DE3112272A1

DE3112272A1 - Pharmazeutisches mittel

Info

Publication number: DE3112272A1
Application number: DE19813112272
Authority: DE
Inventors: Alphonse Peter Granatek; Murray Arthur Kaplan
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1980-03-31
Filing date: 1981-03-27
Publication date: 1982-04-29
Also published as: NO811081L; AR225500A1; NO156675C; PH17152A; BE888209A; ES8206545A1; AU541056B2; KR860000841B1; CH647481A5; JPS56152415A; DE3112272C2; IL62517A; PT72774B; KR830004849A; FI70670B; DD157762A5; DK158564C; NZ196519A; PT72774A; NO156675B

Description

PATENTANWÄLTE J. REITSTÖTTER ' W. KINZEBACH

PROF. DR. DR. DIPL. INO. DR. PHIL. DIPL. CHBM. W. BUNTE (1938-1976) . K. P. HÖLLBR DR. INO. DR. RBR. NAT. DtPL. CHBM.

TBLEFONl (089) 37 6083 TBLBXl 0210208 ISAR D

BAUERSTRASSB 33, 8000 MÜNCHEN

München, den 27. März 1981 M/22 078

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue

New York, N.Y. 10154 (U.S.A.)

Pharmazeutisches Mittel

POSTANBCtIRlITi IOUTfACH 7ÖO, D-βΟΟΟ MUNCHBN

1°

··· · · :. o M Il Ii j

Die Erfindung betrifft stabile, konzentrierte Lösungen von Cisplatin in wäßrigem Polyäthylenglcol, Methoxypolyäthylenglycol, oder Mischungen davon, welche eine Chloridionenquelle enthalten.

Die.Platinverbindungen sind eine spezielle Verbindungsgruppe in der antineoplastische^ Wirkstoffgruppe.

Erstmalig beschrieben Rosenberg und seine Kollegen 1965, daß sie eine antibiotische Wirkung 'haben [Rosenberg, B. et al., Nature (London), 205, 698-699 (1965)] und später fanden Rosenberg und seine Kollegen, daß sie starke Antitumormittel bei Tieren sind [Rosenberg, G. et al., Nature (London), 222, 385-386 (1969)].

Strukturell stellen sie einen Komplex dar mit einem Platinzentralatom, das von verschiedenen Anordnungen von Chloratomen oder Ammoniumgruppen, entweder in eis- oder transplanarer Beziehung, umgeben ist. Zwei der häufiger untersuchten Platinverbindungen sind nachstehend aufgezeigt:

Cl NH₃ Cl

NH₃

Cl

Cis-Platin (II) Cis-Platin (IV)

Diamindichlorid Diamintetrachlorid

TTlTTT'

O I I Z. Z. / ,

Wie gezeigt, hat die Verbindung Cis-Platin-(II)— Diamindichlorid alle Chlor und Aminogruppen in einer einzigen Ebene. Diese Verbindung/ die nun unter der USAN*-Bezeichnung (United States Adopted Name) Cisplatin bekannt ist, wurde nach der folgenden Reaktion synthetisiert:

NH₄Cl
K₃[PtCl₄] + 2NH₃ > CiS-[Pt(NH₃) ₂C1₂] + 2KCl

("vgl. Kauffman, G.B- et al., in Inorganic Synthesis, J. Kleinberg (Ed.) Seiten 239-245, McGraw-Hill Book Co.,„Inc., New York, 1963].

Breusova-Baidala, Y.G. et al., in Akademia Nauk SSSR, No. 6, Seiten 1239-1242 (Juni 1974) beschreiben die langsame Isomerisierung von Cis-Platin-(II)-Diamindichlorid in wäßriger Lösung in die trans-Form.

Reishus, J.W. and Martin, D.S., beschreiben in Journal of the American Chemical Society, 83, 2457-2462 (1961), die Säurehydrolyse von Cisplatin bei 25 ⁰C und 35 ⁰C. Diese Untersuchungen wurden in wäßrigen Lösungen bei Konzentrationen von 1,5 χ 10~³ M, 2,5 χ 10~³ M und 5,Ox 10~³ M durchgeführt, welche 0,45, 0,75 bzw. 1,5 mg/ml entsprechen. Die

■ Autoren schreiben, daß es etwas unklar war, den Beginn j der Hydrolysekurven (d.h. den "Nullpunkt:') zu bestimmen, ! da die Proben sogar bei diesen niedrigennKonzentrationen 10 bis 30 Minuten benötigten, bis sie vollkommen gelöst waren.

Rozenczweig, M. et al., Annals of Internal Medicine, 86, 803-812 (1977) ist eine Zusammenfassung der Ergebnisse verschiedener vorklinischer und klinischer Untersuchungen von Cisplatin bei künstlich hervorgerufenen Tumoren bei Tieren sowie auch bei verschiedenen Arten von Tumoren beim Menschen.

31Ί227Τ

Sie führen aus, daß die Versuchsverbindung, die qualifizierten j Forschern über die Investigational Drug Branch des Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute zugänglich ist, als weißes, lyophilisertes Pulver in Ampullen geliefert wurde, welche 10 mg Cisplatin, 90 mg Natriumchlorid, 100 mg Mannit (U.S.P.) und Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH-Wertes enthielten. Nach Aufbereitung mit 10 ml sterilem,· für Injektionszwecke geeignetem Wasser (USP) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg Cisplatin, 10 mg Mannit und 9 mg NaCl.

Talley, R.W. et al., beschreiben in Cancer Chemotherapy Reports, 57, 465-471 (1973 die Ergebnisse ihrer Phase I klinischen Untersuchungen über die Anwendung von Cisplatin bei der Behandlung von 65 Personen mit einer großen Vielfalt von Neoplasmen. Wie im oben erwähnten anderen Fall erhielten sie das Medikament vom National Cancer Institute in Ampullen, welche 10 mg Cisplatin, 90 mg Natriumchlorid und 100 mg Mannit enthielten und zur Aufbereitung mit 10 ml sterilem Wasser bestimmt waren.

Rossof, A.H. et al. beschreiben in Cancer, 30, 1451-1456 (1972) die Ergebnisse ihrer Anwendung von Cisplatin bei der Behandlung von 31 Personen mit verschiedensten Tumoren. Sie geben an, daß die vom National Cancer Institute gelieferte Droge von den Ben Venue Laboratories Inc. hergestellt wurde, pro Ampulle 10 mg Cisplatin, 10 mg (sie) Mannit und 9 mg (sie) NaCl enthielt und daß das gelblich-weiße Pulver sich schnell in 8 - 10 ml sterilem Wasser löst.

