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DE3337185C2 - - Google Patents

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DE3337185C2
DE3337185C2 DE3337185A DE3337185A DE3337185C2 DE 3337185 C2 DE3337185 C2 DE 3337185C2 DE 3337185 A DE3337185 A DE 3337185A DE 3337185 A DE3337185 A DE 3337185A DE 3337185 C2 DE3337185 C2 DE 3337185C2
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DE
Germany
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compound
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tetrahydro
dihydroxy
methyl
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Yoshikazu Kawanishi Hyogo Jp Oka
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Napthalincarboxamid-Verbindungen mit hervorragender pharmakologischer Wirkung.
Insbesondere macht die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
in der R Phenyl-C1-6-alkyl ist, und deren Säureadditionssalze verfügbar, die eine depressorische Wirkung auf den Augeninnendruck ausüben.
Die US-PS 40 35 512 beschreibt in breitem Rahmen die Konzeption von Tetralol-Verbindungen, die neben anderen Verbindungen auch die Verbindungen der Formel [I] einschließt. Diese PS offenbart jedoch weder konkret die Verbindung der Formel [I], noch enthält sie irgendeine Angabe, die die Verwendbarkeit derartiger Verbindungen auf dem Gebiet der Ophthalmologie auch nur andeutungsweise nahelegt.
Unter Bezug auf die Formel [I] wird Phenyl-C1-6-alkyl für R beispielhaft verkörpert durch Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, α-Methylbenzyl, α-Methylphenethyl, 1- Methyl-3-phenylpropyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl, 1-Methyl- 4-phenylbutyl, 3-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl und 1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl. Die vor allen anderen bevorzugte Verbindung ist 1-Methyl-3-phenylpropyl.
Die Verbindung der Formel [I] kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß unter reduzierenden Bedingungen eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
in der R¹ Phenyl-C1-5-alkyl oder Phenyl ist, R² Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist und die durch die Formel
bezeichnete Gruppe dem Substituenten R in der Formel [I] entspricht, kondensiert wird, oder unter reduzierenden Bedingungen eine Verbindung der Formel
in der A eine Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe ausgewählt aus der aus niederem Alkyl und Aralkyl bestehenden Klasse ist, mit einer Verbindung der Formel [III] kondensiert wird, wodurch eine Verbindung der Formel
in der A und R die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, gebildet wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel [V] einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxy-Gruppe unterworfen wird.
In den vorstehenden Formeln wird Phenyl-C1-5-alkyl für R¹ beispielhaft verkörpert durch Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, α-Methylbenzyl, α-Methylphenylethyl und 5-Phenylpentyl. Das C1-5-Alkyl R² wird beispielhaft verkörpert durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen. Das niedere Alkyl A wird beispielhaft verkörpert durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl etc., und das Aralkyl A wird beispielhaft verkörpert durch Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl usw.
Die oben genannten Reaktionen zwischen [II] und [III] und diejenige zwischen [IV] und [III] werden im allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß die beiden Verbindungen im Wasser oder einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Dioxan, Ethylacetat etc.) oder einer Mischung aus diesen reduziert werden. Diese Reduktionsreaktion kann beispielsweise eine katalytische Reduktion mit Hilfe eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel etc., eine Reduktion unter Verwendung einer Metall-Wasser­ stoff-Verbindung wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithium­ borhydrid, Lithiumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid etc., eine Reduktion unter Verwendung von Natrium-Metall, Magnesium-Metall oder dergleichen und eines Alkohols, eine Reduktion unter Verwendung von Zink-Staub und einer Base oder eine Reduktion unter Verwendung eines Metalls wie Eisen, Zink oder dergleichen und einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure sein. Außer diesen Reduktions- Reaktionen können aber auch beliebige andere Reduktionsverfahren eingesetzt werden. Wenngleich die Reaktionstemperatur mit den verschiedenen Reduktionsmethoden variiert, ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Reduktion bei einer Temperatur von etwa -20°C bis etwa 100°C durchzuführen. Diese Reaktion kann erfolgreich bei Atmosphärendruck durchgeführt werden, jedoch kann sie erforderlichenfalls bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden.
