DE3216026A1 - Technetium(99m)-markiertes isonicotinsaeurehydrazid, verfahren zu dessen herstellung und ein pharmazeutisches mittel, das diese verbindung enthaelt - Google Patents

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH

DR. ING. WOLFRAM BUNTE (,_Boa-,_e7e)

REITSTÖTTER. KINZEBACH Bc PARTNER POSTFACH 7BO. D-BOOO MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

BETREFF: RE

TELEFON: (OBS) 2 71 05 83 TELEX: OB21S2O8 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN AO

VNR 104 523

29. April 1982

UNSERE AKTE: OUR REF:

M/23

IKEDA MOHANDO CO., Ltd.

No. 24, Yokohoonji, Kamiichi-cho,

Nakaniikawa-gun,

Toyama, Japan

Technetium(99m)-markiertes Isonicotxnsäurehydrazid, Verfahren zu dessen Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel, das diese Verbindung enthält

POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO

M/23 104 -3^

Die Erfindung betrifft Technetium(99m)-markiertes Isonicotinsäurehydrazid (im folgenden als " ^mTc Isoniazid" bezeichnet) , ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und ein pharmazeutisches Mittel zur Tumordiagnose, das als Hauptbestandteil "Vcc-Isoniazid enthält.

Bisher verwendete man ein radioaktives Galliumsalz der Citronensäure (im folgenden als " Ga-Citrat" bezeichnet) zur Tumordiagnose. Dieses Ga-Citrat is aufgrund seiner großen Affinität zu verschiedenen Carcinomen zwar als Mittel für das Scanning brauchbar, aber da es eine hohe Affinität nicht nur zum Tumor, sondern auch zu anderen inflammatorisehen Geweben aufweist, begegnet man großen Schwierigkeiten bei deren Unterscheidung. Ein weiterer Nachteil des Ga-Citrats liegt darin, daß es aufgrund der Gefahren, die von der Einwirkung des Ga auf den Körper herrühren, nur in kleinen Mengen verabreicht werden kann, so daß keine zufriedenstellenden scintigraphischen Abbildungen erhalten werden.

Darüber hinaus sind die Produktionskosten relativ hoch. 30

Im Hinblick auf die oben erwähnten Probleme betrachtet man Ga-Citrat als un>
Routineuntersuchungen.

ft 7

man Ga-Citrat als ungeeignet für die Verwendung bei

In den letzten Jahren widmete man Technetium (99m) (im folgenden als " Tc" bezeichnet) als sehr nützlichem radioaktivem Mittel zur Verwendung bei der Tumordiagnose

M/23 104

steigende Aufmerksamkeit, weil

1. Die Zeit, während der die Organe der Bestrahlung ausgesetzt sind, beträchtlich reduziert werden kann,

99m
da Tc eine kurze Halbwertszeit von 6 Stunden aufweist, und

2. Tc .aufgrund der hohen Energie der ^--Strahlen (140 KeV) eine ausreichende Permeation im Gewebe besitzt und darüber hinaus U- -Strahlen ohne Emission von ß-Strahlen, emittiert, so daß in vivo Untersuchungen durchgeführt werden können, ohne Patienten einer gefährlichen Strahlendosis auszusetzen.

Gegenwärtig wird die nuklearmedizinische Diagnose unter Verwendung von Tc in Form von Mitteln mit verschiedenen Liganden und ³¹¹Tc häufig angewandt, wobei man sich der vorteilhaften Eigenschaften dieser Liganden zur Bestimmung der Funktionen und der Gestalt der meisten Organe des menschlichen Körpers, wie Gehirn, Rückenmark, Schilddrüse, Lunge, Herz, Leber, Leber-Gallen-Gang, Milz, Niere, Knochen, Placenta, Speicheldrüsen und dergl., bedient. ° Die Verwendbarkeit von ^Tc auf dem Gebiet der Tumordiagnose ist jedoch trotz seiner ausgezeichneten physikalisch-chemischen Eigenschaften begrenzt. Im besonderen wird u?c praktisch nur zu folgenden Untersuchungen verwendet: In Form einer freien Pertechnetat-Lösung

zur Diagnose von Gehirntumor, die auf der Verteilung von Tc im Gehirn bei Beschädigung der Blut-Liquor-Schranke aufgrund des Gehirntumors basiert, oder zur Diagnose von Knochentumor oder metastatischen Knochenschäden mit Hilfe von Knochen-Scanning unter Verwendung eines Mittels mit Tc und einem sich im Knochen anreichernden Liganden, wie Pyrophosphat oder Methylen-