Gewisse Informationen bezüglich der Chemie und der pharmazeutischen Formulierungen von Cisplatin, finden sich auf den Seiten 1-5 und 31-32 der "CLINICAL BROCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMINDICHLORID (NSC-119875)", von H. Haldelsman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program,

3TT 22 7

Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (revised August 1974). Die Seiten 31 und 32 betreffen die

Formulierung von Cisplatin, welches Forschern von dem N.C.I, gratis zur klinischen Auswertung bei der Chemotherapie \on Krebs zur Verfügung gestellt wird, und lauten wie folgt:

Pharmazeutische Daten

NSC-119875 Cis-Diamindichlorplatin (II)

Dosisformulierung
mg /Ampulle :

Der Inhalt jeder 20 ml Flintglasampulle liegt als weißlicher, lyophilisierter Kuchen vor. Jede Ampulle enthält 10 mg NSC-119875; 90 mg Natriumchlorid, 100 mg Mannit und Chlorwasserstoffsäure zur pH-Einstellung.

Herstellung einer
Lösung:

mg/Ampulle

Nach Aufbereitung mit 10 ml sterilem, für Injektionen geeignetem Wasser (USP) enthält jeder ml der erhaltenen Lösung 1 mg NSC-119875, 10 mg Mannit und 9 mg Natriumchlorid mit einem pH im Bereich von 3,5 bis 4,5.

Lagerung:

Die trockenen, ungeöffneten Ampullen sollen bei Kühlschranktemperaturen (4-8 gelagert werden.

Stabilität:

Vorsicht:

Ungeöffnete Ampullen sind voraussichtlich ein Jahr lang stabil, wenn sie bei Kühlschranktemperatur (4 - 8 ⁰C) gelagert werden. Aussagen über die Stabilität ' können sich aufgrund einer derzeit laufenden! 2-jährigen Untersuchung hinsichtlich der : Lagerzeit ändern. Aufbereitet wie angegeben,j erhält man eine blaßgelbe Lösung, die j

nicht länger als 1 Stunde bei Raumtemperatur]

ο '

(22 C) stabil ist, wenn sie normaler

Belichtung im Raum ausgesetzt ist, und nicht länger als 8 Stunden bei Raumtemperatur, wenn sie lichtgeschützt aufbewahrt wird. Aufbereitete Lösungen können nach einer Stunde bei Kühlschrank

temperaturen (4-8 bilden.

C) einen Niederschlag

Die lyophilisierten Dosierungsformen enthalten kein Konservierungsmittel und es ist daher angezeigt, sie acht Stunden nach dem Aufbereiten zu verwerfen.

August 1974

Clinical Drug Distribution Section

Drug Development Branch.

Die veröffentlichte GB-Anmeldung 2021946A beschreibt stabile wässrige Cisplatin-Lösungen mit einer Cisplatinkonzentration zwischen 0,1 und 1,0 mg/ml und einem pH im Bereich von 2,0 bis 3,0. Die Lösungen können auch eine nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche, anorganische Quelle für Chlorid-Ionen, wie Natriumchlorid, und einen Träger, wie Mannit, enthalten.

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TTT2272

- 40

Die Erfindung betrifft stabile, konzentrierte Cisplatinlösungen mit einer Konzentration von etwa 2,5 bis etwa 25 mg/ml. Sie betrifft insbesondere stabile, konzentrierte Lösungen von Cisplatin in einem Lösungsmittelmedium, enthaltend etwa 30 % bis etwa 95 % Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 150. bis etwa 9000, oder ein MethoxypolyäthylenglycoI mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 300 bis etwa 6000, oder eine · Mischung davon, und etwa 5 % bis etwa 70 % Wasser, wobei diese Lösungen mindestens eine nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Quelle für Chlorid-Ionen in einer Menge enthalten, die : mindestens in etwa dem in der Lösung enthaltenen Cisplatin aqutvalent^.fsfc^^'.".^ und ^;.d±e ^Qisplätin-Konzentration der Lösungen etwa 2,5 bis etwa 25 mg/ml beträgt.

Stabile, wäßrige Cisplatin-Lösungen sind in der GB-Patentanmeldung 2021946A beschrieben. Stabile Lösungen mit Cisplatin-Konzentrationen bis zu etwa 1 mg/ml können zwar in einem solchen wäßrigen Medium bei Raumtemperatur erhalten werden, in der Kälte kann jedoch bei Konzentrationen höher als etwa 0,"5-iiig/ml· Cisplatin auskristallisieren. Durch einfaches Schütteln bei Raumtemperatur kann derart kristallisiertes Cisplatin nicht einfach wieder aufgelöst werden, man kann jedoch durch Erwärmpit auf etwa 37 C erneut eine Lösung herstellen. Da = die Versand- und Aufbewahrung stemper a türen nach dem Verkauf nicht kontrolliert werden können und die Kristallisation von Cisplatin in den Ampullen für den verabreichenden Arzt unerwünschte Probleme mit sich bringt, ist die maximale Konzentration von Cisplatin in solchen wäßrigen Medien in der Praxis etwa 0,5 mg/ml.

JWZ2TZ

Die erfindungsgemäßen Cisplatin-Lösungen können bis zu etwa 25 mg Cisplatin pro ml enthalten, wenngleich der bevorzugte maximale Gehalt bei etwa 15 mg/ml liegt. Erfindungsgemäße Lösungen mit 15 mg Cisplatin pro ml wurden bei einer Temperatur von 4 ⁰C 12 Monate gelagert, ohne daß Cisplatin auskristallisierte. Solche Lösungen wurden j auch auf -60 ⁰C eingefroren und dann bei Raumtemperatur , aufgetaut, wobei keine < Cisplatinausfällung eintrat. Somit können die erfindungsgemäß hergestellten Cisplatinlösungen für die Praxis eine 30-mal höhere Konzentration aufweisen als die nach dem Stand der Technik für die Praxis

ι hergestellten Lösungen. j

Die erfindungsgemäßen konzentrierten Cisplatin-Lösungen haben auch den Vorteil, daß sie pro Dosierungseinheit niedrigere Versand-, Lager- und sonstige Kosten verursachen, verglichen mit den bekannten wäßrigen Lösungen. Die lyophilisierte, feste Form hat zwar auch geringere Versand- und Lagerkosten, aber diese Einsparung wird durch die Zeit und die Kosten, die mit dem Lyophilisieren verbunden sind, mehr als wettgemacht.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Lösungsmittelmedium etwa 80 bis etwa 95 % (und noch bevorzugter von etwa 85 % bis etwa 90 %) Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 250 bis etwa 1600 (noch bevorzugter von etwa 250 bis etwa 650) und von etwa 5 % bis etwa 20 % (noch bevorzugter von etwa 10 % bis etwa 15 %) Wasser. Nach einer höchst bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Lösungsmittelmedium etwa 90 % Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 3 50 bis etwa 450 und etwa 10 % Wasser.

