NL8003674A - NEW ORGANIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATIONS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. - Google Patents
NEW ORGANIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATIONS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8003674A NL8003674A NL8003674A NL8003674A NL8003674A NL 8003674 A NL8003674 A NL 8003674A NL 8003674 A NL8003674 A NL 8003674A NL 8003674 A NL8003674 A NL 8003674A NL 8003674 A NL8003674 A NL 8003674A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compounds
- carbon atoms
- hydrogen
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
V * ' % t s « "Nieuwe organische verbindingen, hun bereiding en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten".New Organic Compounds, Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing These Compounds.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1-aminoalkyl- 3-monofenylindolinen, die op de 2-plaats ongesubstitueerd zijn of een eenwaardige substituent dragen.The invention relates to new 1-aminoalkyl-3-monophenylindolines, which are unsubstituted in the 2-position or carry a monovalent substituent.
De uitvinding heeft met name betrekking op verbindingen 5 met de formule 1, waarin K1 en R^» onafhankelijk van elkaar, waterstof, halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35, alkyl met 1 tot 4 koolstof atomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of trifluormethyl 10 voorstellen, R.j' en S2’ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of hydroxyl voorstellen, 15 Rg" waterstof, of ingeval Rg en Rg’ alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen, dan ook alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt,The invention particularly relates to compounds 5 of the formula 1, wherein K 1 and R 4 independently of one another, hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl or trifluoromethyl 10, R 1 'and S2' independently of each other hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon or hydroxyl, 15 Rg "hydrogen, or in the case of Rg and Rg 'represents alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, therefore represents alkoxy of 1 to 4 carbon atoms,
Rg, R^ en R,_ onafhankelijk van elkaar waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen en 20 X een rechte alkyleenketen met 2 tot 4 koolstofatomen voorstelt, die eventueel een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen draagt, met dien verstande, dat wanneer R^ alkyl voorstelt, alkyleenketen X geen alkylgroep draagt, 25 alsmede op de zuuradditiezouten van deze verbindingen 800 3 6 74 2 en op werkwijzen voor het bereiden daarvan.R 8, R 8 and R 1 independently represent hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms and 20 X represents a straight alkylene chain of 2 to 4 carbon atoms, optionally bearing an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, provided that when R 1 represents alkyl, alkylene chain X does not carry an alkyl group, as well as on the acid addition salts of these compounds 800 3 6 74 2 and on processes for their preparation.
Alkyl en/of alkoxy bevatten bij voorkeur 1-2 koolstof-atomen, in het bijzonder 1 koolstofatoom. Halogeen is bij voorkeur chloor of fluor, in het bijzonder chloor. X stelt bij voorkeur een 5 rechte alkyleenketen voor, in het bijzonder ethyleen.Alkyl and / or alkoxy preferably contain 1-2 carbon atoms, in particular 1 carbon atom. Halogen is preferably chlorine or fluorine, especially chlorine. X preferably represents a straight alkylene chain, especially ethylene.
R^, R^ en Rj. stellen bij voorkeur waterstof voor.R ^, R ^ and Rj. preferably represent hydrogen.
R1 staat bij voorkeur op de 5- of 6-plaats van het indolineskelet. Om redenen van doelmatigheid stellen R^ en R^' echter geen chloor op de 5-plaats voor ingeval R^, R^', Rg", R^» R^ en R^ 10 waterstof voorstellen en X een ethyleenketen voorstelt.R1 is preferably in the 5- or 6-position of the indoline backbone. However, for reasons of efficiency, R 1 and R 2 'do not represent chlorine in the 5-place in case R 2, R 2', R 9, R 9, R 9 and R 10 represent hydrogen and X represents an ethylene chain.
Rg staat bij voorkeur in meta- of para-stand.Rg is preferably in meta or para mode.
Men kan de verbindingen van de uitvinding bereiden door reductie van de overeenkomstige indoolderivaten. Aldus verkrijgt men de verbindingen met de formule 1 door reductie van verbindingen met 15 de formule 2.The compounds of the invention can be prepared by reduction of the corresponding indole derivatives. The compounds of the formula I are thus obtained by reduction of compounds of the formula II.
Een dergelijke werkwijze is een reductie van een indool tot een indoline. Deze werkwijze kan in analogie met bekende werkwijzen worden uitgevoerd.One such method is a reduction of an indole to an indoline. This method can be carried out in analogy to known methods.
Zo kan men de reductie met waterstof in statu nascendi, 20 bijvoorbeeld met lit him, natrim of kalium in vloeibare ammoniak, of met diboran of een complex boriumhydride, bijvoorbeeld NaBH^/BF^ of BH^-(CH^)2S-komplex uitvoeren. De reductie geschiedt bij voorkeur in aanwezigheid van een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een ether, als tetrahydrofuran. De temperatuur in vloeibare ammoniak kan goed 25 tussen -70 en -30°C liggen en ligt bij voorkeur tussen -40 en -30°C. De reductietemperatuur met een boriumhydrideverbinding kan goed tussen 0°C en de kooktemperatuur van het reactiemengsel liggen. Het bij de reactie van een verbinding met de formule 2 met diboran of met een BH^-komplex gevormde komplex wordt vervolgens met zuur, 30 bijvoorbeeld met l+-5N-zoutzuur ontleed. Bij de reductie met waterstof in statu nascendi kunnen eventuele halogeensubstituenten worden afgesplitst.For example, the reduction can be carried out with hydrogen in statu nascendi, for example with lit him, natrim or potassium in liquid ammonia, or with diboran or a complex boron hydride, for example NaBH ^ / BF ^ or BH ^ - (CH ^) 2S complex. . The reduction preferably takes place in the presence of an inert solvent, for example an ether, such as tetrahydrofuran. The temperature in liquid ammonia may well be between -70 and -30 ° C and is preferably between -40 and -30 ° C. The reduction temperature with a boron hydride compound may well be between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture. The complex formed in the reaction of a compound of the formula II with diboran or with a BH 2 complex is then decomposed with acid, for example with 1 + -5N-hydrochloric acid. In the reduction with hydrogen in statu nascendi, any halogen substituents can be split off.
