DE2543350C2

DE2543350C2 - Präparate zur Herstellung von ↑9↑↑9↑↑m↑ Technetium-Radiodiagnostika

Info

Publication number: DE2543350C2
Application number: DE2543350A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 4000 Düsseldorf Greb; Manfred Dipl.-Chem. Dr. Schmidt-Dunker
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1975-09-29
Filing date: 1975-09-29
Publication date: 1984-10-11
Also published as: US4133872A; ZA765815B; DK408476A; AU1718676A; JPS6133808B2; CH622705A5; BE846625A; FR2325360B1; DK149642B; AU505503B2; DK149642C; DE2543350A1; GB1501827A; FR2325360A1; CA1059904A; AT357687B; NL7609974A; ATA718176A; JPS5244244A

Description

10 R_c C-R² (I)

CO₂H CO₂H

I₅ wobei

R=H oder einen Alkylrest mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, R' = PO₃H₃,

1\», ι⁰³"² \^ΟΆ m s

-C-R, — C—R

I I

CO₂H PO₃H₂

RZ = H, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ^Λ' : -CH₂-CHRCO₂H₁-CH₂-CHRPO₁H₂OdCr

-CH-CH₂PO₃H₂

o I

; CO₂H

bedeuten oder die pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Salze der genannten Verbindungen sowie b) ein pharmazeutisch brauchbares Zlnn(H)-, Elsendl)- oder ChromdD-salz In stöchtometrlsch untergeord-35 neten Mengen, bezogen auf die Komponente a).

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Komponente b) 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtkomposition, beträgt.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Komposi-"40 tion Im Bereich von 5 bis 9 liegt.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phosphono-äthan-1,2-dlcarbonsäure, vorzugsweise In Form einer Mischung des Di- und Trinatriumsalzes Im Verhältnis von

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-Phosphono-45 propan-l,2-dlcarbonsäure, vorzugsweise in Form einer Mischung des Di- und Trlnalrlumsalzes im Verhältnis von 2:1.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Phosphono-butan-1,2,4-trIcarbonsäure, vorzugsweise In Form des Trinatriumsalzes.

50

Die vorliegende Erfindung betrifft Präparate zur Herstellung von "Technetlum-Radlodiagnostika zur Sclntigraphle von Knochen sowie kalkelnlagernden Tumoren, die bestimmte Carboxyphosphonsäuren oder deren

55 wasserlösliche Salze enthalten.

Seit einiger Zeit Ist bekannt, daß Ronigenuntersuchungen zur Erkennung von Skeletterkrankungen und Tumoren, insbesondere Im Frühstadium, wenn noch eine wirksame Behandlung möglich Ist, nicht völlig zufriedenstellend sind. Daher sind neuere Methoden entwickelt worden. In denen die radioaktiven Isotope Fluor-18 sowie Strontlum-85 verwendet werden, die selektiv im Skelett und Insbesondere an krankhaften Stellen im

60 Skelett adsorbiert werden. Auch In kalkhaltigen Tumoren findet eine Anreicherung dieser radioaktiven Isotope statt. Durch Radiography lassen sich dann diese Knochen- bzw. Gewebeerkrankungen erkennen und lokalisieren. Jedoch erfordert die Herstellung von "F komplizierte Vorrichtungen, die in Krankenhäusern nicht zur Verfügung stehen, und "¹F hat zudem eine äußerst kurze Halbwerlzeft von nur 110 Minuten. Das isotop "⁵Sr dagegen hat eine sehr lange Halbwertzeit von 65 Tagen und erfordert aufgrund der geringen Zerfallshäufigkeit

65 sehr lange Abtastzeiten.

Aufgrund dieser Nachtelle hat sich In letzter Zelt das Interesse auf das Isotop Technetium 99m gerichtet, das eine Halbwertzelt von 6 Stunden aufweist. Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfügung, aus denen durch Elulerung mit Isotonischer Kochsalzlösung das radioaktive Isotop in Form von

^9!lmPertechneiai erhalten werden kann.

