Formel II, durch die Verbindungen der Formel I erhalten werden, werden 1-10 Mol Ethylendiamin pro Mol der Verbindungen der Formel II verwendet, bei einer Temperatur zwischen 10 und 80°C.Also in the reaction of ethylenediamine with compounds of formula II, obtained by the compounds of formula I. will be 1-10 moles of ethylenediamine per mole of the compounds of formula II used at a temperature between 10 and 80 ° C.
Die für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel können beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Essigester, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Alkohole sein, wobei in einigen Fällen die Reaktion auch ohne ein solches Lösungsmittel durchgeführt werden kann.The solvents used for this reaction can for example carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, Ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or alcohols be, with in some cases the reaction even without one such solvent can be carried out.
Die Verbindungen der Formel II gemäß dieser Erfindung werden hergestellt, indem man ein Mol der Verbindung der Formel III mit 1-3 Mol der Verbindung der Formel IV in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt.The compounds of formula II according to this invention will prepared by using one mole of the compound of formula III with 1-3 moles of the compound of formula IV in a solvent in the presence of a base.
Das Lösungsmittel kann das gleiche sein wie das jenige, welches für die Hydrolyse verwendet wird, beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Die verwendete Base kann eine anorganische Base sein, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Pyridin oder Triethylamin. Die Base kann in einer Menge von 0,5 bis 2,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III eingesetzt werden.The solvent can be the same as that which is used for the hydrolysis, for example Water, methanol, ethanol or isopropanol. The one used Base can be an inorganic base, for example Sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, Potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide or sodium acetate, or an organic base such as pyridine or triethylamine. The base can be used in an amount of 0.5 up to 2.5 moles per mole of the compound of formula III used will.
Die Reaktion kann bei Temperaturen von 35-120°C in einer Zeit von 30 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt werden.The reaction can be carried out at temperatures of 35-120 ° C in one Time from 30 minutes to 20 hours.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des gewünschten Produktes können die Abtrennung, Kristallisation und Reinigung nach den Verfahren durchgeführt werden, wie sie in den folgenden Beispielen beschrieben sind.When carrying out the method according to the invention Production of the desired product can include the separation, Crystallization and purification carried out according to the procedures as described in the following examples.
Diese Beispiele beschreiben das erfindungsgemäße Verfahren. These examples describe the process according to the invention.
5,64 g 1-(3-Brom-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure wird in 40 ml destilliertem Wasser gelöst und 4,96 g Natriumdiethyldithiocarbamat zugefügt.5.64 g of 1- (3-bromo-2S-methylpropionyl) pyrrolidine-2S-carboxylic acid is dissolved in 40 ml of distilled water and 4.96 g Added sodium diethyldithiocarbamate.
Die Mischung wird auf 80-85°C aufgeheizt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Danach wird die Mischung zweimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert.The mixture is heated to 80-85 ° C and at 4 hours stirred at this temperature and then to room temperature cooled down. The pH is adjusted with concentrated hydrochloric acid set to 1.0. After that, the mixture is mixed twice extracted 40 ml of methylene chloride and the organic Phase dried over magnesium sulfate and under reduced Distilled pressure.
Zu dem Rückstand werden 9,8 g Kaliumhydroxid in 35 ml destilliertem Wasser zugefügt und die Mischung 8 Stunden am Rückfluß gekocht.9.8 g of potassium hydroxide in 35 ml are added to the residue distilled water added and the mixture 8 hours cooked at reflux.
Die Mischung wird zweimal mit je 20 ml Ethyläther extrahiert und der pH-Wert bei Raumtemperatur mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Anschließend wird zweimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert.The mixture is extracted twice with 20 ml of ethyl ether and the pH at room temperature with concentrated hydrochloric acid set to 1.0. Then twice with 40 ml of methylene chloride extracted, the extract with saturated Washed sodium chloride solution over magnesium sulfate dried, filtered and under reduced pressure distilled.
Zu dem Rückstand werden 50 ml 1N Schwefelsäure und 0,1 g Zinkpulver zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird daraufhin zweimal mit je 10 ml Ethyläther und zweimal mit je 45 ml Essigester extrahiert, die organischen Extrakte getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck destilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Der so erhaltene ölige Rückstand wird zu 4 ml Essigester und 5 ml Ethyläther hinzugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Niederschlag abfiltriert und gewaschen wird. Nach dem Trocknen erhält man 3,95 g 1-(3-Mercapto-2S- methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure.50 ml of 1N sulfuric acid and 0.1 g are added to the residue Zinc powder added and stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is then twice with 10 ml of ethyl ether and extracted twice with 45 ml of ethyl acetate, the organic Extracts dried, filtered and under reduced pressure distilled to give an oily residue. The the oily residue thus obtained becomes 4 ml of ethyl acetate and 5 ml of ethyl ether is added and one hour at room temperature stirred, whereupon the precipitate was filtered off and washed becomes. After drying, 3.95 g of 1- (3-mercapto-2S- methylpropionyl) pyrrolidine-2S-carboxylic acid.
