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DE2923817B1 - (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen - Google Patents

(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

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DE2923817B1
DE2923817B1 DE2923817A DE2923817A DE2923817B1 DE 2923817 B1 DE2923817 B1 DE 2923817B1 DE 2923817 A DE2923817 A DE 2923817A DE 2923817 A DE2923817 A DE 2923817A DE 2923817 B1 DE2923817 B1 DE 2923817B1
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Germany
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furan
carboxylic acid
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hydroxypropoxy
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Hamied Dr Gabbar
Erich Dr Graf
Joachim Dipl-Chem Dr Uhlendorf
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A Natterman und Cie GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft die p-Alkylamino^-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilide und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze des Patentanspruchs 1 und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe für Arzneimittel dar, da sie ]3-adrenolytische Eigenschaften besitzen und eine sehr geringe Toxizität aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen wertvolle therapeutische, insbesondere /J-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere Tachykardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die überraschenderweise schnell einsetzenden und langzeitig andauernden blutdrucksenkenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind therapeutisch interessant. Sie haben gegenüber bekannten jS-Rezeptorenblockern, z. B. dem Handelsprodukt l-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid (Propranolol-hydrochlorid) den Vorteil verminderter Toxizität und überlegener Wirkung.
Der therapeutische Nutzen von ^-Rezeptorenblokkern liegt u.a. darin, daß sie in der Lage sind, die unerwünschten adrenergen Reize des sympathischen Nervensystems insbesondere auf myokardiale ^-Rezeptoren zu hemmen. Daher wird sowohl im Tierexperiment als auch in der klinischen Pharmakologie die Reduktion der Effekte von Isoprenalin, einem bekannten j3-adrenergen Agonisten, als Maß für die Wirkstärke solcher Verbindungen benutzt. Dabei wird sowohl die chronotrope (frequenzsteigernde) wie auch die ino.rope (kontraktionskraftsteigernde) Wirkung des Isoprenalins auf die Herztätigkeit erfaßt.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte wurden nach folgenden Methoden geprüft:
Versuch 1
Zur in vitro-Prüfung wurden die linken und rechten Vorhöfe von Meerschweinchen (Pirbright White) nach der Versuchsanordnung von Holtz und Westermann (Naunyn Schmiedeberg's Archiv Exp. Path. Pharmakol. 225 (1955) 421) und von Wagner und Mitarbeitern (Arzneimittel-Forschung 22 (1972) 1061) präpariert und ihre Kontraktionskraft und ihre Schlagfrequenz registriert. Als ED5o-Werte wurden die Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelt (Probitanalyse), die den Isoprenalin-Effekt (3,2 · ΙΟ"8 molar bei linken und 5,8 ■ 10^9 molar bei rechten Vorhöfen) auf die Hälfte reduzierten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.
Tabelle
Pharmakologische Untersuchung
Versuch 2
An mischrassigen, mit Chloralose-Urethan narkotisierten Hunden wurde neben anderen Kreislaufparame- -> tern mit Hilfe eines in den linken Herzventrikel eingeführten Millar-Tip-Katheters (Typ PC 350 A, Millar Instr., Houston, Texas) der Ventrikeldruck gemessen und die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dtmax) durch Differenzierung (Rechenverstärker
ίο HSE, Hugstetten) ermittelt. Letztere gilt als Maß für die Kontraktionskraft. In den Experimenten wurde bei intravenöser bzw. intraduodenaler Gabe diejenige Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelt (graphisch), die die kontraktionskraftsteigernde Wirkung von 0,5 μg Isopranalin/kg i. v. auf die Hälfte zu reduzieren vermochte. Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.
Versuch 3
Die akute Toxizität wurde an NMRI-Mäusen durch intravenöse bzw. orale Gabe von steigenden Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung ermittelt. Die Todesra-
2) ten wurden innerhalb der 7tägigen Nachbeobachtung festgestellt und die mittlere letale Dosis mit Hilfe der Probitanalyse ermittelt.