Pcrtechnetat 99m unterscheidet sich von '"F sowie auch vom ⁸⁵Sr* darin, daß es Im Körper nicht spei lisch Im Skelett oder an kalkhaltigen Tumoren gebunden wird. Zu seiner Anwendung muß es daher zu eine.■niedrigeren Oxidationsstufe reduziert werden und dann mit einem geeigneten Komplexbildner In dieser Oxldationsstufe stabilisiert werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten Adsorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen. Erste Erfolge sind mit gewissen Polyphosphaten erzielt worden, deren Komplexe mit nlederwerllgem Technetium jedoch nur mäßige Stabilität haben. Welter wurde ein brauchbares Mittel durch Mischen von "'«Pertechnetat-Lösung mit einer wäßrigen Lösung von pizlnnUI) ätnanl-hydroxy-1 1-dlphosphonat hergestellt und beschrieben (J. Nucl. Med. 14, 73; J. Nucl. Med. 13, 947). Die Stabilität dieser Dlzlnn(II)athan-l-hydroxy-U-dlphosphonat-Lösung war jedoch auch mit einem Überschuß des Äthan-1 -hydroxy-1,1-diphosphonats begrenzt, Insbesondere Infolge einer Tendenz zur Hydrolyse des ZinnUU-

°Elne Zusammensetzung zur Herstellung eines Mittels zur sclntlgraphlschen Abtastung der Knochen auf dieser Basis wurde auch in der DOS 24 24 496 der Procter & Gamble beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß sich bestimmte Carboxyphosphonsäuren und deren Salze Infolge der hohen Stabilität Ihrer Komplexe mit niederwertigen Technet lum-Ionen und der hohen Selektivität der Ablagerung von ^99mTc im Knochengewebe sowie In kalkhaltigen Tumoren eignen.

Die Aufgabe, ein lösliches, stabiles Produkt herzustellen, das nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein ^wirksames und selektives Mittel zur Radlographle von Knochen und kalkhaltigen Tumoren darstellt, wird durch ,. _; iripräparate gelöst, die ein Gemisch aus '. ²P -_" '

<la) einer oder mehrerer Carboxyphosphonsäuren und/oder Carboxyphosphonaten der allgemeinen Formel

25

0) :

CO₂H CU₂H

wobei '.

R=H oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ; R' = PO₃H₂,

PO₃H₂ PO₃H₂ -

-C-R, -C-R

j I .

CO₂H POjH₂ . , j

R2 = H, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, \ <

__CHr_CHRCO₂H, -CH₂-CHRPO₃H₂ oder -CH-CH₃PO₃H₂ . j.

CO₂H

bedeuten oder die pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Salze der genannten Verbindungen sowie b) ein pharmazeutisch brauchbares Zlnn(II)-, ElsendD- oder ChrorndD-salz In stöchioriietrisch untergeoidne- so ten Mengen, bezogen auf die Komponente a).

Mit Hilfe dieser Mittel wird die einfache Herstellung hochstabiler Produkte ermöglicht, welche zum Verkauf In fester Form als Tablette, als Lösung oder als Lyophlllsat, enthalten In einer Ampulle, geeignet sind. Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wjr,fcsames Mittel zur Diagnostik von Knochentumoren, lokaler. Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkelnlägernden Gewebetumoren.

Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle oder in Kombination mit den oben genannteniearbpxyphosphonsäuren auch Ihre pharmakologlsch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Zink-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Dl- oder Trläthanolammonlumsalzeyn Frag«, Sowohl die partiellen Salze, In denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt Ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die In wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.

Geeignete Phosphonoalkanpolycarbonsäuren sind In der nachstehenden Tabelle angeführt. Anstelle der dort genannten Säuren finden auch die wasserlöslichen Salze physiologisch unbedenklicher Kationen Verwendung. 6i

55

60

5	-	30 ' ,	!	Γ	_t	40	2
		35			3
	i'' 'V ^c '.		4
	Ί -G		S
		6
IO	45	7
		8
		9
		10
15	50	Π
		12
		13
		14
		15
, 20 -Ca,	55. ■'	16
		17
		18
-', ' J-
L	60 ;	19
-'* , ...		20
		21
		22
		23
65	24
	25
	26
	27
28

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30
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32
33
34
35
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40
4/
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44
45
46
'47
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49
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59