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diphosphonat, oder zur Erzeugung eines Negativ-Bildes des räumerfüllenden Schadens von Leberkrebs oder Lebermetastasen mit Hilfe eines tc markierten Kolloids, wie einem Phytat- oder Schefelkolloid, und Leber-Scanning, wobei die Funktion der reticuloendothelialen Phagocyten genutzt wird. Dies bedeutet, daß zum gegenwärtigen Zeitpunkt ein auf der Affinität zu einem Tumor basierendes, tumorabbilendendes Mittel, das einen ¹¹¹Tc markierten Liganden enthält, praktisch noch nicht verwendet wurde.

Es ist deshalb wünschenswert, für in vivo-Untersuchungen solche Verbindungen zu verwenden, die durch Markieren mit dem für derartige Untersuchungen als ideal betrachteten ^mTc hergestellt werden. ^mTc-markierte Verbindungen, die auf diesem Gebiet zu zufriedenstellenden Ergebnissen führen, sind praktisch jedoch unbekannt. In der US-PS 4 017 596 sind radio-pharmazeutische Chelate, (einschließlich solcher des Technetium 99ni) beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Schaffung von ^mTc-markiertem Isonicotinsäurehydrazid, das die oben erwähnten Nachteile nicht aufweist, eines Verfahrens zur Herstellung von ^c-markiertem Isonicotinsäurehydrazid und eines pharmazeutischen Mittels zur Tumor-

^O diagnose, das ^mTc-markiertes Isonicotinsäurehydrazid als Hauptbestandteil enthält.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Schaffung: 35

M/23 104 ~^~

1) von Tc-markiertem Isonicotinsäurehydrazid,

2) eines Verfahrens zur Herstellung von Tc-markiertem Isonicotinsäurehydrazid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Pertechnetat (99m) mit einem Reduktionsmittel in einer Isonicotinsäurehydrazidhaltigen Lösung unter sauren, alkalischen oder neutralen Bedingungen reduziert und

3) eines pharmazeutischen Mittels zur Tumordiagnose, das Tc-markiertes Isonicotinsäurehydrazid als Hauptbestandteil enthält.
15

Das erfindungsgemäße Tc-Isoniazid ist aufgrund der

99m beschriebenen ausgezeichneten Eigenschaften von Tc ein sehr wirksames Diagnosemittel. Es ist insbesondere als Scanning-Mittel zur Tumoruntersuchung brauchbar, da das Tumor/Gewebe-Verhältnis, wie später in den Beispielen beschrieben, extrem hoch ist und darüber hinaus auch die Anreicherung in einem übertragenen Tumor leicht

unterschieden werden kann.
25

Bei Verwendung von Tc-Isoniazid als Mittel für das Tumor-Scanning kommt es in einer Menge von 1 bis 100 mC, vorzugsweise 5 bis 25 mC, bezogen auf die Gewichtseinheit eines lebenden Körpers, zur Anwendung. Die Verwendung von

¹¹¹Tc Isoniazid in solchen Mengen führt zu einer ausreichenden Permeation im Gewebe beim in vivo Scanning, so daß die Strahlungsmenge, der ein Patient ausgesetzt ist, beträchtlich reduziert werden kann, und zu

zufriedenstellenden scintigraphischen Abbildungen. 35

M/23 104 -f-

Im Hinblick auf die Toxizität von ^mTc-Isoniazid ist festzustellen, daß es unmöglich ist, Tc in solchen Mengen zu verabreichen, daß sich eine toxische Wirkung bemerkbar macht. Es wurde bestätigt, daß bei Verwendung von ^mTc-Isoniazid innerhalb des obei ein Toxizitätsproblem nicht auftritt.

von Tc-Isoniazid innerhalb des oben angegebenen Bereichs

Das erfindungsgemäße ^mTc Isoniazid kann durch Reduktion eines Pertechnetats (99m), beispielsweise Natriumpertechnetat, mit einem Reduktionsmittel in wäßriger Lösung, die das als Antituberkulosemittel häufig verwendete Isonicotinsäurehydrazid enthält, leicht hergestellt werden.

Eine wäßrige, ^mTc-Pertechnetat-Lösung kann beispielsweise eine Natrium- Tc-pertechnetatlösung sein, die nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden kann, nämlich durch "Melken" eines handelsüblichen Generators für radioaktives Molybdän ( Mo) - -Technetium (Ültra-Technekow, Diichi RI Kenkyojo, Tokyo, Japan). Derartige Generatoren sind beispielsweise in den üS-PSen 3 833 509, 3 830 -746, 3 468 808, 3 382 152, beschrieben. Die Konzentration des ¹¹¹Tc, das durch "Melken" des Mo- ^mTc-Generators hergestellt werden kann, liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 mC/ml bis 100 mC/ml.

Für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbare Reduktionsmittel sind beispielsweise Eisen-II-sulfat, Eisen-II-chlorid, Zinn-II-chlorid, Hydrogensulfit, Natriumborhydrid und Natriumthiosulfat.

3215026

M/23 104 "*"

Bei Durchführung der Reaktion unter sauren Bedingungen verwendet man anorganische Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure und Salpetersäure, oder organische Säuren, beispielsweise Ascorbinsäure, in Kombination mit dem oben erwähnten Reduktionsmittel. Vorzugsweise verwendet man Eisen-II-sulfat in Kombination mit Schwefelsäure oder Zinn-II-chlorid in Kombination itiit Salzsäure.

Bei Durchführung der Reaktion unter alkalischen- Be- ■ dingungen verwendet man beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat oder dergleichen. 15

Erfindungsgemäß verwendet man das Isoniazid in einer

-7 _3

Menge von ungefähr 10 bis ungefähr 10 Mol, vorzugs-

—6 -4
weise 10 bis 10 Mol, pro 1 mC eines Pertechnetats. Das Reduktionsmittel kann ebenfalls in einer Menge von

-7 -4 —6"

ungefähr 10 bis ungefähr 10 Mol, vorzugsweise 10 bis 10~ Mol, pro 1 mC eines Pertechnetats verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur ist für das erfindungsgemäße Verfahren nicht entscheidend. Obwohl die Reaktion beispielsweise innerhalb eines Bereiches von 5 bis 100 ⁰C vorgenommen werden kann, führt man sie bequemerweise und wirtschaftlich vorteilhaft bei Raumtemperatur,

d.h. 10 bis 30 ⁰C, durch.
30

Der pH-Wert der Reaktionslösung liegt am bevorzugtesten innerhalb eines Bereiches von 1,0 bis 7,0, wohingegen der pH-Wert unter neutralen oder alkalischen Bedingungen innerhalb eines Bereiches von 7 bis 11, vorzugsweise 7 bis 9, eingestellt wird.

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M/23 104 - /Φ ~

Die so hergestellte, wäßrige ¹¹¹Tc Isoniazidlösung kann einem lebenden Körper entweder als solche oder nach Einstellen des pH-Wertes auf ungefähr 7,0 durch Neutralisation mit Alkali oder Säuren, verabreicht werden.

Wenn man für eine Untersuchung die erfindungsgemäße ^mTc-Isoniazidlösung als solche verwendet und noch unumgesetztes ^TcO. und freies Tc vorhanden sind, kann man die Lösung mit Hilfe eines geeigneten Filters filtrieren und durch Säulenchromatographie unter Verwendung beispielsweise eines lonenaustauscherharzes reinigen, wobei man eine reine ^Tc-Isoniazidlösung erhält.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Tumordiagnose kann, falls gewünscht, gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden und wird innerhalb einer Zeitdauer von 5 bis 60 Minuten nach dessen Herstellung verwendet. Die Zeitdauer innerhalb der das Mittel verwendet werden muß, wird von verschiedenen Faktoren beeinflußt, wie der Halbwertszeit des Tc (6 Stunden), und der Zeit,

99m die für die Anreicherung des Tc in einem befallenen Körperteil erforderlich ist.

99m
Die zur Anreicherung des Tc in einem befallenen

Körperteil erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels, der zu untersuchenden Krankheit, usw. Diese Zeit liegt im allgemeinen bei 3 bis 48 Stunden, man wird jedoch diejenige Art der Verabreichung bevorzugen, die zu einer Anreicherung innerhalb eines Zeitraums von 8 bis 24 Stunden führt.

M/23 104 ~*^~

Im Hinblick auf obige Ausführungen ist es am bevorzugtesten, das erfindungsgemäße Mittel durch intravenöse Injektion zu verabreichen. Selbstverständlich können auch andere, im Rahmen der Erfindung liegende Arten der Verabreichung, beispielsweise orale und intraperitoneale Verabreichung, verwendet werden.

Bei Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels durch Injektion ist es am bevorzugtesten, als Dispergiermittel physiologische Kochsalzlösung zu verwenden. Diese ermöglicht es, das Auftreten von Schädigungen des lebenden Körpers, deren Auftreten man bei Verwendung anderer Dispergiermittel erwartet, zu verhindern.

Da das erfindungsgemäße Mittel in Wasser löslich ist, wird es deshalb als ideales Mittel für das in vivo-Scanning betrachtet.

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- AU

Beispiel 1

Man gibt 4 ml einer 24,4 %-igen H₂SO.-Lösung zu 60 mg FeSO. ·7Η₂Ο, das durch 5-minütiges Rühren bei Raumtemperatur gelöst wird. Zu der so hergestellten Lösung gibt man 1 ml (ungefähr 10 mC) einer Natriumpertechnetat-Lösung (Na ^mTc0.), die durch Melken eines handelsüblichen

Mo- ^Tc-Generators (Ultratechnekow, Daiichi RI Kenkyujo) hergestellt wurde, und rührt die Mischung weitere 5 Minuten. Man entnimmt von der erhaltenen

I^ Lösung eine 1 ml Probe und versetzt sie unter 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur mit 80 mg Isoniazid, wobei man eine Lösung erhält. Nach Beendigung der Reaktion gibt man 9 N Natriumhydroxyd zur Reaktionsmischung, um den pH auf 7,0 einzustellen. Anschließend versetzt man mit 1 ml eines Phosphatpuffers (50 ml einer 0,2 M KH₀PO. und 35 ml einer 0,2 M NaOH; pH 7,2) und rührt die erhaltene Lösung 10 Minuten. Diese Lösung filtriert man unter Verwendung eines Membranfilters (Porengröße: 0,22 um) , wobei man eine ^mTc-Isoniazid-Lösung mit

^° einem Markierungsverhältnis von ungefähr 80 % erhält. Eine papierchromatographische Analyse der erhaltenen Lösung zeigt, daß die erhaltene Verbindung in reiner Form vorliegt und keine Verunreinigungen, wie TcO. ,

enthält.
30

Beispiel 2

Man löst 500 ml Isoniazid in 40 ml destilliertem Wasser

und versetzt die Lösung mit 4 ml 1N Salzsäure. Zu der Reaktionsmischung gibt man 1 ml einer 1N Salzsäurelösung, die auf 10 ml 200 mg SnCl₀'2H₀O enthält. Anschließend

M/23 104 ^

versetzt man die Mischung mit 5 ml einer 0,2 N wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und füllt mit destilliertem Wasser auf 100 ml auf. Die so erhaltene Lösung filtriert man unter Verwendung eines Membranfilters (Porengröße: 0,22 μπι) . 2 ml dieser Lösung versetzt man mit 2 ml (ungefähr 20 mC) der in Beispiel 1 beschriebenen Natriumpertechnetat-Lösung (Na TcO.) und rührt die Mischung eine Minute, wobei man eine ^Tc-Isoniazidlösung mit einem Markierungsverhältnis von ungefähr 80 % erhält. Eine papierchromatographische Analyse der erhaltenen Lösung zeigt, daß die so hergestellte Ver-

bindung in reiner Form vorliegt und keine Verunreinigungen, wie ^99mTc0₄~ enthält.

Anwendungsbeispiel 1

Yoshida - Sarcomatose-Zellen werden bei 10 Donryu Ratten subcutan im Bereich des Oberschenkels transplantiert. 6 Tage nach der Transplantation werden jeder, ein intramuskuläres Mastocytom aufweisenden Ratte intravenös in den Schwanz 1,3 ml (0,5 mC) einer Lösung der gemäß Beispiel 1 hergestellten ^Tc-Isoniazid-Kombination (verdünnt mit physiologischer Kochsalzlösung) injiziert. 18 Stunden nach der Injektion werden die Ratten mit Urethan anaestesiert und durch Entnahme des Blutes aus der Hauptschlagader getötet. Tumor, Brustmuskulatur, Leber, Milz, Niere, Lunge, Magen, Bauchspeicheldrüse, os parietale, Gehirn, Thymus, Herz, Schilddrüse und Sexualdrüsen werden herausgetrennt. Das Gewicht und die Radioaktivität jedes Organs werden bestimmt. Aus dem Verhältnis des gemessenen Radioaktivitätswertes zu dem Gesamtwert der verabreichten Radioaktivität wird der Grad der Radioaktivitätakkumulierung bestimmt (% Dosis/g). Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt:

