DE3022648A1 - NEW ORGANIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE COMPOUNDS - Google Patents
NEW ORGANIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE COMPOUNDSInfo
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Description
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Neue organische Verbindungen, ihre Herstellung und pharmazeutischen Präparate, welche diese Verbindungen enthaltenNew organic compounds, their manufacture and pharmaceutical Preparations containing these compounds
Die Erfindung betrifft neue 1-Aminoalkyl-3-monophenylindoline, welche in Stellung 2 unsubstituiert sind oder einen monovalenten Substituenten tragen.The invention relates to new 1-aminoalkyl-3-monophenylindoline, which are unsubstituted in position 2 or carry a monovalent substituent.
Die Erfindung betrifft besonders Verbindungen der Formel IThe invention particularly relates to compounds of the formula I.
R1 und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl,R 1 and R independently of one another represent hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, hydroxy or trifluoromethyl,
I II I
R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder· Hydroxy ,R and R independently of one another represent hydrogen, halogen with an atomic number from 9 to 35, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or · hydroxy,
030063/0768030063/0768
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Il IIl I
R- für Wasserstoff oder falls R„ und R~ für AlkoxyR- for hydrogen or, if R "and R" for alkoxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, dann auch für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,with 1 to 4 carbon atoms, then also for alkoxy with 1 to 4 carbon atoms,
R,, R. und Rn. unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, undR ,, R. and R n . independently of one another for hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and
X für eine gradkettige Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, stehen, mit der Massgabe, dass falls R für Alkyl steht, die Alkylenkette X keine Alkylgruppe trägt,X for a straight-chain alkylene chain with 2 to 4 carbon atoms, which optionally carries an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, with the proviso that if R is alkyl, the alkylene chain X does not carry an alkyl group,
sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.as well as the acid addition salts of these compounds, and processes for their preparation.
Alkyl und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1-2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere Chlor. X steht vorzugsweise für eine gradkettige Alkylenkette, besonders für Aethylen.Alkyl and / or alkoxy preferably contain 1-2, in particular 1, carbon atom (s). Halogen is preferably chlorine or Fluorine, especially chlorine. X preferably represents a straight-chain alkylene chain, especially ethylene.
R_, R. und R5- stehen vorzugsweise für Wasserstoff.R_, R. and R 5 - preferably represent hydrogen.
R steht vorzugsweise in 5- oder 6-Stellung des Indolingerüstes, Zweckmässigerweise stehen R- und R1 jedoch nicht für Chlor in Stellung 5, falls R9, R , R", R R und R1. für Wasserstoff und X für eine Aethylenkette stehen.R is preferably in the 5- or 6-position of the indoline structure, but R- and R 1 are expediently not chlorine in position 5 if R 9 , R, R ", RR and R 1 are hydrogen and X is an ethylene chain .
R„ steht vorzugsweise in meta- oder para-Stellung.R "is preferably in the meta or para position.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch Reduktion der entsprechenden Indolderivate hergestellt. So werden die Verbindungen der Formel I durch Reduktion von Verbindungen der Formel II erhalten.The compounds according to the invention are prepared by reducing the corresponding indole derivatives. This is how they are Compounds of the formula I obtained by reducing compounds of the formula II.
X—1X — 1
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist eine Reduktion eines Indols zum Indolin. Es kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.The process according to the invention is a reduction of an indole to the indoline. It can be carried out analogously to known methods.