Tabelle 1
Phosphono-äthan-1,2-dlcarbonsäure

1 -Phosphono-propgn-l ,2-dicarbonsäure

l-Phosphono-pentan-l^-dlcarbonsäure

2-Phosphono-propan-2,3-dlcarbonsöure

2-Phosphono-pentan-I,2-dlcart>insäurc

2-Phosphcno-butan-2,3-dlcarbonsSure

2-Phosphono-pentan-2,3-dlcarbonsäure

4-Phosphono-octan-4,5-dlcarbonsäure

2-Phosphono-butan-l,2,4-trlcarbonsäure

2-Phosphono-penian-l,2,4-tricarbonsäure

2-Phosphono-hexan-1,2,4-trlcarbonsäure

2-Phosphono-heptan-l,2,4-trlcarbonsäure

S-Phosphono-pentan^S.S-trlcarbonsäure

3-Phosphono-heptan-1,3,4-lrlcarbonsäure

^-Phosphono-hexan^.i.S-trlcarbonsäure

^-Phosphono-octanOAö trlcarbonsäure

5-Phosphono-nonan-4,S,7-trlcarbonsäure

S-Phosphono-octan^^^-trlcarbonsäure

1 ,S-Dlphosphono-butanO^-dlcarbonsäure

2,4-D!phosphono-pentan-4,5-dlcarbonsäure

S.S-Dlphosphono-hexan-S.o-dlcarbonsäure

2,4-Diphosphono-heptan-1,2-dlcarbonsäure

i.S-Diphosphono-pentan-S^-dlcarbonsäure

!,S-Dlphosphono-hexan-S^-dicarbonsäure

2,4-DIphosphono-hexan-4,5-dlcarbonsäure

^,S-Dlphosphono-octan-S^-d !carbonsäure

a.S-Dlphosphono-nonan-S^-dlcarbonsäure

^,S-Diphosphono-octan^^-dicarbonsäure

!,S-Dlphosphono-butan^^^-trlcarbonsäure

l^-Dlphosphono-pentan^.S^-lrlcarbonsäure

l.S-Diphosphono-heptan^J^-trlcarbonsäure

1 -Phosphono-propan-1,2,3-trlcarbonsäure

2-Phosphono-butan-2,3,4-trIcarbonsäure

3-Phosphono-pentan-l ,2,3-trlcarbonsäure

S-Phosphono-hexan-l^^-trlcarbonsäure

4-Phosphono-heptan-2,3,4-trlcarbonsäure

2-Phosphono-hexan-2,3,4-lrlcarboasäure

4-Phosphono-nonan-4,5,6-trlcarbonsäure

2-Phosphono-pentan-2,3,4-tricarbonsäure

S-Phosphono-heptan-S^.S-trlcarbonsäure

I -Phosphono-2-inethyl-propan-l ,2,3-trlcarbonsäure

2-Phosphono-3-äthyl-butan-2,3,4-trlcarbonsäure

S-Phosphono^-methyl-pentan-S^.S-trlcarbonsäure

4'Phosphono-5-propyl-hexan-4,5,6-trIcarbonsäure

2-Phosphono-3-melhyl-hexan-?,3,4-trIcarbonsäure

4-Phosphono-5-methyl-nonan-4,5,6-tricarbonsäure

l-Phosphono-2-meihyl-pentan-l ,2,3-trlcarbonsäure

2-Phosphono-3-melhyl-pentan-2,3,4-trlcarbonsäure

I, I -Dlphosphono-propan^^-dtcarbonsäure

2,2-Dlphosphono-butan-3,4-dlcarbonsäure

3,3-Dlphosphono-pentan-4,5-dlcarbonsäure

S^-Dlphosphono-hexan-l^-dicarbonsäurc

2,2-Dlphosphono-pentan-3.4-dlcarbonsäure

4,4-Dlphosphono-heptan-2,3-dlcarbonsäure

I.l-Dlphosphono-pentan-l^-dlcarbonsäure

3,3-Diphosphono-heptan-4,5-dlcarbonsaure

l.l-Dlphosphono^-methyl-propan^^-dlcarbonsäurc

2,2-Dlphosphono-3-methyl-butan-3,4-dlcarbonsäurc

60 2,2-Diphosphono-3-methyl-pentan-3,4-dlcarbonsäure

61 3_t3-Diphosphono-4-älhyl-heptan-4,5-dIcarbonsäure

62 2,2-Dlphosphono-3-propyl-heptan-3,4-dlcarbonsäure

63 l-Phosphono-butan-2,3,4-trlearbonsäure s

64 S -Phosphono-pentan-i^-tricarbonsäure ;

65 l-Phosphono-S-methyl-pentan^^^-trlcarbonsäure

66 1 -Phosphono-S-methyl-heptan^^^-tricarbonsäure

67 1 -Phosphono-3-propy l-hexan-2,3,4-trlcarbonsäure

68 l-Phosphono-S-methyl-butan^^-trlcarbonsäure ip

69 1 -Phosphono-S-propyl-butan^M-trlcarbonsäure

Besonders gute Ergebnisse bezüglich der Stabilisierung von "^mTC-Ionen Im Komplex, der Vermeidung der Bildung von kolloidalen Partikeln, bezüglich der Selektivität der Ablagerung von ^99mTc im Skelett oder in ! verkalkten Tumoren ergeben sich mit den Natriumpartialsalzen folgender bevorzugter Carboxyphosphonsäuren; .I5j