Fp. 103-104°C
[ α ] =-129,5°C (c=1,0 Ethanol)Mp 103-104 ° C
[ α ] = -129.5 ° C (c = 1.0 ethanol)
2,82 g 1-(3-Brom-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure wird in 40 ml Äthanol gelöst und 2,4 g Natriumdimethyl dithiocarbamat zugefügt. Die Mischung wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert.2.82 g of 1- (3-bromo-2S-methylpropionyl) pyrrolidine-2S-carboxylic acid is dissolved in 40 ml of ethanol and 2.4 g of sodium dimethyl dithiocarbamate added. The mixture is refluxed for 6 hours boiled and filtered after cooling to room temperature.
10 ml Hydrazinhydrat werden zu dem Filtrat hinzugegeben und gekocht bis das gesamte Dimethylamin freigesetzt ist. Anschließend wird unter vermindertem Druck destilliert. Zu dem resultierenden Rest werden 35 ml destilliertes Wasser hinzugefügt und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt.10 ml of hydrazine hydrate are added to the filtrate and cooked until all of the dimethylamine is released. Subsequently is distilled under reduced pressure. To the resulting residue is 35 ml of distilled water added and the pH with concentrated hydrochloric acid set to 1.0.
Anschließend wird die Mischung dreimal mit 10 ml Ethyläther und zweimal mit je 40 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extraktschichten getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 2,1 g eines öligen Rückstandes erhalten werden.The mixture is then three times with 10 ml of ethyl ether and extracted twice with 40 ml of ethyl acetate, the combined dried organic extract layers, filtered and distilled under reduced pressure, 2.1 g of a oily residue can be obtained.
Der so erhaltene ölige Rückstand wird zu 2 ml Essigester und 3 ml n-Hexan gegeben und 2 Stunden gerührt, worauf der Niederschlag abfiltriert und mit n-Hexan gewaschen wird. Der Rückstand wird dann über Nacht getrocknet, wobei 1,8 g 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure erhalten werden.The oily residue thus obtained becomes 2 ml of ethyl acetate and 3 ml of n-hexane and stirred for 2 hours, whereupon the The precipitate is filtered off and washed with n-hexane. The residue is then dried overnight, 1.8 g 1- (3-Mercapto-2S-methylpropionyl) pyrrolidine-2S-carboxylic acid be preserved.
Fp. 103-104°C
[ α ] =-129,8°C (c=1,0; Ethanol)
Mp 103-104 ° C
[ α ] = -129.8 ° C (c = 1.0; ethanol)
2,23 g 1-(3-Brom-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure und 0,4 g Natriumhydroxid werden in 30 ml einer 50%igen wäßrigen Acetonlösung gelöst, 1,8 g Kaliumxanthogenat zugefügt. Die Mischung wird 8 Stunden am Rückfluß gekocht, anschließend unter vermindertem Druck destilliert, um das Aceton zu entfernen. Während die Lösung auf Raumtemperatur gehalten wird, wird der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Anschließend wird die Lösung mit 35 ml Methylenchlorid extrahiert. Die extrahierte organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten.2.23 g of 1- (3-bromo-2S-methylpropionyl) pyrrolidine-2S-carboxylic acid and 0.4 g of sodium hydroxide in 30 ml of a 50% aqueous acetone solution dissolved, 1.8 g potassium xanthate added. The mixture is refluxed for 8 hours, then distilled under reduced pressure to obtain the Remove acetone. While the solution is at room temperature the pH is maintained with concentrated hydrochloric acid set to 1.0. Then the solution with 35 ml Extracted methylene chloride. The extracted organic layer is dried over magnesium sulfate and under reduced pressure Distilled off pressure to obtain a residue.
Dieser wird mit 3,6 ml Ethylendiamin versetzt und die so erhaltene Mischung 3 Stunden bei 35°C unter einem Strom von trockenem Stickstoff gerührt. Die Mischung wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH-Wert mit 15%iger Schwefelsäure auf 1,0 eingestellt und eine weitere Stunde gerührt. Danach wird die Mischung mit Ethyläther gewaschen und zweimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Danach werden die abgetrennten organischen Schichten getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck abdestilliert.This is mixed with 3.6 ml of ethylenediamine and so obtained mixture for 3 hours at 35 ° C under a stream stirred by dry nitrogen. The mixture is then cooled to room temperature, the pH with 15% sulfuric acid set to 1.0 and another Hour stirred. Then the mixture with ethyl ether washed and extracted twice with 40 ml of methylene chloride. Then the separated organic layers are dried, filtered and distilled off under reduced pressure.
Der so erhaltene ölige Rückstand wird zu 3 ml Äther und 2 ml Essigester hinzugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und über Nacht bei einer Temperatur von 40°C getrocknet, wobei 1,6 g 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure erhalten werden.The oily residue thus obtained becomes 3 ml of ether and 2 ml Added ethyl acetate and 2 hours at room temperature touched. The precipitate is filtered off and overnight dried at a temperature of 40 ° C, 1.6 g 1- (3-Mercapto-2S-methylpropionyl) pyrrolidine-2S-carboxylic acid be preserved.
Fp. 103,5-105°C
[ α ] =-130,0°C (c=1,0; Ethanol)Mp 103.5-105 ° C
[ α ] = -130.0 ° C (c = 1.0; ethanol)
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| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: ZELLENTIN, R., DIPL.-GEOLOGE DR.RER.NAT., 8000 MUENCHEN ZELLENTIN, W., DIPL.-ING. GRUSSDORF, J., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 6700 LUDWIGSHAFEN |
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| 8331 | Complete revocation |