Beispielsweise kann die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff , z.B. mit Li, Na oder K in flüssigem Ammoniak, oder mit Diboran oder komplexen Borhydriden, z.B. NaBH /BF oder BH3-(CH3)2S-Komplex, durchgeführt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Tetrahydrofuran. Die Temperatur in flüssigem Ammoniak beträgt zweckmässigerweise zwischen ca. -70° und ca. -300C, bevorzugt zwischen -40° und -300C. Die Reduktionstemperatur mit den Borhydrid-Verbindungen liegt zweckmässigerweise zwischen ca. 0° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Der bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Diboran oder mit einem BH -Komplex gebildete Komplex wird anschliessend mittels Säure, z.B. 4-5N-Salzsäure, zersetzt. Bei der Reduktion mit nascierendem Wasserstoff können allfällige Halogensubstituenten abgespalten werden.For example, the reduction can be carried out with nasal hydrogen, for example with Li, Na or K in liquid ammonia, or with diborane or complex borohydrides, for example NaBH / BF or BH 3 - (CH 3 ) 2 S complex. The reduction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, for example an ether such as tetrahydrofuran. The temperature in liquid ammonia is conveniently carried out between about -70 ° and about -30 0 C, preferably between -40 ° and -30 0 C. The reduction temperature with the borohydride compounds conveniently lies between about 0 ° and the boiling point of the reaction mixture . The complex formed in the reaction of compounds of the formula II with diborane or with a BH complex is then decomposed by means of an acid, for example 4-5N hydrochloric acid. Any halogen substituents can be split off during the reduction with nascent hydrogen.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.The compounds according to the invention can be obtained from the reaction mixture isolated and purified by known methods.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von Enantiomeren oder in Form von Racematen auftreten. Ist X eine verzweigte Alkylenkette oder R3 Alkyl dann entstehen Diastereomeren. Die Racemate und Diastereomeren können nach an sich bekannten Methoden getrennt werden, z.B. durch fraktionnierte Kristallisation von geeigneten Säureadditionssalzen.The compounds according to the invention can occur in the form of enantiomers or in the form of racemates. If X is a branched alkylene chain or R 3 is alkyl, then diastereomers are formed. The racemates and diastereomers can be separated by methods known per se, for example by fractional crystallization of suitable acid addition salts.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in Säureadditxonssalzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich bekannter Weise Säureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid, Fumarat, Hydrogenfumarat, Cyclohexylsulfamat, Napthalin-l,5-di-sulfonat oder Hydrogenmaleinat gewinnen und umgekehrt.The compounds according to the invention can be in free form or in acid addition salt form. From the connections Acid addition salts, e.g. the hydrochloride, fumarate, hydrogen fumarate, Cyclohexyl sulfamate, naphthalene-l, 5-disulfonate or Obtain hydrogen maleate and vice versa.
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Die Ausgangsprodukte der Formel II können analog zu bekannten Methoden, z.B. ausgehend von den Verbindungen der Formel III,The starting materials of the formula II can be prepared analogously to known ones Methods, e.g. starting from the compounds of the formula III,
IIIIII
erhalten werden:will be obtained:
,R1 , R 1
Die Verbindungen der Formel II, in denen die X-N^4-GruppeThe compounds of formula II in which the X-N ^ 4 group
R 5R 5
für X'-CH_-N<_4 (X'=eine gerade Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlen-2 R5 for X'-CH_-N <_4 (X '= a straight alkylene chain with 1 to 3 carbons-2 R 5
stoffatomen, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen tragen kann) steht, erhält man z.B. durch Einführungatoms that represent an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms can be carried) is obtained, for example, through an introduction
einer -X'-CON<?4 oder -X'-CN-Gruppe (z .B. mit HaI-X'-COI<?4a -X'-CON <? 4 or -X'-CN group (e.g. with Hal-X'-COI <? 4
5 55 5
oder HaI-X'-CN) und anschliessende Reduktion der so erhaltenen Amide oder Nitrile zu den entsprechenden Aminen und gegebenenfalls Alkylierung der freien Aminogruppe.or Hal-X'-CN) and subsequent reduction of the thus obtained Amides or nitriles to give the corresponding amines and optionally alkylation of the free amino group.
