DE3434553A1 - Verfahren zur herstellung von teilweise neuen kondensierten as-triazin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von teilweise neuen kondensierten as-triazin-derivatenInfo
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Description
T '
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AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
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P 2 037
zur Patentanmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR
Bud ap e s t, Uhgarn
betreffend
Verfahren zur Herstellung von teilweise
neuen kondensierten as-Triazin-Derivaten.
neuen kondensierten as-Triazin-Derivaten.
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen kondensierten
as-Triazin-Derivaten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(D
und Isomeren davon,
worin
Q oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-,
Hydroxy-, C^ ^-Alkyl- und/oder G^ ;[-Alkoxygruppe(n)
substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
Wasserstoff, Halogen, C^^-Alkyl oder gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C- ^-Alkyl- und/oder
C.^-Alkoxygruppein) substituiertes Phenyl
oder Naphthyl ist,
Buta-1,3-dienyl oder eine Gruppe der Formel
(a.)
(a)
oder (b)
(b)
bedeutet und
A^ für ein Anion steht - ,
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(ID, -10 -
worin Rx. , Rp , Z und A die obigen Bedeutungen
haben und R7, für Wasserstoff oder
C.^-Alkyl steht, eine Verbindung der allgemeinen
Formel R^OH abspaltet oder
eine Zwitterion-Verbindung der allgemeinen Formel III
(III),
worin E
und Z die obigen Bedeu
tungen haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV)
worin A® die obige Bedeutung hat, umsetzt
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R0 Halogen bedeutet
und Rx. , R, Z und A die obigen Bedeutungen
haben,
- 11 -
- Tl -
eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin R,- , Z und A die obigen Bedeutungen
haben, mit Harnstoff und einem dehydratisierenden Halogenierungsmittel
umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer .Säure der allgemeinen
Formel (IV) behandelt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin R,. und Z die obigen Bedeutungen
haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls
mit einer Säure der all-.
- 12 -
gemeinen Formel (IV) umsetzt,
und gegebenenfalls eine auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomeren auftrennt
und/oder gegebenenfalls ein A®-Anion gegen ein anderes A^-Anion austauscht.
Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 c-Atomen
zu verstehen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl usw. - Der Ausdruck "Alkoxygruppe" bezieht sich
auf geradkettige oder verzweigte Alkyl ather gruppen z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw. 'Der Ausdruck "Halogenatom"
umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome·
A^ steht vorzugsweise für ein pharmazeutisch annehmbares
anorganisches oder organisches Anion, z.B. ein Halogenid-, wie Chlorid-, Bromid- oder Jodid-, oder Perchlorat-,
Methansulfonat-, Äthansulfonat- oder p-Toluolsulfonat-Anion.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen Z eine Gruppe der Formel
(b) bedeutet. Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen Rx. für
eine in der ^--Stellung gegebenenfalls halogensubstituierte
Phenylgruppe, vorzugsweise 4—Chlorphenyl, steht. Nach einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt,
in welchen R? Wasserstoff, Halogen, Methyl oder
Phenyl bedeutet.
Das 1-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinoliniumbromid
ist em Vertreter der Verbindungen der allgemeinen
- 13 -
- 13 Eormel (I) mit besonders vorteilhaften Eigenschaften.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen Ro für Halogen steht, sind in der Literatur nicht beschriebene
neue Derivate. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bekannt (DE-OS 3 218 386).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Isomere
davon, worin Hp Halogen bedeutet und R^ , Z und Aw die
obigen Bedeutungen haben. Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und üben vor allem
eine bedeutende antidepressive Wirkung aus. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R2 für
Chlor steht, sind besonders wirksam.
Nach der Methode a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine
Verbindung der allgemeinen Formel R^OH abgespaltet.
Falls man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welcher R, Wasserstoff ist,
wird als Verbindung der allgemeinen Formel R^OH Wasser abgespaltet.
Die Umsetzung wird in wasserfreiem Medium in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unter Erwärmen durchgeführt.
