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FR2530245A1 - Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thienyl-alkylamido)phenoxy) 3-amino 2-propanols, leur preparation et leurs applications en therapeutique - Google Patents

Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thienyl-alkylamido)phenoxy) 3-amino 2-propanols, leur preparation et leurs applications en therapeutique Download PDF

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FR2530245A1
FR2530245A1 FR8212499A FR8212499A FR2530245A1 FR 2530245 A1 FR2530245 A1 FR 2530245A1 FR 8212499 A FR8212499 A FR 8212499A FR 8212499 A FR8212499 A FR 8212499A FR 2530245 A1 FR2530245 A1 FR 2530245A1
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FR
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sep
formula
phenoxy
carbethoxy
propanol
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Carpibem SA
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Abstract

L'INVENTION CONCERNE LES COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) RH OU ALKYLE; RALKYLE; N0 OU 1. SIMULTANEMENT PROPRIETES B-BLOQUANTES ET PROPRIETES DIURETIQUES.

Description

Nouveaux l-L2-carbalkoxy 4-(thidnyl-alkylamido) phénoxy] 3-amino 2-propanols, leur préparation et leurs applications en thérapeutique.
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés du p-thiényl-alkylamido-phénoxy amino-propanol de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides. Les dérivés en question présentent un profil pharmarologique très original et tres surprenant dans la mesure où ils sont doués à la fois de propriétés B bloquantes comparables à celles du propanolol et de propriétés diurétiques comparables à celles des thiazidiques. La présente invention concerne également le procédé de préparation desdits produits et leurs applications en thérapeutique. Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits.
Les nouveaux composés selon l'invention appartiennent à l'ensemble -constitué par les produits de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides non toxiques.
Figure img00010001
Dans la formule I
- la fonction alkylamido peut être en position 2 ou 3 sur le cycle thiophène
- n est égal à O ou 1
- R représente l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone linéaire ou ramifié
- R1 est un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone linéaire ou ramifié.
Les composés selon l'invention sont synthétisés par action d'une base NH2- R1(R1 étant défini comme ci-dessus) sur un composé de formule II sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme les alcools à une température comprise entre 200C et 150 C.
Figure img00020001
D'une façon générale, les composés de formule Il peuvent être obtenus par réaction d'un phénol 9 formule générale III avec une épihalogénhydrine notamment l'épichlorhydrine on l'épibromhydrine. Le phénol de formule III est auparavant métallé par des agents usuels de métallation corme la soude, la potasso, un alcoolat ou l'hydrure de sodium etc... en milieu hydroalcoolique, alcoolique ou dans un solvant comme le DMF à une température comprise entre 200C et 1500C.
Figure img00020002
Ces procédés de synthèse connus en se donnent ea composée mal définis avec de faibles rendements. La demanderesse a découvert et mis au point un nouveau procédé consistant a faire réagir le phénol de formule III avec un excès d'épichlorhydrine en présence d'un catalyseur comme le chlorure de benzyltriméthyl-ammonium a une température allant de 1100C à 130 C. Ce procédé fournit des composés cristallisés parfaitement définis avec de bons rendements.
Les c-omposds de formule III sont obtenus par une méthode classique consistant à faire réagir le chlorure d'acide de l'acide thiényl alkanoïque correspondant sur un 4-amino 2-carbalkoxy phénol en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant comme l'acétone ou le benzène.
Les sels d'addition des composés de formule I peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet nous citons les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-tolune-sulfonique, méthane-sulfonique, cyclohexylsulfamique, oxalique, succinique, formique, maléique, aspartique, ciunamique, glutemique, N-acétyl aspartique, N-acétylglutamique, ascordique, malique, fumarique lactique et benzoïque.
Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et peuvent être utilisés en thérapeutique à la fois comme ss bloqueurs de type propanolol et comme diurétiques de type thiazidique, puisque, de manière surprenante, ils présentent simultanément ces deux propriétés pour le traitement de l'hypertension. Ces produits sont d'autre part peu toxiques et cardiosélectifs.