Uit het reactiemengsel kan men de verbindingen van de uitvinding op bekende wijzen winnen en zuiveren.The compounds of the invention can be recovered and purified from the reaction mixture in known ways.
35 De verbindingen van de uitvinding kunnen in de vorm van 80036 74 f « 3 oenantiomeren of in de vorm van racematen voorkomen. Als X een vertakte alkyleenketen of R^ alkyl is, ontstaan diastereoisomeren. De racematen en diasteareoisomeren kunnen op op zichzelf "bekende wijzen gescheiden worden, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie 5 van geeigende zuuradditiezouten.The compounds of the invention may exist in the form of 80036 74 f3 enantiomers or in the form of racemates. When X is a branched alkylene chain or R 4 alkyl, diastereoisomers are formed. The racemates and diastearic isomers can be separated in ways known per se, for example by fractional crystallization of appropriate acid addition salts.
De verbindingen van de uitvinding kunnen in vrije vorm of in de vorm van zuuradditiezouten voorkomen. Uit de verbindingen in vrije vorm kan men op bekende wijzen zuur-additiezouten bereiden, bijvoorbeeld het hydrochloride, fumaraat, waterstoffumaraat, cyclo-10 hexylsulfamaat, naftaline-1,5-disulfonaat of waterstofmaleinaat en omgekeerd.The compounds of the invention may exist in free form or in the form of acid addition salts. Acid addition salts can be prepared from the compounds in free form in known ways, for example the hydrochloride, fumarate, hydrogen fumarate, cyclo-hexyl sulfamate, naphthaline-1,5-disulfonate or hydrogen maleate and vice versa.
De uitgangsstoffen met de formule 2 kunnen in analogie met bekende werkwijzen, bijvoorbeeld uitgaande van de verbindingen met de formule 3» worden verkregen. DThe starting materials of the formula II can be obtained by analogy with known methods, for example starting from the compounds of the formula III. D
s\s \
15 De verbindingen met de formule 2, waarin X-WThe compounds of formula 2, wherein X-W
NR5 de betekenis X’-CH_-N heeft (waarin X? een rechte alkyleenketen B5 met 1 tot 3 koolstofatomen, die een alkylgroep met 1 tot 3 koolstof-20 atomen kan dragen,voorstelt), verkrijgt men bijvoorbeeld door invoering van een groep ^R^ -X’-COÏÏ of -X'-CN (bijvoorbeeld met Λ 25 Ïïal-X'-C0N of Hal-X'-CN), gevolgd door reductie van het aldus verkregen amide of nitril tot het overeenkomstige amine en eventuele alkylering van de vrije aminogroep. yR^NR5 has the meaning X'-CH_-N (in which X? Represents a straight alkylene chain B5 with 1 to 3 carbon atoms, which can carry an alkyl group with 1 to 3 carbon-20 atoms), for example, by introducing a group ^ R 1 -X'-COI-or -X'-CN (for example, with 25 -Al-X'-CON or Hal-X'-CN), followed by reduction of the amide or nitrile thus obtained to the corresponding amine and optional alkylation of the free amino group. yR ^
De verbindingen met de formule 2, waarin X-N 30 y\ R5 de betekenis CH -CH-CH -N heeft (waarin R waterstof of een alkyl- 2 t 2 R R5 groep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt), kan men bijvoorbeeld verkrijgen door aanhechting van CH =C-CN aan een verbinding met de 2 |For example, the compounds of formula II, wherein XN 30 y \ R5 has the meaning CH -CH-CH -N (where R represents hydrogen or an alkyl-2 t 2 R R5 group having 1 to 3 carbon atoms), may be obtained by attachment of CH = C-CN to a compound with the 2 |
35 R35 R
800 36 74 k formule 3, gevolgd door hydrogenering van het aldus verkregen 1-cyaanethylderivaat met bijvoorbeeld Raneynikkel in ethanol en in aanwezigheid van ammoniak. In de verkregen verbinding kunnen de vrije aoinogroepen eventueel nog worden gealkyleerd.800 36 74 k formula 3, followed by hydrogenation of the 1-cyanoethyl derivative thus obtained with, for example, Raney nickel in ethanol and in the presence of ammonia. The free alino groups can optionally still be alkylated in the resulting compound.
5 Men verkrijgt de verbindingen met de formule 2, waarin ' H H heeft X-N de betekenis CH -X'-N L bijvoorbeeld door een verbinding R5 R5 met de formule 3 te laten reageren met een Grignardverbinding, het 10 verkregen product te laten reageren met een ester van een aminozuur met de formule . R, HOOC-X'-N en vervolgens de verkregen verbinding "*5 met de formule k tot de overeenkomstige 1-aminoalkylindool te redu-15 ceren, bijvoorbeeld met een geeigende hoeveelheid van een boran-di-methylsulfidekomplex.The compounds of the formula II wherein 'HH XN has the meaning CH -X'-NL are obtained, for example, by reacting a compound R5 R5 of the formula III with a Grignard compound, reacting the product obtained with an ester of an amino acid of the formula. R, HOOC-X'-N and then reduce the resulting compound "* 5" of the formula k to the corresponding 1-aminoalkylindole, for example with an appropriate amount of a boran dimethyl sulfide complex.
