DE2826462A1

DE2826462A1 - Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaere zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2826462A1
Application number: DE19782826462
Authority: DE
Inventors: Jean Bowler
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1977-06-16
Filing date: 1978-06-16
Publication date: 1979-01-04
Also published as: ZA783071B; FR2394515B1; AU3681578A; GB1582853A; AU520150B2; NZ187399A; CA1088929A; FR2394515A1

Description

PATENTANWALT C\ 1 B JIJN! 1978

ÜR. RICHARD KNEISSL **

Widanmayerstr. 46

D-8000 MÜNCHEN Tel. 089/295125.

Mappe 24484

ICI Case PH. 29612

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Prostanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und Veterinäre

Zusammensetzungen

Priorität: 16. Juni 77 - Großbritannien

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BESCHREIBUNG:

Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostanderivate und insbesondere auf neue 4-Prostanderivate nit einer hohen luteolytischen Aktivität. Die neuen Verbirdungen eignen sich deshalb als Kontrazeptiva oder zur Beeinflussung des Qstruszyklusses bei Mansch und Tier. Die Verbindungen kör.nen auch zur Einleitung vor. Geburtswehen oder zun frühen Abbruch einer Schwangerschaft oder aber als Hypotensiva, zur Erleichterung eines Bronchospasmus oder zur Inhibierung der Magensäureproduktion verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind also Prostanderivate der Formel:

worin

)_n.CHR¹R²

oder

steht und R für ein

Carboxyradikal oder ein C-.. „-Alkoxycar bony Ir adikai steht oder

:ur

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steht und R für ein Hydroxymethyl- oder C_9-1„-Alkoxymethylradikal steht, R , R und R _r welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstcffatom oder ein C, _-Alky!radikal stehen, X für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, Y für ein C, ,--Alkylenoxyradikal steht, dessen Sauerstoffatom an R^D gebunden ist, R^ für ein Phenyl- oder Naphthyiradikal steht, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere der Substituenten: Halogenätome, Nitroradikale und C, „-Alkvl-,-Alkoxy- und "Halogencalkylracikale substituiert sein kann, und η für eine Zahl von 1 bis 4 steht, wcbei für diejenigen Verbindüngen, worin R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze eingeschlossen sind.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein C- -«-Alkoxycrarbonylradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-f Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Decyloxycarbonylradikal _t insbesondere ein derartiges Radikal ir.it 2 bis "-Ohlenstoffatomen und ganz besonders ein Methoxycarbonylradikal. Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein C_2--I₂" filkoxymethylradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxymethyl-, Athaxymethyl-r Butoxymethyl- oder Decyloxymethylradikal, insbesondere ein derartiges Radikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.

7 3 4

Bin geeigneter Wert für R , R- und' R , wenn sie für ein C> ,--Älkylradikal stehen, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl·-, Propyl-, Butyl- cder Pentylradikal, insbesondere ein Methyl- oder Äthylradikal und ganz besonders ein Methy!radikal^

η ist vorzugsweise 1 ader 2-

Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein C, [.-Alkylenoxyradikai steht, ist beispielsweise ein Methylenoxy-, Äthylen-

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oxy-, Trimethylenoxy-, Äthylidenoxy-, Isopropylidenoxyf-C(CH₃) S)-J, Propylidenoxy-, 1-Msthylpropylidenoxy-/"-C(CH₃) (C₂H₅) .0-7 oder 1 -Äthylpropylidsnoxy- [-Z (02H₅) ₂·°"7 -Radikal, insbesondere ein Mathylenoxy- cder Isopropylxdenoxy· radikal.

Ein geeigneter Halogensubstituent in R^ ist beispielsv/eisa ein Chlor-, Fluor-, Brom- cder Jodaton, insbesondere ein Chlora'tom; ein geeigneter C__-Alkvl- oder -Alkoxvsubstituent xn "R" ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Methcxy- oder Äthoxyradikal; und ein geeigneter C₁__t.-rlalcgencalkylsubstituent xn R~" ist beispielsweise ein Chioroal^cyl- oder Fluoroalkylradikal, wie z.B. ein Trifluoroniethylradikal. Bevorzugte vierte für R enthalten nicht mehr als 2 Substituenten.· Besondere Werte für R⁵ sind Phenyl-, Chiorophenyl-, inr.bosorritire 3-Clilorophc-nyl-, und Trifluororr.ethylphenyl-, insbesondere 4-TrifluorOT_tethylphenyIradikale.

Ein «eelqnites pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Salz ist beispielsweise ein Ammoηium-, Alkylammonium- (mit 1 bis 4 Cj_ -Alkylradikalen), Alkanolammonium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) oder Alkalimetallsaiz, beispielsweise ein Ammonium-, Triäthylarrmcniun-, A'thanoiammonium-, Diäthanoi ammonium-. Natrium- cder Kaliumsalz.

Es ist ersichtlich, daß die neuen erfindungsgemäßen Prostanderivate der Formel I mindestens 3 asymmetrisch substituierte Kohlenstoff atome enthalten, när.lich die beiden Kohlenstoff atome, über "welche die Seitenketten an den Ring gebunden sind (die relative Stereochemie an diesen beiden Stellen ist in der Formel I festgelegt) und das Kohlenstoffatom der Gruppe -CR (OR )- in der unteren Seitenkette. Zusätzlich können auch die Kohlenstoffatome 2, 9 und 11 asymmetrisch substituiert sein, so daß es klar ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in racemischen und in optisch aktiven Formen existieren können. Es ist darauf hinzuwei-

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sen, daß die nützlichen biologischen Eigenschaften einer racemischen Verbindung, die aus I und ihrem Spiegelbild besteht, in verschiedenem Ausmaß in den optischen Isczr.eren vorliegen kennen und daß die vorliegende Erfindung sich auf Racemate und auf jede optisch aktive Form bezieht, welche die gleichen nützlicher. Eigenschaften auf v/eisen. Es ist allgemein bekannt, wie optisch aktive Forir.an erhalten und ihre biologischen Eigenschaften bestimmt werden können. Es ist außerdem, darauf hinzuweisen, daß sich die Erfindung auf beide C-I5-Epinere bezieht, d.s. also die Epimere an dem -CR (OR )-Kohlenstoffatom in der unteren Seitenkette .

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Prostanderivaten mit einer hohen luteolytischen Aktivität umfaßt Verbindungen der Formel I, worin R für ein Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Xethoxymethyiradikal steht, R , R-⁵ und R⁴, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal stehen,

für

steht, X für ein trans-Vinylenradikal steht, Y für ein Methylenoxy- oder Isopropylidenoxyradikal steht, η für 1 steht und R die oben angegebene Bedeutung besitzt und insbesondere für ein Phenylradikal, ein Halogenophenylradikal, beispielsweise ein Chlorophenylradikal, oder ein Halogsnoalkylphenylradikal, beispielsweise ein Trifluoromethylphenyiradikal, und ganz besonders ein Phenyl-, 3-Chiorophenyl- oder 4-Trifluoromethylphenylradikal steht. Bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Gruppe sind ^Λ 6-(4-Chlorophenoxy)-9CX, 11 β , 1 5Ot--tr ihydroxy-1 7,18,19, 2C-tetranor-4-cis , 1 3-trans-

809881/0929 ORIGINAL INSPECTED

prostadiensäure-^.ethylester, 16- n-Chloropher.oxy) 9α, 11 β , 1 5-trihydroxy-1 7,18,19, 20-tetranor-4-cis , 1 3-trar_sprostadiensäure uric. 1 6- (S-Chlorcphencxy) -^Λ 7 ,1 3 ,1 ? ,2C-te-ranor-4-cis, 1 3-trans-prc 3t^dien-1 , ?o:," 13,¹I-ä-tetr^ol.

Die neuen, erfindungsgenäßen P?.~O3tsir.derivat3 können cv.rch in der Technik an sich bekannte Verfahren zur Herstellung ve η chemisch analcaen Verbindur.cen hercrestell" vr:"dc?r. 3o~

:ornsn der Errinlunr voraeoThic.Jen, v;obei R , P.^D, r., X und Y die oben angegebenen ] sofern nichts anderes angegeben ist:

P.^D, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

(a)Zur Herstellung der Verbindungen, worin

HO

für

steht und R für ein Wasserstoffatom steht, kann eine Ve: bindung der Formel:

'X-CHCCfJ)-YR⁵

worin R⁶ für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal steht und R für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein C^^-Alkylradikal steht, hydrolysiert werden, beispielsweise mit eine: Säure, wie z.B. Essigsäure.

(b) Zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein AIkoxycarbonylradikal steht, kann das entsprechende Prostar.de-

809881 /0929 'NSPECTED '

rivat der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem C, .. .,-Diazoalkan oder kann ein Salz dieses Prostanderivats πι it eines C₁ _.. ,,-Alkylhv.Iogenid, wie z.B. einem Alkyljodic oder Alkyibrc~id_r umgesetzt werden.

1 (.c^ Zur Herstellung vcr. Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht ur.d

steht, kann ein entsprechendes Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbony!radikal steht, reduziert werden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid.

(d) Zur Herstellung von Verbindungen, worin

für

oder

steht und R für ein Alky!radikal steht, kann eine Verbindung der Formel:

worin R für ein C_{9 11}-Alkoxycarbonylradikal oder ein Tri-

(C^ _c-alkyl)silyloxvcarbonyl-Radikal steht und R für sin

8098 81/0929 ORIGINAL INSPECTED

C, --Alkyl- oder Tri(C.^-alkyl)silyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, oxydiert werden, beispielsweise nit Chromtrioxid/Pyridin-Konplex oder Jones'schem Reagenz (Chromsäure in Aceton), worauf nötigenfalls die schützenden Silyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Gruppen durch Behandlung des erhaltenen Produkts mit einer Säure abhydrolysiert v/erden.