Als Dehydratisierungsmittel können anorganische Säureanhydride, vorteilhaft Phosphorpentoxid, Phosphoroxychiorid,
Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäure, oder organische
Garbonsäureanhydride, vorteilhaft Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, verwendet werden. Das Phosphorpentox-id
hat sich zu diesem Zweck als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die Wasserabspaltung kann in der Schmelze oder in einem
inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels kann
ebenfalls als Reaktionsmedium dienen. Als inertes organisches Lösungsmittel können z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe,
z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Xylol, Toluol
oder Benzol, Dialkylamide, z.B. Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, cyclische Äther, z.B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Äther, z.B. Diäthyläther, andere Kohlenwasserstoffe, z.B. η-Hexan oder
Benzin oder Acetonitril oder Gemische davon verwendet werden. Die Umsetzung wird unter Erwärmen durchgeführt. Man
kann vorteilhaft bei einer Temperatur über 8O0C, insbesondere
bei 100-1200C, arbeiten. Die Reaktion kann bei
Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck durchgeführt werden. Unter vermindertem Druck kann man bei einer
niedrigeren Temperatur arbeiten. Die Reaktion läuft innerhalb von einigen Stunden ab.
Verwendet man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher R^ C^^-Alkyl bedeutet,
wird aus dem Molekül als Verbindung der allgemeinen Formel S^OH ein C^^-Alkanol abgespaltet. Als Ausgangsstoffe
können vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden, in welchen R^ Methyl bedeutet. Die Alkoholabspaltung
kann vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt werden. Man kann in der Schmelze, vorteilhaft bei
einer Temperatur von 80-1500C, arbeiten.
Zur Durchführung der obigen Reaktionen können solche Lösungsmittel eingesetzt werden, deren Basizität zur Bindung
des Anions nicht ausreicht.
Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise
- 15 -
aufgearbeitet werden, z.B. durch Extraktion, Einengen, Filtrieren usw.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind neue
Verbindungen und die Überführung davon in die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) stellt ein chemisch neuartiges Verfahren dar. In der Chemie der einen Chinolinium- oder
Isochinoliniumring enthaltenden Systeme war nämlich die
Bildung eines aromatischen Systems durch Entfernung einer Hydroxy- oder Alkoxygruppe in der 1-Stellung nicht bekannt.
Nach der Methode b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine "Zwitterion-Verbindung" der allgemeinen Formel
(III) mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem wasserfreien Lösungsmittel
durchgeführt. Als Reaktionsmedium: können zweckmäßig solche Lösungsmittel dienen, in welchen die Säure, welches
das A -Anion enthält, lösbar ist. Als Reaktionsmedium können die bei der Methode a) aufgezählten Lösungsmittel eingesetzt
werden, wobei man vorteilhaft in Acetonitril als Medium arbeiten kann. Die Reaktion kann bei 0-1500C durchgeführt
werden, die vorteilhafte Reaktionstemperatur beträgt
15-35°C.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen und die Überführung davon in die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) ist ebenfalls ein chemisch neuartiges Verfahren.
Das Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet
werden.
Nach der Methode c) des erfindungsgemäßen Verfahrens können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
- 16 -
in welchen Rp Halogen ist, hergestellt werden. Die Methode c)
kann nach zwei Ausführungsformen durchgeführt werden.
Wach der Ausführungsform c^) wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel (V) mit Harnstoff und einem dehydratisierenden Halogenierungsmittel umgesetzt und die erhaltene
Verbindung wird erforderlichenfalls durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure, welche das einzuführende Anion enthält,
einem Anionenaustausch unterworfen. Als Halogenierungsmittel können vorzugsweise anorganische Säurehalogenide, z.B.
Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, eingesetzt werden. Die Umsetzung
kann in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft
hochsiedende Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Dimethylformamid,
Dichlorbenzol oder Chinolin, vorzugsweise Acetonitril, eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur
durchgeführt werden. Man kann im allgemeinen bei 100-25O0C,
vorteilhaft zwischen 1100C und 1800C, arbeiten.
Nach der Ausführungsform Cp) wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel (yi) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt
und das erhaltene Produkt erforderlichenfalls mit einer Säure, welche das einzuführende Anion enthält, umgesetzt.
