DE2944294A1 - Pharmazeutische zubereitungen auf der grundlage von aryltrifluoraethanolen - Google Patents
Pharmazeutische zubereitungen auf der grundlage von aryltrifluoraethanolenInfo
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Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I
in der
Y eine Gruppe der Formel -CH -,eine Gruppe der Formel
Y eine Gruppe der Formel -CH -,eine Gruppe der Formel
-N- (worin R. für ein Wasserstoffatom oder eine.r.ie-,
4
R4
drigmolekulare Alkylgruppe steht), ein Sauerstoffatom oder eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, η und n1, die gleichartig oder verschieden sein können, Zahlen mit Werten von 2 oder 3,
drigmolekulare Alkylgruppe steht), ein Sauerstoffatom oder eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, η und n1, die gleichartig oder verschieden sein können, Zahlen mit Werten von 2 oder 3,
Z" ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und
R_ und R_ Wasserstoffatome bedeuten, als Arzneimittel.
Diese Verbindungen sind bekannt und wurden bereits als Synthese-Zwischenprodukte beschrieben, insbesondere in
der FR-Zusatzpatentanmeldung Nr. 78.12452 (angemeldet
am 27. April 1978 mit dem Titel "Nouveaux derives d'aeides
arylalcanoiques et leurs procedes d'obtention"). Sie wurden
jedoch niemals als Arzneimittel vorgeschlagen.
Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Zubereitungen,
die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Additionssalz davon mit
einer anorganischen oder organischen Säure in racemischer oder optisch aktiver Form in Kombination mit inerten,
therapeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
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-A-
Zu diesem Zweck liegen sie in Form von pharmazeutischen Zubereitungen vor, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form oder eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen
Säure in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln,
Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die pharmazeutischen
Zubereitungen, die auf parenteralem, oralem oder rektalem Wege verabreicht werden können. Jedoch sind auch
die auf perkutanem, permukösem oder sublingualem Wege
zu gebenden Arzneimittel Gegenstand der Erfindung.
Die nützliche Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I variiert innerhalb weiter Bereiche in Abhängigkeit
von dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Schwere der therapeutischen Indikation. Ganz allgemein
erstreckt sich die Dosierung pro Einzeldosis, die auf oralem Wege gegeben wird, von o,o5o bis o,6oo g, während
die parenteral oder rektal zu verabreichende Einzeldosis
im Bereich von o,1oo bis o,5 g liegt. Die tägliche Dosis erstreckt sich beim Erwachsenen zwischen o,1oo und 3 g.
Die bevorzugten oral zu verabreichenden Arzneimittelformen enthalten 15omgbis 3oo mg des Wirkstoffs, während
die parenteral oder rektal zu gebenden pharmazeutischen Zubereitungsformen 1oo bis 2oo mg des Wirkstoffs enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von
Tabletten, umhüllten Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, trinkbaren Sirupen oder Suspension; in Form von
injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, in Mehrfachdosisfläschchen oder in selbstinjizierbaren
Injektionsspritzen enthalten sind; oder in Form von Suppositorien vorliegen. Die für diese Verabreichungsfor-
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men geeigneten bindemittel, Trägermaterialien und/oder
Hilfsstoffe sind insbesondere Stärken, chemisch modifizierte Cellulosen, Calciuracarbonat, Tricalciumphosphat,
Magnesiumphosphat, Siliciumdioxid, Magnesiumsulfat, Titansilikat,
Talkum oder mit Formaldehyd behandeltes Casein für die festen Verabreichungsformen; Wasser, Zuckersirupe
oder isotonische Salzlösungen für die flüssigen Verabreichungsformen und Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate
für die Suppositorien. 1o
Die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungsformen
erfolgt unter Anwendung von in der Pharmakotechnik üblichen Methoden.
Besonders bevorzugt verwendete Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
dl-1-/4-(4-Mcrpholino)-pnenyl7~2,2,2-trifluoräthanol
1-/4-(4-Methylpiperazinyl)-phenyl/-2,2,2-trifluoräthanol
dl-(4-Hexamethylenimino-phenyl)-2,2,2-trifluoräthanol
dl-(4-Heptamethylenimino-phenyl)-2,2,2-trifluoräthanol.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch die Verbindungen
der allgemeinen Formel I in ihrer optisch aktiven Form enthalten.
Es ist weiterhin möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Additionssalze mit physiologisch
verträglichen anorganischen oder organischen Säuren einzusetzen.