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbin-
jo dung sowohl am isolierten Organ als auch am Ganztier eine starke jS-rezeptorenblockierende Wirkung besitzt und somit einen therapeutisch nützlichen Schutz vor einem pathologisch erhöhten Sympathikotonus liefern. Der Vergleich mit zwei bekannten Referenzsubstanzen
r. dieser Indikationsklasse zeigt die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung. Das bekannte Propranolol-hydrochlorid stellt das wichtigste und am häufigsten benutzte Arzneimittel dieser Indikationsgruppe dar. Besonders zu erwähnen ist die gute
κι Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 bei intraduodenaler Gabe, die allgemein für die enterale Applikation repräsentativ ist. Beide Referenzsubstanzen werden in dieser Hinsicht von der genannten Verbindung übertroffen. Ihre Toxizität liegt beim Vergleich mit den
π schon bekannten Substanzen sehr günstig, so daß bei der Berechnung des Quotienten aus den Werten der Toxizität (LD50) und der Wirksamkeit (ED50) als Maß der »therapeutischen Breite« ein 1,5 —3mal höherer Wert resultiert. Hieraus ergibt sich die hervorragende Eignung der erfindungsgemäßen Verbindung als Therapeutikum. Die Verbindungen der Beispiele 3 — 7 zeigen gegenüber den Referenzsubstanzen ähnliche vorteilhafte pharmakologische Wirksamkeit wie die Verbindung aus Beispiel 1.
Versuch
Applikation
Propranololhydrochlorid
Practololhydrochlorid
Verbindung des
Beispiels 1
(Hydrochloric!)
1. Isolierter Meerschweinchenvorhof
1.1. Hemmung der Isoprenalin- Bad
induzierten Kontraktionskraftsteigerung
ED5n 1) ED50 1) ED50 1)
4,5 · 10~7molar 2,3 · l(T6molar 2,9 · 10"7molar
Fortsetzung
Versuch Applikation Propranolol- Practolol- Verbindung des
hydrochlorid hydrochlorid Beispiels 1
(Hydrochlorid)
1.2. Hemmung der Isoprenalin- Bad 1,5 · 10~7molar 7,1 · 10"7molar 9,8 - 10~8molar
induzierten Frequenzsteigerung
2. Narkotisierter Hund ED50 2) ED50 2) ED50 2)
2.1. Hemmung der Isoprenalin- intravenös 0,018 mg/kg 0,2 mg/kg 0,025 mg/kg
induzierten Kontraktionskraft
steigerung
2.2. Hemmung der Isoprenalin- intraduodenal 0,2 mg/kg 0,9 mg/kg 0,11 mg/kg
induzierten Kontraktionskraft
steigerung
3. Akute Toxizität LD50 1) LD50 1) LD50 1)
3.1. Maus intravenös 40 mg/kg 148 mg/kg 55 mg/kg
3.2. Maus oral 280 mg/kg 2874 mg/kg 502 mg/kg
4. »Therapeutische Breite« 1400 3193 4564
Quotient 3,2/2,2
) Ermittelt mit Hilfe der Probitanalyse.
2) Graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach den an sich üblichen Methoden des Anspruchs 2 hergestellt. Die erste Methode a) des Anspruchs 2 wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, bei Raum- oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Bei der zweiten Variante der Methode a) wird das betreffende Chlorhydrin mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel H2N — Ri kondensiert. Diese Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt und man arbeitet bevorzugt im Autoklaven bei erhöhter Temperatur.