Vorzugsweise enthält die Lösung von etwa 5 bis etwa 20 mg Cisplatin pro ml und am bevorzugtesten etwa 10 bis etwa 15 mg/ml. Die nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Chlorid-Ionen-Quelle ist vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens etwa zwei Äquivalenten pro Äquivalent Cisplatin in der Lösung enthalten. Abhängig von der Cisplatinkonzentration, dem Prozentsatz an Wasser und der Art der Chlorid-Ionen Quelle können Konzentrationen bis zu 50 Äquivalenten oder mehr an Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin verwendet werden, jedoch sind derart hohe Konzentrationen an Chlorid-Ionen meist weder notwendig ^J ' noch wünschenswert. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß es ■ bei einer hohen Cisplatin-Konzentration und einem niedrigen Wassergehalt nicht möglich wäre, eine ausreichende Menge Chlorid-Ionen Quelle, wie Natriumchlorid, aufzulösen, um 50 Äquivalente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin zu erhalten. Außerdem wäre eine gesättigte oder nahezu gesättigte Lösung eines anorganischen Chloridsalzes unerwünscht da die Möglichkeit besteht, daß die Lösung in der Kälte auskristallisiert. Im oben beschriebenen Fall kann man ο 50 Äquivalente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin erhalten, indem man Chlorwasserstoffsäure als Quelle für die Chlorid-Ionen verwendet, dies könnte jedoch eine un-. erwünscht saure Lösung, d.h. einen niedrigen pH, ergeben. Es wurde gefunden, daß übermäßig saure Lösungen etwas weniger stabil sind als mäßig saure Lösungen. Der pH-Bereich der Lösungen liegt vorzugsweise zwischen etwa 1,5 bis etwa 4,5. Vorzugsweise werden etwa 2 bis etwa 10 Äquivalente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin, und am bevorzugtesten etwa 3 bis etwa 7 Äquivalente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin verwendet.

3ΪΤ2272

Die Chlorid-Ionen kann man erhalten durch Zugeben von Chlorwasserstoffsäure, eines nicht-toxischen, pharmazeutischen Metallhalogenids, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid, oder des Chlorwasserstoffsäur^- additionssalzes eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder von Mischungen davon. Bevorzugte Quellen für Chlorid-Ionen sind Chlorwasserstoffsäure, Natriumchlorid oder eine Mischung davon.

Polyäthylenglycole und Methoxypolyäthylenglycole haben die allgemeinen Formeln:

H(OCH₀CH₀) OH 2 2 η

bzw.

CH₃(OCH₂CH₂)_nOCH₃

und sind als CARBOWAX Polyäthylenglycole und CARBOWAX Methoxypolyäthylenglycole im Handel erhältlich. Erfindungsgemäß werden bevorzugt die SENTRY-Qualitäten von CARBOWAX Polyäthylenglycolen verwendet, welche den U.S.P., N.F. und F.C.C.-Normen für Nahrungs- und Arzneimittel-Anwendungen entsprechen. Typische Molekulargewichtsbereiche für eine Vielzahl von CARBOWAX Polyäthylenglycolen und CARBOWAX Methoxypolyäthylenglycolen sind in den Tabellen 1 und zusammengefaßt.

Tabelle

CARBOWAX Polyäthylenglycole

200 300

400 600 1000 1540 4000 6000

Typische	Molekulargewichts-	210
bereiche		315
190	bis	420
285	bis	630
380	bis	1050
570	bis	1600
950	bis	3700
1300	bis	9000
3Q00	bis
7000	bis

Tabelle 2

CARBOWAX · Typischer Molekular-

Methoxypolyäthylenglycole gewichtsbereich

350 335 bis 365

550 525 bis 575

750 715 bis 785

2000 1850 bis 2150

Es ist bekannt, daß Polyäthylenglycole mit bestimmten anorganischen Salzen Komplexe bilden. So ist die Umsetzung von Polyäthylengylcolen mit Ammoniumcobalt-thiocyanat zur Bildung eines blauen Komplexes die Basis für ein colorimetrisches Verfahren zur Bestimmung der Polyäthylenglycol-Konzentration in verschiedenen Mischungen. Es wird angenommen, daß die besondere Stabilität von Cisplatin in den erfindungsgemäßen Lösungen auf einer Komplexbildung zwischen Cisplatin und dem Polyäthylenglycol beruht, dies ist jedoch nur Theorie und nicht Teil der Erfindung. Bei der Dünnschichtchromatographie ergaben sich Hinweise auf eine Komplexbildung. Unter Anwendung des nachstehend beschriebenen Verfahrens ergibt Cisplatin einen Fleck bei etwa Rf 0,65. Eine Lösung von Cisplatin in 90 % Polyäthylenglycol 400 - 10 % H₀O (oder 10 % 0,5 N HCl) ergibt

einen Fleck bei etwa Rf 0,3 der bis etwa Rf 0,65 zieht.

Verdünnt man mit größeren Mengen Wasser, so scheint der Komplex sofort aufzubrechen, da Verdünnen der obigen PEG-H-O (oder HCl) Lösung mit 5 Volumina Wasser dann nur einen Cisplatin-Fleck bei etwa Rf 0,65 ergibt.

Dünnschicht-Chromatographie
Vorrichtung und Reagentien

(a) TLC-Platten - EM Laboratories Silica.gel 60 Platten, Katalog Nr. 5763, oder Äquivalent.

(b) Eluierungsmittel - Aceton : 1 N HNO₃ (9:1). Muß täglich frisch hergestellt werden.

(c) Entwickler - Man löst 5,6 g Zinndichlorid in 10 ml konz. HCl, gibt 90 ml destilliertes Wasser und 0,2 g

KJ zu und mischt gründlich. Muß täglich frisch hergestellt ι
werden.