Als Halogenierungsmittel können anorganische Säurehalogenide, insbesondere Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid,
Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, eingesetzt werden. Als Reaktionsmedium kann ein Überschuß des Halogenierungsmittels
oder ein inertes organisches Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorzugsweise auf 100-25O0C,
durchgeführt werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (i)
kann in an sich bekannter Weise in die Isomeren aufgetrennt werden.
- 17 -
In einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann das Anion gegebenenfalls auf bekannte Weise
gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)5 in welcher A0 Chlorid ist, kann
z.B. durch Behandlung mit Perchlorsäure in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A Perchlorat
ist, überführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (X),
in welchen A^ Bromid ist, können aus den entsprechenden Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin A^ ein anderes Anion, z.B. Perchlorat, darstellt, durch Umsetzung mit
Tetrabutylammoniumbromid hergestellt werden.
Die verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt
werden:
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II), (III) und (VI) sind neu und werden in den DE-OSen .v. ?Λ „ν..... .und
·ϊ···1.".'."...... .(Patentanmeldungen^die am gleichen iag wie
die vorliegende Anmeldung unter dem internen Bearbeitungszeichen P 2 038 und P 2 036 eingereicht worden sind) beschrieben.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (V) sind bekannte Verbindungen (DE-uü 3 128 286).
Die obigen neuen Ausgangsstoffe können durch Ringschluß
der bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und darauffolgende Umsetzung des erhaltenen Produktes mit
Wasser oder einem Alkalimetallalkoholat oder mit einer anorganischen Base in wäßrigem Medium hergestellt werden.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit
Hilfe einer einstufigen Methode mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden können. Dagegen liefert das in
der DE-OS 3 128 286 beschriebene Verfahren die bekannten Ver-
- 18 -
bindungen der allgemeinen Formel (I), worin fio eine von
ρ Halogen abweichende Bedeutung hat und R , Z und A die
obigen Bedeutungen haben, aufgrund einer komplizierten mehrstufigen
Synthese niedrigere Ausbeuten.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische
Mittel, welche als Wirkatoff mindestens eine neue Verbindung
der allgemeinen Formel (I), worin R~ Halogen bedeutet und R^.
A^ und Z die obigen Bedeutungen haben, und geeignete inerte
feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe
enthalten.
Die pharmazeutsehen Mittel können nach an sich bekannten
Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Die Mittel können in fester Form, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Dragees, halbfester Form, z.B. als Salben oder
flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, konfektioniert werden. Die Mittel sind insbesondere
zu oraler oder parenteraler Verabreichung geeignet.
Die pharmazeutischen Mittel können neben dem Wirkstoff geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten. Als Träger
können z.B. feste Trägerstoffe, Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen oder nicht-toxische organische Lösungsmittel eingesetzt
werden. Die oral verabreichbaren Tabletten können z.B. Süßstoffe und/oder andere Hilfsstoffe, z.B. Stärke, wie
Kartoffelstärke, enthalten. Diese Mittel können außerdem Bindemittel, z.B. Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, Gleitmittel,
z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Talk,
und weitere Zusatzstoffe, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat,
Dicalciumphosphat usw., enthalten. Die oral verabreichbaren wäßrigen Suspensionen oder Elixiere können geschmackverbessernde
Zusatzstoffe, Farbstoffe, Emulgierungsmittel, Ver-
- 19 -
dünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthanol, Propylenglykol oder Glycerin usw., enthalten.
Die zu einer parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch geeignete
Lösungsmittel, z.B. Sesamöl, Erdnußöl, wäßriges Propylenglykol, Dimethylformamid usw., oder im Falle von wasserlösbaren
Wirkstoffen Wasser enthalten. Die wäßrigen Lösungen können mit einer Pufferlösung behandelt oder mit einem
flüssigen Verdünnungsmittel isotonisiert werden, z.B. mit Natriumchlorid oder Glukose. Die wäßrigen Lösungen sind
insbesondere zu intravenöser, intramuskulärer oder intraperitonealer
Verabreichung geeignet. Die sterilen wäßrigen Lösungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden.
