DE3314878C2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die Erfindung betrifft Ergolinderivate, Verfahren zu
deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemäßen Ergolinderivate werden im
Anspruch 1 angegeben.
Ergolinderivate mit einer hohen adrenolytischen,
hypotonischen, analgetischen, zentral-sedativen und antiserotoninischen
Wirksamkeit sind aus der DE-OS 24 59 629
bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist es, Ergolinderivate mit einer
verbesserten blutdrucksenkenden Wirkung, die schon bei
einer Verabreichung p.o. eintritt, zur Verfügung zu
stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen gemäß
Patentanspruch 1 gelöst.
Typische Reste für R₄ in der allgemeinen Formel I sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und
Allyl. Die erfindungsgemäßen
Ergolinderivate kann man herstellen, indem man
in an sich bekannter Weise
ein β-Dicarbonylergolinderivat der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
H₂N-XH (III)
kondensiert wobei R₄ und X die vorher
angegebenen Bedeutungen haben.
Die Kondensation kann in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie Dimethylsulfoxid, Ethanol, Methanol oder
Essigsäure, mit oder ohne Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxid,
bei einer Temperatur von 50 bis 150°C
während einer Zeit von 2 bis 24 Stunden durchgeführt
werden. Nach Beendigung der Umsetzung kann man die
Produkte in üblicher Weise, z. B. chromatografisch und/
oder durch Kristallisieren, isolieren und reinigen.
Die β-Dicarbonylergolinderivate der allgemeinen Formel
(II) sind entweder bekannte Verbindungen oder man kann
sie aus bekannten Verbindungen nach üblichen Verfahren
herstellen. Die Herstellung kann beispielsweise nach
den folgenden beiden Methoden erfolgen: Bei der ersten
Methode wird ein Ester von 6-Alkyl-8-hydroxyalkylergolin
mit einem nukleophilen Carbanion von einer β-Dicarbonylverbindung
umgesetzt (siehe US-PS 42 52 941).
Als Ausgangsmaterial geeignete Ester bei dieser Synthese
sind Mesyl, p-Tosyl und ähnliche Ester, die mit
der Hydroxygruppe eines geeigneten 6-Alkyl-8-hydroxyalkylergolins
ausgebildet sind. Alternativ (Methode B)
kann man β-Dicarbonylergolinderivate herstellen nach
der Knoevenagel-Reaktion zwischen einer β-Dicarbonylverbindung
und einem 6-Alkyl-8β-formyl-ergolin. Die
β,γ-ungesättigten Carbonylverbindungen, welche die
Hauptprodukte sind, kann man dann mit Wasserstoff in
Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, wie einem
Palladiumkatalysator, unter Ausbildung von Produkten
der allgemeinen Formel (II) reduzieren.
Die erfindungsgemäßen Derivate und deren pharmakologisch
annehmbaren Salze sind wirksame blutdrucksenkende
Mittel und sie weisen eine mäßige bis gute antipolaktinische
Aktivität auf. Infolgedessen schließt die
Erfindung auch Arzneimittel ein, die ein Ergolinderivat
gemäß der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Eine Mischung aus 3 g 6-Methyl-8β-(3-oxo-2-acetylbutyl)-
ergolin, hergestellt gemäß US-PS 42 52 941,
100 ml Methanol und 300 ml Hydrazin wurden 1 Stunde
unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abdampfen im Vakuum
bis zur Trockne wurde der Rückstand aus Methanol
umkristallisiert, wobei man 2,5 g der Titelverbindung,
F: <300°C, erhielt.
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
der nachfolgenden β-Dicarbonylverbindungen und
ringschließenden Verbindungen, wurden die in Tabelle
1 aufgelisteten Ergolinderivate (I) erhalten. Die in
Tabelle 1 angegebenen Schmelzpunkte sind in °C und die
Ausbeuten in % angegeben.
| β-Dicarbonylverbindungen | |
| Beispiele | |
| + 6-Methyl-8β-(4-oxo-3-acetyl)-pentyl)-ergolin (F: 160-165°C) | |
| 7 | |
| + 6-Methyl-8β-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-ergolin) | 2, 3, 4 |
| + 6-Allyl-8β-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-ergolin (F: 186-188°C) | 5, 9 |
| + 6-Propyl-8β-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-ergolin (F: 200-202°C) | 6, 8 |
| + 6-Methyl-8α-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-ergolin (F: 198-200°C) | 10, 11 |
| Ringschlußverbindung | |
| Beispiele | |
| Hydrazin | |
| 8, 9, 10 | |
| Methylhydrazin | 2 |
| Hydroxylamin-hydrochlorid | 3, 5, 6, 11 |
| Guanidinkarbonat | 4, 7 |
| Benzamidin | 13 |
| 1,1-Dimethylguanidin | 12 |
Die gemäß Beispielen 3 und 8 hergestellten Ergolinderivate
weisen eine gute antiprolaktinische Aktivität
auf (wobei die ED₅₀ 0,5 mg/kg p.o. bzw. weniger als
4 mg/kg p.o. beträgt.
Indirekte Messungen des systolischen Blutdrucks wurden
an Gruppen von jeweils 4 spontan hypertensiven
Ratten (SHR, Kyoto), die 8 bis 10 Wochen alt waren,
geliefert von Charles River, Italien, durchgeführt.
Die Tiere wurden bei 36°C während 10 bis 15 Minuten
in einer Umgebung gehalten, wobei man den Pulsdruck
aufzeichnete und dann wurden der systolische Blutdruck
und der Pulsschlag durch indirekte Messung mit
einer Schwanzmanschette unter Verwendung eines W+W,
BP-Aufzeichnungsgerätes, Modell 8005, gemessen.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden oral, suspendiert
in 5%igem Gummiarabikum, einmal täglich an
4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht und die Messungen
wurden vor Beginn der Behandlung bzw. 1 und
5 Stunden nach der Behandlung und sowohl am ersten
als auch am vierten Tag der Behandlung durchgeführt.
Die Arzneimitteldosen beziehen sich auf die freie
Base.
Die Kontrolltiere erhielten nur den Träger (0,2 ml/
100 g Körpergewicht). Als Referenzstandard wurde
Hydralazin (1 bis 5 mg/kg p.o.) und α-Methyl-dopa
(30 bis 100 mg/kg p.o.) geprüft. Die durch das Arzneimittel
verursachten Veränderungen des systolischen
Blutdrucks und des Pulsschlages wurden als Unterschied
zu den Werten vor der Behandlung berechnet und als
Mittelwerte aufgezeichnet.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 2 und 3 angegeben.
Der basale systolische Blutdruck (SBP) und
der Pulsschlag (HR) der SH-Ratten betrug etwa 200 mmHg
bzw. 350 Schläge/Minute; diese Parameter blieben stabil
während der Durchführung des Experimentes bei
den nur mit dem Träger behandelten Ratten, während
die Verbindungen gemäß den Beispielen 1, 2, 3, 6,
8 und 9 sehr aktiv waren hinsichtlich der
Verminderung des systolischen Blutdrucks (SBP) bei
Dosen im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg p.o.. Insbesondere
die Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 4 sind
sehr interessante blutdrucksenkende Verbindungen, die
schon in einer Dosis von 1 mg/kg p.o. wirksam sind,
ohn den Pulsschlag merklich zu verändern.
Die blutdrucksenkende Wirkung war lang andauernd und
konnte nach 5 Stunden nach der Dosierung sowohl am
ersten als auch am vierten Behandlungstag festgestellt
werden.
Die Verbindung des Beispiels 8 ist auch bei einer
Dosis von 1 mg/kg p.o. sehr wirksam bei der Erniedrigung
des SBP sowohl am ersten als auch am vierten Tag
der Behandlung; der Abfall von SBP verlief parallel
mit dem Abfall des Pulsschlages (HR). Eine Verminderung
des HR wurde auch bei der Verbindung von Beispiel
9 (7,5 mg/kg p.o.) festgestellt.
Ein Vergleich mit den Standards zeigte, daß alle
Beispiele, die in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt
sind, bei den untersuchten Dosen eine blutdrucksenkende
Wirkung aufweisen, die gleich oder größer der
von Hydralazin (5 mg/lg p.o.) oder α-Methyl-dopa
(100 mg/kg p.o.) ist, ohne daß gleichzeitig auch
eine sowohl bei Hydralazin als auch bei α-Methyl-
dopa beobachtete Steigerung des Herzschlages festgestellt
wird.
Claims (5)
1. Ergolinderivate der allgemeinen Formel (I)
worin bedeuten:
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe,
X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR₇, worin R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, sowie
6-Methyl-8β-(2-amino-4,6-dimethyl-5-pyrimidinylmethyl)- ergolin,
6-Methyl-8β-[2-(2-dimethylamino-4,6-dimethyl-5- pyrimidinyl)-ethyl]-ergolin,
6-Methyl-8β-[2-(2-phenyl-4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)- ethyl]-ergolin,
6-Methyl-8β-[2-(2-amino-4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)- ethyl]-ergolin,
sowie deren pharmakologisch annehmbaren Salze.
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe,
X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR₇, worin R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, sowie
6-Methyl-8β-(2-amino-4,6-dimethyl-5-pyrimidinylmethyl)- ergolin,
6-Methyl-8β-[2-(2-dimethylamino-4,6-dimethyl-5- pyrimidinyl)-ethyl]-ergolin,
6-Methyl-8β-[2-(2-phenyl-4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)- ethyl]-ergolin,
6-Methyl-8β-[2-(2-amino-4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)- ethyl]-ergolin,
sowie deren pharmakologisch annehmbaren Salze.
2. Ergolinderivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1,
nämlich:
6-Methyl-8β-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin,
6-Methyl-8β-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin,
6-Methyl-8β-(3,5-dimethyl-4-isoxazolylmethyl)- ergolin,
6-Propyl-8β-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin,
6-Allyl-8β-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin,
6-Methyl-8α-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin.
6-Methyl-8β-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin,
6-Methyl-8β-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin,
6-Methyl-8β-(3,5-dimethyl-4-isoxazolylmethyl)- ergolin,
6-Propyl-8β-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin,
6-Allyl-8β-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin,
6-Methyl-8α-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)- ergolin.
3. Verfahren zur Herstellung von Ergolinderivaten der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
ein β-Dicarbonylergolinderivat der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)H₂N-XH (III)kondensiert wobei R₄ und X die vorher
angegebenen Bedeutungen haben.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Kondensation in
Methanol als Lösungsmittel durchführt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
oder 2 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz
davon neben üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern
und/oder Verdünnungsmitteln.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT |
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: EITLE, W., DIPL.-ING. HOFFMANN, K., DIPL.-ING. DR. |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |