DE3222250C2

DE3222250C2 -

Info

Publication number: DE3222250C2
Application number: DE3222250A
Authority: DE
Inventors: Allen Leon Randolph N.J. Us Jacobs; Saul Samuel Springfield N.J. Us Kornblum; Samuel Bertram Caldwell N.J. Us Stoopak
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1981-06-24
Filing date: 1982-06-11
Publication date: 1992-04-09
Also published as: CA1191788A; FR2508313A1; IE821489L; GB2100697B; SE8203874D0; GB2100697A; PH22060A; ATA242282A; BE893542A; NL8202500A; IT1189289B; NZ201046A; AT377533B; CY1430A; JPH0255405B2; HK53188A; AU8516282A; DK280282A; IL66113A0; ZA824513B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer wirkstoffstabilen Mutterkornalkaloid-Weich-Gelatinekapsel, in dem man aus wenigstens einem Mutterkornalkaloid aus der all gemeinen Formel

worin R₁ Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₃ für Iso propyl, sek.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl steht, R₄ Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet und entweder R₅ für Wasserstoff und R₆ für Wasserstoff oder Methoxy stehen oder R₅ und R₆ zusammen eine einfache Bindung bilden, in freier Form oder in Form eines Salzes zuerst eine Zubereitung auf Basis eines Poly ethylenglykols bildet, und diese Zubereitung dann in eine Weich- Gelatinekapsel einkapselt.

Die Erfindung betrifft insbesondere eine stabile Weich- Gelatinekapsel sowie ein Verfahren zur Herstellung einer Weich-Gelatinekapsel enthaltend als Wirkstoff ein Mutterkorn alkaloid oder Gemische von Mutterkornalkaloiden.

Die Verwendung von Weich-Gelatinekapseln zur Verabreichung von Mutterkornalkaloiden ist seit langem bekannt. Die Vorteile, Pharmazeutika in Form von Weich-Gelatinekapseln zu verab reichen, sind im Einzelnen in der Literatur beschrieben, zum Beispiel in soft elastic gelatin capsules: a unique dosage form; William R. Ebert; Pharmaceutical Technology; Oktober 1977. Neben dem Vorteil, daß der Wirkstoff in einem flüssigen Medium in Lösung gebracht werden kann, bietet die Weich- Gelatinekapsel die Vorteile einer Dosen-Einheitsform. Zusätzlich wird dank der Kapselschale ein hoher Widerstand gegen Oxydation und Lichtabbau erreicht. Mutterkornalkaloide sind besonders empfindlich gegen diese zwei Abbau-Typen und scheinen ideal für die Weich-Gelatine-Einkapselung zu sein. Es war bisher jedoch nicht möglich, Mutterkornalkaloide in Weich-Gelatinekapseln zu verabreichen, und zwar wegen der offensichtlichen Unbeständigkeit dieser Alkaloide in ver träglichen Lösungsmitteln für den Kapselinhalt, d. h. für die Lösung, die in der Weich-Gelatinekapsel eingekapselt ist.

Mit Äthanol, Glycerin und Propylenglykol, zum Beispiel, wird die Stabilität von Mutterkorn-Alkaloiden in Lösung wohl ver bessert, aber Äthanol oder Glycerin und Propylenglykol können nicht als Trägerstoffe in der Weich-Gelatinekapsel verwendet werden, da sie die Kapselschale angreifen und auflösen. Es wurde gezeigt, daß in flüssigen Polyäthylen glykolen, die die Kapselschale nicht angreifen, die Mutter kornalkaloide äußerst unbeständig sind. Die Ursache dieser Unbeständigkeit ist nicht bekannt. Es wird jedoch angenommen, daß sie auf das Ergebnis einer gegenseitigen Beeinflussung zwischen den Mutterkornalkaloiden und dem Polyäthylenglykol zurückzuführen ist, da die Zugabe von Stabilisierungsmitteln und Antioxydantien die Beständigkeit von Mutterkornalkaloiden in diesem Lösungsmittel nicht zu verbessern scheint.

Eine 0,2%ige Lösung des Gemisches im Gewichtsverhältnis 1 : 1 : 1 der Mesylate von Dihydroergokryptin (2 : 1 α : β), Dihydroergocornin und Dihydroergocristin in einem Poly äthylenglykol 400 enthaltend 10% Propylenglykol und 1,4% Ascorbinsäure als Stabilisator wurde bei Raumtemperatur in einer Bernsteinflasche gelagert. Der Mutterkornalkaloidgehalt wurde in verschiedenen Abständen geprüft. Die nachfolgenden Prozentsätze an intaktem Mutterkornalkaloid wurden erhalten:

Für ein annehmbares pharmazeutisches Handelsprodukt ist eine Mindestbeständigkeit der Kapselschale von 2 Jahren bei Raumtemperatur, z. B. 20 bis 30°C, mit 90%, vorzugsweise 95% unabgebautem Mutterkornalkaloid erforderlich. Aus den obigen Daten ist ersichtlich, daß die Lösungen der Mutter kornalkaloide in Polyäthylenglykol und Popylenglykol diese Stabilitätserfordernisse nach dem ersten Lagerungsmonat nicht erfüllen. In Stabilitätsversuchen bei höheren Konzentrationen an Mutterkornalkaloiden und niedrigeren Konzentrationen an Ascorbinsäure werden ähnliche Ergebnisse erhalten. Aus diesen Ergebnissen wird klar, warum bis jetzt keine Mutterkorn alkaloide enthaltende Weich-Gelatinekapsel im Handel erhältlich war.

Es wurde nun gefunden, daß, wenn Mutterkornalkaloid-Lösungen eingekapselt werden, überraschenderweise kein weiterer Abbau des Alkaloids stattfindet. Es wurde insbesondere eine der oben erwähnten identischen Mutterkornalkaloid-Lösung enthaltend 1,4% Ascorbinsäure und 0,2% Mutterkornalkaloid sofort nach Herstellung eingekapselt. Der Beginn des Versuchs zeigte wiederum, daß 98,3% der theoretischen Menge an Mutterkornalkaloiden vorhanden war. Nach 15 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur blieben immer noch 98,2% der ursprünglich vorhandenen Menge an Mutterkornalkaloiden übrig. In ähnlicher Weise verloren Lösungen enthaltend 0,5 mg Mutterkornalkaloid und 0, 0,5 und 1,5% Ascorbinsäure ungefähr 10% des Alkaloidgehaltes nach einem Monat Lagerung in Bernstein flaschen. Nach der Einkapselung, hingegen, trat praktisch kein weiterer Verlust an Alkaloiden ein.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit das in Anspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung einer wirkstoff stabilen Mutterkornalkaloid-Weich-Gelatinekapsel.

Die Erfindung liefert eine Weich-Gelatinekapsel ent haltend eine flüssige Mutterkornalkaloid-Lösung, die die Kapselschale nicht angreift. Die Erfindung betrifft eine stabile Mutterkornalkaloid enthaltende Weich-Gelatinekapsel bestehend im wesentlichen aus einer Weich-Gelatinekapselschale enthaltend eine flüssige Lösung, die im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines Mutterkornalkaloids oder Mutterkornalkaloid gemisches in Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren, polaren, hydrophilen, zum Abfüllen von Weich-Gelatinekapseln geeigneten Lösungsmittel besteht.

Das Mutterkornalkaloid bzw. Mutterkornalkaloidgemisch besteht aus einer Verbindung der Formel I,

worin
R₁ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R₃ für Isopropyl, sek.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl steht,
R₄ Methyl, Äthyl oder Isopropyl bedeuten und entweder
R₅ für Wasserstoff und R₆ für Wasserstoff oder Methoxy stehen oder
R₅ und R₆ zusammen eine einfache Bindung bilden, in freier Form oder in Form eines Salzes bzw. aus einem Gemisch solcher Verbindungen.