M/23

Tabelle

Grad der R&dioaktivitäts- akkumulierung (% Dosis/g)

Tumor	0,23 +_	0,01
Blut	0,12 H1	0,00
Brustmuskel	0,01 +_	0,00
Leber	0,28 +_	0,02
Milz	0,35 J1	0,03
Niere	1 ,68 _+	0,12
Lunge	0,23 +_	0,04
Magen	0,06 +_	0,00
Bauchspeicheldrüse	0,13 _+	0,01
Schilddrüse	0,57 _+	0,04
Os parietale	0,02 +_	0,00
Herz	0,12 +_	0,00
Gehirn	0,00 i	0,00
Thyimus	0,02 J1	0,01
Hoden	0,03 +	0,01

Die mit einer fr- -Kamera aufgenommene Bauchaufnahme einer Ratte, die gemäß dem im Anwendungsbeispiel· beschriebenen Verfahren behandelt wurde, ist in der Figur abgebildet. Die Fotografie zeigt die Akkumulierung der Radioaktivität in den Yoshida-Sarcomatose-Zellen, die in die untere, linke Oberschenkelgegend transplantiert wurden, und metastatische Schädigungen in der unteren Körpermitte. Die Akkumulierung in der Körpermitte erfolgt hauptsächlich in der Niere.

M/23 104 -yC-

Anwendungsbeispiel 2

Ehrlich-Ascites-Tumorzellen werden männlichen ddY-Mäusen subkutan im Bereich des Oberschenkels in einer Menge von 1 χ 10⁶ Zellen/0,1 ml pro Maus transplantiert.

Zehn Tage nach der Transplantation werden den Mäusen (jeweils 10 Mäusen), die ein Tuberculum mit einem .

Durchmesser von ungefähr 1 cm aufweisen, intravenös in den Schwanz 0,2 ml (40 μθ) der gemäß Beispiel 1 herge-

99m
stellten Lösung, die die Tc-Isoniazid-Kombination enthält und die mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt ist, oder als Kontrolle 0,2 ml (5 \iC) einer

Ga-Citratlösung injiziert. 18 Stunden nach der Injektion wurden die Mäuse mit Urethan anaestesiert und durch Entfernen des Bluts aus der Achselhauptschlagader getötet. Tumor, Brustmuskulator, Leber, Milz, Niere, Lunge, Magen, Bauchspeicheldrüse, Cranium, Gehirn, Thymus, Herz, Schilddrüse, und Sexualdrüsen wurden herausgetrennt. Das Gewicht und die Radioaktivität jedes Organs wurde bestimmt. Aus dem Verhältnis des gemessenen Radioaktivitätswertes zu dem Gesamtwert der verabreichten Radioaktivität wurde der Grad der Radioaktivitätsakkumulierung bestimmt (% Dosis/g). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Organ Grad der Radioaktivitätsakkumulierung (% Dosis/g)

^99mTc-Isoniazid ⁶⁷Ga-Citrat

Tumor 1,57 + 0,15 2,04 +_ 0.08

Blut 0,88+0,13 1,40 + 0,08

Brustmuskel 0,50 + 0,06 0,61 + 0,05

	.. .-" *--"	+ 0	- -	4	,55	3216026
	-JA-	± °		2	,23
M/23 104	2,17	± ο		3	,31	1 0,16
Leber	0,75	t ο	,34	1	,58	i 0,17
Milz	5,42	± °	,12	2	,63	± 0/10
Niere	2,08	i °	,75	1	,24	+ 0711
Lunge	0,92	i °	,32	1	,78	J1 0,28
Magen	0,64	i ο	,21	10	,02	± 0,27
Bauchspeicheldrüse	0,92	i ο	,10	0	,83	1 0,13
Schilddrüse	0,36	+ 0	,14	0	,09	i 0,58
Os Parietale	1 ,06	± °	,06	2	,20	+. 0,08
Herz	0,02	+ 0	,16	0	,99	± 0'°1
Gehirn	0,40	,01			I 0,25
Thymus	0,56	,05		+ 0,49
Hoden		,08

Anwendungsbeipsiel 3

Yoshida-Sarcomatose-Zellen werden 10 Donryu Ratten subcutan in der Oberschenkelgegend transplantiert. 6 Tage nach der Transplantation werden jeder Ratte, die ein intramuskuläres Mastocytom aufweist, intravenös in den Schwanz 0,9 ml (0,5 mC) einer Lösung, die die gemäß Beispiel 2 (verdünnt mit physiologischer Koch-

99m
salzlösung) hergestellte Tc-Isoniazid-Kombination enthält, injiziert. 18 Stunden nach der Injektion werden die Ratten mit Urethan anesthesiert und durch Entnahme von Blut aus der Hauptschlagader getötet. Tumor, Brustmuskulatur, Leber, Milz, Niere, Lunge, Magen, Bauchspeicheldrüse, Os Parietale, Gehirn, Thymus, Herz, Schilddrüse, Sexualdrüsen werden herausgetrennt. Das Gewicht und die Radioaktivität jedes Organs werden gemessen. Aus dem Verhältnis des gemessenen Radioaktivitätswertes zu dem Gesamtwert der verabreichten Radioaktivität wird der Grad der Radioaktiv!tatsakkumulierung bestimmt (% Dosis/g). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

321602G

M/23 104 "-ΐ⁶^-

Tabelle III

Organ Grad der Radioaktivitäts-

akkumulierung (% Dosis/g)

Tumor 0,31 +_ 0,01

Blut 0,05 +_ 0,01

Brustmuskulatur 0,01 +_ 0,00

Leber 0,16 _+ 0,05

Milz 0,15 +_ 0,08

Niere 1 ,35 +_ 0,53

Lunge 0 ,1 0 +_ 0,07

Magen 0,10 _+ 0,06

Bauchspeicheldrüse 0,03 +_ 0,01

Schilddrüse 0,08 _+ 0,02

Os parietale 0,01 _+ 0,01

Herz 0,02 +_ 0,01

Gehirn O₇OO +_ O₇OO

Thymus 0,01 +_ 0,01

Hoden 0,01 _+ 0,00

Aus den in den Tabellen I bis III zusammengestellten Ergebnissen ist ersichtlich, daß bei Verwendung des erfindungsgemäßen Tc-Isoniazids das Tumor/Gewebe-Verhältnis hoch ist und daß darüber hinaus die Akkumulierung in dem übertragenen Tumor deutlich unterschieden werden kann. Das erfindungsgemäße u?c-Isoniazid ist deshalb als Mittel für das Tumor-Scanning

brauchbar.

Es ist bekannt, daß die durch orale, subkutane und intravenöse Gaben bestimmte, akute Toxizität (LDj.-) des Isoniazids bei Mäusen 142 mg/kg, 160 mg/kg und 153 mg/kg beträgt (Am. Rev. Tuberc. 65, 376, 1952).

M/23

Der an Ratten bestimmte LD_5Q-Wert liegt bei oraler Verabreichung bekanntlich bei 650 mg/kg (Merck Index, £, 680, 76) und bei subkutaner Verabreichung bei 329 mg/kg (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 119, 444, 57). Die Verabreichung von

99m

Tc-markiertem Isoniazid an den menschlichen Körper

verursacht in der zum Tumor-Scanning brauchbaren Dosis keinerlei Toxizitätsprobleme.

259/Hch

Claims (1)

M/23 104 Patentansprüche 10

1. Technetium(99m)-markiertes Isonicotinsäurehydrazid.

2. Verfahren zur Herstellung von Technetium(99m)-markiertem Isonicotinsäurehydrazid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pertechnetat (99m) mit einem Reduktionsmittel in einer Isonicotinsäurehydrazid-haltigen Lösung unter .,sauren, alkalischen oder neutralen Bedingungen reduziert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Pertechnetat Natriumpertechnetat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Reduktionsmittel eine Kombination von Eisen-II-sulfat und

Schwefelsäure ist.
30

5. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Reduktionsmittel Zinn-II-chlorid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Reaktion unter alkalischen Bedingungen unter Verwendung einer Verbindung, ausgewählt unter Natriumhydroxyd,

M/23 104
1

-2-

Kaliumhydroxyd und Natriumbicarbonat, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Reduktion bei einer Temperatur von ungefähr 5 bis ungefähr 100 ⁰C durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Reduktion bei einer Temperatur zwischen 10 und 30 ⁰C durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Reaktionslösung einen pH-Wert von 1,0 bis 7,0 aufweist.

10. Verfahren nach Anspruch 6, worin der pH-Wert auf

7,0 bis 11,0 eingestellt wird.

-| 1 . Verfahren nach Anspruch 10, worin der pH-Wert auf 7,0 bis 9,0 eingestellt wird.

12. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend Technetium(99m)-markii
teil.

markiertes Isonxcotinsäurehydrazid als Hauptbestand-