1. Phosphono-äthan-l^-dlcarbonsäure, Mischung Dlnatrlumsalz: Trinatriumsalz 2:1

2. l-Phosphono-propan-l^-d!carbonsäure. Mischung Dlnatriumsalz: Trinatriumsalz 2:1

3. 2-Phosphono-butan-l,2,4-trlcarbonsäure,Tr)nalrlumsalz. ·

Diese bevorzugten Carboxyphosphonsäure-Partlalsalze ergeben eine hervorragende Aufnahme durch das Skelett und eine sehr geringe Aufnahme in den welchen Geweben außer In verkalkten Tumoren. Sie eignen sich hervorragend zur Identifizierung von Knochenmetastasen von Mamma- oder Prostata-Karzinomen.

Die Herstellung der verwendeten Phosphonoalkanpotycarbonsäuren erfolgt nach bekannten Methoden.

l-Phosphonoäthan-l^-dlcarbonsäure läßt sich durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Dläthylphosphlt In 25^; Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließende saure Verseifung des Esters herstellen. 2-Phosphonopropan-2,3-dicarbonsäure kann In ähnlicher Welse erhalten werden, wobei jedoch vor der Verseifung noch eine Umsetzung mit Methylchlorid erfolgt.

l-Phosphonopropan-l^^-trlcarbonsäure kann hergestellt werden durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Phosphonoesslgsäureester in Gegenwart von Alkoholat und anschließende Verseifung des erhaltenen Esters. Die Herstellung von l-Phosphonobutan^^^-tricarbonsäure kann erfolgen durch Umsetzung von Dlmethylphosphlt mit l-Buten-2,3,4-tricarbonsäureester in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließender Verseifung des ί angefallenen Esters zu der gewünschten Säure.

Durch Umsetzung von Methandlphosphonsäurealkylester mit Malelnsäurealkylester in Gegenwart von Natriumalkoholat wird ein Ester erhalten, der durch saure Hydrolyse In !,l-Diphosphonopropan^-dlcarbonsäure aberführt wird.

2-Phosphonobutan-2,3,4-trlcarbonsäure kann erhalten werden durch Umsetzung von a-Dläthylphosphonoproplonsäure-methylester mit Maleinsäurediäthylester in Gegenwart von Alkoholat und anschließender Verseifung des erhaltenen Esters.

Die Herstellung von 2,2-Dipnosphonobuian-3,4-d!carbonsäure erfolgt durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Äthan-U-diphosphonsäureester in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließender saurer Verseifung des erhaltenen Produktes.

Die weHeren rhoöphoncaikanpoiycarbQnsäure-n erhält man nach analoger Methode, wobei Insbesondere ' anstelle von Maleinsäureester Citraconsäureester verwendet wird.

Die Herstellung der entsprechenden wasserlöslichen Salze kann durch vollständige oder teilweise Neutralisation der Säuren mit anorganischen Basen wie NaOH, KOH, NH₄OH oder Alkanolamlnen sowie auch mit Alkall- ' carbonaten erfolgen.

Als reduzierendes Agens werden ZinndIK Eisend!)- und Chrom(H)-Sa!ze mit pharmazeutisch akzeptablen Anlonen zugesetzt. Infolge Ihrer allgemein anerkannten Sicherheit sind die Chloride und Sulfate bevorzugt, und wegen des hohen Reduktionspotentials und auch wegen der Abwesenheit von Kristallwassev wird besonders wasserfreies ZinndD-chlorld bevorzugt.

Dieser Zusatz dient dazu, das aus einem kommerziellen ""-Pertechnetat-Generator eluierte "^m-Pertechnetat zu reduzieren. Das resultierende nlederwertlge ^99raTC-Ion kann sodann von einem der angeführten Carboxyphospiionat-Komplexblldner komplexlert und Im Organismus zum Skelett bzw. zu kalkhaltigen Tumoren transportiert werden.