Als Halogen bedeutet R₁ vorzugsweise Brom. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diese, worin R₁, R₅ und R₆ Wasserstoff bedeuten, R₂ für Methyl und R₄ für Isopropyl oder Methyl stehen, wobei R₄ nur dann Methyl bedeutet, wenn R₃ für Benzyl steht.

Insbesonders bevorzugte Verbindungen, in welchen R₂ für Methyl steht und R₁, R₅ und R₆ Wasserstoff bedeuten, sind Dihydro-α-ergokryptin (R₄=Isopropyl, R₃=Isobutyl), Dihydro-β-ergokryptin (R₄=Isopropyl, R₅=sek.-Butyl), Dihydroergocornin (R₄=R₃=Isopropyl), Dihydroergocristin (R₄=Isopropyl, R₃=Benzyl) und Dihydroergotamin (R₄= Methyl, R₃=Benzyl). Die bevorzugte Verbindung, in welcher R₁ für Brom steht, ist Bromokryptin (R₂=Methyl, R₃= Isobutyl, R₄=Isopropyl und R₅ und R₆ bilden zusammen eine einfache Bindung).

Das Mutterkornalkaloid kann in Form der freien Base oder bevorzugt in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säure additionssalzes vorliegen.

Geeignete Salze sind Salze von pharmakologisch annehmbaren Säuren, z. B. das Mesylat (oder Methansulfonat), das Maleat und das Tartrat.

Besonders bevorzugt sind das Mesylat des Dihydroergotamins (DHE) und das Gemisch im Gewichtsverhältnis 1 : 1 : 1 der Mesylate von Dihydroergokryptin (2 : 1 α : β), Dihyroergocornin und Dihydroergocristin (auch bekannt als Dihydroergotoxin methansulfonat oder co-dergocrine-methansulfonat).

Die Verwendung der Mutterkornalkaloide als Pharmazeutika ist gut bekannt und in der Literatur ausführlich beschrieben, z. B. in der allgemeinen Übersicht Ergot Alkaloids and related compounds; B. Berde und H. O. Schild; Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1978. Das Dihydroergotoxin methansulfonat kann z. B. in der Behandlung der Zustände, die auf zerebrale Gefäßstörungen zurückzuführen sind oder der Arteriosklerose eingesetzt werden. Eine geeignete Verab reichungsdosis ist 0,5 bis 1,5 mg p. o., vorzugsweise 1 mg zwei- bis dreimal täglich. Das Dihydroergotamin kann z. B. für die Behandlung des orthostatischen Unterblutdrucks und die Prophylaxe der Migräne verwendet werden. Geeignete Dosierungs formen für die orale Anwendung enthalten 0,5 bis 3 mg Dihydroergotamin und werden zwei- bis dreimal täglich verab reicht. Bromokryptin (2-Brom-α-ergokryptin) kann z. B. zur Behandlung der Amenorrhoea und Galactorrhoea Anwendung finden, wobei eine geeignete Dosierung 1 bis 3 mg zwei- bis dreimal täglich ist.

Der Hauptanteil der Mutterkornalkaloidlösungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ist zweckmäßiger weise ein wassermischbares, nicht flüchtiges, flüssiges, polares Lösungsmittel, das Weich-Gelatinkapseln nicht angreift. Es handelt sich um ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 600, oder Gemischen solcher Verbindungen. Ein besonders geeignetes Polyäthylenglykol ist ein solches mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400 (PEG 400). Die Polyäthylenglykol-Menge muß mindestens genügend sein, um den Anteil der Ascorbinsäure in dem Kapsel inhalt in Lösung zu bringen, wobei dieser Anteil von der Mutterkornalkaloid-Menge im Kapselinhalt abhängig ist.