Die tägliche Dosis der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren ab, z.B. von der
Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes, der Art der Verabreichung, dem Zustand der Patienten usw. und kann innerhalb
von breiten Grenzen variiert werden.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutz umfang auf diese
Beispiele einzuschränken.
Herstellung des 3-Chlor-1-(4-chlor-
-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinolinium-perchlorats
1 g (0,0033 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinolin-5-ium-3-olat
werden in Phosphoroxychlorid unter
- 20 -
Jirnxtzen zum Sieden gelöst, wonach, das überschüssige Phosphoroxychlorid
entfernt und der Rückstand in Essigsäure suspendiert wird. Nach Zugabe von 0,5 ml 70%-iger Perchlorsäure
wird in Form von gelben Kristallen 1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72%. F.: 292-2°A°C.
Herstellung des 3-Chlor-1-(4-chlor-
-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-perchlorate
Ein Gemisch von 1,9 g (0,02 Mol) N-Amino-1-(4~chlor-
-phenyl)-isochinolylketon~perchlorat, 3 g (0,05 Mol) Harnstoff,
15 ml Phosphoroxychlorid und 30 ml Acetonitril wird
zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und dem Rückstand werden 25 ml 70%-iger Perchlorsäure zugegeben. Es werden
1,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten» Ausbeute 76%, F.: 2900C (aus einem Gemisch von Acetonitril und
Ither).
Herstellung des 4-Phenyl-as-triazino['i
,6-a]chinolinium-perchlorats
2,58 g (0,01 Mol) 4~Phenyl-4-hydroxy-as-triazino[1,6-a]chinolin-11-ium-3-(zl-H)-id
werden in 8 ml Acetonitril mit 1 ml 70%-iger Perchlorsäure umgesetzt. Nach Auflösen
des Ausgangsstoffes wird das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther ausgeschieden. Es werden in Form von Nadelkristallen 3»1 S der im Titel genannten. Verbindung erhalten«
Ausbeute 90%, F.: 320-3210C.
- 21 -
Herstellung des 1-Phenyl-as-triaz ino[ 6,1-a] i sochinolinium-perchlor at s
Ein Gemisch von 7,5 g (0,02 Mol) 1-Phenyl-i-hydroxy-
-1,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a] isochinolinium-perchlorat
■und Phosphorpentoxid wird "bei 1000C 8 Stunden lang erhitzt.
Es werden 7τ1 S cLer 3-m Titel genannten Verbindung erhalten,
Ausbeute 100%, F.: 0
Herstellung des 4—(4-Chlor-phenyl)
-as-triazino[ 1,6-a] chinolinium-per
chlorats
2,58 g (0,01 Mol) 4-(4~Chlor-phenyl)-4-hydroxy-as-
-triazino[i,6-a]chinolin-11-ium-3-(4H)-id werden in 8 ml
Acetonitril mit 1 ml 70%-iger Perchlorsäure umgesetzt. Nach
Auflosen des Ausgangsmaterials wird das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther ausgeschieden. Als nadeiförmige Kristalle
werden 3»0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85%, F.: 293°C
Herstellung des A— (4-Fluor-phenyl)-as-
-triazino[ 1,6-a] chinolinium-perchlorat s
4-( 4-Pluor-phenyl} -4~hydroxy-3,4—dihydro-as-triazino[i,6-a]chinolinium-chlorid
wird in Acetonitril mit 70%-iger Perchlorsäure umgesetzt. Die im Titel genannte
- 22 -
- 22 Verbindung wird mit einer Ausbeute von 89% erhalten·
F.: 2820C.
Herstellung des 1,3-Diphenyl-pyrido[2,1-f]-as-triazinium-bromids
Man verfährt wie im Beispiel 3» mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 1,3-Diphenyl-1-hydroxy-pyrido[2,1-f]-as-triazinium-2-(iH)-id
verwendet. Das erhaltene 1,3-Diphenyl-pyrido[2,1-f]-as-triazinium-perchlorat wird
mit Tetrabutylammoniumbromid behandelt· Die im Titel genannte
Verbindung wird mit einer Ausbeute von 98% erhalten
und schmilzt bei 279-280°C.
Herstellung des i-Ehenyl-3-methyl-
-pyrido[2,1-f]-as-triazinium-perchlorats
Man verfährt wie im Beispiel 6, mit dem Unterschied,
daß man als Ausgangsstoff 1-Phenyl-1-hydroxy-3-methyl-1i2-
-dihydro-pyrido[2t1-f]-as-triazinium-chlorid verwendet. Die
im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 96% erhdten, F.: °
- 23 -
- 23 Beispiel 9
Herstellung des 1-(4-Chlor-phenyl)-as-
-triazino[6,1-a]isochinolinium-perchlorats
1τ(4-Chlor-phenyl)-1-methoxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isoch:uiolinium-perchlorat
wird auf eine Temperatur über 1000C erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung wird
unter Bildung von Methanol mit einer Ausbeute von 90% erhalten.
F.: 239-24O°C.
Herstellung des 1-(4—Chlor-phenyl)-as-
-tΓiazino[6,1-a]isochinolinium-bΓomids
3»91 g (0,01 Mol) 1-.(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinolinium-perchlorat
werden in 8 ml Acetonitril mit 3»12 g Tetrabutylammoniumbromid umgesetzt. Das gemischte
Produkt wird durch Zugabe von Äther ausgeschieden. Es werden 3t26 g der im Titel genannten Verbindung erhalten,
Ausbeute 90%, F.: 264-265°C.
Claims (12)
- Patentansprücheworin. .Q-Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C._.-Alkyl- und/oder G1_zj.--Ä.lkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet,Wasserstoff, Halogen, C. .^-Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, CL ^-Alkyl- und/oder Gy. ^,-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist,Buta-1,3-d.ienyl oder eine Gruppe der Formel (a)3Λ34553(a)oder (b)bedeutet und^Θfür ein Anion steht.,dadurch gekennzeichnet, daß' mana) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)• N(II)worin R-1 , R2 , Z und A die obigen Bedeutunrgen haben und R, für Wasserstoff oder CL ^ -Alkyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) abspaltet oderb) eine Zwitterion-Verbindung der allgemeinen Formel (III)worin R- , Ro » -R7, und Z die obigen Bedeutungen haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV)(IV) ,worin A^" die obige Bedeutung hat, umsetzt oderc) zur Herstellung von lierbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Halogen bedeutet und R. , R, Z und A die obigen Bedeutungen haben,C-) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)-y-φworin R. , Z und A die obige Bedeutung, haben, mit Harnstoff und einem dehydratisierenden Halogenierungsmittei umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) behandelt odereine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)worin R^ und Z die obige Bedeutung
haben, mit einem Halogenierungsmittei umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umsetzt^und gegebenenfalls eine auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomeren auftrennt und/oder gegebenenfalls ein A~*-Anion gegen ein anderes A -Anion austauscht. - 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der Methode a) als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (13) verwendet, in welcher IU Wasserstoff bedeutet.
- 3.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Erwärmen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, vorzugsweise eines anorganischen Anhydrids, wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäuren oder eines organischen Carbonsäureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, durchführt.
- 4·.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der Methode a) als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (13) verwendet, in welcher IU Methyl bedeutet.
- 5.) Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Erwärmen in der Schmelze oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Acetonitril, durchführt.
- 6.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der Methoden c,.) oder Cp) als Halogenierungsmittel ejji anorganisches Säurehalogenid, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, verwendet.- c.
- 7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 10O0C ιführt.1000C und 2000C1 vorzugsweise bei 110-18O0C, durch-
- 8.) Verfahren nach einem der Ansprüche 1-71 dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der aTLgemeinen Formel (I) herstellt, in welchen A^ ein Halogenid- oder Perchlorat-Anion bedeutet.
- 9.) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Isomere davon, worin R,, , Z und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Ep für Halogen steht.
- 10.) 3-Chlor-;1-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinolinium-erchlorat.
- 11.) Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin E. , L , 'L und A aie im Anspruch 1 angegebenen üeaeutungen naDen, oder em Isomeres davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthält.
- 12.) Verfahren zur Herstellung eines· pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I,. worin Rx. , Rp , Z und A® die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Isomeres davon mit geeigneten inerten pharmazeutischen Trägern vermischt οBeschreibung
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