Nach der Methode b) des Anspruchs 2 kondensiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV zum Beispiel mit einem l-Halogeno^-hydroxy-S-alkylaminopropan der allgemeinen Formel
Y-CH2-CHOH-CH2-NH-R1
in der Y ein Halogenatom darstellt. Bei der Methode c) des Anspruchs 2 arbeitet man zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol und bei erhöhter Temperatur.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Seitenkette und können daher als Racemate oder als d- oder 1-Isomere vorliegen. Letztere können nach an sich bekannten Verfahren durch Auftrennung des racemischen Produktes erhalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise durch Umsetzung mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren hergestellt. Geeignete Säuren sind z. B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein- oder Fumarsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, jo Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen unter Berücksichtigung des Verabreichungsweges und üblicher pharmazeutischer Praktiken verabreicht werden. Die in üblicherweise konditionierten Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Entsprechende Tabletten werden beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzukker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, und Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 23 g 2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-furan-2-carbonsäureanilid, 7,3 g tert-Butylamin und 50 ml Isopropanol werden 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert aus der Lösung das 2'-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid aus. Durch Umkristallisation aus Essigester wird die chromatographisch reine Base als weißer Feststoff vom F. 112-113°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 12 g. Die farblose kristalline Base wird in Alkohol gelöst, alkoholische HCL zugegeben und das Hydrochlorid durch Zutropfen von Äther zur Kristallisation gebracht. Nach Abtrennung wird das Salz nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 10 g des Hydrochlorids vom F. 189 - 9 Γ C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2'-(23-Epoxy-propoxy)-furan-2-carbonsäureanilid ist wie folgt hergestellt worden: Zu einer Suspension aus 20,3 g (0,1 Mol) 2'-Hydroxy-furan-2-carbonsäureanilid und 27,8 g (0,3 Mol) Epichlorhydrin wird bei Raumtemperatur innerhalb 5 Stunden 120 ml 1 n-NaOH zugetropft Es wird dann 10 Stunden gerührt und anschließend zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das 2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-furan-2-carbonsäureanilid kristallisiert aus Äther aus. Man erhält 23 g der Verbindung vom F. 77 -8O0C.
durch Sauerstellen der wäßrigen Phase mit konzentrierter Salzsäure das Phenol gefällt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser wird aus Essigester umkristallisiert und man erhält 36 g 4'-Hydroxy-3'-acetyl-furan-2-carbonsäureanilid vom F. 139-1410C.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 29 g(0,1 Mol) 2'-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid, 30 g (0,4 Mol) tert.-Butylamin und 50 ml Isopropanol wird 10 Stunden im Autoklaven auf 1000C erhitzt. Dann werden überschüssiges Amin und Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 1 n-HCL aufgenommen. Nach Filtration wird die Mischung mit Natronlauge versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 12 g 2'-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid. Der Mischschmelzpunkt der Verbindung mit den gemäß Beispiel 1 erhaltenen Kristallen ergibt keine Erniedrigung.
Beispiel 4
16 g (0,07 Mol) 2'-Hydroxy-«-furylacryIsäureanilid werden in 210 ml 1 n-NaOH bei Raumtemperatur gelöst und mit 14 g (0,07 Mol) l-Chlor^-hydroxy-S-tert.-butylaminopropan-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2'-(2-Hydroxy-3-tert.-butyI-aminopropoxy)-a-furylacrylsäureanilid wird aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 19 g, F. 101-1020C.
Das analog Beispiel 1 hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei F. 126-129° C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2'-Hydroxy-a-furylacrylsäureanilid ist durch Umsetzung von Λ-Furylacrylsäure-p-nitrophenylester mit o-Aminophenol in Dioxan erhalten worden.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 19,5 g 4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-3'-acetyl-furan-2-carbonsäureanilid, 12 g Isopropylamin und 30 ml Isopropanol wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Amin und Isopropanol werden unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 150 ml 2 n-HCL aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Die salzsaure, wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und wiederum mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Base wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 10,5 g 4'-(2-Hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-3'-acetyl-furan-2-carbonsäureanilid vom F. 135-1380C. Das Hydrcchlorid dieser Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 8,4 g des Hydrochlorids vom F. 187-188° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4'-(2,3-Epoxypropoxy)-3'-acetyl-furan-2-carbonsäureanilid ist wie folgt hergestellt worden:
Zu einem Gemisch aus 23,7 g (0,1 Mol) (4'-Hydroxy-3'-acetyl)-furan-2-carbonsäureanilid und 27,8 g (0,3 Mol) Epichlorhydrin wird bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden 150 ml In-NaOH zugetropft. Nach 15 Stunden wird zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man 19,5 g 4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-3'-acetyl-furan-2-carbonsäureanilidvomF.105-107°C.