(d) Der Laboratoriumsofen wird auf 100 ⁰C eingestellt. Verfahren

(a) Man verdünnt die Probe mit 5 Volumina Dimethylformamid (DMF) [Burdick and Jackson, destilliert in Glasgeräten]

(b) Man betüpfelt eine TLC-Platte mit 5 Mikrolitern der Probe und 5 Microlitern einer Standardlösung, welche Cisplatin (und Transplatin und Platin B, falls angebracht) in einer Konzentration enthält, welche in etwa der Konzentration entspricht, die bei der zu analysierenden Probe erwartet wird.Man entwickelt 10 cm hoch in einem TLC-Behälter, der zuvor mit dem Eluierungsmittel äquilibriert wurde. Dann besprüht man die getrocknete Platte mit frisch hergestellter Entwicklerlösung und gibt sie 10 Minuten bei 100 ⁰C in einen Ofen. Man beobachte die gelb/ purpur Zonen.

(c) Ungefähre Rf Werte:

0,65 - Cisplatin, 0,76 Transplatin, 0,9 Platin B.

Ο'"'.:."3ΪΪ2272"

Die HPLC-Analysen der erfindungsgemäßen Lösungen im Hinblick auf den Cisplatin-Gehalt können nach dem Verfahren durchgeführt werden, welches in der veröffentlichten UK-Patentanmeldung Nr. 2021946A beschrieben ist. Die bevorzugte mobile Phase ist Äthylacetat/Methanol/Dimethylformamid/ destilliertes Wasser (25/16/5/5). Standard ist vorzugsweise Cisplatin, gelöst in Dimethylformamid bei einer Konzentration von 1 mg/ml. Analysenproben werden mit Dimethylformamid auf einen ungefähren Cisplatin-Gehalt von 1 mg/ml verdünnt.

Wenngleich durch dessen Anwesenheit kein besonderer Vorteil erreicht wird, können die erfindungsgemäßen Lösungen gewünsch tenfalls einen üblichen, physiologisch verträglichen Träger, wie Mannit, enthalten.

Nach bisherigen Untersuchungen hinsichtlich der Stabilität ist die voraussichtllcheStabilität der erfindungsgemäßen Lösungen (definiert als 10 %-iger Verlust der Wirksamkeit) größer als zwei Jahre bei Raumtemperatur.

Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Lösungen steril und Pyrogen-frei und sind in sterilen, Pyrogen-freien Behältern verpackt. Derartige Lösungen können dann beispielsweise mit sterilem Wasser für Injektionen (U.S.P.) oder steriler normaler Kochsalzlösung (U.S.P.) verdünnt und intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Mittel zum Sterilisieren dieser Lösungen sind nach dem Stand der Technik bekannt. Es wird bevorzugt, die Lösungen durch ein steriles, Pyrogen-freies 0,22 micron Millipore Filter unter aseptischen Bedingungen und unter sterilem Stickstoffdruck zu geben. Millipore ist ein eingetragenes Warenzeichen der Millipore Corporation für Membranfilter; Das sterile Filtrat wird in sterilen, Pyrogen-freien Behältern gesammelt und wird schließlich

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in der gewünschten Menge in geeignete, sterile, Pyrogenfreie Ampullen gefüllt, mit sterilen, Pyrogen-freien Stopfen (die vorzugsweise 'teflonbeschichtet sind) verschlossen und mit sterilen Aluminiumsiegeln versiegelt.

Zur Verwendung bei der Behandlung von Cancer werden die konzentrierten Lösungen auf die gewünschte Konzentration (meist 1 mg Cisplatln pro ml) mit beispielsweise sterilem Wasser für Injektionen (U.S.P.), steriler 1-normaler Kochsalzlösung (U.S.P.) oder steriler Glucoselösung, verdünnt und intramuskulär oder intravenös injiziert oder als intravenöse Infusion verabreicht, wie es für die Cisplatin-Präparate nach dem Stand der Technik bekannt ist. üblicherweise verwendete Dosierungen mit schwacher bis mäßig verträglicher

2 Toxizität sind im Bereich von 60-100 mg/M intravenös als Einzeldosis oder aufgeteilt über 3 bis 5 Tage, und sind in Abständen von vier Wochen zu wiederholen. Eine Dosierung von

2
60 mg/M entspricht ungefähr 1,5 mg/kg, was wiederum etwa 105 mg pro Patient mit einem Körpergewicht von 70 kg entspricht Um beste Ergebnisse zu erzielen wendet man häufig gleichzeitig andere chemotherapeutische Mittel an.

Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Bezeichnung "Äquivalente" von Chlorid-Ionen pro "Äquivalent" Cisplatin bezieht sich auf Moläquivalente. Wendet man beispielsweise den bevorzugten Bereich von etwa 3 bis etwa Äquivaltente Chlorid-Ionen pro Äquivalent Cisplatin an, so würde man von etwa 3 bis etwa 7 Mol NaCl pro Mol Cisplatin, aber von etwa 1,5 bis etwa 3,5 Mol CaCl₃ pro Mol Cisplatin, etc., verwenden.

Platin B ist eine willkürliche Bezeichnung, welche bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung für ein saures Reaktionsprodukt von Cisplatin verwendet wird, welches eine Hälfte des bekannten Magnus Rot-Komplexes ist und

dem vorläufig folgende Struktur zugeordnet wurde

Cl Cl

Cl

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, jedoch nicht eingeschränkt.

Beispiel 1

Stabile, konzentrierte Lösung von Cisplatin (10 mg/ml) in 90 % Polyäthylenglycol 400 - 10 % 1n HCl

500 mg Cisplatin werden in einer Lösung von 5 ml 1 η HCl und 45 ml Polyäthylenglycol 400 aufgeschlämmt. Nachdem man 2,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt hat (wobei der Behälter mit einer Aluminiumfolie gegen Licht geschützt wurde), erhält man eine klare gelbe Lösung. Proben der Lösung gibt man in 17 ml dunkelbraune Ampullen, verschließt mit teflonüberzogenen Stopfen, versiegelt mit Aluminiumkappen und führt einen Lagerstabilitätstest bei verschiedenen Temperaturen durch. Nach zwei Wochen Lagerung bei 45 ⁰C ergibt Dünnschichtchromatographie (TLC) die Anwesenheit einer Spur Transplatin und etwa 1 % Platin B. Nach zwei Wochen Lagerung bei 56 ⁰C ergibt TLC <1 % Transplatin und etwa 3 % Platin B. Proben, welche zwei Wochen bei 56 ⁰C

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gelagert wurde©/* werden mit 4, 9 und 19 Volumina Wasser verdünnt, wobei man klare Lösungen erhält, welche 2, 1 bzw. 0,5 mg/ml Cisplatin enthalten. Nachdem sie etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gestanden waren, werden alle verdünnten Proben leicht trüb.