Es kann der übliche Kapselumfang für die Verabreichung von Pharmazeutika verwendet werden. Der größte bevorzugte Kapselgehalt beträgt 0,5 ml. Ein Kapselgehalt von 0,2 ml ist besonders bevorzugt. Größere Kapselgehalte ergeben Kapseln, die nur schwer geschluckt werden können und somit weniger vorteilhaft im Vergleich mit Tabletten und Hart-Gelatine kapseln sind.

Das Lösungsmittel in der Kapsel kann auch bis zu 10 Vol-%, bevorzugt bis zu 5 Vol-% Glycerin enthalten. Zweckmäßiger weise enthält das Lösungsmittel Propylenglykol, z. B. bis zu 10 Vol-%. Die Lösung kann auch pharmazeutisch annehmbare Mengen von pharmazeutisch verträglichen, acetylierten Glyzeriden und Tensiden enthalten. Normalerweise werden solche Glyzeride und Tenside in Mengen bis zu 30 Vol-% verwendet.

Ein bevorzugter Tensid ist ein Polyalkylen(C_2-4)glykol- Steroläther. Solche Äther sind gut bekannt. Der verwendete Sterol ist nicht entscheidend. Es kann z. B. Lanosterol, Dihydrocholesterol oder vorzugsweise Cholesterol sein. Bevorzugt beträgt die durchschnittliche Polymerisierungszahl des Alkylenglykols ca. 8 bis 70 Einheiten, z. B. 20 bis 25. Bevorzugt ist der Polyalkylenglykol ein Polyäthylenglykol.

Bevorzugt ist der Steroläther ein Polyäthylenglykol-(24)- Cholesteroläther. Ein solcher Äther ist erhältlich unter dem Namen Solulan C-24 (eingetragene Marke). Hersteller ist Amerchol, USA.

Das Verhältnis zwischen Mutterkornalkaloid und Steroläther liegt zweckmäßigerweise zwischen ca. 1 : 2 und ca. 1 : 8.

Mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können z. B. Kapseln, in welchen eine Lösung enthalten ist, bestehend im wesentlichen aus 1 mg Dihydroergotoxin-methansulfonat oder Dihydroergotamin-methansulfonat oder 2,5 mg Bromokryptin methansulfonat, 3 mg Ascorbinsäure, 0,05 ml Propylenglykol und der Menge Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 400, die nötig ist, um das Lösungs volumen auf ca. 0,5 ml zu bringen, hergestellt werden.

Im Falle von Dihyroergotoxin-methansulfonat können auch 0,02 ml Propylenglykol anwesend sein, wobei das Lösungs volumen 0,2 ml beträgt.

Falls erwünscht, kann Dihydroergotoxin-methansulfonat in einer einzigen täglichen Dosis von z. B. bi zu 6 mg, bevorzugt 4,5 mg verabreicht werden.

Die Lösung in der Kapsel kann auch Ascorbinsäure enthalten, um den Abbau vor und während der Einkapselung herabzusetzen. Vorzugsweise enthält die Lösung in der Kapsel ca. 0,5 bis 1,5% Gew. zu Vol. Ascorbinsäure.

Die Lösung in der Kapsel kann nach an sich zur Herstellung von Lösungen in Weich-Gelatinekapseln bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise werden die Füllstoffe in ca. drei Viertel des Polyäthylenglykols bei einer Temperatur zwischen 40 und 50°C aufgelöst. Die Temperatur sollte bevorzugt unter 50°C liegen. Die Lösung kann auf 20° bis 25°C gekühlt werden, dann wird das Muterkornalkaloid zugegeben. Das Gemisch kann bis zur Auflösung des Mutterkorn alkaloids gerührt werden, dann kann Polyäthylenglykol bis zum Erhalten des gewünschten Volumens zugegeben werden. Die Lösung kann eingekapselt werden, solange die Konzentration an Mutterkornalkaloid nicht unter 90% des ursprünglichen Wertes fällt. Vorzugsweise wird die Lösung innerhalb 72 Stunden, insbesondere 24 Stunden nach deren Herstellung abgefüllt. Vorzugsweise ist der Mutterkornalkaloidgehalt zum Zeitpunkt der Einkapselung nicht unter 95% des Ausgangs wertes gefallen.

Die Weich-Gelatinekapselschalen können in üblicher Weise nach an sich bekannte Methoden hergestellt werden. Es können Gelatin, Weichmacher wie Glyzerin oder Sorbit und Wasser verwendet werden. Ferner können Farb- und Aromastoffe, Mittel zur Haltbarkeit wie z. B. Methyl- und Propylparaben oder Sorbinsäure und Trübungsmittel wie Titandioxyd zugegeben werden. Die Härte der Kapsel kann durch den Weichmacher-Gehalt geregelt werden. Für die Weich-Gelatinkapsel der vorliegenden Erfindung liegt das Verhältnis von Gelatin zu Weichmacher vorzugsweise zwischen ca. 1 : 0,5 und 1 : 1 und beträgt insbesondere 1 : 0,67. Das Verhältnis von Wasser zu Gelatin in der feuchten Kapselschale-Zusammensetzung liegt bevorzugt zwischen ca. 0,75 : 1 und 1 : 1. Die Schalen-Zusammensetzung kann in Streifen verarbeitet werden und die Mutterkorn alkaloidlösung kann mittels einerr rotierenden Färbe- und Einkapselung-Maschine nach der üblichen Fabrikationstechnik eingekapselt werden, wobei Kapseln der gewünschten Form und Größe erhalten werden können. Die Kapseln können vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zu einem Gleichgewichtspunkt mit 20 bis 30% Feuchtigkeit getrocknet werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren wurden mehrere Weich- Gelatinekapsel-Lösungen hergestellt, wobei als Mutterkorn alkaloid Dihydroergotoxin-methansulfonat verwendet wird. Die Zubereitungen wurden vor der Einkapselung in Bernstein flaschen bei Raumtemperatur gelagert. Die aus diesen Zubereitungen hergestellten Weich-Gelatinekapseln wiesen folgende Zusammensetzung auf:

Die Zubereitungen A bis D wurden in eiförmigen opak-blaue "B" Kapseln, Größe 4 mm, ungefähr 3 Wochen nach Herstellung eingekapselt. Die Zubereitung E wurde in länglichen opak weißen "A" Kapseln, Größe 9,5 mm sofort nach Herstellung eingekapselt.

Die Kapseln wurden bei Raumtemperatur gelagert und der Inhalt in verschiedenen Abständen zur Bestimmung des Abbaus geprüft.

Folgende Prozentsätze an intaktem Mutterkornalkaloid wurden erhalten:

Intaktes Mutterkornalkaloid (%)

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß nach ungefähr 4 Wochen die Stabilität der nicht eingekapselten Lösungen unter die Minimalgrenze von 90% unabgebautem Mutterkorn alkaloid fällt. Um den Gehalt an intaktem Mutterkornalkaloid oberhalb dieser Grenze zu halten, muß die Lösung vor diesem Zeitpunkt eingekapselt werden. Um den Gehalt oberhalb der gewünschten 95%igen Grenze zu halten, darf die Lösung schätzungsweise nicht länger als 72 Stunden nach Herstellung eingekapselt werden.

Es wurden beschleunigte Alterungsstudien bei 50, 60, 70 und 80°C durchgeführt, um die Lagerungsbeständigkeit der Zusammensetzung E zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigen, daß die Konzentration des Dihydroergotoxin-mesylats in der Zusammensetzung E nach 4 Jahren bei 30°C bzw. 5½ Jahren bei 25°C unter die 90%ige Minimalgrenze fallen würde.

Schätzungsweise kann gesagt werden, daß in Kapseln mit der Formulierung E bei Raumtemperatur die Konzentration nach 3½ Jahren auf 95% des ursprünglichen Wertes fallen würde.

Beispiel 2

Es wird ein Gemisch bestehend aus 3000 ml PEG 400 und 400 ml Propylenglykol in einem geeigneten Gefäß auf 45-50°C erwärmt. Anschließend werden 56 g Ascorbinsäure in diese Mischung unter Rühren aufgelöst und die erhaltene Lösung wird auf 20-25°C gekühlt. Dazu werden 8,15 g Dihydro ergotoxin-methansulfonat (98,1% intakt) gegeben. Die Mischung wird gerührt bis das Alkaloid vollständig in Lösung gegangen ist und es wird dann PEG 400 zugegeben bis die Zusammensetzung ein Endvolumen von 4000 ml aufweist. Die Zusammensetzung wird innerhalb 24 Stunden in länglichen opak-weißen "A" Kapseln, Größe 9,5 mm, eingekapselt und verpackt. Das Endprodukt besitzt alle Vorteile einer Weich- Gelatinkapsel und weist eine mehr als dreÿährige Lagerungs beständigkeit auf.

Verwendet man anstelle des Dihydroergotoxin-mesylats 16 g Dihydroergotamin-methansulfonat oder 20 g 2-Brom-α-ergokryptin- methansulfonat, so erhält man Weich-Gelatinkapseln mit ebenso guter Lagerungsbeständigkeit.

Beispiel 3

Es wird ein Gemisch bestehend aus 1500 ml PEG 400 und 200 ml Propylenglykol in einem geeigneten Gefäß auf 45-50°C erwärmt. Anschließend werden 30 g Ascorbinsäure in diese Mischung unter Rühren aufgelöst und die erhaltene Lösung wird auf 20-25°C gekühlt. Dazu werden 10,11 g Dihydroergotoxin- methansulfonat (98,1% intakt) gegeben. Die Mischung wird gerührt bis das Alkaloid vollständig in Lösung gegangen ist und es wird dann PEG 400 zugegeben bis die Zusammensetzung ein Endvolumen von 2000 ml aufweist. Die Zusammensetzung wird innerhalb 24 Stunden in opak-blaue Kapseln eingekapselt und verpackt. Das Endprodukt besitzt alle Vorteile einer Weich- Gelatinkapsel und weist eine mehr als dreÿährige Lagerungs beständigkeit auf.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer wirkstoffstabilen Mutterkornalkaloid-Weichgelatinekapsel, indem man aus wenigstens einem Mutterkornalkaloid aus der allgemeinen Formel worin
R₁ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R₃ für Isopropyl, sek.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl steht,
R₄ Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet und entweder
R₅ für Wasserstoff und R₆ für Wasserstoff oder Methoxy stehen oder
R₅ und R₆ zusammen eine einfache Bindung bilden,
in freier Form oder in Form eines Salzes zuerst eine Zuberei tung auf Basis eines Polyethylenglykols bildet und diese Zubereitung dann in eine Weich-Gelatinekapsel einkapselt, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Zubereitung eine flüssige Lösung des jeweiligen Mutterkornalkaloids in einem flüssigen Polyethylenglykol als Lösungsmittel und Hauptanteil der Lösung verwendet und diese flüssige Lösung nach ihrer Herstellung dann spätestens innerhalb eines Zeitraums in die Weich-Gela tinkapsel einkapselt, zu dem die Konzentration an Mutterkorn alkaloid nicht unter 90% des Ausgangswertes gefallen ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß man die flüssige Lösung innerhalb von 72 Stunden, insbesondere innerhalb von 24 Stunden nach ihrer Herstellung einkapselt.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die flüssige Lösung 0,5 bis 1,5 Gewichtsprozent Ascorbinsäure enthält.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die flüssige Lösung bis zu 10 Volumenprozent Propylenglykol enthält.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die flüssige Lösung bis zu 30 Volumenprozent eines Polyethylenglykolsterolethers mit 20 bis 25 Ethylenglykoleinheiten enthält.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die flüssige Lösung bis zu 10 Volumenprozent Glycerin enthält.