Voor zover de bereiding van de benodigde uitgangsstoffen niet is beschreven, zijn deze bekend of kunnen ze op zichzelf bekende wijze, respectievelijk in analogie met de hier beschreven of 20 in analogie met op zichzelf bekende werkwijzen worden bereid.Insofar as the preparation of the necessary starting materials has not been described, they are known or can be prepared in a manner known per se, respectively in analogy with the processes described here or in analogy with methods known per se.
In een groep van de verbindingen van de uitvinding hebben R1, R^, R^, R en X bovengenoemde betekenissen·, stelt R2 waterstof, halogeen met een atoomnummer van 25 9 tot 35, alkoxy met 1-k koolstofatomen, hydroxyl of difluormethyl voor, stellen ' en R2" waterstof voor en stelt Rg' waterstof of halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35 voor.In a group of the compounds of the invention, R 1, R 1, R 1, R, and X have the above meanings, R 2 represents hydrogen, halogen with an atomic number of from 9 to 35, alkoxy with 1-carbon atoms, hydroxyl or difluoromethyl , 'and R2' represent hydrogen and Rg 'represents hydrogen or halogen with an atomic number from 9 to 35.
30 In een andere groep van de verbindingen van de uitvin ding hebben R^, Rg, R^, R^, R,. en X bovengenoemde betekenissen en stellen ', R2' en R2" waterstof voor,In another group of the compounds of the invention, R ^, Rg, R ^, R ^, R,. and X above meanings and represent ", R2" and R2 "hydrogen,
De verbindingen van de uitvinding en in het bijzonder de verbindingen in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch 35 aanvaardbare zuuradditiezouten, onderscheiden zich door interesante 800 3 6 74 Λ Μ 5 farmacodynamische eigenschappen. Zij kunnen als geneesmiddel worden gebruikt.The compounds of the invention and in particular the compounds in the free form or in the form of their physiologically acceptable acid addition salts are distinguished by interesting 800 3 6 74 pharmacodynamic properties. They can be used as a medicine.
Zij vertonen bij dierproeven farmacologische effecten, die kenmerkend zijn voor antidepressiva. Zo heffen de verbindingen 5 bij een dosis van ongeveer 1 mg/kg tot ongeveer 50 mg/kg p.o. de kataleptische toestand (starre houding) op, die door toediening van tetrabenazine aan de rat wordt opgewekt.They show pharmacological effects characteristic of antidepressants in animal experiments. For example, at a dose of about 1 mg / kg to about 50 mg / kg p.o., the compounds cancel the cataleptic state (rigid posture) generated by administration of tetrabenazine to the rat.
(Tetrabenazin-Antagonismus, Methode nach Stille, Arzneimittelfor-10 schung 1U, 53k, (196^))1(Tetrabenazin-Antagonismus, Method nach Stille, Arzneimittelfor-10 schung 1U, 53k, (196 ^)) 1
Op grond van hun antidepressieve werking zijn zij geschikt voor behandeling van depressies.Due to their antidepressant effect, they are suitable for the treatment of depression.
Voor de laatste toepassing hangt de toe te dienen dosis van de toe te dienen verbinding en de wijze van toediening, 15 alsmede de wijze van behandeling af. In het algemeen verkrijgt men bevredigende resultaten bij toediening in een dagelijkse dosis van ongeveer 0,02 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht van het dier.For the latter use, the dose to be administered depends on the compound to be administered and the mode of administration, as well as the mode of treatment. In general, satisfactory results are obtained when administered in a daily dose of about 0.02 to about 50 mg / kg body weight of the animal.
Bij grote zoogdieren is een dagelijks toe te dienen hoeveelheid van ongeveer 1 tot ongeveer 300 mg geïndiceerd. Deze dagelijks toe te 20 dienen hoeveelheid kan ook in kleinere doses, bijvoorbeeld 2 tot U maal daags, of in retardvorm worden toegediend. Een doseereenheid, bijvoorbeeld een voor orale toediening geschikt tablet, kan ongeveer 0,25 tot 150 mg actieve stof bevatten naast geschikte vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen.In large mammals, an amount of from about 1 to about 300 mg administered daily is indicated. This amount to be administered daily can also be administered in smaller doses, for example 2 to U times a day, or in retard form. A dosage unit, for example a tablet suitable for oral administration, may contain about 0.25 to 150 mg of active substance in addition to suitable solid or liquid carriers or diluents.
25 Men kan de verbindingen van de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zouten alleen of in geschikte doseervormen toedienen.The compounds of the invention can be administered in free form or in the form of their physiologically acceptable salts alone or in suitable dosage forms.
De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op farmaceutische preparaten, bijvoorbeeld een oplossing of tabletten, die 30 ae verbindingen van de uitvinding bevatten, alsmede op de bereiding van deze preparaten op op zichzelf bekende wijze.The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations, for example a solution or tablets, containing the compounds of the invention, and to the preparation of these preparations in a manner known per se.
Ter bereiding van deze preparaten kan men de in de farmacie gebruikelijke hulpmiddelen en dragers gebruiken.For the preparation of these preparations the auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used.