Beispiel 2

Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin (10 mg/ml) in j 90 % Polyäthylenglycol 400 - 10 % 0,5 η HCl ι

Man mischt 5,0 ml gereinigtes Wasser (U.S.P.) und 5,0 ml

1 η HCl und gibt 90,0 ml Polyäthylenglycol 400 zu. Zu 50 ml der obigen Lösung gibt man 500 mg Cisplatin, schützt die Mischung mit Aluminiumfolie gegen Licht und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, bis man eine klare Lösung erhält. Dünnschichtchromatographie der frisch hergestellten Lösung ergibt nur eine Cisplatinzone mit einer möglichen Spur von Transplatin. Proben von jeweils 2 ml der Lösung gibt man in braune 17 ml Ampullen, verschließt mit teflonüberzogenen Stopfen, versiegelt mit Aluminiumkappen und führt bei verschiedenen Temperaturen Lagerstabilitätstests durch. Eine Probeampulle wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad eine Stunde eingefroren und dann läßt man sie sich wieder auf Raumtemperatur erwärmen. Man erhält eine klare Lösung, ohne daß ein Niederschlag auftritt. Nach drei Monaten Lagerung bei 37 ⁰C und bei 45 ⁰C ergibt die Dünnschichtchromatographie die Anwesenheit von 1 - 2 % Platin B und eine mögliche Spur Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56 C zeigt das TLC die Anwesenheit von mehr als 5 % aber weniger als 10 % Platin B und eine Spur Transplatin. Proben, die drei Monate bei 37 °C und 45 °C und 1 Monat bei 56 °C gehalten worden waren, wurden mit vier Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) verdünnt, wobei man klare Lösungen mit einem Gehalt von

2 mg/ml Cisplatin erhält. Die verdünnten Lösungen bleibon klar, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden a t nd.

Beispiel 3

Stabile konzentrierte Lösungen von Cisplatin (10 mg/ml) plus CaCl₂ (20 mg/ml) in 90 % Polyäthylenglycol 400 - 10 % 0,5 η HCl

Man löst 2 g wasserfreies CaCl₂ (Reagenzqualität) in einer Mischung von 5 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.) und 5 ml 1n HCl. Dann gibt man Polyäthylenglycol 400 (89 ml) bis zu einem Volumen von 100 ml zu. Zu 50 ml dieser Lösung gibt man 550 mg Cisplatin, schützt die Mischung mit Aluminiumfole gegen Eicht und rührt bei Raumtemperatur 24 Stunden, wonach man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur eine Cisplatin-Zone mit einer möglichen Spur von Transplatin. Proben der Lösung von je 2 ml gibt man in braune 17 ml Ampullen, verschließt mit teflonbeschichteten Stöpseln, versiegelt mit Aluminiumkappen und führt bei verschiedenen Temperaturen Lagerstabilitätsversuche durch. Eine Probeampulle wird 0,5 Stunden in ein Trockeneis-Aceton-Bad gegeben und gefriert zu einem klaren Gel. Man läßt dann wieder auf Raumtemperatur erwärmen und erhält eine klare Lösung Nach dreimonatiger Lagerung bei 37 ⁰C zeigt TLC die Anwesenheit von 1-2 % Platin B und eine mögliche Spur Transplatin. Nach dreimonatiger Lagerung bei 45 C zeigt sich bei TLC die Anwesenheit von etwa 5 % Platin B und eine Spur Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56 ⁰C zeigt TLC die Anwesenheit von 8-10 % Platin B und eine Spur Transplatin. Proben, die bei 37 ⁰C und 45 ⁰C drei Monate lang und bei 56 ⁰C einen Monat lang gelagert worden waren, werden mit vier Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) verdünnt, wobei man klare Lösungen mit einem Gehalt von 2 mg/ml Cisplatin erhält. Die verdünnten Lösungen bleiben klar nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden haben.

^Γ.7 \·ΓΤΤ 12272 -U

Beispiel

Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin (etwa 22 mg/ml) plus CaCl„ (25 mg/ml) in 90 % Polyäthylenglycol - 10 % 0,5n HC1

Zu drei ml einer Lösung von 90 % Polyäthylengylcol 400 und , 10 % 0,5 η HCl gibt man 45 mg Cisplatin und rührt die Mischung etwa eine Stunde bei Raumtemperatur, damit man eine klare Lösung erhält. Man gibt weitere 30 mg Cisplatin zu (insgesamt 25 mg/ml) und rührt die Mischung eine Stunde bei etwa 45 ⁰C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur, wobei sich eine nahezu vollständige Lösung bildet. Die geringe Menge unlösliches Material wird abfiltriert. TLC des Filtrats zeigt nur eine Cisplatin-Zone mit einer möglichen Spur von Transplatin. Das restliche FiItrat gibt man in eine braune 17 ml Ampulle, verschließt mit einem teflonbeschichteten Stöpsel, versiegelt mit einer Aluminiumkappe und hält es drei Monate bei 45 ⁰C. Danach zeigt das TLC 1 bis 2 % Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterte Lösung mit gereinigtem Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche klar blieben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden hatten.

Beispiel

Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin (12 mg/ml) plus ' NaCl (10 mg/ml) in 90 % Polyäthylenglycol 400 - 10 % 0,5 η HCl ;

Man löst 100 mg Natriumchlorid in einer Lösung aus 5 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.) und 5 ml 1 η HCl. Zu dieser Lösung gibt man 90 ml Polyäthylenglcol 4 00 und rührt die Mischung 15 Minuten. Zu 50 ml der letzteren Lösung gibt man

500 mg Cisplatin und rührt die Mischung im Dunkeln 3 Tage bei Raumtemperatur, damit man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur einen Cisplatin Fleck. HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Test der frisch hergestellten Lösung zeigt, daß sie 12 mg/ml Cisplatin enthält. Proben werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei verschiedenen Temperaturen auf Lagerstabilität getestet. Nach drei Monaten Lagerung bei 37 ⁰C zeigt das TLC weniger als 1 % Platin B und kein Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56 ⁰C zeigt das TLC 1-2 % Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterten Proben mit gereinigteja Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche auch klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden hatten.

HPLC-Analysen der drei Monate bei 45 ⁰C, 6 Monate bei 37 ⁰C und 8 Monate bei Raumtemperatur gelagerten Proben ergeben Wirksamkeitsverluste von 6,6 %, 6,1 % bzw. 2,3 %.