Solche Salze mit anorganischen Säuren sind insbesondere das Hydrochlorid, das Kydrobromid, die Sulfate, die Phosphate,
das Perchlorat, die Hexametanhosphate oder die Silikate. Beispiele für Additionssalze mit organischen
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Säuren sind das Formiat, das Acetat, das Butyrat, das Dipropylacetat,
das Benzoat, das Dichlorbenzoat, das Nicotinat, das Thiazolcarboxylat, das 2-Methylthiazolidinyl-4-carboxylat,
das lsäthionat, das Benzolsulfonat, das Naphthylsulfonat, das p-Toluolsulfonat, das Methansulfonat,
das Glucose-1-phosphat oder das Glucose-1,6-diphosphat.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die
mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon enthalten, besitzen interessante pharmakologische
Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere antiinflammatorische
und/oder analgetische und/oder antipyretische Wirkungen.
Die antiinf lammatorische Wirkung wurde insbesondere mit Hilfe des Carragheenin-Tests an der Ratte untersucht.
Die analgetische Wirkung wurde mit Hilfe des Phenylbenzochinon-Tests
an der iMaus ermittelt. 2o
Die antipyretische Wirkung wurde schließlich an dem von J.J. Loux (Toxicol. and Appl. Pharm. 22 (1972) 672) beschriebenen
Hyperthermie-Test nachgewiesen.
Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäß eingesetzten
Wirkstoffe nur eine sehr geringe Leber- oder Nieren-Toxizität, wobei die ersten Anzeichen einer Mortalität
bei Mäusen erst bei sehr hohen Dosierungen erscheinen, die im allgemeinen oberhalb 1,5 g/kg liegen. Aufgrund
dieser Tatsache sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin als
analgetische, antipyretische oder antiinflammatorische Arzneimittel geeignet.
Als analgetische Arzneimittel können sie insbesondere
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zur Behandlung von Schmerzen chirurgischen Ursprungs (Traumatologie, Folgewirkungen von Operationen, wobei
sie gegebenenfalls mit anderen Analgetika oder Sedativa verwendet werden) oder medizinischen Ursprungs (Eingeweideschmerzen,
Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen oder Haut-Schleimhaut-Schmerzen), dienen. Sie können auch im Hals-Nasen-Ohren-Bereich,
in der Stomatologie, in der Gynäkologie und der Pädiatrie eingesetzt werden.
Als antipyretisches Arzneimittel finden die erfindungsgemäßen Zubereitungen Anwendung bei der Behandlung von
jeglichen Fiebersyndromen infektiösen und insbesondere viralen oder parasitären Ursprungs oder von Fieberzuständen,
die durch eine Immunreaktion hervorgerufen sind.
T5 Die erfindungsgemüßen Zubereitungen sind insbesondere zur
Behandlung von Fieberkrämpfen bei Kindern geeignet.
Als antiinflammatorisches Arzneimittel sind die erfindungsgemäßen
Zubereitungen für die Behandlung von rheumätischen Erkrankungen, Arthritiserkrankungen oder Arthroseerkrankungen
geeignet, beispielsweise für die Pelvispondylitis, die Schulter-Oberarm-Periarthritis oder die
rheumatische Polyarthritis.
Schließlich können die erfindungsgemäßen Zubereitungen
einen weiteren Wirkstoff ähnlicher oder synergistischer Wirkung enthalten, wie beispielsweise ein antiinf
lammatorisch wirksames Steroid des Cortisontyps, ein
antiinflammatorisches Mittel vom Arylessigsäure- oder Arylpropionsäure-Typ; ein Sedativüm, wie ein Barbiturate
ein Spasmolytikum, wie Tiemoniumjodid, ein antiinfektiöses Mittel, wie Chloroquin, Amodiaquin; oder ein antibakterielles Mittel, wie Penicillin.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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1-/4- (4-Methylpiperazinyl)-phenyl?-2,2,2-trifluorethanol
Ausgehend von 4-Fluor-<k,tv,oC -trif luoracetophenon und Methylpiperazin
erhält man nacheinander: 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-Λ',α',α.-trif luoracetophenon (F =
54 bis 55°C) und
1-/4- (4-Methylpiperazin-1-yl)-phenyl/-2,2,2-trifluoräthanol,
das bei 192°C schmilzt.
Analyse: CHFNO = 274,29
C H N %
berechnet: 56,93 6,25 1o,21 gefunden: 57,o4 6,36 1o,2o
Beispiel 2 2ο 1-/T4-Hexamethylenimino)-phenyl/-2,2,2-trifluoräthanol
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man nacheinander
:
1-/14-HeXaITIe thy len imino) -2,2, 2-trif Iuor7~ acetophenon
und 1-/4-(Hexamethylenimine)-phenyl/-2,2,2-trifluoräthanol,
das bei 71 bis 72°C schmilzt.