Die obengenannte Reaktion der Entfernung der Schutzgruppe von [V] kann in jeder bekannten Weise durchgeführt werden. Beispielsweise können mit Vorteil die Solvolyse, Hydrogenolyse etc. eingesetzt werden. Insbesondere können vorzugsweise solche Reaktionen wie (1) die katalytische Reduktion mit Hilfe eines Katalysators wie Platin, Palladium, Rhodium, Raney-Nickel, (2) die Reduktion unter Verwendung von flüssigem Ammoniak oder Alkohol (z. B. Ethanol, Butanol) und eines Metalls (z. B. Natrium-Metall, Kalium-Metall), (3) die Reaktion mit einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Magnesiumiodid, Eisenchlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid, (4) die Reaktion mit einer Säure wie einem Hydrogenhalogenid (z. B. Hydrogenfluorid, 48-proz. Bromwasserstoffsäure, Hydrogenfluorid-Essigsäure, Salzsäure, Hydrogeniodid), Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Borsäure oder eine Lösung derselben in Wasser, Alkohol oder dergleichen, (5) die Reaktion mit einer organischen Säure wie Trifluoro­ essigsäure, Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder einer wäßrigen Lösung derselben, (6) die Reaktion mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, wäßrigem Ammoniak, Hydrazinhydrat oder einer organischen Base wie Pyridinhydrochlorid, Tetramethylammoniumhydroxid, Colidin- Lithiumiodid zur Anwendung kommen. Die Reaktionstemperatur variiert mit den verschiedenen Reaktionsarten, jedoch ist im allgemeinen der Bereich von etwa -40°C bis etwa -150°C vorteilhaft. Wenngleich diese Reaktionen im allgemeinen bei Atmosphärendruck durchgeführt werden, können sie auch bei erniedrigtem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung [I] kann mittels üblicher Arbeitsweisen zur Isolierung wie Extraktion, Konzentrieren, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie isoliert werden.
Da die Verbindung der Formel [I] ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom in ihrem Molekül enthält, liegt sie in Form mehrerer optischer Isomerer vor, und naturgemäß fallen sämtliche der einzelnen Isomeren ebenso wie deren racemisches Gemisch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Wiewohl die Verbindung der Formel [I] im allgemeinen als Isomerengemisch erhalten wird, kann sie in die einzelnen Isomeren-Komponenten durch an sich bekannter Trennverfahren, z. B. mittels einer optischen aktiven Base (z. B. Cinchonin, Cinchonidin, Chinin, Chinidin), durch verschiedene chromatographische Verfahren oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden.
Die Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung läßt sich auch isolieren, nachdem sie in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz in üblicher Weise überführt worden ist, beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure (wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder ein Salz mit einer organischen Säure (wie Maleat, Fumarat, Tartrat, Toluolsulfonat, Naphthalinsulfonat, Methansulfonat.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen eine den Augeninnendruck senkende Aktivität bei Säugern einschließlich des Menschen und besitzen eine niedrige Toxizität. Aus diesem Grunde sind sie wertvoll als Medikamente beispielsweise zur Behandlung von Glaukomen. Als Wege der Verabreichung kommen die orale und die parenterale Verabreichung in Betracht, jedoch ist es im allgemeinen vorzuziehen, die betreffende Verbindung lokal in Form einer Lösung zur Augenbehandlung anzuwenden. Bei der opthalmologischen Anwendung wird sie zweckmäßigerweise in Form einer Lösung zur Augenbehandlung mit einer Konzentration von 0,01 bis 1% (Gewicht pro Volumen) verwendet und diese mit einer Häufigkeit von 3- bis 5mal täglich, in einer Dosierung von einem bis mehreren Tropfen, verabreicht.
Eine die Verbindung [I] oder ein Salz derselben enthaltende Lösung zur Augenbehandlung kann mittels an sich bekannter üblicher Arbeitsweisen unter Verwendung pharmazeutisch unbedenklicher Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel hergestellt werden.
Die Lösung zur Augenbehandlung kann, falls erwünscht, andere und gebräuchliche Wirkstoffe zur Augenbehandlung wie Borsäure, Konservierungsstoffe, Salze, Antibiotika, Vitamine, Aminosäuren enthalten.
Die Ausgangsverbindung [II] zur Verwendung bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise mit Hilfe der nachstehenden Reaktionen hergestellt werden:
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Herstellung von trans-2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl- 3-phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid- hydrochlorid Stufe 1
In 200 ml Benzol wurden 27 g 2-Benzyloxy-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthoesäure gelöst, und nach Zugabe von 22,7 g Phosphorpentachlorid wurde die Lösung 1 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Dioxan gelöst. Bei Raumtemperatur wurde 1 h Ammoniak-Gas durch die Dioxan-Lösung geleitet, wonach die Lösung in 500 ml Wasser gegossen und mit 300 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, wonach 20 g 2-Benzyloxy-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab Kristalle vom Schmp. 192-194°C.
Stufe 2
Zu einer Mischung aus 20 ml Methanol und 2 ml Wasser wurden 3 g 2-Benzyloxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naph­ thalincarboxamid, 2 g Kaliumcarbonat und 2,8 g Hydroxylaminhydrochlorid hinzugefügt, und die Lösung wurde unter Rühren 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser gegossen, und die sich abscheidenden Kristalle wurden gesammelt und aus 50-proz. Methanol umkristallisiert, wodurch 3 g 2-Benzyloxy-5-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthalincarboxamid vom Schmp. 244-246°C erhalten wurden.
Stufe 3
In 10 ml Pyridin wurden 3 g 2-Benyzloxy-5-hydroxyimino- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid gelöst, und danach wurden 4 g p-Toluolsulfonylchlorid in kleinen Portionen unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei 5°C und weiter 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eiswasser gegossen, und die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Die obige Arbeitsweise lieferte 2,8 g 2-Benzyloxy-5-p-toluolsulfonyloxyimino-5,6,7,8-tetra­ hydro-1-naphthalincarboxamid in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 149-151°C.
Stufe 4
Eine Lösung von 15 g 2-Benzyloxy-5-p-toluolsulfonyloxy­ imino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid in 300 ml Benzol wurde eisgekühlt, und eine aus einem Äquivalent Kalium-Metall in wasserfreiem Ethanol hergestellte Lösung von Kaliumethoxid wurde unter einem Stickstoff-Gasstrom hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 h unter Eiskühlung gerührt und dann eine Woche im Kühlschrank stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und dem Filtrat wurden 25 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus 200 ml Ethanol umkristallisiert. Die Arbeitsweise lieferte 7 g 6-Amino-2-benzyloxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtha­ lincarboxamid-hydrochlorid vom Schmp. 227-230°C.
Stufe 5
In 50 ml Methanol wurden 2 g 6-Amino-2-benzyloxy-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid gelöst, und anschließend wurden 2 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 min gerührt und danach mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 50-ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylether gelöst, und anschließend wurden 5 ml 20-proz. ethanolische Salzsäure zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol- Ethylether umkristallisiert, wonach 1,5 g trans-6- Amino-2-benzyloxy-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalin­ carboxamid-hydrochlorid vom Schmp. 220-220°C erhalten wurden.
Stufe 6
In 30 ml Methanol wurde 1 g trans-6-Amino-2-benzyloxy- 5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid- hydrochlorid gelöst, und anschließend wurden 5 g Benzylaceton hinzugefügt. Danach wurde unter Eiskühlung 1 g Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 30 ml CHCl₃ extrahiert. Die CHCl₃-Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylether gelöst. Nach Zugabe von 5 ml 20-proz. ethanolischer Salzsäure wurden 0,84 g trans-2-Benzyloxy-5-hydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropyl­ amino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 215-218°C erhalten.
Elementaranalyse (in %) für C₂₈H₃₂N₂O₃ · HCl
ber. C: 69,91; H: 6,91; N: 5,82;
gef. C: 70,11; H: 7,15; N: 5,69.
NMR-Spektrum: δ (d₆-DMSO): 4,75 (1H, d, J = 9 Hz, C₁-H).
Stufe 7
In 50 ml Methanol wurde 1 g trans-2-Benzyloxy-5- hydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid gelöst, und die katalytische Reduktion wurde in Gegenwart von 1 g 10% Palladium auf Kohlenstoff bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert. Dem Rückstand wurden 50 ml Ethylether zugesetzt, wonach 0,56 g trans-2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenyl- propylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid- hydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers erhalten wurden.
Elementaranalyse (in %) für C₂₁H₂₆N₂O₃ · HCl
ber. C: 64,52; H: 6,96; N: 7,17;
gef. C: 64,12; H: 6,75; N: 7,05.
NMR-Spektrum: δ (d₆-DMSO): 1,33 (3H, d, J = 6 Hz, CH₃), 1,70-2,20 (4H, m) 2,50-2,85 (4H, m), 3,20-3,45 (2H, m), 4,85 (1H, d, J = 9 Hz, C₁-H), 7,00 (1H, d, J = 6 Hz, Phenyl-Protonen), 7,40- 7,53 (6H, m, Phenyl-Protonen).
Beispiel einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung
Eine beispielhafte ophthalmologische Formulierung zur Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung als Lösung zur Augenbehandlung ist die folgende:
Borsäure|1,8%
1N-Natriumhydroxyd geeignete Menge zur Einstellung des pH auf 7,0
Benzalkoniumchorid 0,005%
trans-2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropyl-amino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid 0,5%
Reines Wasser ad 100%
Pharmakologische Prüfung
Die depressorische Wirkung von trans-2,5-Dihydroxy-6- (1-methyl-3-phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrathydro-1- naphthalincarboxamid-hydrochlorid [im Folgenden kurz als Verbindung (1) bezeichnet] auf den Augeninnendruck wurde an gesunden weißen Kaninchen untersucht.
50 µl einer Lösung von 0,5 bis 0,05 Gew./Vol.-% der Verbindung (1) in physiologischer Kochsalzlösung wurden in die Kaninchenaugen geträufelt, und der Augeninnendruck wurde mittels eines pneumatischen Applanationstonometers [R. E. Walker et al., Experimental Eye Research 13, 187 (1972)] gemessen. Die Messungen des Augeninnendrucks wurden unmittelbar vor dem Einträufeln und danach wiederholt bis zu 5,5 h nach dem Einträufeln durchgeführt, und die Erniedrigung des Druckes (%) wurde nach der folgenden Formel berechnet:
In der Formel bezeichnen P₀ den Augeninnendruck unmittelbar vor dem Einträufeln, P den mittleren Augendruck nach dem Einträufeln und die Zahl 9 den als theroretischen unteren Grenzwert für den Augeninnendruck gesetzten Wert.
Die prozentuale Erniedrigung des Augeninnendrucks für jeden Wert der Konzentration der Verbindung (1) ist in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1

Claims (8)

1. 2,5-Dihydroxy-6-phenylalkylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthalincarboxamide der allgemeinen Formel in der R Phenyl-C1-6-alkyl ist,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. Trans-2,5-Dihydroxy-6-phenylalkylamino-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthalincarboxamide nach Anspruch 1.
3. 2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthalincarboxamid nach Anspruch 1.
4. Trans-2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid nach Anspruch 1.
5. Trans-2,5-Dihydroxy-6-(1-methyl-3-phenylpropylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid-hydrochlorid nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung der 2,5-Dihydroxy-6-phenylalkyl­ amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalincarboxamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) unter reduzierenden Bedingungen eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel in der R¹ Phenyl-C1-5-alkyl oder Phenyl ist, R² Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist, kondensiert wird, oder
  • b) unter reduzierenden Bedingungen eine Verbindung der Formel in der A eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III) kondensiert wird, wodurch eine Verbindung der Formel in der A und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gebildet wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel (V) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe A unterworfen wird, und
  • c) gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lösung zur Augenbehandlung vorliegt.
DE19833337185 1982-10-15 1983-10-13 Naphthalincarboxamide, ihre herstellung und ihre verwendung Granted DE3337185A1 (de)

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