En thérapeutique humaine, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent être administrés notamment par voie orale. On préconise alors l'emploi de gélules ou de comprimée renfermant de 50 à 300 mg de principe actif en association avec un excipient physiologiquement acceptable.Les composés revendiqués présentent l'avantage de rendre le traitement plus aise. D'autre part, par rapport aux associations ss bloqueurs diurétiques utilisés dans le traitement de l'hypertension, les composés de formule I ont l'avantage d'une pharmacocinétique unique.
Comme autres exemples d'indications possibles, on citers l'angor, l'arythmie, les migraines. I
D'autres caractéristiques èt avantages de l'invention apparattront mieux la lecture de quelques exemples de préparation non limitatifs donnés à titre d'illustration. Les formules correspondantes sont présentées dans le tableau unique ci-après.
Exemple 1 1-[2-carbéthoxy 4-(2-thiényl carboxamido) phénoxy] 2,3-époxy propane Formule II amide en 2 n w O R " C2R5
Dans un ballon, le mélange de 10 g de 4-(2--thiényl carboxamido) 2-carbéthoxy phénol et 60 ml d'épichlorhydrine est chauffé à 110 C puis 0,9 g de chlorure-de benzyltriméthylammonium sont ajoutés. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 1/2 h puis refroidi.
Une fois la température redescendue à 500C, 150 ml d'eau sont introduits. Le mélange réactionnel est bien agite, puis extrait par deux fois 50 ml d'éther. Les phases éthérées sont séchées et évaporées sec. Le résidu obtenu cristallise dans l'éther et fournit ainsi 8 g de l-[2-carbéthoxy 4-(Z-thiényl carboxamido) phénoxyj 2,3-époxy propane fondant à 110 C.
Exemple 2 1-[2-carbéthoxy 4-(3-thiényl carboxamido) phénoxy]
2,3-époxy propane
Formule II amide en 3 n 0 R = C2H5
Selon.le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 mais partir de 13 g de 4-(3-thiényl carboxamido) 2-carbéthoxy phénol, 70 ml d'épichlorhydrine et 1 g de chlorure de benzyltriméthyl ammonium on obtient 8 g de 1-[2-acrbéthoxy 4-(2-thienyl carboxamido) phénoxyj 2,3-époxy propane fondant à 119 C.
Exemple 3 1- [2-carbéthoxy 4-(2-thiényl carboxamido) phénoxyj
3-isopropyl amino 2-propanol (base)
Formule I amide en 2 n = 0
R = C2H5
Figure img00040001
Dans un ballon et sous agitation sont chauffés å 500C, 8 g de l'époxyde préparé à l'exemple 1 et 10 ml d'isopropylamine dans 50 ml d'éthanol. Après 8 hde chauffage 504C, la solution alcoolique est concentrée sous vide et le résidu repris dans un mélange de 100 mi d'acétate d'isopropyle et 200 mi d'eau. A froid on ajoute alors 3 ml d'acide acétique glacial et on agite jusqu'à l'obtention d'un milieu limpide. L'acétate d'isopropyle est alors éliminé par décantation et la solution acétique hasifiée par l'ammoniaque à froid. La phase basique est extraite par 2 fois 50 ml de chloroforme. Après séchage et concentration sous vide de la phase organique on obtient un résidu pâteux qui cristallise dans 50 ml d'éther pour donner 4,5 g de 1-[2-carbéthoxy 4-(2-thiényl carboxamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol fondant à 108 C.
Exemple 4 1-[2-carbéthoxy 4-(2-thiényl carboxamido) phénoxy)
3-terbutyl amino 2-propanol (base)
Formule I amide en 2 n = 0
R = C2H5
Figure img00050001
Selon le mode opératoire de l'exemple 3 triais à partir de 8 g d'époxyde décrit à l'exemple 1 et 10 ml de terbutylamine, on obtient 3,5 g de 1-[2-carbéthoxy 4-(2-thiényl carboxamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol fondant a 125 C.
Exemple 5 1-[2-carbéthoxy 4-(3-thiényl carboxamido) phénoxy]
3-isopropyl amino 2-propanol (base)
Formule I amide en 3 n = 0
R = C2H5
Figure img00050002
Selon le mode opératoire de l'exemple 3 maie 9 partir de 8 g de l'époxyde préparé à l'exemple 2, on obtient 5,5 g de 1 [2-carbéthoxy 4-(3-thiényl carboxamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol fondant à 132 C.
Exemple 6 1-[2-carbéthoxy 4-(3-thiényl carboxamido) phénoxy]
3-terbutylamino 2-propanol (base)
Formule I amide en 3 n = 0
R = C2H5
Figure img00050003
Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais à partir de 5,6 g d'époxyde préparé à 1 'exemple 2, on obtient 3,5 g de 1-[2-carbéthoxy 4-(3-thiényl carboxamido) phénoxyj 3-terbutylamino 2-propanol fondant à 126 C.
Exemple 7 1-[2-carbéthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy]
2,3-époxy propane
Formule II amide en 2 n = 1
R = C2H%