Wäßrige Lösungen der zuvor genannten Carboxyphosphonsäuren und Zlnn(II)-, Elsen(II)- oder Chrom(II)-salzen in Gegenwart von Luft haben die unerwünschte Eigenschaft, über einen längeren Zeltraum zu oxidleren oder zu hydrolysieren. Diese Schwierigkeiten können umgangen werden, indem man entweder die Lösung unter Stickstoff in Ampullen verschließt, ein unter Stickstoff oder unter Vakuum abgeschlossenes Lyophlllsat herstellt, oder Indem man die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Tablette oder eines Dragees verwendet. Die erfindungsgemäßen Präparate können damit In stabiler Form gehandelt und aufbewahrt werden und werden der ^WmPertechnetat-Lösung erst kurz vor der beabsichtigten Anwendung zugefügt. Dabei wird ein ' hervorragendes MIttel zur Knochen- und Tumorradlographle erhalten, das bei minimaler Aufnahme von Metall- j Ionen hervorragende Sclntlllatlonsbllder liefert.

Die erforderliche ^WltlTc-Aktlvltät Ist mit etwa IO bis 15 Milllcurle (mC() äußerst gering, und die bei Anwen- _ίί dung der Carboxyphosphonsäure erforderliche ZinndD-Menge Ist ebenfalls äußerst gering. Die bevorzugte Menge Hegt jedoch oberhalb der stöchiometrisch zur Reduktion des "^mPertechnetats erforderlichen Menge, und zusammen mit der wiederum wesentlich größeren Menge Carbqxyphosphonat bildet sich ein durch überschuss!-

ges Carboxyphosphonat stabilisierter """Tc-Sn-Carboxyphosphonat-Komplex, dessen genaue Struktur nicht bekannt Ist.

Vorzugsweise wird das reduzierende Agens den erfindungsgemäßen Präparaten In Mengen von 1 bis 5Gew.-%, bezogen auf die Komposition, zugesetzt.

Für die Handhabung und Abmessung der geringen Mengen der benötigten reduzierenden komplexbildenden Zusammensetzung ist es von Vorteil, wenn pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe wie Glucose oder Natriumchlorid verwendet werden. Dabei wird Natriumchlorid besonders bevorzugt, da es auch bei mitunter erforderlichem Verdünnen der Pertechnetat-Lösung mit sterilem Wasser zur Erhaltung der Isotonie beiträgt.

Die wirksamen Komponenten der Zusammensetzung werden homogen vermischt und in fester Form In Standardglasampullen gefüllt oder unter Verwendung von Glucose und/oder Natriumchlorid als Füllstoff zu Tabletten verpreßt. Bevorzugt wird jedoch die Herstellung einer Lösung der Komponenten, die unter Stickstoff In Standardampullen abgefüllt und lyophlllsiert wird. Das Lyophillsat kann unter Stickstoff oder unter Vakuum aufbewahrt werden. Gegebenenfalls kann auch eine wäßrige Isotonische Lösung der Komponenten unter Stickstoff aufbewahrt werden.

Beispiele

A) (Zusammensetzung der Komponenten)

1. In eine Standard-Glasampulle (10 bis 20 ml) wird eine wäßrige Lösung, enthaltend 8 mg der Phosphono-äthan-l,2-d!carbonsäure (Mischung Di-Natrlumsalz:Tri-Natrlumsalz 2:1) und 0,15 mg SnCl₂ eingefüllt. Die Lösung wird lyophllislert und die Ampulle unter Vakuum oder gefüllt mit Stickstoff verschlossen. Zur Anwendung wird das Substanzgemisch mit isotonischer ^l"^mPertechnetat-Lösung aufgelöst und intravenös Injiziert.

2. In eine graduierte 10 ml-Standardampulle werden 8 mg der l-Phosphono-propan-l^-dicarbonsäure (Mischung Di-Natrlumsalz: Trl-Natriumsalz 2:1) und 0,10 mg ChromdDchlorld, gelöst In 5 ml steriler wäßriger Lösung eingefüllt und lyophillsiert.

3. In eine graduierte 20 ml-Standardampulle werden 8 mg des 2-Phosphono-buian-1,2,4-trlcarbonsäuretrlnatrlumsalzes und 0,15 mg Elsendljsulfat, gelöst In 5 ml steriler Isotonischer Kochsalzlösung, eingefüllt.

4. In eine graduierte 5 ml-Standardampulle werden 8 mg des 2-Phosphono-butan-I,2,4-tricarbonsäuretrinatrlurnsalzes und 0,15 mg Zinndichlorid, gelöst in 5 ml steriler wäßriger Lösung, eingefüllt und lyophllislert.

5. 8 mg l-Phosphono-propan-l,2-dlcarbonsäure (Mischung Dl-Natrlumsalz: Tri-Natrlumsalz 2:1), 0,2 mg Zinndichlorid, 45 mg Natriumchlorid und 26,8 mg Glucose werden zu 80 mg schweren Mlnl-Tabletten verpreßt. Die Tabletten lösen sich rasch In 5 ml sterilem Wasser und ergeben eine Isotonische Lösung.

6. 4mg I-Phosphono-propan-l,2-dicarbonsäure (Mischung Dl-Natriumsalz:Tri-Natrlumsalz 2:1), 4 mg 2-Phosphono-butan-l,2,4-trlcarbonsäure-trlnatrlumsalz, 0,2 mg Eisen(H)sulfat, 45 mg Natriumchlorid und 26,8 mg Glucose werden zu 80 mg schweren Mlnl-Tabletten verpreßt. Die Tabletten lösen sich rasch In 5 ml sterilem Wasser und ergeben eine isotonische Lösung.

7. 8 mg Phosphono-äthan-l^-dlcarbonsäure (Mischung Dl-Natriumsalz:Trinatriumsalz 2:1), 0,07 mg Zinndichlorid, 0,08 mg Eisend Dsulfal werden, gelöst in 5 ml steriler Isotonischer Kochsalzlösung, In eine 5 mi-S:andardarnpuile gefüHt.

B) Aus jeder dieser Zusammensetzungen In gelöster Form wird nach Zugabe von etwa 5 ml ""'Pertechnetat-Lösung mit einer Aktivität von etwa 50mCl/ml und nach sorgfältigem Schütteln ein Mittel erhalten, welches z. B. durch Intravenöse Injektion an Menschen verabreicht werden kann. Bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg wird man zur Skelett-Sclntlllographie etwa 1 ml der Lösung anwenden, die langsam injiziert wird. Bei Kindern können gegebenenfalls entsprechend geringere Mengen verwendet werden. Zur SclntlUographle von verkalktem Weichgewebe, z. B. von verkalkten Tumoren oder bei fortgeschrittener Verkalkungsatherosclerose, können gegebenenfalls größere Mengen verwendet werden. ,Die Injektion erfolgt vorzugsweise 1 bis 2 Stunden nach der Herstellung.

C) Mittel, die aus dem Gemisch nach Beispiel 3 hergestellt wurden, führten bei der Skelett-Sclntlllographie zu hervorragenden Resultaten. Sie bewahrten sich Insbesondere bei der Suche nach Knochenmetastasen bei Patienten mit Mammakarzlnom oder Prostatakarzinom und stellen eine Ideale Ergänzung zur Röntgendiagnostik dar.

Verteilungsstudien an Ratten, die ein gutes Modell für den Menschen In diesen Untersuchungen sind, mit Aktivitäten von 0,01 bis 1,OmCI an "^mTc ergaben, daß typischerweise bei den bevorzugten Zusammensetzungen etwa 60 bis 70% der Dosierung an das Skelett geht. Im Blut ist nach 3 Stunden noch 5% der Aktivität zu finden, der Rest wird mit dem Urin ausgeschieden. Diese Verteilung Ist als hervorragend anzusehen. Der optimale Zeitpunkt für die scintlllographlsche Abtastung 1st etwa 3 Stunden nach der Injektion. Zur Scintlllographle von verkalktem Weichgewebe wie Tumoren, Muskelgewebe oder bei fortgeschrittener Verkalkungsatherosclerose sind andere Zeitpunkte nach der Injektion optimal. Dieser Zeltpunkt hängt von der regionalen Durchblutung (blood clearance) des betreffenden Gewebes ab.

Claims

Patentansprüche:

1. Präparate zur Herstellung von "'"Technetlum-Raiälodlagnostlka zur Sclnlographle von Knochen sowie kalkelnlagernden Ti snorcn, enthaltend ein Gemisch aus s

a) einer oder mehrerer Carboxyphosphonsäuren und/oder Carboxyphosphonaten der allgemeinen Formel

H R¹