Beispiel

Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin (11,4 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) in 90 % Polyäthylenglycol 400 - 10 % Wasser

Zu einer Lösung von 50 mg NaCl in 5 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.) und 4 5 ml Polyäthylenglycol 400 gibt man 500 mg Cisplatin und rührt die Mischung im Dunkeln 6 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung ergibt nur einen Cisplatin Fleck; HPLC-Analyse zeigt, daß sie 11,4 mg Cisplatin pro ml enthält. Proben werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei verschiedenen Temperaturen auf Lagerstabilität untersucht. Nachdem sie

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3 Monate bei 37 ⁰C und 45 ⁰C gestanden hatten, zeigte das TLC die Anwesenheit von 1 % Platin B und kein Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56 ⁰C zeigte das TLC die Anwesenheit von 2 bis 3 % Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterten Proben mit gereinigtem Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche auch klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden haben. HPLC-Analysen der 3 Monate bei 45 ⁰C, 6 Monate bei 37 ⁰C und 7 Monate bei Raumtemperatur: gelagerten Lösungen zeigen Wirksamkeitsverluste von 6,1 %, 7,0 % bzw. 0,9 %.

Beispiel

Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin (10 mg/ml) in 90 % Polyäthylenglycol 600 - 10 % 0,5 η HCl

Zu einer Lösung von 2,5 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.), 2,5 ml 1 η HCl und 45 ml Polyäthylenglycol 600 gibt man 500 mg Cisplatin und rührt die Mischung im Dunkeln 5 Stunden bei Raumtemperatur, damit man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung ergibt nur einen Cisplatin-Fleck. Proben der frisch hergestellten Lösung werden mit 1, 2, 3, 4, 5 und 9 Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) verdünnt; bei diesen^r^co^n ergibt sich keine Kristallisation, nachdem sie 16 Stunden bei Raumtemperatur oder 4 C gestanden hatten. Proben der frisch hergestellten Lösung werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und hinsichtlich Lagerstabilität bei mehreren Temperaturen untersucht. Nachdem sie 3 Monate bei 37 ⁰C und 45 ⁰C gestanden hatten, zeigt das TLC 1 % Platin B und kein Transplatin . Nach einmonatiger

Lagerung bei 56 C zeigt das TLC die Anwesenheit von 3,4 % Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterten Proben mit gereinigtem Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche klar beiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden haben.

Beispiel

Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin (10 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) in 90 % Polyäthylenglycol 400 - 10 % 0,2 η HCl

Zu einer Lösung von 0,5 g NaCl in 4 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.), 1 ml 1 η HCl und 45 ml Polyäthylenglycol 400 gibt man 250 mg Cisplatin und rührt die Mischung im Dunkeln

4 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur einen Cisplatin-Fleck. Verdünnung der frisch hergestellten Lösung mit 1, 2, 3, 4, 5 und 9 Volumina gereinigtem Wasser ergibt klare Lösungen, welche klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden haben. Die auf 1, 2, 3, 4 und

5 Volumina verdünnten Lösungen zeigea keine Kristallisation wenn sie 24 Stunden bei 4 ⁰C stehen. Anteile der frisch hergestellten Lösungen werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei verschiedenen Temperaturen Lagerstabilitätstests ausgesetzt. Nach dreimonatiger Lagerung bei 37 ⁰C zeigt das TLC die Anwesenheit von 1 % Platin B mit einer möglichen Spur Transplatin.

Nach dreimonatiger Lagerung bei 45 ⁰C zeigt das TLC die Anwesenheit von 5 % Platin B mit einer möglichen Spur Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56 ⁰C zeigt das TLC die Anwesenheit von 2 bis 3 % Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterten Proben mit gereinigtem

ΤΠ2 27

Wasser (U.S.P.) auf eine Konzentration von 2 mg/ml Cisplatin, so erhält man klare Lösungen, welche klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden sind.

Beispiel

Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin (2,5 mg/ml), NaCl (9 mg/ml) und Mannit (12,5 mg/ml) in angesäuertem 31 %-lgem (Gew./Vol.) wäßrigem Polyäthylengylcol 6000

0,9 g Natriumchlorid, 1,25 g Mannit und 31,3 g Polyäthylenglycol 6000 löst man in so viel Wasser, daß man 100 ml Lösung erhält und säuert die Lösung dann mit 0,7 ml 1 η HCl auf pH 2,2 an. Man gibt 255 mg Cisplatin zu der Mischung und rührt im Dunkeln 3 Tage bei Raumtemperatur, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellt Lösung zeigt nur eine Cisplatln-Zone. Proben der frisch hergestellten Lösung versiegelt man, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen und unterwirft sie bei 45 C und 56 C Lagerstabilitätstests. Nach zweimonatiger Lagerung bei 45 ⁰C und 56 ⁰C zeigt das TLC weniger als 1 % Platin B und kein Transplatin. Verdünnt man die gealterten Proben mit einem gleichen Volumen gereinigtem Wasser (U.S.P.) so erhält man klare Lösungen, welche auch klar bleiben, wenn sie 24 Stundem bei Raumtemperatur gestanden sind.

Beispiel 10

Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin (15,8 mg/ml) plus NaCl (10 mg/ml) in 90 %-igem wäßrigem Polyäthylenglycol

90 ml Polyäthylenglycol löst man in einer Lösung von 1,0 g NaCl in 10 ml gereinigtem Wasser (U.S.P;). Zu 60 ml der erhaltenen Lösung gibt man 900 mg Ciaplatin und rührt diu

Mischung im Dunkeln fünf Stunden bei Raumtepmeratur, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur eine Cisplatin-Zone; HPLC-Analysen zeigen, daß sie 15,8 mg Cisplatin pro ml enthält. Verdünnt man die frisch hergestellte Lösung mit vier Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) so erhält man eine klare Lösung, welche klar bleibt, nachdem sie 24 Stunden hei Raumtemperatur gestanden hat. Proben der frisch hergestellten Lösung werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei verschiedenen Temperaturen Stabilitätstests unterworfen. Nach zweimonatiger Lagerung bei 45 ⁰C zeigt das TLC 1,5 % Platin B und kein Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56 ⁰C zeigt das TLC 2 % Platin B und kein Transplatin.*Die bei 56 ⁰C gealterten Proben werden mit sterilem, fiür Injektionszwecke geeignetem Wasser auf eine Konzentration von 2 mg/ml verdünnt und die bei 45 ⁰C gealterten Proben werden ebenfalls mit sterilem, für Injektionszwefcke geeignetem Wasser auf Konzentrationen von 2,5 und 5,0 mg/ml Cisplatin verdünnt. Sie bilden alle klare Lösungen, welche auch klar bleiben, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden sind.

HPLC Analysen der drei Monate bei 45 °C, 6 Monate bei 37 °C und 8 Monate bei Raumtemperatur gelagerten Lösungen zeigen Wirksamkeitsverluste von 7,6 %, 7,6 % bzw. 0 %.

Beispiel 11

Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin (15 mg/ml) plus CaCl„ (25 mg/ml) in 90 %-igem wäßrigem Polyäthylenglycol

Zu einer Lösung von 2,5 g CaCl- in 10 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.) gibt man 90 ml Polyäthylenglycol 400, und rührt die erhaltene Lösung 10 Minuten lang. Zu 50 ml der obigen Lösung gibt man 750 mg Cisplatin und rührt die

- ψ-ft*

Mischung 5 Stunden lang im Dunkeln, wobei man eine klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur eine Cisplatin-Zone. Verdünnungen der frisch hergestellten Lösung mit 1, 2, 5 und 10 Volumina gereinigtem Wasser (U.S.P.) ergeben klare Lösungen. Proben der frisch hergestellten Lösung werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in braunen 17 ml Ampullen versiegelt und bei 45 C und 56 C hinsichtlich der LagerStabilität untersucht. Nach zweimonatiger Lagerung bei 45 C zeigt das TLC die Anwesenheit von 1,5 % Platin B und kein Transplatin. Nach einmonatiger Lagerung bei 56 ⁰C zeigt das TLC die Anwesenheit von 2,5 bis 5 % Platin B und kein .Transplatin. Die bei 56 ⁰C gealterte Probe wird auf eine Konzentration von 2 mg/ml verdünnt und die bei 45 ⁰C gealterte Probe wird auf Konzentratxonen von 2,5 und 5,0 mg/ml Cisplatin mit sterilem, für Injektionszwecke geeignetem Wasser, verdünnt. Sie bilden klare Lösungen, welche auch klar bleiben nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden sind.

Beispiel 12

Sterile, stabile, konzentrierte Lösung von Cisplatin in 90 % Polyäthylenglycol 400 - 10 % 0,5 η HCl (auf dem Etikett sind 15 mg/ml Cisplatin-Aktivität angegeben)

Anmerkung; Cisplatin ist ein mögliches Carcinogen. Während des ganzen Verfahrens müssen Schutzkleidung, Handschuhe, Masken, Brillen und Kopfbedeckungen getragen werden. Alle

Arbeitsbereiche und Geräte müssen gründlich gereinigt worden, ι
um eine spätere Kontamination zu vermeiden.

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Formulierung

pro ml pro 10,0 ml

Cisplatin 0,015 g⁽¹* 0,15Og

Natriumchlorid 0,015g 0,15Og

12)

0,5 η Chlorwasserstoffsäure * ' 0,10 ml 1,0 ml

Polyäthylenglcol 400

soviel wie erforderlich auf 1,0 ml 10,0 ml

Dieses Cisplatin-Gewicht soll einer Wirksamkeit von 1000 mcg/mg entsprechen. Zur Berechnung der benötigten Cifiplatin-Menge dient die folgende Formel:

1000 χ 0,015 g

= Gramm an benötigtem

Wirksamkeit von Cisplatin mcg/mg _t Cisplatin

Ein Liter 0,5 η Chlorwasserstoffsäure wird wie folgt hergestellt:

1) Man gibt 957,25 ml steriles, für Injektionen geeigentes Wasser in einen sauberen 1-Liter-Erlenmeyerkolben.

2) Unter raschem Rühren gibt man langsam und vorsichtig 42,75 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und rührt weitere 10 Minuten. Dann verschließt man mit einem sauberen Butyl-Gummistopfen.

Herstellungsanweisungen für einen Liter sterile Lösung j

ι

1) Man gibt 100 ml 0,5 η Chlorwasserstoffsäure in einen

sauberen, geeichten 1-Liter-Erlenmeyerkolben, der einen ;

geeigneten Rührer, z.B. einen 6 cm langen teflonbe- j

schichteten Magnetrührstab, aufweist. ,

2*2 72

2) Unter langsamem Rühren gibt man 15,0g Natriumchlorid zu und rührt weiter_; bis das Salz völlig aufgelöst ist.

3) Unter raschen Rühren gibt man dann 750 ml Polyäthylenglycol 400 (SENTRY Reinehit) zu und rührt 5 Minuten lang.

4) Man entfernt dann vorsichtig den Rührstab und gibt überschüssige Flüssigkeit in den Kolben zurück.

5) Dann gibt man vorsichtig Cisplatin entsprechend einer Wirksamkeit von 15,0 g zu.

6) Man gibt Polyäthylenglycol 400 bis zur 1-Liter-Marke

zu (insgesamt benötigt man 880 ml Polyäthylgenlycol 400) .

7) Den Teflonrührer gibt man in die Mischung zurück und verschließt mit einem reinen Butyl-Gummi-Stopfen.

8) Man wickelt den Kolben in Aluminiumföle, um völlig gegen Licht abzuschirmen.

9) Man rührt rasch während 24 bis 48 Stunden Raumtemperatur, wobei eine klare Lösung erhalten werden sollte. Liegt nach 48 Stunden noch keine klare Lösung vor, kann man die Mischung 2 bis 6 Stunden unter Ausschluß von Luft und j Licht auf 37 bis 40 C erwärmen, um die Lösung des rest- I liehen Cisplatin zu erleichtern. Dann kühlt man auf ι 23 bis 27 ⁰C ab. ;

19) Indem man aseptisch arbeitet gibt man die dunkelgelbe ^: Lösung unter sterilem Stickstoffstrom durch ein geeignetes · steriles, pyrogen-freies 0,22 micron Millipore-Filter. Das sterile Filtrat sammelt man in einem sterilen, pyrogen- , freien Erlenmeyerkolben und verschließt mit einem sterilen, pyrogen-freien Butylgummi-Stopfen. Die Lösung kann im Dunkeln gelagert werden.

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9 *

11) Die benötigte Menge steriler Lösung füllt man in sterile, pyrogen-freie braune Ampullen, verschließt mit einem sterilen, pyrogen-freien Teflonstopfen und versiegelt mit sterilen Aluminiumkappen.