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 mais à partir de 19,3 g de 2-carbéthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénol et 1,9 g de chlorure de benzyltriméthylammonium on obtient 225 g d'une huile qui est utilisée brute pour les synthèses suivantes.
Exemple 8 1-[2-carbéthoxy 4-(2-thiényl acétamide) phénoxy]
3-terbutylamino 2-propanol (base)
Formule I amide en 2 a = 1
R = C2H5
Figure img00060001
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 wais à partir de 11,5 g de l'époxyde obtenu à l'exemple 7 et 50 ml de terbutyl- amine on obtient 3,5 g de 1-[2-carbéthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol fondant a 118 C.
Exemple 9 1-[2-carbéthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy]
2,3-époxy propene
Formule II amide en 3 n = 1
R = C2H5
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 mais à partir de 27,4 g de 2-carbethoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénol et 2,7 g de chlorure de benzyltriméthylammonium, on obtient 30 g d'une huile qui est utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 10 1-[2-carbéthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy]
3-terbutylamino 2-propanol
Formule I amide en 3 n = 1
R = C2H5
Figure img00060002
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 mais à partir de 15 g de l'époxyde obtenu a l'exemple 9 et 50 ml de terbutylamine on obtient 2,8 g de 1-[2 carbéthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol fondant a 1170C.
Exemple 11 l-[2-carbéthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy]
3-isopropyl amino 2-propanol (base)
Formule I amide en 3 n = 1
R = C2H5
Figure img00070001
Selon le mode opératoire de l'exemple 3 mais à partir de 12,5 g de l'époxyde obtenu à l'exemple 9 et 50 ml d'isopropylamine on obtient 3,5 g de 1-[2-carbéthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol fondant à 130 C.
Exemple 12 1-[2-carbométhoxy 4-(2-thiényl carboxamido) phénoxy]
2,3-époxy propane
Formule II amide en 2 n = 0 R = CH3
Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais à partir de 35 g de 2-carbométhoxy 4-(2-thiényl carboxamido) phénol, 210 ml d'épichlorhydrine et 3 g de chlorure de benzyltrimethylammonium, on obtient après recristallisation de l'huile brute dans l'acétate d'ispropyle 17 g de 1-[2-carbométhoxy 4-(2-thiényl carboxamido) phénoxyj 2,3-époxy propane fondant à 1310C.
Exemple 13 1- [2-carbométhoxy 4-(Z-thiényl carboxamido) phénoxyj
3-terbutylamino 2-propanol (base)
Formule I amide en 2 -n = 0
R - CH3
Figure img00070002
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 mais à partir de 3,6 g de l'époxyde décrit å l'exemple 12 et 10 ml de terbutylamine, on obtient 1 g de 1-[2-carbométhoxy 4-(2-thiényl carboxamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol fondant à 1360C.
TABLEAU
Figure img00080001
<tb> <SEP> COO <SEP> rt <SEP> Référence
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> : <SEP> co <SEP> O-CHZCCA
<tb> <SEP> to <SEP> wIsCO <SEP> NHgeO-CH2CHpH2
<tb> Exemple <SEP> 2
<tb> <SEP> CO <SEP> NH < O-CH2CH <SEP> CH2
<tb> <SEP> 2\J2
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> : <SEP> c(x) <SEP> k <SEP> OH
<tb> <SEP> NS <SEP> CO <SEP> NH <SEP> < <SEP> -CH2-CH-CH2-NH <SEP> < <SEP> 788-43
<tb> <SEP> .<SEP> 00 <SEP> tt
<tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> : <SEP> ùL8IC0 <SEP> mio-CH2?joe2 <SEP> / <SEP> NH <SEP> 788-42
<tb> <SEP> ZMNH-9 <SEP> I <SEP> NH-C <SEP> 788-42
<tb> <SEP> Xcoott
<tb> Exe <SEP> le <SEP> 5
<tb> <SEP> mp,
<tb> <SEP> CH-CH-CHFiNH <SEP> \ <SEP> 5130-04
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> t
<tb> Exemple <SEP> 6
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> C <SEP> O <SEP> NH <SEP> O-CH-CH-CHNH$ <SEP> 5130-01
<tb> <SEP> s
<tb> Exemple <SEP> 7
<tb> <SEP> -cR-2CO <SEP> HH-0:;2ÈcH2
<tb> <SEP> COO <SEP> tt
<tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> :
<tb> <SEP> > <SEP> CO <SEP> QrO-CHiCH-CH2-NH <SEP> 5130-02
<tb> <SEP> - <SEP> COO <SEP> Et
<tb>
TABLEAU (suite)
Figure img00090001
<tb> <SEP> Références
<tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> : <SEP> /:=r <SEP> O
<tb> <SEP> C,d <SEP> GH,-CO <SEP> rCll2 <SEP> -CH-CH2
<tb> <SEP> COO <SEP> tt
<tb> Exemple <SEP> 10
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 1 <SEP> 5a30-03
<tb> <SEP> çS-CH. <SEP> CO <SEP> > <SEP> -O-CH2-CH-CH2-NH <SEP> + <SEP> 5130-03
<tb> <SEP> COO <SEP> :t
<tb> Exemple <SEP> 11:; <SEP> li
<tb> <SEP> t <SEP> CH2 <SEP> CO <SEP> < <SEP> O-CH2-CH-CH2 <SEP> Et
<tb> <SEP> S
<tb> <SEP> s
<tb> <SEP>
<tb> <SEP> 9,CO-IItXO <SEP> CH2 <SEP> CH-CH2
<tb> <SEP> f"-ce"RH-CH2
<tb> <SEP> S
<tb> Exemple <SEP> 13 <SEP> .Oe11H; <SEP> : <SEP> COOCHî
<tb> <SEP> F
<tb> <SEP> OH
<tb>

Claims (9)

  1. -R1 représente un radical alkyle en C1-C5, linéaire ou ramifié ; et leurs sels d'addition d'acides.
    - R represente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C5: linéaire ou ramifié ;
    - n = O ou 1 ;
    - la fonction alkylamido peut occuper la position 2 ou 3 du cycle thiophène
    dans laquelle
    Figure img00100001
    REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante
  2. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente le groupe éthyle ou méthyle.
  3. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 représente un groupe-propyle ou butyle, de préférence isopropyle ou tertio-butyle.
  4. 4. Procedé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendication 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir une base de formule
    NH2R1 dans laquelle
    R1 est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, sur un composé de formule
    Figure img00100002
    où R est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, sans solvant ou bien dans un solvant organique usuel.
  5. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est un alcool, comme l'éthanol.
  6. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la température de réaction est de 20 à 1500C environ.
  7. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que le composé de formule Il est préparé par réaction du phénol de formule
    Figure img00110001
    R étant tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, sur un excès d'épichlorhydrine en présence d'un catalyseur, à 110-130 C environ.
  8. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit catalyseur consiste en le chlorure de benzyltriméthylammonium, et la température de réaction est d'environ llOCC.
  9. 9. Nouveaux médicaments doués simultanément de propriétés ss-blo- quantes et de propriétés diurétiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en les composés selon l'-une quelconque des revendications 1 à 3.
FR8212499A 1982-07-16 1982-07-16 Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thienyl-alkylamido)phenoxy) 3-amino 2-propanols, leur preparation et leurs applications en therapeutique Granted FR2530245A1 (fr)

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