Die Verbindungen der Formel II, worin die X-N<^_ 4-Gruppe fürThe compounds of formula II in which the X-N <^ _ 4 group is for
R 5R 5
CH -CH-CH -NC,4 (R = Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mitCH -CH-CH-NC, 4 (R = hydrogen or an alkyl group with
R 5
1 bis 3 Kohlenstoffatomen) steht, kann man z.B. erhalten durch Anlagerung von CH =C-CN an eine Verbindung der Formel III undR 5
1 to 3 carbon atoms) can be obtained, for example, by adding CH =C-CN to a compound of the formula III and
2 R 2 rows
anschliessende Hydrierung der so erhaltenen 1-Cyanoäthylderivate
mit z.B. Raney-Nickel in Aethanol und in Gegenwart von Ammoniak. In den erhaltenen Verbindungen können die
freien Aminogruppen gegebenenfalls noch alkyliert werden.subsequent hydrogenation of the 1-cyanoethyl derivatives thus obtained with, for example, Raney nickel in ethanol and in the presence of ammonia. In the compounds obtained, the
free amino groups are optionally also alkylated.
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Zu den Verbindungen der Formel II, worin die X-NC*4-Gruppe für CH -Χ'-Ν<Γ4 steht, gelangt man z.B. durch BehandlungThe compounds of the formula II in which the X-NC * 4 group stands for CH -Χ'-Ν <Γ4, one arrives e.g. by treatment
5
exner Verbindung der Formel III mit einer Grignard-Verbindung, Umsetzen des erhaltenen Produktes mit einem Ester einer
Aminosäure der Formel HOOC-XI'-Ni^4 und anschliessende Reduktion
der erhaltenen Verbindungen der Formel EZZ5
external compound of the formula III with a Grignard compound, reaction of the product obtained with an ester of an amino acid of the formula HOOC-X I '-Ni ^ 4 and subsequent reduction of the obtained compounds of the formula EZZ
ts.ts.
z.B. mit einer geeigneten Menge eines Boran—Dimethylsulfid-Komplexes zu den entsprechenden 1-Aminoalkylindolen.for example with an appropriate amount of a borane-dimethyl sulfide complex to the corresponding 1-aminoalkylindoles.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.If the production of the required starting materials is not described, these are known or known per se Process or can be produced analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In einer Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen haben R1, R , R., R^ und X die oben erwähnten Bedeutungen,In a group of the compounds according to the invention, R 1 , R, R., R ^ and X have the meanings mentioned above,
R_ steht für Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl,R_ stands for hydrogen, halogen with an atomic number from 9 to 35, alkoxy with 1-4 carbon atoms, hydroxy or trifluoromethyl,
R, und R„R, and R "
für Wasserstoff undfor hydrogen and
R2 für Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35R 2 represents hydrogen or halogen with an atomic number from 9 to 35
In einer anderen Gruppe der erfindungsgemässen VerbindungenIn another group of the compounds according to the invention
R3, R4,R 3 , R 4 ,
haben R1, R3, R3, R4 have R 1 , R 3 , R 3 , R 4
R,, R2 und R" für Wasserstoff.R ,, R 2 and R "represent hydrogen.
R5 und X die o.e. Bedeutungen und stehenR 5 and X have the meanings mentioned above and stand
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Die erfindungsgemässen Verbindungen/ und insbesondere die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.The compounds according to the invention / and in particular the compounds in free form or in the form of their physiologically acceptable acid addition salts are distinguished interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a remedy.
Sie zeigen im Tierversuch pharmakologische Effekte, die für Antidepressive typisch sind. So heben die Verbindungen bei einer Dosis von ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kgp.o. den kataleptischen Zustand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an der Ratte hervorgerufen wird.In animal experiments, they show pharmacological effects that are beneficial for Antidepressants are typical. Thus, the compounds lift at a dose of about 1 mg / kg to about 50 mg / kg p.o. the cataleptic state (stiffness) caused by administration of tetrabenazine to the rat.
(Tetrabenazin-Antagonismus, Methode nach Stille, Arzneimittelforschung 14 [1964], 534).(Tetrabenazine antagonism, method according to Stille, Arzneimittelforschung 14 [1964], 534).
Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.Because of their antidepressant effect, they are suitable for treating depression.
Für letztere Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung in einer täglichen Dosis von ungefähr 0 ,02 bis ungefähr 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 300 mg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z.B. 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 0",25und ungefähr 150 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln, enthalten.For the latter application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration as well the type of treatment. In general, satisfactory results are obtained when administered on a daily basis Dose from about 0.02 to about 50 mg / kg animal body weight. For larger mammals, a daily dose of about 1 to about 300 mg is indicated. This amount to be administered daily can also be in smaller doses, e.g. 2 to 4 times a day, or in sustained-release form administered. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can be between about 0 ", 25 and about 150 mg of the active ingredient, along with suitable solid or liquid carriers or diluents.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden.The compounds according to the invention in free form or in the form their physiologically tolerable salts can be administered alone or in a suitable dosage form.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Präparate, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, sowie die Herstellung dieser Präparate auf an sich bekannte Weise.The invention therefore also relates to pharmaceuticals Preparations, e.g., a solution or a tablet, containing the inventive Contain compounds, as well as the production of these preparations in a manner known per se.
Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.The auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used for their production.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
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Beispiel 1; 1-(2-Aminoäthyl)-3-phenylindolin Example 1 ; 1- (2-aminoethyl) -3-phenylindoline
Zu einer Lösung von 17 g Natrium in 500 ml flüssigem Ammoniak tropft man eine Lösung von 34/7 g 1-(2-Aminoäthyl) -3-phenylindol in 300 ml Tetrahydrofuran. Nach weiteren 30 Minuten wird der Natriumüberschuss durch portionenweises Zugeben von festem Ammoniuir.chlorid zersetzt und der Ammoniak verdampft. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung schmilzt bei 169-170° (aus Aethanol).To a solution of 17 g of sodium in 500 ml of liquid A solution of 34/7 g of 1- (2-aminoethyl) -3-phenylindole in 300 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to ammonia. To The excess sodium is reduced for a further 30 minutes by adding solid ammonium chloride in portions decomposes and the ammonia evaporates. The hydrogen maleate of the title compound melts at 169-170 ° (from ethanol).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:The starting material is obtained as follows:
a) Zu einer Suspension von 22,7 g Natriumhydrid (55 % in OeI) in 350 ml Dimethylformamid tropft man eine Lösung von 100 g 3-Phenylindol in 350 ml Dimethylformamid. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung gibt man 73 g Chloracetamid fest zu und rührt das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird auf Eiswasser gegossen, wobei das 3-Phenylindol-lacetamid ausfällt. (Smp. 200-202° - aus Methylenchlorid) .a) To a suspension of 22.7 g of sodium hydride (55% in oil) in 350 ml of dimethylformamide, a solution of 100 g of 3-phenylindole in 350 ml of dimethylformamide is added dropwise. After the evolution of hydrogen has ceased there 73 g of chloroacetamide are solidly added and the mixture is stirred 17 hours at room temperature. It is then poured onto ice water, the 3-phenylindole-lacetamide fails. (M.p. 200-202 ° - from methylene chloride).
b) Zu 54,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 1 Tetrahydrofuran tropft man bei -30° eine Lösung von 14,4 ml konz. Schwefelsäure in 200 ml Tetrahydrofuran. Anschliessend lässt man auf 0° erwärmen, tropft eine Suspension von 90,2 g 3-Phenylindol-l-acetamid in 700 ml Tetrahydrofuran zu und rührt das Gemisch darauf noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Hydrochlorid des 1-(2-Aminoäthyl)-3-phenyli.ndols schmilzt bei 268-270°. b) A solution of 14.4 ml is added dropwise at -30 ° to 54.6 g of lithium aluminum hydride in 1 l of tetrahydrofuran conc. Sulfuric acid in 200 ml of tetrahydrofuran. It is then allowed to warm to 0 °, one drips Suspension of 90.2 g of 3-phenylindole-1-acetamide in 700 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature. The hydrochloride of 1- (2-aminoethyl) -3-phenyli.ndols melts at 268-270 °.
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Analog zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von der entsprechen- ■ den Verbindung der Formel II, die Titelverbindung.Analogously to Example 1, starting from the corresponding ■ the compound of formula II, the title compound.
Smp. des Cyclohexylsulfamats: 167~168°M.p. of cyclohexyl sulfamate: 167 ~ 168 °
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-(3-Aminopropyl)-3-phenyl-.indol(Smp. des Oxalats 194-195° ·* aus Aethanol) erhält man, ausgehend von 3-Phenyl.indol durch Umsetzung mit Acrylonitril in Dioxan in Gegenwart von Benzyltrimethylammoniumhydroxid und anschliessende Hydrierung des erhaltenen 1-(2-Cyanoäthyl) -3-phenylindols mit Raney-Nickel bei Normaldruck und 50°.The 1- (3-aminopropyl) -3-phenyl-indole (m.p. of the oxalate 194-195 ° * * from ethanol) is obtained starting from 3-phenylindole by reaction with acrylonitrile in dioxane in the presence of benzyltrimethylammonium hydroxide and subsequent hydrogenation of the 1- (2-cyanoethyl) obtained -3-phenylindols with Raney nickel at normal pressure and 50 °.
Beispiel 3.; 1- (2-Aminopropyl)-3--phenylindolin (Isomere A und B) Example 3 .; 1- (2-aminopropyl) -3 - phenylindoli n (isomers A and B)
Analog zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel II, die Titelverbindung als Isomerengemisch. Aus diesem Gemisch bekommt man durch fraktioniertes Umkristallisieren aus Aethanol und Aethanol/Aether die beiden Isomeren Smp. der Hydrochloride: 249-251°, bzw. 238-240°.Analogously to Example 1, starting from the corresponding compound of the formula II, the title compound is obtained as a mixture of isomers. This mixture is obtained by fractional recrystallization from ethanol and ethanol / ether of the two isomers, mp of the hydrochloride: 249-251 ° and 238-240 °, respectively.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Aminopropyl)-3-phenylindol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:The 1- (2-aminopropyl) -3-phenylindole used as the starting material can e.g. be produced as follows:
a) Zu 3,6 g Magnesiumspänen in 50 ml Diäthyläther tropft man ein Gemisch von 10 ml Methyljodid in 50 ml Diäthyläther und erhitzt das Gemisch bis alles Magnesium verschwunden ist. Sodann tropft man eine Lösung von 29 g 3-Phenylindol in 100 ml Tetrahydrofuran zu und nach 15 Minuten eine Lösung von 11,7 g DL-Alaninäthylester in 100 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird sodann 18 Stunden am Rückfluss erhitzt, sodann auf ein Gemisch von Ammoniumchlorid, Wasser und Aether geschüttet und die organische Phase abgetrennt. Das gesuchte 1-(2-Aminopropionyl)-3-pheny]Lndol wird darauf mit einer wässerigen Weinsäurelösung extrahiert. Nach Rückführung in die Base erhält man mit Fumarsäure in Methanol das Pumarat. Smp.a) A mixture of 10 ml of methyl iodide in 50 ml of diethyl ether is added dropwise to 3.6 g of magnesium turnings in 50 ml of diethyl ether and heat the mixture until all of the magnesium has disappeared. A solution of 29 g of 3-phenylindole in Add 100 ml of tetrahydrofuran and after 15 minutes a solution of 11.7 g of DL-alanine ethyl ester in 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then refluxed for 18 hours, then on a mixture of ammonium chloride, water and Poured ether and separated the organic phase. The sought 1- (2-aminopropionyl) -3-pheny] indole is then with extracted from an aqueous tartaric acid solution. After returning to the base, fumaric acid in methanol gives the Pumarat. M.p.
100-5214100-5214
b) Zu einer Lösung von 14 g 1-(2-Aminopropionyl)-3-phenylindol in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 15,8 ml Boran-Dimethylsulfid-Komplex und erhitzt das Gemisch 30 Minuten am Rückfluss. Sodann wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in 50 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Darauf wird auf Eiswasser gegossen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Diäthylather extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase vollständig eingeengt und der ölige Rückstand, das 1-(2-Aminopropyl)-3-phenylindol in das Hydrogenmaleinat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt die Verbindung bei 186-189°.b) To a solution of 14 g of 1- (2-aminopropionyl) -3-phenylindole 15.8 ml of borane-dimethyl sulfide complex are added to 100 ml of tetrahydrofuran and reflux the mixture for 30 minutes. Then it becomes complete under reduced pressure concentrated and the residue dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and left to stand for 2 hours at room temperature. It is then poured onto ice water, made alkaline with concentrated ammonia and extracted with diethyl ether. After washing with water and drying over sodium sulfate, the organic phase is completely concentrated and the oily residue, the 1- (2-aminopropyl) -3-phenylindole in the hydrogen maleate converted. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 186-189 °.
Analog zu den Beispielen 1-3 erhält man, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, die folgenden Verbindungen der Formel IAnalogously to Examples 1-3, starting from the corresponding compounds of the formula II, the following are obtained Compounds of Formula I.
Verbindungen der Formel I worin R , R' ρ R = η undCompounds of the formula I in which R, R 'ρ R = η and
X-NR4R5 =X-NR 4 R 5 =
030063/0763030063/0763
100-5214100-5214
Ί57Ο (Hydrogenmaleinat)Ί57 Ο (hydrogen maleate)
Ί59Ο (Hydrogenmaleinat)Ί59 Ο (hydrogen maleate)
■156° (Hydrogenmaleinat)■ 156 ° (hydrogen maleate)
■158° (Hydrogenmaleinat)■ 158 ° (hydrogen maleate)
-134° (Hydrogenmaleinat)-134 ° (hydrogen maleate)
Ί72Ο (Hydrogenmaleinat)Ί72 Ο (hydrogen maleate)
-170° (Base)-170 ° (base)
-158° (Hydrogenmaleinat) . ab 280° (Hydrochlorid)-158 ° (hydrogen maleate). from 280 ° (hydrochloride)
-167° (Hydrogenmaleinat)-167 ° (hydrogen maleate)
-185° (Hydrogenmaleinat)-185 ° (hydrogen maleate)
-19 7° (Hydrogenmaleinat)-19 7 ° (hydrogen maleate)
-210° (Hydrochlorid)-210 ° (hydrochloride)
-175° (Base)-175 ° (base)
-139° (Base)-139 ° (base)
-185° (Hydrogenmaleinat)-185 ° (hydrogen maleate)
-167° (Hydrogenmaleinat)-167 ° (hydrogen maleate)
-179° (Hydrogenmaleinat)-179 ° (hydrogen maleate)
-19d° (Hydrochlorid)-19d ° (hydrochloride)
-170° (Hydrogenmaleinat)-170 ° (hydrogen maleate)
-165° (Hydrochlorid)-165 ° (hydrochloride)
78° (Base)78 ° (base)
-177° (Hydrogenfumarat)-177 ° (hydrogen fumarate)
•135° (Hydrogenmaleinat)• 135 ° (hydrogen maleate)
-142° (Hydrogenmaleinat)-142 ° (hydrogen maleate)
030063/0768030063/0768
IlIl
Verbindungen der Formel I, worin R1 und R0 = HCompounds of the formula I in which R 1 and R 0 = H
100-5214100-5214
R2t
R 2
sulfonat(Naphthalene-1,5-di-
sulfonate
CO O K) K)CO O K) K)
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