DE3337185C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Napthalincarboxamid-Verbindungen
mit hervorragender pharmakologischer
Wirkung.
Insbesondere macht die vorliegende Erfindung Verbindungen
der Formel
in der R Phenyl-C1-6-alkyl ist, und deren Säureadditionssalze
verfügbar, die eine depressorische Wirkung auf den
Augeninnendruck ausüben.
Die US-PS 40 35 512 beschreibt in breitem Rahmen die
Konzeption von Tetralol-Verbindungen, die neben anderen
Verbindungen auch die Verbindungen der Formel [I] einschließt.
Diese PS offenbart jedoch weder konkret die
Verbindung der Formel [I], noch enthält sie irgendeine
Angabe, die die Verwendbarkeit derartiger Verbindungen
auf dem Gebiet der Ophthalmologie auch nur andeutungsweise
nahelegt.
Unter Bezug auf die Formel [I] wird Phenyl-C1-6-alkyl
für R beispielhaft verkörpert durch Benzyl, Phenethyl,
3-Phenylpropyl, α-Methylbenzyl, α-Methylphenethyl, 1-
Methyl-3-phenylpropyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl, 1-Methyl-
4-phenylbutyl, 3-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl und
1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl. Die vor allen anderen bevorzugte
Verbindung ist 1-Methyl-3-phenylpropyl.
Die Verbindung der Formel [I] kann beispielsweise
dadurch hergestellt werden, daß unter reduzierenden
Bedingungen eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
in der R¹ Phenyl-C1-5-alkyl oder Phenyl ist, R² Wasserstoff
oder C1-5-Alkyl ist und die durch die Formel
bezeichnete Gruppe dem Substituenten R in der Formel
[I] entspricht, kondensiert wird, oder
unter reduzierenden Bedingungen eine Verbindung der
Formel
in der A eine Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe ausgewählt
aus der aus niederem Alkyl und Aralkyl bestehenden
Klasse ist, mit einer Verbindung der Formel
[III] kondensiert wird, wodurch eine Verbindung der
Formel
in der A und R die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen
haben, gebildet wird, und die so erhaltene Verbindung
der Formel [V] einer Reaktion zur Entfernung
der Schutzgruppe für die Hydroxy-Gruppe unterworfen
wird.
In den vorstehenden Formeln wird Phenyl-C1-5-alkyl für
R¹ beispielhaft verkörpert durch Benzyl, Phenethyl,
3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, α-Methylbenzyl, α-Methylphenylethyl
und 5-Phenylpentyl. Das C1-5-Alkyl R²
wird beispielhaft verkörpert durch Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl und dergleichen. Das niedere Alkyl
A wird beispielhaft verkörpert durch Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl etc., und das Aralkyl A wird
beispielhaft verkörpert durch Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl
usw.
Die oben genannten Reaktionen zwischen [II] und
[III] und diejenige zwischen [IV] und [III] werden
im allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß die
beiden Verbindungen im Wasser oder einem organischen
Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol,
Dioxan, Ethylacetat etc.) oder einer Mischung aus diesen
reduziert werden. Diese Reduktionsreaktion kann
beispielsweise eine katalytische Reduktion mit Hilfe
eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel
etc., eine Reduktion unter Verwendung einer Metall-Wasser
stoff-Verbindung wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithium
borhydrid, Lithiumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid,
Natriumcyanoborhydrid etc., eine Reduktion
unter Verwendung von Natrium-Metall, Magnesium-Metall
oder dergleichen und eines Alkohols, eine Reduktion
unter Verwendung von Zink-Staub und einer Base oder
eine Reduktion unter Verwendung eines Metalls wie
Eisen, Zink oder dergleichen und einer Säure wie Salzsäure
oder Essigsäure sein. Außer diesen Reduktions-
Reaktionen können aber auch beliebige andere Reduktionsverfahren
eingesetzt werden. Wenngleich die Reaktionstemperatur
mit den verschiedenen Reduktionsmethoden variiert,
ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Reduktion
bei einer Temperatur von etwa -20°C bis etwa 100°C
durchzuführen. Diese Reaktion kann erfolgreich bei
Atmosphärendruck durchgeführt werden, jedoch kann sie
erforderlichenfalls bei erhöhtem oder erniedrigtem
Druck durchgeführt werden.