12) Die Ampullen sollten zur Warnung wie folgt markiert werden:

Nicht zur direkten intramuskulären oder intravenösen Verabreichung *

* Die Polyäthylenglycol-400 Lösung kann mit 14 Teilen sterilem, für Injektionen geeigentem Wasser (U.S.P.) oder steriler 1n Kochsalzlösung (U.S.P.) verdünnt werden, wobei man dann eine Lösung von 1 mg/ml Cisplatin erhält. Werden höhere Konzentrationen benötigt, gibt man entsprechend weniger steriles Wasser oder Kochsalzlösung zu. Die verdünnten Lösungen können intravenös verabreicht werden und sind bei Raumtemperatur (22 bis 26 ⁰C) mindestens 48 Stunden lang stabil. Die verdünnten Lösungen dürfen nicht gekühlt werden, da sich sonst Kristalle bilden könnten.

13) Die Ampullen sollen dunkel gelagert werden.

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! I

- γ- ^A.

Beispiel 13

Stabile, konzentrierte Lösung von Cisplatin (2,5 mg/ml), NaCl (9 mg/ml), CaCl₂ (15 mg/ml) und Mannit (10 mg/ml) i in angesäuertem 31 %-igem wäßrigem Äthylenglycol 400 ι

0,9 g Natriumchlorid, 1,5 g CaCl₂ und 1,0 g Mannit löst man in einer Mischung von 31,25 ml Polyäthylenglycol 400 und | 40 ml gereinigtem Wasser (U.S.P.)· Man säuert die Lösung mit 0,4 ml 1 η HCl auf pH 2,2 an, gibt 255 mg Cisplatin zu, erhöht das Volumen mit gereinigtem Wasser auf 100 ml und rührt die Mischung im Dunkeln bei Raumtemperatur 5 Stunden lang, damit man eine, klare Lösung erhält. TLC der frisch hergestellten Lösung zeigt nur eine Cisplatin-Zone.

Beispiel 14

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, mit der Aus-

nähme, daß man das dabei verwendete Natriumchlorid durch eine äquivlanete Menge Magnesiumchlorid ersetzt, und j

ι erhält dabei eine stabile, konzentrierte Cisplatin-Lösung. |

Beispiel 15

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, mit der Ausnahme, daß man das dabei verwendete Natriumchlorid durch eine äquivalente Menge Triäthylaminhydrochlorid ersetzt, und erhält eine stabile, konzentrierte Cisplatin-Lösung.

Beispiel

16

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, mit der Ausnahme, daß das dabei verwendete Polyäthylenglycol 400 durch ein gleiches Volumen Polyäthylenglycol 200 bzw. 300 ersetzt wird, und erhält stabile, konzentrierte Cisplatin-Lösungen.

Beispiel

17

ι Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben, mit der Ausnahme,

i daß das dabei verwendete Polyäthylenglycol 6000 durch eine

I gleiche Gewichtsmenge Polyäthylenglycol 1000 bzw. 4000 er-

I setzt wird, und erhält stabile, konzentrierte Cisplatin-

! Lösungen.

Claims

-V- 3Ί ϊ 2 27 Patentansprüche

1. Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin in einem Lösungsmittelmedium, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium etwa 30 % bis etwa 95 % Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 150 bis etwa 9000 oder ein Methoxypolyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 300 bis etwa 6000, oder eine Mischung davon, und etwa 5 % bis etwa 70 % Wasser enthält, wobei diese Lösung auch mindestens eine nicht-toxische, pahrmazeutisch verträgliche Quelle für Chloridionen enthält, welche der in der Lösung enthaltenen Cisplatinmenge mindestens etwa äquivalent ist, und daß diese Lösung einen Cisplatingehalt von etwa 2,5 bis etwa 25 mg/ml aufweist.

2. Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium etwa 80 % bis etwa 95 % eines Polyäthylenglycols mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa bis etwa 1600, oder eines Methoxypolyäthylenglycols mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 300 bis etwa 800, oder eine Mischung davon, und etwa 5 % bis etwa 20 % Wasser enthält, wobei diese Lösung auch mindestens eine nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Quelle für Chloridionen enthält, welche von etwa ein Äquivalent bis etwa zehn Äquivalenten'^pro in der Lösung enthaltenen Cisplatinäquivalenten

_r—,— -„--

ausmacht, und die Lösung etwa 5 bis etwa 20 mg/ml Cisplatin enthält.

3. Cisplatinlösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Chloridionenquelle, Chlorwasserstoffsäure,. Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid oder TrI-äthylaminhydrochlorid oder ein Gemisch davon ist.

4.. Stabile konzentrierte Lösung von Cisplatin nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium etwa 85 % bis etwa 90 % Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa bis etwa 650 und etwa 10 % bis etwa 15 % Wasser enthält, und diese Lösung auch eine Chloridionenquelle, ausgewählt unter Chlorwasserstoffsäure, Natriumchlorid und Mischungen davon, in einer Menge von etwa zwei bis etwa sieben Äquivalenten, pro in der Lösung enthaltenem Äquivalent Cisplatin, enthält, und die Lösung einen Cisplatingehalt von etwa 10 bis etwa 15 mg/ml hat.

5. Cisplatinlösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung steril ist und in einem versiegelten Behälter, beispielsweise einer Ampulle, enthalten ist.

6. Sterile, stabile, konzentrierte Cisplatinlösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung etwa 10 bis etwa 15 mg Cisplatin pro ml und etwa 10 bis etwa 15 mg NaCl pro ml in einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus etwa 90 % Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 350 bis etwa 450 und etwa 10 % Wasser, enthält.

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7. Sterile, stabile, konzentrierte Cisplatinlösung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung etwa 10 bis etwa 15 mg Cisplatin pro ml und etwa 10 bis etwa 15 mg NaCl pro ml in einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus etwa 90 % Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa bis etwa 450 und etwa 10 % verdünnte Chlorwasserstoffsäure mit einer Konzentration bis zu 0,5 η enthält.

8. Verfahren zur Herstellung der Lösung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man soviel Cisplatin in einem Lösungsmittel löst, daß man einaCisplatin-Konzentration von 2,5 bis etwa 25 mg/ml erhält, wobei man als Lösungsmittel ein Medium verwendet, das etwa 30 % bis etwa 95 % Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 150 bis etwa 9000 oder ein Methoxypolyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 300 bis etwa 6000, oder Mischungen davon, und etwa 5 % bis etwa 70 % Wasser enthält, wobei die Lösung auch mindestens eine nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Quelle für Chloridionen in einer Menge enthält, welche der in der Lösung enthaltenen Cisplatinmenge mindestens etwa äquivalent ist, und die erhaltene Lösung gegebenenfalls in einen sterilen Behälter, vorzugsweise eine Ampulle, überführt, sterilisiert und versiegelt.