Analyse: C..H gF NO = 273,3
| 3o | berechnet: | 61 | C | 6 | H | 5 | N % |
| gefunden: | 61 | ,53 | 6 | ,64 | 5 | ,12 | |
| ,58 | ,86 | ,öl | |||||
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Beispiel 3
1-/74-Heptamethylenimino)-phenyl7-2,2,2-trifluoräthanol
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man nacheinander:
1-(4-Heptamethylenimino)-2,2,2-trifluoracetophenon und
1 - /"(4-Heptamethylenimino) -phenyl7~2 , 2 , 2-trif luoräthanol,
das bei 77°C schmilzt. Die Verbindung ist schwach solvatisiert.
Analyse: C H2 F NO = 287,33
| 15 | berechnet: | C | H | N % |
| gefunden: | 62,7o | 7,o1 | 4,87 | |
| 63, 8o | 7,3o | 4,89 | ||
1-/74-Piperidinyl)-phenyl?-2,2,2-trifluoräthanol
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man nacheinander:
1-(4-Piperidinyl)-2,2,2-trifluoracetophenon und 1-/"(4-Piperidinyl) -phenyl7~2 , 2 , 2-trif luoräthanol, das bei 1oo bis 1o4 C Schmilzt.
1-(4-Piperidinyl)-2,2,2-trifluoracetophenon und 1-/"(4-Piperidinyl) -phenyl7~2 , 2 , 2-trif luoräthanol, das bei 1oo bis 1o4 C Schmilzt.
Analyse: C1oH,cF_N0 = 259,27
| C | 22 | H | 5 | N % | |
| berechnet: | 6o, | 38 | 6,22 | 5 | ,4o |
| gefunden: | 6o, | 6 ,oo | ,49 | ||
Die Verbindung löst sich in der stöchiometrischen Menge
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- 1ο -
einer ο,1η Methansulfonsäurelösung. Durch Eindampfen isoliert
man das Methansulfonat dos 1-/T4-Piperidinyl)-phenyl/-2
, 2 , 2-trifluoräthanols.
Beispiel 5
Zur Herstellung von I0.000 Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht
von etwa o,45 g, die jeweils 25o mg 1-/4-(4-Morpholino)-phenyl7~2,2,2-trifluoräthanol
enthalten, verwendet ο man:
1-/4-(4-Morpholino)-phenyl7~2,2, 2-tri-
fluoräthanol 2,5oo kg
Weizenstärke o,65o kg
Maisstärke o,45o kg
Carboxymethylcellulose o,1oo kg
Äthylcellulose o,o5o kg
Calciumcarbonat 0,600 kg
Magnesiumstearat o,o5o kg
Kaolin o,21o kg
Für die Herstellung einer trinkbaren Suspension, die pro Dosiseinheit 2oo mg 1-^74-Hexamethylenimino)-phenyl/-2
, 2,2-trifluoräthanol enthält, verwendet man die folgenden
Bestandteile:
Wirkstoff o,2oo g
Saccharose 5 g
Sorbit 2,5o g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester o,o95 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester o,o25 g
Fruchtaromen o,oo5 g
Tragantgummi o,45 g
gereinigtes Wasser ad loo ml
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Für die Herstellung von I0.000 Suppositorien mit einem
Endgewicht von 2 g, die I00 mg 1-/74-Methylpiperazinyl)-phenyl7-2,2,2-trifluoräthanol
enthalten, verwendet man: Wirkstoff 1 kg
Gelber Farblack S o,65 g
Polyäthylenglykolstearat 11,5oo kg
Kakaobutter 7,5oo kg
Pharmakologische Untersuchung der in den erfindungsgemäßen
Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe.
a)__Akute_Toxizitat
Die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an 1o Mäusen des Stammes Swiss untersucht, denen
die zu untersuchenden Verbindungen auf oralem Wege in wachsenden Dosierungen gegeben wurden. Die Tiere wurden
während 8 Tagen beobachtet, worauf die eventuell vorhandenen toten Tiere ausgezählt wurden.
Die verabreichten Dosierungen erstreckten sich zwischen 800 mg/kg und 4 g/kg. In der Mehrzahl der Fälle waren
Mortalitäten erst oberhalb 1,5 g/kg festzustellen. Die mittlere letale Dosis liegt im allgemeinen bei etwa 2 g/kg.