Die obengenannte Reaktion der Entfernung der Schutzgruppe
von [V] kann in jeder bekannten Weise durchgeführt
werden. Beispielsweise können mit Vorteil die
Solvolyse, Hydrogenolyse etc. eingesetzt werden. Insbesondere
können vorzugsweise solche Reaktionen wie (1)
die katalytische Reduktion mit Hilfe eines Katalysators
wie Platin, Palladium, Rhodium, Raney-Nickel, (2)
die Reduktion unter Verwendung von flüssigem Ammoniak
oder Alkohol (z. B. Ethanol, Butanol) und eines
Metalls (z. B. Natrium-Metall, Kalium-Metall), (3)
die Reaktion mit einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid,
Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Magnesiumiodid,
Eisenchlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid, (4)
die Reaktion mit einer Säure wie einem Hydrogenhalogenid
(z. B. Hydrogenfluorid, 48-proz. Bromwasserstoffsäure,
Hydrogenfluorid-Essigsäure, Salzsäure, Hydrogeniodid),
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
Perchlorsäure, Borsäure oder eine Lösung derselben
in Wasser, Alkohol oder dergleichen, (5) die
Reaktion mit einer organischen Säure wie Trifluoro
essigsäure, Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Ameisensäure oder einer wäßrigen Lösung derselben,
(6) die Reaktion mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, wäßrigem Ammoniak,
Hydrazinhydrat oder einer organischen Base wie
Pyridinhydrochlorid, Tetramethylammoniumhydroxid, Colidin-
Lithiumiodid zur Anwendung kommen. Die Reaktionstemperatur
variiert mit den verschiedenen Reaktionsarten,
jedoch ist im allgemeinen der Bereich von
etwa -40°C bis etwa -150°C vorteilhaft. Wenngleich diese
Reaktionen im allgemeinen bei Atmosphärendruck durchgeführt
werden, können sie auch bei erniedrigtem oder
erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung [I] kann mittels üblicher
Arbeitsweisen zur Isolierung wie Extraktion, Konzentrieren,
Neutralisation, Filtration, Umkristallisation,
Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie
isoliert werden.
Da die Verbindung der Formel [I] ein asymmetrisches
Kohlenstoff-Atom in ihrem Molekül enthält, liegt sie in
Form mehrerer optischer Isomerer vor, und naturgemäß
fallen sämtliche der einzelnen Isomeren ebenso wie
deren racemisches Gemisch unter den Umfang der vorliegenden
Erfindung. Wiewohl die Verbindung der Formel
[I] im allgemeinen als Isomerengemisch erhalten wird,
kann sie in die einzelnen Isomeren-Komponenten durch
an sich bekannter Trennverfahren, z. B.
mittels einer optischen aktiven Base
(z. B. Cinchonin, Cinchonidin, Chinin, Chinidin), durch
verschiedene chromatographische Verfahren oder fraktionierte
Kristallisation aufgetrennt werden.
Die Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung läßt
sich auch isolieren, nachdem sie in ein physiologisch unbedenkliches
Säureadditionssalz
in üblicher Weise überführt worden ist, beispielsweise ein Salz
mit einer anorganischen Säure (wie Hydrochlorid, Hydrobromid,
Sulfat oder ein Salz mit einer organischen
Säure (wie Maleat, Fumarat, Tartrat, Toluolsulfonat,
Naphthalinsulfonat, Methansulfonat.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen
eine den Augeninnendruck senkende Aktivität bei
Säugern einschließlich des Menschen und besitzen eine
niedrige Toxizität. Aus diesem Grunde sind sie wertvoll
als Medikamente beispielsweise zur Behandlung von Glaukomen.
Als Wege der Verabreichung kommen die orale und
die parenterale Verabreichung in Betracht, jedoch ist
es im allgemeinen vorzuziehen, die betreffende Verbindung
lokal in Form einer Lösung zur Augenbehandlung
anzuwenden. Bei der opthalmologischen Anwendung wird
sie zweckmäßigerweise in Form einer Lösung zur Augenbehandlung
mit einer Konzentration von 0,01 bis 1% (Gewicht
pro Volumen) verwendet und diese mit einer Häufigkeit
von 3- bis 5mal täglich, in einer Dosierung von
einem bis mehreren Tropfen, verabreicht.
Eine die Verbindung [I] oder ein Salz derselben enthaltende
Lösung zur Augenbehandlung kann mittels an
sich bekannter üblicher Arbeitsweisen unter Verwendung
pharmazeutisch unbedenklicher Träger, Streckmittel oder
Verdünnungsmittel hergestellt werden.
Die Lösung zur Augenbehandlung kann, falls erwünscht,
andere und gebräuchliche Wirkstoffe zur Augenbehandlung
wie Borsäure, Konservierungsstoffe, Salze, Antibiotika,
Vitamine, Aminosäuren enthalten.
Die Ausgangsverbindung [II] zur Verwendung bei der
praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung kann
beispielsweise mit Hilfe der nachstehenden Reaktionen
hergestellt werden:
Die folgenden Beispiele
dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
In 200 ml Benzol wurden 27 g 2-Benzyloxy-5-oxo-5,6,7,8-
tetrahydro-1-naphthoesäure gelöst, und nach Zugabe von
22,7 g Phosphorpentachlorid wurde die Lösung 1 h unter
Rückfluß erhitzt. Danach wurden das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand in 200 ml Dioxan gelöst.