Das (4'-Hydroxy-3'-acetyI)-furan-2-carbonsäureanilid ist wie folgt erhalten worden:
Zu 43,4 g (0,2 Mol) 4'-Methoxy-furan-2-carbonsäureanilid, 46 g (0,58 Mol) Acetylchlorid und 150 ml Schwefelkohlenstoff wird portionsweise 92 g (0,68 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 900C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 300 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit je 200 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroformphase wird mit 2 n-NaOH gerührt und
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 26 g 5'-Chlor-2'-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid, 15 g tert.-Butylamin und 100 ml Isopropanol wird 40 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit verdünnter HCl aufgenommen und mit Essigester die Neutralstoffe ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet umd im Vakuum eingeengt. Das bräunliche Öl wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid ausgefällt. Man erhält 5'-Chlor-2'-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-car- bonsäureanilid-hydrochlorid. Nach Umkristallisation der Verbindungen aus Äthanol erhält man 10,3 g der Verbindung vom F. 212 -213°C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 5'-Chlor-2'-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureani- lid ist wie folgt hergestellt worden:
Zu 23,7 g (0,1 Mol) 5'-Chlor-2'-hydroxy-furan-2-carbonsäureanilid und 27,8 g (0,3 Mol) Epichlorhydrin werden bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden 120 ml In-NaOH zugetropft. Es wird 12 Stunden gerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 26 g 5'-Chlor-2'-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilide vom F. 150-153° C.
Das 5'-Chlor-2'-hydroxy-furan-2-carbonsäureaniIid ist durch Umsetzung von Furan-2-carbonsäurechlorid mit äquimolaren Mengen 5-Chlor-2-hydroxyanilin in Chloroform erhalten worden.
Beispiel 6
Gemäß den Beispielen 1—5 werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen hergestellt:
030 133/433
ίο
F. (Hydrochloric!)
a) 2'-(3-IsopropyIamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid 194-196 C (Methanol)
b) 2'-(3-sek.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid 165-166'C (Äthanol)
c) 2'-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid 183—186'C (Äthanol)
d) 2'-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid 195—196 C (Äthanol)
e) 4'-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid 210-213' C (Äthanol)
f) 2'-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-brom-furan-2-carbonsäureanilid 189-191 C (Äthanol)
g) 2'-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-furan-2-carbonsäureanilid 202-203 C (Äthanol) h) 3'-Chlor-4'-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid 226-229 C (Äthanol) i) S'-Methyl^'-iS-tert.-butylamino^-hydroxypropoxyJ-furan^-carbonsäureanilid 177-179°C (Äthanol) k) 5'-Nitro-2'-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid 239-241 C (Methanol) 1) 5'-Nitro-2'-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid 234-235' C (Aceton) m) S'-Methoxy^'-iS-tert.-butylamino^-hydroxypropoxyJ-furan^-carbonsäureanilid 207-208 C (Äthanol)
Formulierungsbeispiel 40,0 mg
Tabletten 164,0 mg
2'-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy- 240,0 mg
propoxy)-furan-2-carbonsäure- 1,0 mg
anilid-hydrochlorid
Maisstärke
sek.-Calciumphosphat
Magnesiumstearat
445,0 mg
Herstellung
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise
granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht gepreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilide der allgemeinen Formel I
    CH2
    in der
    Ri eine gerad- oder verzweigtkettige Ci- bis C5-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- oder π Cyclopentylgruppe,
    R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Acetylgruppe,
    R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine -CH — CH2
    OH
    NH — R1
    Nitrogruppe und
    A eine Einfachbindung oder die — CH2- oder — CH=CH-Gruppe bedeutet und deren physiologische verträglichen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein Amin der aligemeinen Formel
    oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    —NH2 mit einem Arylglycidäther der allgemeinen Formel II
    0-CH2-CH CH2
    \ /
    R2 O (II)
    R2
    OH
    worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und die Reste Ri, R2, R3 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    R:
    ^O'
    OH
    (IV) -.ο in der A. R2 und Rj die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XCH2NHRi, worin X die Gruppe
    CH2 CH-
    oder die Gruppe - CHOH - CH2Y (worin Y ein ersetzbares Radikal bedeutet) darstellt, umsetzt, oder
    c) ein Aminoderivat der allgemeinen Formel V
    Ri
    R2
    OH
    mit einem Alkylhalogenid der Formel Hal — Ri umsetzt, wobei Ri, R2, R3 und A die im Anspruch (,-, 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
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