(e) Zur Herstellung von Verbindungen, worin R" für ein AI-kylradikal steht, kann das entsprechende Prostanderivat der

4
Forir.el I, worin R für ein '.'asserstcffcLtom steht, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einer. Alkyljodid, in Gegenwart von 1 molekulare" Anteil einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umgesetzt werden.

(f) Zur Herstellung von Verbindungen, worin

steht, kann das entsprechende Prostanderivat der Formel I, worin

für

steht, entwässert werden, beispielsweise mit einem substituierten Carbodiimid in Gegenwart eines Kupfersalzes als Katalysator, wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid.

(g) Zur Herstellung von Verbindungen, worin

^für

HO

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steht und R für ein Alkylradikal steht, kann ein Silylderivat der Formel:

worin R für ein TrI(C₁ --alkyl)silyloxy-Radikal steht,

3 11

R für ein C.^-Alkylradikal steht und R für ein Tri-(C .--alkyl) sxlyloxycarbonyl-, Tri (C, ,--alkyl) silyloxyraethyl-, C_?-1ρ-Alkoxycarbonyl- oder C_?-1„-Alkoxymethy!radikal steht, mit einer Säure hydrolysiert werden.

(h) Zur Herstellung von Verbindungen, worin

HO* für

steht, R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht, kann eine Verbindung der Formel:

.(CH₂)_nCHR-

U 2

U j · in

? 1 5
worin R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen

1
besitzen, R für ein Carboxy- oder C₀ _-Alkoxycarbony1-

12 3

radikal steht, R für ein Wasserstoffatom (wenn R ein A] kylradikal ist) oder ein Carbonsäureacylradikal, wie 2.B. ein Acetyl-, Benzoyl- oder p-Phenylbenzoy!radikal (wenn R"

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1 3

ein Wasserstoffatom ist), steht un3 R für ein Carbonsäureacylradikal, wie z.B. ein Acetyl-, Eenzoyl- oder p-Phenylbenzoylradikal, steht, ir.it Alkali hydrolysiert veraer..

(i) Zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht und

.tür

steht, kann ein Lactol der Formel:

VI

a.CR⁵(0R^).YR⁵

mit einem (3-Carboxypropyl)triphenylphosphoniumsalz der For-

mel Ph₃P.(CH₂)₂CHR .COOH.Z , worin Z für ein Anion, beispielsweise ein Brcrr.id, steht, in Gegenwart einer starker. Base umgesetzt werden.

(j) zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal stehe, kann eine entsprechende Verbindung der

1
Formel I,. worin R

drolysiert werden.

1
Formel I,. worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, hy-

Ein Ausgangsmaterial der Formel II kann dadurch hergestellt werden, daß man das bekannte Lactol VII mit Methyltriphenylphosphoniumbromid in Gegenv/art einer starken Base umsetzt, wobei das Allylderivat VIII entsteht, das mit 2,3-Cihydropyran behandelt wird, wobei das Tris(tetrahydropyran-2-yl)-Derivat IX entsteht. IX wird mit Eoran in Gegenwart von al-

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kaiischem HO umgesetzt, wobei der primäre Alkohol X entsteht. Der primäre Alkohol X wird mit Collins' schein Reagenz zum Aldehyd XI oxydiert, welcher in Gegenwart einer starken Base mit einem Triphenylphosphoniumbronidderivat, Ph₃P⁺.(CH₂)_nCHR²CCOH.Br~, einer Wittig-Reaktion unterworfen wird, wobei das gewünschte Ausgangsrtiaterial der Formel II erhalten wird, worin X für ein trans-Vinylenradikal steht und R^; für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht.

Ausgangsrr.ateriaiien der Formel II, worin X für ein Äthylenradikal steht, können durch eine Reaktionsfolge hergestellt v/erden, die der oben beschriebenen ähnlich ist, wobei jedoch vom entsprechenden bekannten gesättigten Lactol anstelle des ungesättigten Lactols VII ausgegangen wird.

Das Ausgangsmateriai der Formel III kann durch selektive Silylierung des entsprechenden Prostanderivats der Erfindung, worin

HO,

für

steht, mit beispielsweise einem Tri (C, --alkyl)silylamid, wie z.B. Diäthylaminodimethyl-t-butylsilan, erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel IV kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin

KO. für

HO

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ο,-

VII * VIII

THPO

TKPO

IX

TKPO

TKFO

XI

CKO

CH(O.THP).YR⁵

TKPO

II

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steht und R für ein Wasserstoffatom steht,,dadurch erselektiv halten werden, daß man diese Verbindung'mit 1 Äquivalent Jones'schem Reagenz zum Keton XII oxidiert, &_as _mj_t einem Überschuß eines Silylierungsmittels, wie z.B. TrI(C.,.-alkyl)silylamid, behandelt wird, um die C-9- und C-11-Hydroxyradikale und das ggf. anwesende Carboxyradikal zu schützen, wobei das Silylderivat XIII erhalten wird. Das SiIy!derivat XIII wird dann mit C₁__c.-Alkylmagnesiumhalogenid zum gewünschten Ausgangsmaterial IV umgesetzt.

10

"7*

SC. CCYR

XII

(CK₂)_nCHR²R^1:L

X. CO.YR-

XIII

-7*

Das Ausgangsmaterial der Formel V kann dadurch erhalten werden, daß man das bekannte Acetal XIV mit einem Säurechlorid, R Cl, in Pyridin umsetzt, wobei das geschützte Acetal XV entsteht, das dann mit Boran und alkalischem Wasserstoffperoxid zum Alkohol XVI umgesetzt wird. Der Aiko-

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hol XVI wird nit Collins'schem Reagenz zum Aldehyd XVII oxidiert, und der Aldehyd XVII wird mit einem Phospho-

1 2

niumsalz, Ph.,P (CH₂) ₂CHR R _f in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei das Olefin XVIII entsteht, das selektiv hydrolysiert wird, beispielsweise mit konzentrierter Salzsäure und 2 % (V/V) Isopropanol in Chloroform, um den Hydroxyaldehyd XIX herzustellen. Der Kydroxyaldehyd XIX wird mit einem Phosphonatreagenz, (CH-O) ^PC .CE₂CO. YR"¹, behandelt, wobei ein Ξηοη XX entsteht, und das F.non XX v.'ird nit einem Meerwein-Ponndorf-Reagenz zun Diol XXI reduziert, ?/elches durch Reaktion mit Azoaicarbonsäure-diäthylester, Triphenyiphosphin und einer Carbonsäure, R OK, zurr. Aus-

12 13 gangsmaterial V epimerisiert wird (R = R = Carbonsäure-. acyl, X = trans-Vinylen).

Ausgangsmaterialien der Formel V, worin R für ein Alkylradikal steht, können dadurch erhalten werden, daß man das Enon XX mit Dihydropyran umsetzt, wobei ein Tetrahydropyranyläther entsteht, oder mit einem Sxlylierungsmittel umsetzt, wobei ein Silyläther XXII entsteht, der mit einem Grignard-Reagenz R MgBr behandelt wird, so daß ein Enol XXIII entsteht. Hierauf wird die schützende Tetrahydropyranyl- oder Trxalkylsilylgruppe abhydroiysiert, worauf das Diol XXIV in der oben beschriebenen Reaktion epimerisiert wird, wobei ein

"■ 2 13

Ausgangsmaterial V (R = Wasserstoff, R = Carbonsäureacyl, X = trans-Vinylen) erhalten wird.

OR¹?

O. THP

XIV XV

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:thp

'3'2

XVI

13

CTH?

XVII

CKD

.CE(OCH,)

3 2

XVIII

(CF

XIX

XX

(CK₀) .CKR¹R² 2 η

CK(OK).YE⁵

XXI

V(R

= Carbonsäureacyl, X = trans--Vinylen)

THP = .Tetrahydropyran-2-yl

Entsprechende Ausgangsmaterialien V, worin X für ein Äthylenradikal steht, können dadurch erhalten werden, daß man die Reduktion des Enons XX mit Natriumborohydrid anstelle eines Meerwein-Ponndorf-Reduktionsmittels ausführt.

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OR

OP/

CR

\(CH_n)

XXII

XXIII

CE⁵(OH).YR⁵

XXIV

12

12 13
^ V (R = H₃ R = Carbonsäureacyl, X = trans-Vinylen)

R = Tetrahydropyran-2-yl oder Trialkylsilyl.

Das Ausgangsmaterial der Formel VI kann aus den. bekannten Bis(tetrahydropyranyl)-Derivaten XXV erhalten werden, und zwar durch Umsetzung derselben mit einem (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumsalz in Gegenwart einer starken Base, wobei ein Olefin XXVI entsteht, das bei Behandlung mit Salzsäure/Kaliumchlorid-Puffer in Methanol bei pH 2 eine Verbindung XXVII ergibt. Weitere Behandlung der Verbindung
XXVII bei pH 1 mit Saizsäure/Kaliumchlor'id-Puffer in Tetrahydrofuran entfernt die schützende Methylgruppe, wobei das gewünschte Lactolausgangsmaterxal VI entsteht.
OH

or

OCK.

THP.

X. CH ( 0. TH?) . YR³ THP .'0

ίΡ6⁷9881/0929

XXVI

VI

X.CH(OH).YR

XXVII

Es wird darauf hingewiesen_r daß natürlich ein optisch aktives erfindungsgemäßes Prostanderivat dadurch erhalten
werden kann, daß man entweder das entsprechende Racemat
trennt oder daß man ein geeignetes Ausgangsmaterial oder
anderes Zwischenprodukt bei der obigen präparativen Reaktionsfolge trennt.

Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen
Prostanderivate luteolytische Eigenschaften.. Insbesondere sind sie als luteolytische Mittel mehr aktiv und als Stimulanzien für die glatte Muskulatur weniger aktiv als die natürlich vorkommenden Prostaglandine. So ist beispielsweise 1 6- (4-Chlorophenoxy) -9a, 11 ß , 1 5oc-trihydroxy-1 7,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester als luteolytisches Mittel bei Hamstern (subkutane Dosierung) annähernd lOOmal so aktiv wie natürliches Prostaglandin-F^oc,
besitzt aber annähernd nur 1/20 der Stimulierungsaktivität auf die glatte Muskulatur.

Wenn ein erfindungsgemäßes Prostanderivat für die Einleitung von Geburtswehen verwendet wird, dann wird es in der gleichen Weise verwendet, wie es für das natürlich vorkommende Prostaglandin E₂ bekannt ist, d.h. also, durch Verabreichung einer sterilen im wesentlichen wäßrigen Lösung, die 0,01 bis 10 ug/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 pg/ml, der Verbindung enthält, durch intravenöse Infusion oder durch

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transzervikale extraamniotische oder intraamniotische Infusion, bis die Geburtswehen einsetzen. Auch können für diesen Zweck die erfindungsgemäßen Prostanderivate gemeinsam oder gleichzeitig mit einem Uterusstimulans, wie ζ.3. Oxytocin, in der gleichen Weise verwendet werden., wie es für die Verwendung des natürlichen Prostaglandins in Kombination oder gleichzeitig mit Oxytocin für die Einleitung von Geburtswehen bekannt ist.

Gewisse Verbindungen, einschließlich solcher Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht, sind besonders effektiv, wenn sie oral dosiert werden. Wenn ein erfindungsgemäßes Prostanderivat für die Kontrolle des östruszyklusses bei Tieren, wie z.B. bei Rindern und Pferden, verwendet wird, dann wird es in der gleichen Weise verwendet, wie es für die bekannten Prostaglandxnderxvate Cloprostencl und Fluprostenol für diesen Zweck üblich ist. Die Verbindungen können für diesen Zweck in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z.B. Gonadotrophin vom Serum von trächtigen Stuten (PMSG = pregnant mare serum gonadotrophin) oder menschliches chorionisches Gonadotrophin (HCG = human chorionic gonadotrophin), verwendet werden, um das Einsetzen des nächsten Zyklusses zu beschleunigen.

So wird also gemäß der Erfindung weiterhin eine pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung vorgeschlagen, die ein Prostanderivat der Formel I gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.

Die Zusammensetzungen können eine Form aufweisen, die für orale Verabreichung geeignet ist, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, die für Inhalation geeignet ist, wie z.B. Aerosols oder versprühbare Lösungen, die für Infusion geeignet ist, wie z.B. sterile, im wesentlichen wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder sie können die Form von Sup-

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positorier. oder Pessaren aufweisen, welche sich für anale oder vaginale Anwendung eignen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden und herkömmliche Exzipienzien enthalten.

Die erfxndungsgemäßen Zusammensetzungen besitzen vorzugsweise die Forn von Tabletten, Kapseln oder im wesentlichen wäßrigen sterilen Lösungen. Besonders bevorzugte Zusarnmsnsetzungen sind im wesentlichen wäßrige sterile Lösungen, die 25 bis 150 pg/iüi, vorzugsweise 25 bis 75 pg/ml, aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In allen Beispielen beziehen sich die Rp-Werte auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck in Darmstadt geliefert werden. Die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz unter UV-Bestrahlung oder durch Aussetzen an Joddainpf oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer(IV)-cünmonium-nitrat in Schwefelsäure und Erhitzen sichtbar gemacht. Organische Lösungen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 78 mg 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9ct,11ß, 15atris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure in 1,2 ml trockenem Methanol wurden 116 μΐ einer 1%igen (G/V) Lösung von Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt. 3 Tropfen Pyridin wurden zugegeben, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit 40 mi Diäthylather extrahiert und aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriuinbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen- Abdampfen des Lösungsmittels ergab

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1 6- (3-Chlorophenoxy) -SOL, 1 iß, 15<2—trihydroxy-17,18,19,20-•tetranor-4-cis,13-trans-prostsdiensäure-methylester. Reinigung durch Dünnschichtchron-atograf ie auf Silicagelplatten unter Verwendung von 3 % (V/V) Essigsäure in Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel ergab die reine Verbindung, R„ = 0,2. Das NMR-Spektrum in deuterierte^i Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (O-Werte):

6,85-7,3, Multiplet, 4 aromatische Protonen

5,1-5,05, Multiplet, 4 aromatische Protonen

3,9-4,5, Multiplet, 5H, -CH-O-

3,62, Singlet, 3K, Methylester.

Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats zeigte (M-CH₃)"¹" = 639,2761 (berechnet für C₃₃H 2 639,2756)..

Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranyläther) kann wie folgt erhalten werden:

536 mg fein pulverisiertes Methyl tr iphenylphosphoniumbroir.id wurden unter Vakuum 1 st getrocknet und dann in 1_f5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Zu dieser Lösung wurden 0,625 ml einer 2 m Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dirr.ethylsulfoxid zugegeben, worauf sich der Zusatz von 254 mg 4ß-/~4-(3-Chlorophenoxy) -30t- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 -trans-butenyl/-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5ß-(tetrahydropyran-2-yioxy)cyclopenteno/b/furan in einem Gemisch aus 2,5 ml Dime thy I-sulfoxid und 1 ml Toluol anschloß. Die Lösung wurde 2 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 1 ml Wasser und 5 ml Diäthyläther geschüttelt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und 6mal mit 2 ml Diäthyläther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf 80 g Silicagel

8 0 9 8 81/a&2 9

chromatografiert. Elution mit 50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol ergab das Allylderivat, 2Oc.-Allyl-3ß-/"4- (3-chlorophenoxy) -3<2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 -trans-buteny]_7-4ß-(tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopentan-icx-ol, R„ = 0,5 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol).

Zu einer Lösung von 212 mg des Allylderivats in 4,2 ml Methylenchlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend 192 pl umdestilliertes 2,3-Dihydrcpyran und 84 pl einer 1%igen (G/V) Lösung von wasserfreier ToIuol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben. Kach 10 min wurde 1 Tropfen Pyridin zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 20 rnl Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab den Tris(tetrahydropyranylather), 2α-Allyl-3ß-/~4-(3-chlorophenoxy) -3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) 1 -trans-butenyl/-1 Ct, 5ß-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopentan, R_F = 0,6 (25 % (V/V) Äthylacetat in Toluol).

Zu einer Lösung von 59 mg des Tris(tetrahydropyranyläthers) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter einer Argonatmosphäre bei O⁰C 80 pl einer 1 m Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 st wurden 0,16 ml Wasser, 0,16 ml 1 η Natriumhydroxidlösung und 0,4 ml 30%iges (G/V) Wasserstoffperoxid aufeinanderfolgend zugegeben, worauf das Gemisch 30 min bei O⁰C gerührt wurde. Das Reaktionsgeir.isch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und 4mal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit verdünnter Natriumsulfitlösung, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei der primäre Alkohol, 3- {2ß-/4- (3-Chlorophenoxy) -3<2-(tetrahydrcpyran-2-yloxy) -1-trans-butenyl/-3ß ,5CL-Ms (tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopent-1a-yl]propanol, R_F = 0,3 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten wurde.

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Eine Lösung von 119 ng des prir.ären Alkohols in 2 ml Methylendichlorid wurde zu 3,1 nl einer gerührten 0,5 r. Lösung von Collins'schem Reagenz zugegeben. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf eins Kolonne von 14 g Magnesiumsilicat ("Florisil", eingetragenes Warenzeichen) aufgeschüttet und mit 20 % (V/V) Äthyiacetc.t in Methylendichlorid eluiert, wobei der Aldehyd, 3-{2ß-/"4-(3-Chlcrophenoxy) -3cc- (tetrahydropyran-2-ylcxy) -1 -trans-buteny 17-33 , 5^-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopent-ioi-ylj-propionaldehyd, Ρ._ρ = G, δ (5C % V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten wurde.

320 mg fein pulverisiertes (3-Carboxypropyl)triphenyiphcsphoniumbromid wurden unter Vakuum 1 st auf 100°C erhitzt. Der evakuierte Behälter wurde mit einer trockenen Stickstof fatmosphäre gefüllt, der Feststoff wurde in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 0,75 nl einer 2 πι Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid zugegeben, worauf sich der Zusatz einer Lösung von 112 mg des oben beschriebenen Aldehyds in einem Gemisch aus 5 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml Toluol anschloß. Die Lösung wurde 3 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 40⁰C abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2 ml Wasser geschüttelt und 5mal mit 10 ml Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 η wäßriger Oxalsäure auf pH 3-4 angesäuert und 5nal-mit je S ml eines Gemischs aus gleichen Teilen Äther und Petroläther (Kp 40-6O⁰C) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Säure, 1 6-(3-Chlorophenoxy)-9Ct, 11ß , 1 50!- tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure, R^ = 0,5 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol).

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- 31 -

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 32 rag 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9ol, 11ß, 1 5<X-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-raethylester in 1 ml Diäthyläther und 1 ml Tetrahydrofuran wurden 28 ir.g Lithium-aluninium-hydrid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt, das überschüssige Hydrid wurde durch Zusatz von 0,5 ml Wasser zerstört, und das Genisch v;ur·*} mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedanapf t, wobei 1 6- (3-Chlorophenoxy) 17,18,19,2O-tetrancr-4-cis , 1 3-trans-prostadien-1 , 9a, 11 ß , 1 5CX-tetraol, R_p = 0,3 (5% (V:V) Methanol in Äthylacetat) erhalten wurde.

Das NMR-Spektrum in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (5-Werte):

6,8-7,4, breites Multiplet, 4H, aromatische Protonen 5,3-6,05, breites Multiplet, 4H, olefinische Protonen 3,2-4,5, breites Multiplet, 7H, -CH-O- + 4 austauschbare Protonen.

Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats zeigte M⁺ = 698,3425 (berechnet für C₃₄H₆₃ClO₅Si₄ = 698,3441).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 12 mg 1 6-(3-Chlorophenoxy)-9 α, 11ß ,15α-trihydroxy-17,18,19,2O-tetrancr-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester in einem Gemisch aus 1,37 ml Methanol und 0,273 ml Wasser wurden 0,273 ml einer 1 m Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger Oxalsäure auf pH 4,5 angesäuert und mit 40 ml Äthylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9 ct_f11ß ,1 5«·-

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trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure, R_p = 0,3 (5 % (V/V) Essigsäure in Äthylacetat)_ferhalten . Das ITMR-Spektrum in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (ό-Werte):

6,85-7,3, breites Multiplet, 4H, aromatische Protonen 5,2-6,0, breites Multiplet, 4H, olefinische Protonen 3,9-4,5, breites Multiplet, 5H_r -CrI-O- + 4 austauschbare Protonen.

Das Massenspektrum des iris (trimethylsilyl) -Derivats zeigte (M-CH₃)* = 697,29966 (berechnet für C₃₃H₅₈ClC₆Si₄ = 697,29991).

Beispiel 4

16-(3-Chlorophenoxy)-9a,11ß,15atrihydroxy-17,18,19,20-tetranor-

4-cis,13-trans-prostadiensäure 0,003

Katriumphosphat B.P. 2,90

Saures Natriumphosphat B.P. 0,30

Für Injektionen geeignetes Wasser auf 100

Das Katriumphosphat B.P. wurde in ungefähr 80 % des Wassers aufgelöst, worauf das Prostadiensäurederivat zugegeben wurde, nachdem dieses gelöst war, wurde das saure Natriumphosphat B.P. zugegeben. Die Lösung wurde mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen gebracht, und der pH wurde auf 6,7 bis 7,7 eingestellt. Die Lösung wurde zur Entfernung von teilchenförmigen Stoffen filtriert, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.

Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostanderivats ersetzt v/erden.

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Beispiel 5

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das Natriumphosphat B.P. und das saure Natriumphosphat B.P. weggelassen wurden. Es wurden Ampullen erhalten, die eine sterile wäßrige Lösung von 16-(3-Chlorophenoxy)-9a, 11ß,15a-trihydroxy-17,18,19,20-pentanor-4-cis,12-transprostadiensäure enthielten. Sie können in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 verwendet v/erden.

Das Prostadiensäurederivat kann durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats ersetzt werden, wobei andere sterile Lösungen entstehen.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE:

steht und R für ein Hydroxymethyl- oder C_9-1„-Alkoxymethylradikal steht, R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein C, ₅~Alkylradikal stehen, X für ein Äthylenoder trans-Vinylenradikal steht, Y für ein C.,_₅-Alkylenoxyradikal steht, dessen Sauerstoffatom an R gebunden ist, R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere der Substituenten: Halogenatome, Nitroradikale und C, „-Alkyl-,-AIk-

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ORIGINAL INSPECTED

oxy- und-Halogenoalkylradikale substituiert sein kann, und η für eine Zahl von 1 bis 4 steht, wobei für diejenigen Verbindungen, v/orin R' für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze eingeschlossen sind.

Prostanderivate nach Anspruch 1, worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Methcxymethyl-, Äthoxyrr.ethyl-, Butoxymethyl- oder Decyloxymothylradikal steht, R , R und R jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentyiradikal stehen, η für 1 oder 2 steht, X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, Y für ein Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, Äthylidenoxy-, Isoprcpylidenoxy-, Propylidenoxy-, 1-Methylpropylidenoxy- oder 1-Äthylpropylidenoxyradikal steht und R° für ein Phenyi- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert oder durch ein oder nehrere der Substituenten: Chlor-, Brom-, Jod-und Fluoratome und Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äth-Oxy-, Chloroalkyl- oder Fluoroalkylradikale substituiert sein kann, sowie die Ammonium-, Alkylanunoniura-(mit 1 bis 4 C₁__c.-Alkylradikalen) , Alkanolammoniun-(mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) und Alkalimetaiisalze davon.

Prostanderivate nach Anspruch 1 oder 2, worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradi-

9 1 4

kai steht, R^, R und R jeweils für ein /fasserstoffatom oder ein Methylradikal stehen, X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, η für 1 oder 2 steht, Y für ein Methylenoxy- oder Isopropylidenoxyradikai steht und Y für ein Phenyl-, Chlorophenyl- oder Trifluoromethy!radikal mit nicht mehr als 2 Substituenten steht

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4. Prostanderivate nach Anspruch 3, worin R für ein 3-Chlorophenyl- oder 4-Trifluoromethylphenylradikal steht.

5. Prostanderivate nach Anspruch 1, worin R für ein Carb oxy-,· Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Kethoxymethylradikal steht, R , R und R⁴, welche gleich -oder verschieden sein können/ jeweils für ein Wasserstoffatorn oder ein Methy!radikal stehen,

'' ' für

L·

steht, X für ein trans-Vinylenradikal steht, Y für ein Methylenoxy- oder Isopropylidenoxyradikal steht, η für 1 steht und R für ein Phenyl-, 3-Chlorophenyl- oder 4-Trifluoromethylphenylradikai steht.

Prostanderivate nach Anspruch 1, bei welchem es sich um die folgenden handelt: 1 6- (4-Chlorophenoxy) -9Qf, 11ß, 150£-trihydroxy-1 7 ,18,19 , 20-tetranor-4-cis , 1 3-transprostadiensäure-methylester, 16-(3-Chlorophenoxy)-90t, 1 iß , 1 5-trihydroxy-17,18,19, 20-tetranor-4-cis, 13-trans prostadiensäure oder 16- (3-ChlorQ>henoxy) -1 7 ,1 8,1 9 ,20-tetranor-4-cis,1 3-trans-prostadien-1 _r9cx, 11ß-15a-tetraol.

7. Prostanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, welche eine racemisene Form aufweisen»

8. Prostanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welche eine optisch aktive und luteolytisch aktive Form aufweisen.

9. Verfahren zur Herstellung der Prostanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

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(a) zur Herstellung von Verbindungen, worin

für

steht und R für ein Wasserstoffatom steht, eine Verbindung der Formel:

II

worin R für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal steht und R für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein C₁_₅~Alkylradikal steht, hydrolysiert;

(b) zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, das entsprechende Prostanderivat der Formel I, warin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem C.,., ^-Diazoalkan oder aber ein Salz eines solchen Prostanderivats mit einem C Alkylhalogenid umsetzt;

1-11

(C) zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethy!radikal steht und

für

steht, das entsprechende Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, reduziert;

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(d) zur Herstellung von Verbindungen, worin

für

h:

oder

steht und R für ein Alkylradikal steht, eine Verbin dung der Formel:

(CH₂)^CKR²R⁸

III

X.CR³(OR⁹).YR⁵

worin R für ein C_{9 11}-Alkoxycarbonylradikal oder ein Tri^C._₅-alkyl)silyloxycarbonyl-Radikal steht und R für ein C, ₅~Alkyl-, Tri (C₁ „-alkyl)silyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, oxydiert, worauf man nötigenfalls die Silylschutzgruppen durch Behandlung des so erhaltenen Produkts mit einer Säure abhydrolysiert;

4 (e) zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein Alkylradikal steht, das entsprechende Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von 1 molekularem Anteil einer starken Base umsetzt;

(f) zur Herstellung von Verbindungen, worin

für

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steht, das entsprechende Prostanderivat der Formel I, worin

rur

HO

steht, dehydratisiert;

(g) zur Herstellung von Verbindungen, worin

für

steht und R für ein Alkylradikal steht, ein Silylderivat der Formel:

ρ -i'-i

d η

X-CR³CCH)-YR¹³

JlQ

worin R
,3

für ein Tri (C₁__c--alkyl) silyloxy-Radikal steht, R^J für ein C, ,--Alkylradikal steht und R' für ein Tri-(C-g-alkyl)sxlyloxycarbonyl-, Tri(C.^-alkyl)silyloxymethyl-, C_3-1„-Alkoxycarbonyl- oder C_3-1^-Alkoxymethylradikal steht, mit einer Säure hydrolysiert;

(h) zur Herstellung von Verbindungen, worin

für

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- ν-

steht, R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal

steht und R für ein Wasserstoffatom steht, eine Verbindung der Formel:

(CH,,) CHR¹R²

worin R für ein Carboxy- oder C_9-1„-Alkoxycarbonylra-

12 3

dikal steht, R für ein Wasserstoffatom ( warn R ein Alkylradikal ist) oder ein Carbonsäureacylradikal

■J 1-3

(wenn R ein Wasserstoffatom ist) steht und R' für ein Carbonsäureacylradikal steht, mit Alkali hydrolysiert;

(i) zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht und

für

steht_r ein Laetol der Formel:

mit einem (3-Carboxypropyl)triphenylphosphoniumsalz

+ τ - der Formel Ph₃P.(CE₂)₂ ^CHR -COOH.Z , worin Z für ein

Anion steht, in Gegenwart einer starken Base umsetzt; oder

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-V-

(j) zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R¹ für ein Alkoxycarbonylradikal steht, hydrolysiert;

wobei R , R , R³, R , R"³, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes anweqeben ist.

10. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostanderivat nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

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