In de volgende voorbeelden zijn alle temperaturen on-35 gecorrigeerd opgegeven in °C, 800 3 6 74 6In the following examples, all temperatures on-35 corrected are given in ° C, 800 3 6 74 6
Voorbeeld I: 1 -(2-Aminoethyl1-3-fenvlindoline.Example I: 1- (2-Aminoethyl-1-3-phenylindoline).
Bij een oplossing van 17 g natrium in 500 ml vloeibare ammoniakdruppdt men een oplossing van 3^,7 g 1-(2-aminoethyl)-3-fenylindool in 300 ml tetrahydrofuran. Na nog 30 min. ontleedt men 5 de overmaat natrium door portiesgewijs toevoegen van vast ammonium-chloride en verdampt de ammoniak. Het waterstofmaleinaat van de in de titel genoemde verbinding smelt bij 1Ó9-170°C (uit ethanol).A solution of 3.5 g of 1- (2-aminoethyl) -3-phenylindole in 300 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 17 g of sodium in 500 ml of liquid ammonia. After an additional 30 minutes, the excess sodium is decomposed by adding solid ammonium chloride in portions and the ammonia is evaporated. The hydrogen maleate of the title compound melts at 109-170 ° C (from ethanol).
Men verkrijgt de uitgangsstof als volgt: 10 a) Bij een suspensie van 22,7 g natriumhydride (55 % in olie) in 350 ml dimethylformamide druppelt men een oplossing van 100 g 3-fenylindool in 350 ml dimethylformamide. Nadat de vat er stofontwikkeling is geëindigd, voegt men 73 g vast chlooracetamide toe 15 en roert het mengsel 17 uur bij kamertemperatuur. Vervolgens giet men uit op ijswater, waarbij het 3-fenylindool-1-acetamide neerslaat. (Smeltpunt 200-202°C, uit methyleenchloride).The starting material is obtained as follows: a) To a suspension of 22.7 g of sodium hydride (55% in oil) in 350 ml of dimethylformamide, a solution of 100 g of 3-phenylindole in 350 ml of dimethylformamide is added dropwise. After the vessel has finished developing dust, 73 g of solid chloroacetamide are added and the mixture is stirred at room temperature for 17 hours. It is then poured onto ice water, where the 3-phenylindole-1-acetamide precipitates. (Melting point 200-202 ° C, from methylene chloride).
b) Bij 5^,6 g lithiumaluminiumhydride in 1 1 tetrahydro-20 furan druppelt men bij -30°C een oplossing van 1h,U ml geconcentreerd zwavelzuur in 200 ml tetrahydrofuran. Vervolgens laat men tot 0°C opwarmen, druppelt een suspensie van 90,2 g 3-fenylindool-1-acetamide in 700 ml tetrahydrofuran toe en roert het mengsel daarna nog 2 uur bij kamertemperatuur. Het hydrochloride van het 1-(2-aminoethyl)-3-^5 fenylindool smelt bij 268-270°C.b) To 5.6 g of lithium aluminum hydride in 1 l of tetrahydro-20 furan, a solution of 1 h, 1 ml of concentrated sulfuric acid in 200 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -30 ° C. Then it is allowed to warm to 0 ° C, a suspension of 90.2 g of 3-phenylindole-1-acetamide in 700 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is then stirred for an additional 2 hours at room temperature. The hydrochloride of the 1- (2-aminoethyl) -3-5 phenylindole melts at 268-270 ° C.
Voorbeeld II: 1-(3-Aminopropyl)-3-fenylindoline♦Example II: 1- (3-Aminopropyl) -3-phenylindoline ♦
In analogie met voorbeeld I verkrijgt men, uitgaande van de overeenkomstige verbinding met de formule 2, de in de titel 30 genoemde verbinding.By analogy with Example I, the compound mentioned in Title 30 is obtained starting from the corresponding compound of the formula II.
Smeltpunt van het cyclohexylsulfamaat: 167-168°C.Melting point of the cyclohexyl sulfamate: 167-168 ° C.
Men verkrijgt het als uitgangsstof gebruikte 1-(3-amino-propyl)-3-fenylindool (smeltpunt van het oxalaat 19^-195°C, uit 35 ethanol) uitgaande van 3-fenylindool door reactie met acrylzuurnitril 800 3 6 74 7 in dioxan in aanwezigheid van benzyltrimethylammoniumhydroxyde, gevolgd door hydrogenering van het verkregen 1-(2-cyaanethyl)-3-fenyl-indool met Raneynikkel bij normale druk en 50°C.The starting material used is 1- (3-amino-propyl) -3-phenylindole (melting point of the oxalate 19-195 ° C, from ethanol) starting from 3-phenylindole by reaction with acrylic nitrile 800 3 6 74 7 in dioxane in the presence of benzyl trimethyl ammonium hydroxide, followed by hydrogenation of the obtained 1- (2-cyanoethyl) -3-phenyl indole with Raney nickel at normal pressure and 50 ° C.
5 Voorbeeld III: 1-(2-Ami nopropyl)-3-fenylindoline (isomeren A en B).Example III: 1- (2-Aminopropyl) -3-phenylindoline (isomers A and B).
In analogie met voorbeeld I verkrijgt men, uitgaande van de overeenkomstige verbinding met de formule 2, de in de titel genoemde verbinding als isomerenmengsel. Uit dit mengsel verkrijgt men door gefractioneerd herkristalliseren uit ethanol en ethanol/ 10 ether de bei-de isomeren. Smeltpunt van de hydrochloriden:2^9-251°C, respectievelijk 238-2^0°C.In analogy to Example I, starting from the corresponding compound of the formula II, the title compound is obtained as an isomer mixture. The two isomers are obtained from this mixture by fractional recrystallization from ethanol and ethanol / ether. Melting point of the hydrochlorides: 2 ^ 9-251 ° C and 238-2 ^ 0 ° C, respectively.
Men kan het als uitgangsstof gebruikte 1-(2-aminopro-pyl)-3-fenylindool bijvoorbeeld als volgt bereiden: 15 a. Bij 3,6 g magnesiumschilfers in 50 ml diethylether druppelt men een mengsel van 10 ml methyljodide in 50 ml diethylether en verhit het mengsel tot alle magnesium is verdwenen. Vervolgens druppelt men een oplossing van 29 g 3-fenylindool in 100 ml te- 20 trahydrofuran bij en na 15 min. een oplossing van 11,7 g DL-alanine-ethylester in 100 ml tetrahydrofuran. Eet mengsel wordt vervolgens 18 uur aan een terugvloeikoeler verhit en daarna op een mengsel van ammoniumchloride, water en ether geschud en men scheidt de organische fase af. Het gezochte 1-(2-aminopropionyl)-3-fenylindool wordt daar- 25 op met een wijnsteenzuuroplossing in water geextraheerd. Na veder-omzetting in de base verkrijgt men met fumaarzuur in methanol het fumaraat. Smeltpunt 2^1-2U3°C.The 1- (2-aminopropyl) -3-phenylindole used as starting material can be prepared, for example, as follows: a. A mixture of 10 ml of methyl iodide in 50 ml of diethyl ether is dripped with 3.6 g of magnesium flakes in 50 ml of diethyl ether and heat the mixture until all magnesium is gone. Then a solution of 29 g of 3-phenylindole in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and after 15 minutes a solution of 11.7 g of DL-alanine ethyl ester in 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then heated to reflux for 18 hours and then shaken on a mixture of ammonium chloride, water and ether and the organic phase is separated. The sought 1- (2-aminopropionyl) -3-phenylindole is then extracted with an aqueous tartaric acid solution. After feather conversion to the base, the fumarate is obtained with fumaric acid in methanol. Melting point 2 ^ 1-2U3 ° C.
b. Bij een oplossing van 1^ g 1-(2-aminopropionyl)-3- 30 fenylindool in 100 ml tetrahydrofuran voegt men 15*8 ml boran-dimethyl-sulfidekomplex en verhit het mengsel 30 min. aan een terugvloeikoeler. Vervolgens concentreert men het mengsel bij verminderde druk volledig en lost het overblijfsel op in 50 mislijn en laat het geheel 2 uur bij kamertemperatuur staan. Daarna giet men uit op ijswater, maakt 35 met geconcentreerde ammoniak alkalisch en extraheert met diethylether.b. To a solution of 1 g of 1- (2-aminopropionyl) -3-phenylindole in 100 ml of tetrahydrofuran, 15 * 8 ml of boran-dimethyl sulfide complex are added and the mixture is heated to reflux for 30 min. The mixture is then concentrated completely under reduced pressure and the residue is dissolved in 50 misline and left to stand for 2 hours at room temperature. It is then poured onto ice water, made alkaline with concentrated ammonia and extracted with diethyl ether.
800 3 6 74 8800 3 6 74 8
Na wassen met water en drogen boven natriumsulfaat concentreert men de organische fase volledig en zet het olieachtige overblijfsel, het 1 -(2-aminopropyl)-3-fenylindool om in het waterstofmaleinaat, Na herkristallisatie uit ethanol smelt de verbinding bij 186-189°C.After washing with water and drying over sodium sulfate, the organic phase is completely concentrated and the oily residue, the 1 - (2-aminopropyl) -3-phenylindole, is converted into the hydrogen maleate. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 186-189 ° C .