Die antiinflammatorische Wirkung der Verbindungen der all
gemeinen Formel I wurde mit Hilfe des Carraghenin-Tests nach der von Winter beschriebenen Methode untersucht. Dazu
wurde das zu untersuchende Produkt in Suspension oder in Lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel an Gruppen von
jeweils 1o Ratten des Stammes Wistar, die zuvor nüchtern
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gehalten wurden, verabreicht. Eine halbe Stunde später wurde in den Sehenfächer der rechten Hinterpfote der Ratten
eine 1 %-ige Carragheenin-Lösung injiziert. Dann wurde das Volumen der Pfoten 3 Stunden nach der Injektion
im Vergleich zu der unbehandelten anderen Pfote gemessen. Die untersuchten Verbindungen der allgemeinen Formel
I wurden in Dosierungen zwischen 2o und 32o mg/kg verabreicht. Ganz allgemein liegt die Dosis, die eine
Verminderung des Volumens der entzündeten Pfote im Vergleich zu der normalen Pfote von 5o % bewirkt, bei etwa
15o mg/kg.
Wirkung
Die analgetische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I wurden mit Hilfe der von Hendershot beschrie benen (J. Expt. Pharm. Therap. 125 (1959) 237) Krampfmethode
nach der peritonealen Injektion von Phenylbenzochinon untersucht. Dazu verabreicht man 1o Mäusen des Stammes
Swiss auf intraperitonealem Wege eine Dosis von 1 mg/ kg Phenylbenzochinon. Vor dieser Injektion wurden den
Mäusen auf oralem Wege eine Lösung oder eine Suspension der zu untersuchenden Verbindung in einer Dosis zwischen
25 und 4oo mg/kg verabreicht. Die mittlere aktive Dosis, die die Anzahl der Krämpfe im Vergleich zu den Kontrolltieren,
die nur mit Phenylbenzochinon behandelt werden, um 5o % vermindert, liegt in Abhängigkeit von den Verbindungen
im Bereich von 5o bis 1oo mg/kg.
Unter den gleichen Bedingungen betragen die mittleren aktiven Dosierungen der Acety!salicylsäure etwa 15o mg/kg,
des Phenylbutanzons 14o mg/kg und des Diphenylpyramids etwa 1oo mg/kg.
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Die antipyretische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I wurde nach dem von J.J. Loux et coll. (Toxicology
and Appl. Pharm. 22 (1972) 672) beschriebenen Test untersucht. Bei diesem Test löst man durch subkutane Injektion
von Bierhefe eine hyperthermische Krise bei der Ratte aus.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden auf bukkalem Wege in Form einer Suspension in gummihaltigem Wasser
19 Stunden nach der Verabreichung der Bierhefe gegeben. Dann wurden die Temperaturen 1 bis 5 Stunden nach der
Verabreichung mit Hilfe einer Thermosonde gemessen. Die verabreichten Dosierungen erstreckten sich von 25 bis
2oo mg/kg. Die Temperaturänderungen liegen bei den Tieren, die lediglich mit Bierhefe behandelt werden, bei
etwa 2°C. Die behandelten Tiere zeigen nur eine beschränkte Steigerung der Temperatur, insbesondere 3 und 4 Stunden
nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindüngen. Die höchsten Dosierungen führen zu einer Rückkehr
zur Anfangstemperatur der Tiere.
Man verabreicht einer weiteren Gruppe von Tieren unter den gleichen Bedingungen eine wäßrige Suspension von
Paracetamol in Dosierungen von 5o bis 5oo mg/kg. Die nützliche Dosierung ist im wesentlichen doppelt so groß
wie die der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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Claims (5)
1. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch g e k e η η
zeichnet , daß sie aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I
"3
R und R jeweils Wasserstoffatome,
Y eine Gruppe der Formel -CH-, eine Gruppe der Formel ^N-R (worin R für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare
Alkylgruppe steht), ein Sauerstoffatom
oder eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, η und n1, die gleichartig oder verschieden sein können,
Zahlen mit Werten von 2 oder 3 und Z" ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom
bedeuten,
"Io in racemischer oder optisch aktiver Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure als Wirkstoff und inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
"Io in racemischer oder optisch aktiver Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure als Wirkstoff und inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
2. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie einen weiteren
Wirkstoff mit synergistischer oder ergänzender Wirkung enthalten.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie
als Wirkstoff 1-/4-(4-Morpholino)-phenyl/-2,2,2-trifluoräthanol
enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie
als Wirkstoff 1-/4-(4-Methylpiperazinyl)-phenyV-2,2 , 2-trifluoräthanol
enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprücher. 1
oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß dor
Gohait- ac-r Verbindung der r. 1 1 ::·-·: einen Formel I1 in äcr
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