Bei Raumtemperatur wurde 1 h Ammoniak-Gas durch die
Dioxan-Lösung geleitet, wonach die Lösung in 500 ml
Wasser gegossen und mit 300 ml Ethylacetat extrahiert
wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und destilliert, wonach 20 g 2-Benzyloxy-5-oxo-
5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid erhalten wurden.
Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab Kristalle
vom Schmp. 192-194°C.
Zu einer Mischung aus 20 ml Methanol und 2 ml Wasser
wurden 3 g 2-Benzyloxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naph
thalincarboxamid, 2 g Kaliumcarbonat und 2,8 g
Hydroxylaminhydrochlorid hinzugefügt, und die Lösung
wurde unter Rühren 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser
gegossen, und die sich abscheidenden Kristalle wurden
gesammelt und aus 50-proz. Methanol umkristallisiert,
wodurch 3 g 2-Benzyloxy-5-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydro-
1-naphthalincarboxamid vom Schmp. 244-246°C erhalten
wurden.
In 10 ml Pyridin wurden 3 g 2-Benyzloxy-5-hydroxyimino-
5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid gelöst, und
danach wurden 4 g p-Toluolsulfonylchlorid in kleinen
Portionen unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde
30 min bei 5°C und weiter 1 h bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eiswasser
gegossen, und die sich abscheidenden Kristalle
wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol umkristallisiert.
Die obige Arbeitsweise lieferte 2,8 g
2-Benzyloxy-5-p-toluolsulfonyloxyimino-5,6,7,8-tetra
hydro-1-naphthalincarboxamid in Form farbloser Kristalle
vom Schmp. 149-151°C.
Eine Lösung von 15 g 2-Benzyloxy-5-p-toluolsulfonyloxy
imino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid in
300 ml Benzol wurde eisgekühlt, und eine aus einem
Äquivalent Kalium-Metall in wasserfreiem Ethanol hergestellte
Lösung von Kaliumethoxid wurde unter einem
Stickstoff-Gasstrom hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 h
unter Eiskühlung gerührt und dann eine Woche im Kühlschrank
stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert,
und dem Filtrat wurden 25 ml konzentrierte
Salzsäure zugesetzt. Die sich abscheidenden Kristalle
wurden durch Filtration gesammelt und aus 200 ml Ethanol
umkristallisiert. Die Arbeitsweise lieferte 7 g
6-Amino-2-benzyloxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtha
lincarboxamid-hydrochlorid vom Schmp. 227-230°C.
In 50 ml Methanol wurden 2 g 6-Amino-2-benzyloxy-5-oxo-
5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid gelöst, und
anschließend wurden 2 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur
hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 min gerührt
und danach mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit
50-ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Der
Rückstand wurde in 50 ml Ethylether gelöst, und anschließend
wurden 5 ml 20-proz. ethanolische Salzsäure
zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol-
Ethylether umkristallisiert, wonach 1,5 g trans-6-
Amino-2-benzyloxy-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalin
carboxamid-hydrochlorid vom Schmp. 220-220°C erhalten
wurden.
In 30 ml Methanol wurde 1 g trans-6-Amino-2-benzyloxy-
5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-
hydrochlorid gelöst, und anschließend wurden 5 g Benzylaceton
hinzugefügt. Danach wurde unter Eiskühlung
1 g Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben, und die Mischung
wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Wasser
verdünnt und dreimal mit 30 ml CHCl₃ extrahiert. Die
CHCl₃-Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wurde in 50 ml Ethylether gelöst. Nach Zugabe
von 5 ml 20-proz. ethanolischer Salzsäure wurden 0,84 g
trans-2-Benzyloxy-5-hydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropyl
amino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid
in Form farbloser Kristalle vom Schmp.
215-218°C erhalten.
Elementaranalyse (in %) für C₂₈H₃₂N₂O₃ · HCl
ber. C: 69,91; H: 6,91; N: 5,82;
gef. C: 70,11; H: 7,15; N: 5,69.
NMR-Spektrum: δ (d₆-DMSO): 4,75 (1H, d, J = 9 Hz, C₁-H).
ber. C: 69,91; H: 6,91; N: 5,82;
gef. C: 70,11; H: 7,15; N: 5,69.
NMR-Spektrum: δ (d₆-DMSO): 4,75 (1H, d, J = 9 Hz, C₁-H).
In 50 ml Methanol wurde 1 g trans-2-Benzyloxy-5-
hydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-
1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid gelöst, und
die katalytische Reduktion wurde in Gegenwart von 1 g
10% Palladium auf Kohlenstoff bei Umgebungstemperatur
und Atmosphärendruck durchgeführt. Nach Beendigung der
Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator filtriert,
und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert.
Dem Rückstand wurden 50 ml Ethylether zugesetzt,
wonach 0,56 g trans-2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenyl-
propylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-
hydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers erhalten
wurden.
Elementaranalyse (in %) für C₂₁H₂₆N₂O₃ · HCl
ber. C: 64,52; H: 6,96; N: 7,17;
gef. C: 64,12; H: 6,75; N: 7,05.
NMR-Spektrum: δ (d₆-DMSO): 1,33 (3H, d, J = 6 Hz, CH₃), 1,70-2,20 (4H, m) 2,50-2,85 (4H, m), 3,20-3,45 (2H, m), 4,85 (1H, d, J = 9 Hz, C₁-H), 7,00 (1H, d, J = 6 Hz, Phenyl-Protonen), 7,40- 7,53 (6H, m, Phenyl-Protonen).
ber. C: 64,52; H: 6,96; N: 7,17;
gef. C: 64,12; H: 6,75; N: 7,05.
NMR-Spektrum: δ (d₆-DMSO): 1,33 (3H, d, J = 6 Hz, CH₃), 1,70-2,20 (4H, m) 2,50-2,85 (4H, m), 3,20-3,45 (2H, m), 4,85 (1H, d, J = 9 Hz, C₁-H), 7,00 (1H, d, J = 6 Hz, Phenyl-Protonen), 7,40- 7,53 (6H, m, Phenyl-Protonen).
Eine beispielhafte ophthalmologische Formulierung zur
Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung
als Lösung zur Augenbehandlung ist die folgende:
Borsäure|1,8% | |
1N-Natriumhydroxyd | geeignete Menge zur Einstellung des pH auf 7,0 |
Benzalkoniumchorid | 0,005% |
trans-2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropyl-amino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid | 0,5% |
Reines Wasser | ad 100% |
Die depressorische Wirkung von trans-2,5-Dihydroxy-6-
(1-methyl-3-phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrathydro-1-
naphthalincarboxamid-hydrochlorid [im Folgenden kurz
als Verbindung (1) bezeichnet] auf den Augeninnendruck
wurde an gesunden weißen Kaninchen untersucht.
50 µl einer Lösung von 0,5 bis 0,05 Gew./Vol.-% der
Verbindung (1) in physiologischer Kochsalzlösung wurden
in die Kaninchenaugen geträufelt, und der Augeninnendruck
wurde mittels eines pneumatischen Applanationstonometers
[R. E. Walker et al., Experimental Eye Research
13, 187 (1972)] gemessen. Die Messungen des
Augeninnendrucks wurden unmittelbar vor dem Einträufeln
und danach wiederholt bis zu 5,5 h nach dem Einträufeln
durchgeführt, und die Erniedrigung des Druckes (%) wurde
nach der folgenden Formel berechnet:
In der Formel bezeichnen P₀ den Augeninnendruck unmittelbar
vor dem Einträufeln, P den mittleren Augendruck
nach dem Einträufeln und die Zahl 9 den als theroretischen
unteren Grenzwert für den Augeninnendruck gesetzten
Wert.
Die prozentuale Erniedrigung des Augeninnendrucks für
jeden Wert der Konzentration der Verbindung (1) ist in
der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Claims (8)
1. 2,5-Dihydroxy-6-phenylalkylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-
naphthalincarboxamide der allgemeinen Formel
in der R Phenyl-C1-6-alkyl ist,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. Trans-2,5-Dihydroxy-6-phenylalkylamino-5,6,7,8-tetrahydro-
1-naphthalincarboxamide nach Anspruch 1.
3. 2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-5,6,7,8-
tetrahydro-1-naphthalincarboxamid nach Anspruch 1.
4. Trans-2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-
5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid nach Anspruch 1.
5. Trans-2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-
5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung der 2,5-Dihydroxy-6-phenylalkyl
amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamide nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) unter reduzierenden Bedingungen eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel in der R¹ Phenyl-C1-5-alkyl oder Phenyl ist, R² Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist, kondensiert wird, oder
- b) unter reduzierenden Bedingungen eine Verbindung der Formel in der A eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III) kondensiert wird, wodurch eine Verbindung der Formel in der A und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gebildet wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel (V) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe A unterworfen wird, und
- c) gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame
Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Streckmittel
oder Verdünnungsmittel.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß sie in Form einer Lösung zur Augenbehandlung vorliegt.
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DE3337185C2 true DE3337185C2 (de) | 1992-06-25 |
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GB (1) | GB2128192B (de) |
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---|---|---|---|---|
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