55
Voorbeelden IV-LIExamples IV-LI
In analogie met voorbeelden I-III verkrijgt men, uitgaande van de overeenkomstige verbindingen met de formule 2, de volgende verbindingen met de formule 1: 800 3674 9In analogy to Examples I-III, starting from the corresponding compounds of the formula II, the following compounds of the formula 1 are obtained: 800 3674 9
TABEL ATABLE A
Verbindingen met de formule 1, waarin R*, R ’, R , R_ = H en I d c. 3 X-HRjR = CH2-CH2-NH2 5 __Compounds of formula 1, wherein R *, R ", R, R_ = H and I d c. 3 X-HRjR = CH2-CH2-NH2 5 __
Vbld. nr. R R2 Smp. (zoutvorm °C) IV 5-F H 1U3-1UU° (waterstofmaleinaat) V 7-F H 180-183° (waterstofmaleinaat) 10 VI 7-Cl H 177-100° (waterstofmaleinaat) VII 7-Cïï3 H 188-190° (waterstofinaleinaat) VIII H o-Cl 172-176° (waterstofmaleinaat) IX H m-Cl 175-178° (waterstoffumaraat) X H p-Cl 168-170° (waterstofmaleinaat) 15 XI U-Cl H 171-173° (fumaraat) XII 6-C1 H 162-16¾0. (waterstofmaleinaat) XIII H m-CF 172-177° (waterstoffumaraat) •J » XIV H o-F 159-163 (waterstofmaleinaat) XV H m-F 15^-157° (waterstofmaleinaat) 20 xvi H p-F 15^-159° (waterstofmaleinaat) XVII 5-C1 H 151+-156° (waterstofmaleinaat) XVIII 5-OCH3 H 157-158° (waterstofmaleinaat) XIX 6-F H 130-13¾° (waterstofmaleinaat) XX ^F H 170-172° (waterstofmaleinaat) 25 XXI 5-0H H 168-170° (base) XXII 6-C1 m-Cl 155-158° (waterstofmaleinaat) af n XXIII 6-C1 p-F ontleedt van/280 (hydrochlo ride ) XXIV 6-F p-F 166-167° (waterstofmaleinaat) 30 xxv 5-0H m-Cl 182-185° (waterstofmaleinaat) XXVI 5-OH p-F 193-197° (waterstofmaleinaat) XXVII 6-F m-Cl 208-210° (hydrochloride) XXVIII 6-OH H 172-175° (base) XXIX H m-OH 135-139° (base) 35 XXX H p-OH 182-185° (waterstofmaleinaat) 800 3 6 74 10 TABEL A (Vervolg) XXXI H p-CF3 I6fc-16T° (waterstofmaleinaat) XXXII 6-CF3 H 176-179° (waterstofmaleinaat) 5 XXXIII *i-CF3 H 195-198° (hydrochloride) XXXIV 5-Br H 168-170° (waterstofmaleinaat) XXXV 6-OCH3 H 160-165° (hydrochloride) XXXVI H P-0CH3 78° (base) XXXVII H m-0CH3 175-177° (waterstoffumaraat) 10 XXXVIII 5-OCH3 p-F 130-135° (waterstofmaleinaat) XLIX 5-OCH3 m-Cl 138-1½0 (waterstofmaleinaat) 800 3 6 74 11 ts +j -p -p bEx. No. R R2 Mp. (salt form ° C) IV 5-FH 1U3-1UU ° (hydrogen maleinate) V 7-FH 180-183 ° (hydrogen maleinate) 10 VI 7-Cl H 177-100 ° (hydrogen maleinate) VII 7-C 3 H 188-190 ° ( hydrogeninalinate) VIII HO-Cl 172-176 ° (hydrogen maleinate) IX H m-Cl 175-178 ° (hydrogen fumarate) XH p-Cl 168-170 ° (hydrogen maleinate) 15 XI U-Cl H 171-173 ° (fumarate) XII 6-C1 H 162-16¾0. (hydrogen maleate) XIII H m-CF 172-177 ° (hydrogen fumarate) • J »XIV H oF 159-163 (hydrogen maleinate) XV H mF 15 ^ -157 ° (hydrogen maleinate) 20 xvi H pF 15 ^ -159 ° (hydrogen maleinate) XVII 5-C1 H 151 + -156 ° (hydrogen maleinate) XVIII 5-OCH3 H 157-158 ° (hydrogen maleinate) XIX 6-FH 130-13¾ ° (hydrogen maleinate) XX ^ FH 170-172 ° (hydrogen maleinate) 25 XXI 5- 0H H 168-170 ° (base) XXII 6-C1 m-Cl 155-158 ° (hydrogen maleinate) af n XXIII 6-C1 pF decomposes from / 280 (hydrochloride) XXIV 6-F pF 166-167 ° (hydrogen maleate) 30 xxv 5-0H m-Cl 182-185 ° (hydrogen maleinate) XXVI 5-OH pF 193-197 ° (hydrogen maleinate) XXVII 6-F m-Cl 208-210 ° (hydrochloride) XXVIII 6-OH H 172-175 ° (base) XXIX H m-OH 135-139 ° (base) 35 XXX H p-OH 182-185 ° (hydrogen maleinate) 800 3 6 74 10 TABLE A (Continued) XXXI H p-CF3 I6fc-16T ° (hydrogen maleate) XXXII 6-CF3 H 176-179 ° (hydrogen maleinate) 5 XXXIII * i-CF3 H 195-198 ° (hydrochloride) XXXIV 5-Br H 168-170 ° (hydrogen maleinate) XXXV 6-OCH3 H 160-165 ° (hydrochloric acid) ide) XXXVI H P-0CH3 78 ° (base) XXXVII H m-0CH3 175-177 ° (hydrogen fumarate) 10 XXXVIII 5-OCH3 pF 130-135 ° (hydrogen maleate) XLIX 5-OCH3 m-Cl 138-1½0 (hydrogen maleinate) 800 3 6 74 11 ts + j -p -pb
(β(0(β ^ S S(β (0 (β ^ S S
gtditii -P -P -P g c (dSSH 2 2 Si igtditii -P -P -P g c (dSSH 2 2 Si i
mnjnjO (ö ^ p ,p iSmnjnjO (ö ^ p, p iS
h 4-1 ή 1 n y c? b y ^ ^ ij a η η ιλ ιβ as αι g h <u <9 dh 4-1 ή 1 n y c? b y ^ ^ ij a η η ιλ ιβ as αι g h <u <9 d
rass - S S Ό g 3 'ö Ό Prass - S S Ό g 3 'ö Ό P
HWin^-i 3 p ·η 3 ra -H -h w U aSx*ifi-PO-POHOXH H * o ^Saj-HnJ-Prö+Jfl+JQJ^ Λ aj > θΛΛΗ(003(0ΜϋωΛϋ ϋ Λ +j HOOHJöPPPOPO p o oHWin ^ -i 3 p · η 3 ra -H -h w U aSx * ifi-PO-POHOXH H * o ^ Saj-HnJ-Prö + Jfl + JQJ ^ Λ aj> θΛΛΗ (003 (0ΜϋωΛϋ ϋ Λ + j HOOHJöPPPOPO p o o
3 üHH4JOtü2<UMd|H^ Μ H3 üHH4JOtü2 <UMd | H ^ Μ H
o j^oom'w-PS-p'a-yp'p 'P Po j ^ oom'w-PS-p'a-yp'p 'P P
£i wg’uöa^iwSrCiso^ £ o w W (fl w w »—» w w w >**£ i wg’uöa ^ iwSrCiso ^ £ o w W (fl w w »-» w w w> **
I II I
® £ fti « > >® £ fti «>>
= OJ 0U °CM °rH % °I>N °CM °«3 °M< °I> °H O O 'Ö O CM= OJ 0U ° CM ° rH% ° I> N ° CM ° «3 ° M <° I> ° H O O 'Ö O CM
B ^ in ίο n r^cMi><ncDma)CMa)oco . THrHTHCM T-(CMTHr-<*H'-<<D,Si,<L>tf1*7( s -p iiii ||ΙΙΙ|,τ1<Νγ7101Λ m Qi ^ocnin o ^ cm <cp co <o -P +2.¾ g cq m co ro r- cm r- cn r- M< 0¾ g 'w ^B ^ in ίο n r ^ cMi> <ncDma) CMa) oco. THrHTHCM T- (CMTHr - <* H '- << D, Si, <L> tf1 * 7 (s -p iiii || ΙΙΙ |, τ1 <Νγ7101Λ m Qi ^ ocnin o ^ cm <cp co <o -P + 2.¾ g or m co ro r- cm r- cn r- M <0¾ g 'w ^
rn ζ/J *-H *-H 4 CN tH CN v-4 tH *H 0 fü Orn ζ / J * -H * -H 4 CN tH CN v-4 tH * H 0 fü O
HH
«--------- fi 'p ro ro ro ro tn co co«--------- fi 'p ro ro ro ro tn co co
S (¾ u CJ CJ CJ B B B B B CJ CJ O BS (¾ u CJ CJ CJ B B B B B CJ CJ O B
5 ___ ·.5 ___ ·.
H ro ro CO CO CO coH ro ro CO CO CO co
a B B BBBBa B B BBBB
g cd b o b cj_b b b b cj cj_cj_o m o ^ H-l m PI og cd b o b cj_b b b b cj cj_cj_o m o ^ H-l m PI o
S <D I CM CMS <D I CM CM
m Irt CM CM CM a Bm Irt CM CM CM a B
3 b a b cj cj eh -p o cj o ^ ji_3 b a b cj cj eh -p o cj o ^ ji_
g CM CM CM CM CM CO CO CM CM CM CM CM CMg CM CM CM CM CM CO CO CM CM CM CM CM CM
bbbb b b b b b b b a abbbb b b b b b b b a a
fi U CJ U CJ CJ O U CJ U CJ CJ CJ CJfi U CJ U CJ CJ O U CJ U CJ CJ CJ CJ
CU Till 1 — — 1111 I ICU Till 1 - - 1111 I I
&> CM CM CM CM CM B B CM CM CM CM CM CM&> CM CM CM CM CM B B CM CM CM CM CM CM
ö bbbb aouaaaa a aö bbbb aouaaaa a a
H X CJ O CJ CJ CJ I I CJ CJ U CJ U CJH X CJ O CJ CJ CJ I I CJ CJ U CJ U CJ
Ό c____——- 7} ro ΓΟC ____——- 7} ro ΓΟ
Sj CO jrj |τ| φ a bbbb bbbcjcjbb b b > pF bbbb bbbbbbb b b (it (ft CM I ï a BBBB B B B B B ft B B ftSj CO jrj | τ | φ a bbbb bbbcjcjbb b b> pF bbbb bbbbbbb b b (it (ft CM I ï a BBBB B B B B B ft B B ft
HH
α fr ot BBBB BBBBBBCO co bα fr ot BBBB BBBBBBCO co b
X K H Η X X Si ffl HX K H Η X X Si ffl H
HH > ^ £9 t1 t! irl HHH H>>>>>.HH> ^ £ 9 t1 t! irl HHH H >>>>>.
X X X X ¢3 X !* !*! >4 >4 H Pi Pi 800 3 6 74X X X X ¢ 3 X! *! *! > 4> 4 H Pi Pi 800 3 6 74
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH609879 | 1979-06-29 | ||
| CH609879 | 1979-06-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8003674A true NL8003674A (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=4304237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8003674A NL8003674A (en) | 1979-06-29 | 1980-06-25 | NEW ORGANIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATIONS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS568363A (en) |
| AU (1) | AU5973980A (en) |
| BE (1) | BE884013A (en) |
| CA (1) | CA1134370A (en) |
| DE (1) | DE3022648A1 (en) |
| DK (1) | DK280380A (en) |
| ES (1) | ES492884A0 (en) |
| FI (1) | FI802002A (en) |
| FR (2) | FR2460296A1 (en) |
| GB (1) | GB2051811B (en) |
| IL (1) | IL60420A (en) |
| IT (1) | IT8049093A0 (en) |
| NL (1) | NL8003674A (en) |
| PT (1) | PT71465B (en) |
| SE (1) | SE8004757L (en) |
| ZA (1) | ZA803888B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW270114B (en) * | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| US6265403B1 (en) * | 1999-01-20 | 2001-07-24 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK96884C (en) * | 1959-09-14 | 1963-09-16 | Dumex Ltd As | Process for the preparation of indole derivatives or their salts. |
| US4080330A (en) * | 1975-06-23 | 1978-03-21 | Delmar Chemicals Limited | Phenylindolines and process for their production |
-
1980
- 1980-06-18 DE DE19803022648 patent/DE3022648A1/en not_active Withdrawn
- 1980-06-23 FI FI802002A patent/FI802002A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-06-25 GB GB8020753A patent/GB2051811B/en not_active Expired
- 1980-06-25 NL NL8003674A patent/NL8003674A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-06-26 BE BE1/9865A patent/BE884013A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 PT PT71465A patent/PT71465B/en unknown
- 1980-06-27 IT IT8049093A patent/IT8049093A0/en unknown
- 1980-06-27 SE SE8004757A patent/SE8004757L/en not_active Application Discontinuation
- 1980-06-27 ES ES492884A patent/ES492884A0/en active Granted
- 1980-06-27 AU AU59739/80A patent/AU5973980A/en not_active Abandoned
- 1980-06-27 FR FR8014348A patent/FR2460296A1/en active Granted
- 1980-06-27 ZA ZA00803888A patent/ZA803888B/en unknown
- 1980-06-27 DK DK280380A patent/DK280380A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-06-27 CA CA000354967A patent/CA1134370A/en not_active Expired
- 1980-06-27 IL IL60420A patent/IL60420A/en unknown
- 1980-06-28 JP JP8845180A patent/JPS568363A/en active Pending
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218841A patent/FR2514352A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2514352A1 (en) | 1983-04-15 |
| CA1134370A (en) | 1982-10-26 |
| ZA803888B (en) | 1982-02-24 |
| IT8049093A0 (en) | 1980-06-27 |
| ES8105284A1 (en) | 1981-06-01 |
| JPS568363A (en) | 1981-01-28 |
| DE3022648A1 (en) | 1981-01-15 |
| ES492884A0 (en) | 1981-06-01 |
| FR2460296A1 (en) | 1981-01-23 |
| PT71465A (en) | 1980-07-01 |
| GB2051811A (en) | 1981-01-21 |
| DK280380A (en) | 1980-12-30 |
| PT71465B (en) | 1981-07-03 |
| FR2460296B1 (en) | 1983-08-05 |
| GB2051811B (en) | 1983-11-23 |
| BE884013A (en) | 1980-12-29 |
| IL60420A (en) | 1983-10-31 |
| AU5973980A (en) | 1981-01-08 |
| SE8004757L (en) | 1980-12-30 |
| FI802002A (en) | 1980-12-30 |
| IL60420A0 (en) | 1980-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73670B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA FENOXIALKYL-1,2,4-TRIAZOL-3-ON DERIVAT. | |
| RU2114838C1 (en) | Triazole derivatives, pharmaceutical composition and intermedium compounds | |
| AU655456B2 (en) | 5-heteroyl indole derivatives | |
| CA2024996A1 (en) | 3-(1-substituted-4-piperazinyl}-1h-indazoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2138649A1 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| KR20200117058A (en) | SUBSTITUTED 1,2,3,4- TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS | |
| NL8500202A (en) | HETEROCYCLIC COMPOUNDS. | |
| GB2184447A (en) | A substituted triazolone | |
| EP0721455A1 (en) | Tetrahydropyridine-(or 4-hydroxypiperidine)alkylazoles having an affinity for sigma and/or 5ht1a receptors | |
| DK164555B (en) | 1- (4-AMINOPHENYL) -4-METHYL-7,8-METHYLENDIOXY-3,4-DIHYDRO-5H-2,3-BENZODIAZEPINE, ACID ADDITION SALTS THEREOF, PROCEDURES FOR PREPARING SUCH PREPARED CEREAL PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PACKAGING | |
| NO323312B1 (en) | 2- (1H-indol-3yl) -2-oxo-acetamides, compositions containing them and their use | |
| NL8003674A (en) | NEW ORGANIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATIONS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| DK170878B1 (en) | Piperazine alkylphenyl heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing these | |
| CZ20022603A3 (en) | 4-Phenyl-1-piperazinyl derivatives | |
| US20090299077A1 (en) | Salts of (R)-5-(2phenylsulphonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indole, 5-bromo-3-[(R)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1H-indole and of eletriptan | |
| IE44316B1 (en) | Indazole derivatives | |
| HU220070B (en) | N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5891901A (en) | Substituted pyrroles | |
| Sandmeier et al. | Derailed Ohira‐Bestmann Reaction of γ, δ‐Unsaturated Aldehydes for the Stereoselective Synthesis of Cyclopenta [c] pyrazoles | |
| HU189666B (en) | Process for producing thiopyrano-pyrimidine derivatives and acid additional salts | |
| NO742478L (en) | ||
| NL8005754A (en) | BENZO 4.5 PYRANO 2,3-C PYRROLE DERIVATIVES. | |
| ZA200204313B (en) | Substituted pyrroles. | |
| FI68828C (en) | INDOORED FOR OVER FRAMSTATING AV NYA NEUROLEPTIC 2- (AMINOALKYL) -5-PHENYL-2,3,4,4A, 5,9B-HEXAHYDRO-4A, 9B-TRANS-1H-PYRIDO (4,3-B) | |
| CS208115B2 (en) | Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |