DE2856721A1

DE2856721A1 - Verfahren zur herstellung von cyclohex-3-en-1-onen

Info

Publication number: DE2856721A1
Application number: DE19782856721
Authority: DE
Inventors: Jun Benjamin C Clark; George L K Hunter
Original assignee: Coca Cola Co
Current assignee: Coca Cola Co
Priority date: 1977-12-30
Filing date: 1978-12-29
Publication date: 1979-07-12
Also published as: CH643227A5; JPS5498743A; GB2011413A; US4136119A; DE2856721C2; GB2011413B; JPS6223735B2; NL7812345A; FR2413351A1; ES476452A1; FR2413351B1

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

MOr Λ~η.

2Q.

Postanschrift / Postal Address Postfach 86O1O9. 8000 Mancher. 6S

Pienzenauerstraße 28

Telefon 983222

Telegramme: Chernindus München

Telex: CO) S23992

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THE COCA-COLA COMPANY Atlanta, Georgia, V. St. A.

Verfahren zur Herstellung von Cyclohex-3-en-l-onen

INSPECTED

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855 329

Die Erfindung betrifft ein allgemeines Verfahren zur Synthese bestimmter Cyclohex-3-en-i-one. Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens können beliebige Vertreter einer Gruppe von m-Menthenonen durch eine mit einer Lewis-Säure katalysierte Umlagerung von 2,3-Epoxycaran oder seiner theoretisch erhältlichen alkylsubstituierten Analogen hergestellt werden.

Terpene werden bekanntlich seit langem als Geruchsquellen in Duftstoffen eingesetzt. Wegen ihrer grossen Bedeutung für die Duftstöffindustrie wurden die Monoterpene mit der grundlegenden Summenformel ^(Ag gründlich untersucht. Zahlreiche solche Terpene und deren Alkohol-, Aldehyd-, Keton- und Esterderivate sind in der Literatur beschrieben. Die nachstehende Tabelle I veranschaulicht repräsentative Beispiele mit Literaturzitaten für Cyclohexenone, welche für die vorliegende Erfindung von besonderem Interesse sind.

TABELLE I Repräsentative Cyclohexenone

Strukturformel Literaturstelle

US-PS 2 918 495 O

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Fortsetzung TABELLE Ii

Strukturformel

Literatur stelle

Beilstein "Handbuch der organischen Chemie», E III Bd.VII, Seite 256

Stork et al., J. Am. Chem. Soc. 85 (1963), 207

Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 95 (1973), 1936-44; CA. 78:135394η

Konst. et al., Int. Flavours Food Addit. 6 (2) (1975),

US-PS 3 397 120

US-PS 2 619 504

US-PS 2"887 479

CH(OMe).

US-PS 3 560 571 US-PS 3 538 164

Gloor et al., HeIv. Chim. Acta 57(6) (1974), 1815-45; CA. 82:24283p

•0 Zimmerman et al., J. Am. Chem. Soc, 97 (1975), 5497-5507; CA. 83:i63382d

Me = Methyl, 0 = Phenyl

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/15

Fortsetzung TABELLE I:

Strukturformel

Literatur stelle

rxr

(R = Methyl oder Phenyl)

(R = i-(Diäthylamino)
propyliden)

Villorelli et al.. HeIv. Chim. Acta, 58(5) (1975), 1379-425; CA. 84:583036

Ficini et al., Tetrahedron Lett. (9) (1976), 679-82; CA. 85:204755

Kraus und Zartner, Tetrahedron Lett. (1) (1977), 13-16; G. Zartner, Dissertation, Universität Tübingen (1975).

Gemäss Tabelle I haben Kraus und Zartner die Verbindung
2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-1-on (MICO) hergestellt, wobei die Strukturaufklärung angeblich auf folgenden Daten beruht: NMR (Kernresonanz) in Tetrachlorkohlenstoff bei 6 Hz [welche ein 9-Wasserstoff-Dublett bei X = 8,98 (J = 6 Hz)
und ein Einzel-Wasserstoff-Multiplett bei T β 4,30
zeigt}; Massenspektrum (welches einen Peak für das Molekülion bei 152 zeigt) und IR-Spektrum (welches einen Carbonyl-Peak bei 1750 cm und einen äthylenischer Ungesättigtheit entsprechenden Peak bei 1645 cm zeigt).

Aus der US-PS 3 538 164 geht hervor, dass Limonen-1,2-epoxid

— 3 -

0 982 8/0 &12

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bei der Umsetzung mit Perchlorsäure in einem inerten Lösungsmittel Dihydrocarvon liefert und dass Dihydrocarvon leicht zu p-Menth-3-en-2-on gemäss folgendem Reaktionsschema isomerisiert wird:

HClO/

Gemäss US-PS 3. 560 571 ergibt 3,4-Epoxycaran (hergestellt aus 3-Caren und einer Persäure) bei der Umsetzung mit Lewis-Säuren (wie Zinksalzen) in einem Reaktionsmedium wie Benzol 4-Caranon und p-Menth-3-en-2-on gemäss folgendem Reaktionsschema:

Gemäss US-PS 3 814 733 lagert sich 2,3-Epoxycaran (l) bei der Einwirkung von Metatitansäure zu 1-Methyl-4-(i-methyläthenyl)-cyclohex-2-en-1-c|jJ. (2) wie folgt um:

H₃TiO₃

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Nach einem Bericht von OhIoff und Giersch, HeIv. Chim. Acta 51. (1968), 1328 führt die Epoxidierung von 2,3-Caren mit Eeressigsäure direkt nach Verseifung der Acetate zu 1-Methyl-4^(i-methyläthenyl)-cyclohex-2-en-1-ol (2) und seinem hydratisieren Derivat (3,) :

HO H

Eine jüngere Arbeit von Arate et al. (Tetrahedron Lett. (1976), 3861) ergab im Einklang mit früheren Resultaten, dass 2, 3-Epoxycaran durch Umlagerung ebenfalls 1 -Methyl-4-(imethyläthenyl)-cyclohex-2-en-1-ol (und höchstwahrscheinlich von diesem abgeleitete Alkohole und Kohlenwasserstoffe) liefert, wenn es in Gegenwart von festen Säuren und. Basen (wie SiO₂.Al₂O₅, Al₃O₃, FeSO^, TiO₂-ZrO₂ oder CaO) umgesetzt wird.. Andererseits liefert 3,4-Ep oxy car an (4) gemäss Arata et al. bei der Umsetzung mit denselben festen Säuren und Basen gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema in relativ hohen Ausbeuten ein Ringkontraktionsprodukt, d.h. den Aldehyd (5_) (zusammen mit Ketonen und Allylalkohol en, welche sich nahezu alle von einem Zwischenprodukt des Typs 6 ableiten könnten):

CHO

- 5 9B9828/0812

Untersuchungen von Joshi et al. [Tetrahedron 27 (1971), 475] und Settine et al. [J.Org.Chem. 32 (1967), 2910] haben ergeben, dass die genannten Ringkontraktionsprodukte auch bei einer ZnBr₂-Katalyse der 3,4-Epoxycaran-Umlagerung entstehen.

Gemäss einer Veröffentlichung von Arbuzov et al. [Doklady Akademii Nauk SSSR 204(5) (1972), 1115-1117] erhält man schliesslich durch Isomerisierung das 2,3-Epoxycaran mit Zinkbromid in Benzol die Verbindung 3 gemäss folgendem Reaktionsschema:

ZnBr„

Benzol

Obwohl es somit erwünscht wäre, 3-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-1-on (MICO) oder bestimmte Alkylderivate davon durch eine einstufige Synthese aus 2,3-Epoxycaran herzustellen, ist dem Stand der Technik eine derartige Methode fremd.

Erfindungsgemäss wurde nun gefunden, dass man 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-i-on (MICO) in einer Reaktionsstufe aus 2,3-Epoxycaran durch eine mit einer Lewis-Säure katalysierte Umlagerung in einem inerten organischen Lösungsmittel herstellen kann, indem man

a) das 2,3-Epoxycaran in einer ersten Teilmenge des Lösungsmittels zur Bildung eines ersten Reaktantengemisches löst,

b) die Lewis-Säure in eine zweite Teilmenge des Lösungs-

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mittels zur Bildung eines zweiten Reaktantengemisches einmischt und

c) das erste Reaktant en gemisch mit dem zweiten Reaktantengemisch während einer zur Bildung des gewünschten Ketons ausreichenden Zeitspanne vereinigt.

Es ist anzunehmen, dass bestimmte alkylsubstituierte Derivate von 2,3-Epoxycaran aufgrund einer entsprechenden Umlagerung analog substituierte Cyclohex-3-en-1-one ergeben.

Die Erfindung soll nun anhand der nachfolgenden detaillierten Beschreibung und repräsentativen Ausführungsbeispiele erläutert werden.

Für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung werden nachstehende Formeln mit der angegebenen Numerierung des Cyclohexengründgerüsts verwendet:

^CH3 ?^H3 (3) O

^C η ^C η ί

³ CH, ^CH3 CH, S \

³ ³ CH₃ CH₃

(2) (1)

Die gaschromatographischen Analysen werden mit einem Perkin-Elmer-Apparat 900 vorgenommen, welcher mit doppelten Glassäulen (Länge 3,66 m bzw. 12 ft., Innendurchmesser 3,175 mm bzw. 1/8 in.) ausgestattet ist, die für die Einspritzung auf die Säule abgewandelt und mit 5 % Triton X 305 auf Chromo-

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sorb W. H. P. (149 bis 177 μπι bzw. 80 bis 100 mesh) gepackt sind. Die Ofentemperatur wird von 70 bis 170⁰C auf 2°/Min. programmiert. Es wird mit einem Heliumdurchsatz von 35 m.l/Min. gearbeitet. Die Verbindungen werden zur Reinigung als klare Flüssigkeiten in Glaskapillaren oder 3,175 mm-(1/8 in.)-Glasrohrchen aus einem F&M 810 GC gesammelt, welcher mit einem TC-Detektor und einer 6,35 mm(i/4 in.)-Glassäule ausgestattet ist und im allgemeinen in der vorgenannten Weise betrieben wird. Die IR-Spektren werden mit Hilfe eines Geräts PE-221 oder PE-281, die Massenspektren mit Hilfe eines Geräts Hitachi-RMU-6L und die NMR-Spektren mit Hilfe eines Geräts Varian T-60-A oder JEOL-MH-100 in DCCl₃ unter Verwendung von Me^Si als interner Standard bestimmt. Die Mikroanalyse wird durch das Spang Microanalytical Laboratory, Ann Arbor, Michigan, V.St.A. durchgeführt.

Die vorgenannten Stammverbindungen wurden aufgrund ihrer leichten Verfügbarkeit für den Einsatz im erfindungsgemässen Verfahren,ausgewählt. Durch .diese Wahl wird, wie nachstehend näher erläutert wird, jedoch keine Beschränkung der Anwendung des Verfahrens auf 2,3-Caren beabsichtigt.

2,3-Caren (verunreinigt durch etwa 2 % 3,4-Caren) wird nach der Methode von Anderson and Veysoglu (J.Org.Chem. 38 (1973)» 2267) mit m-Chlorperbenzoesäure in einem Zweiphasensystem oxidiert, wobei eine praktisch quantitative Ausbeute an 2,3-Epoxycaran erzielt wird. Die Einzelheiten des Versuchs und die Kenndaten sind aus Beispiel 1 ersichtlich.

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Beispiel 1

Herstellung und Charakterisierung von 2,3-Epoxycaran

1,28 g (6,3 mMol) m-Chlorperbenzoesäure wird innerhalb von 1 1/2 Std. zu einem gerührten und eisbadgekühlten Gemisch von 0,75 g (5,5 mMol) 2,3-Caren, 18 ml 0,5 m NaHCO₃ und 60 ml CHpCIp gegeben. Anschliessend entfernt man das Eisbad und rührt das Gemisch weitere 2 Std. Dann wäscht man die Lösung mit gesättigtem NaHCO, (2 χ 20 ml), H₂O (1 χ 20 ml) und gesättigtem NaCl (1 χ 20 ml), trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck zum Epoxid 1_ (0,8 g) ein. Die gaschromatographische Analyse zeigt, dass das Produkt einen Reinheitsgrad von mehr als 95 % aufweist. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet.

IR (unverdünnt) 2940, 1540, 1372 und 855 cm"¹;

NMR ppm 0,6 (breit, M,. 1H) und 1,0 (n, M, 1H) (Cyclopropylprotonen), 1,07 (s, 6H, CH₃-C-CH₃), 1,27 (s, 3H, CH₃-C-O), 1',67 (t, 2H, überlagert auf br, M, 2H, -CH₂-CH₂), 3,0 (d, 1H, J=2Hz, H-C-O);

MS m/e (rel. Intensität) 152(7), 134(73), 132(19), 120(20), 119(100), 117(34), 91(67), 79(15), 77(23).

Das NMR-Spektrum des nach dieser Methode erzeugten 2,3-Epoxycarans stimmt mit dem von Arbuzov et al. (Izv.Akad, Nauk, SSSR, Ser.Khim (I969), 2163) veröffentlichen Spektrum gut überein. Ein herkömmliches Verfahren ergibt unter Verwendung von Monoperphthalsäure eine beträchtliche Umlagerung zu 1-Methyl-4-(i-methyläthinyl)-cyclohex-2-en-1-ol) (2) und dessen hydratisiertem Derivat (3).

Die Umsetzung von 2,3-Epoxycaran mit der Lewis-Säure Zinkbromid in unter Rückfluss kochendem Toluol ergibt eine Produktlösung, welche die Verbindung MICO in einem Anteil von

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etwa 40 % der flüchtigen Produkte (bestimmt durch Gaschromatographie) zusammen mit einer Anzahl anderer Terpenkohlenwasserstoffe enthält. Die Versuchsdurchführung geht aus Beispiel 2 hervor.

Beispiel

Umlagerung von 2,3-Epoxycaran mit ZnBr₂

Man gibt etwa 20 mg ZnBr₂ (geprüft nach Fisher - nicht geschmolzen) zu 3 ml Toluol, welches destilliert und über Molekularsieben gelagert wurde. Das Gemisch wird zur Dispergierung des festen Zinkbromids in einem gut mit Stickstoff gespülten und mit einem Trockenröhrchen ausgestatteten Apparat unter kräftigem Rühren zum Rückfluss gebracht. Dann gibt man sofort 3/4 eines Gemisches von 150 mg (0,98 mMol) 2,3-Epoxycaran und 3 ml Toluol zu. Nach 10 Min. fügt man das restliche Viertel des Gemisches während weiteren 10 Min. hinzu. 40 Min. nach der ersten Epoxidzugabe wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in 30 ml Äther aufgenommen, nacheinander mit Wasser (2 χ 10 ml), gesättigtem NaHCOj (1 χ 10 ml) und gesättigtem NaCl (1 x 10 ml gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach teilweiser Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, aus welchem das 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-1-on (MICO) durch präparative Gaschromatographie (VPC) isoliert wird. IR (CCl₄) 2975 _s 1720, 1360_s 1200, 1180(d), 970 und 930 cm"¹;

UV (95 96 C₂E₅OH) λ (max) 290 ma (Extinktionskoeffizient . 90,9)ϊ

NMR (DCCl₃) ppm 1,04 (d, 6H₅ J » 7 Hz, CH₃-C-CH₃), 1,14 (d,

3H, J = 7 Hz, CH^-C-), 2,3 (Quintett, 1H₁ J = 7 Hz), 2,46

(n, M, 4H), 2,88' (br, Q mit zusätzlicher Aufspaltung H-C-C=O),

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5,37 (η, Μ, H-C=C);

MS m/e (rel. Intensität) 153(4), 152(42), 135(5), 100(65), 109(10), 96(11), 95(100), 81(30), 68(10), 67(25), 55(11).

Analyse für C₁₀H^gO:

C H

ber.: 78,89 10,59 gef.: 79,08 10,41

Die IR-Analyse des Hauptprodukts der Umsetzung ergibt einen Peak bei 1720 cm" , der auf die Gegenwart einer nicht-konjugierten Carbonylgruppe zurückzuführen ist. Das Produkt MICO entwickelt einen kühlen, erfrischenden Mentholgeruch mit leichter Himbeertönung, weshalb sich die Verbindung für Duftstoffe eignet.

Beispiel 2 wird im wesentlichen wiederholt, wobei man als Lösungsmittel Benzol anstelle von Toluol verwendet. Dadurch vermindert sich die MICO-Ausbeute von etwa 40 % der gesamten flüchtigen Produkte auf etwa 30 %. Wenn man analog Beispiel 2 arbeitet, wobei man anstelle des Zinkbromids in Toluol un-.-gefähr 2 gew.-%iges Zinntetrachlorid in Benzol verwendet und ferner das Reaktionsgemisch nicht unter Rückfluss kocht, sondern im Eisbad auf etwa 5⁰C abkühlt, verringert sieh die MICO-Ausbeute weiter auf etwa 20 %. Das aus den letzteren beiden Syntheseversuchen isolierte MICO wird durch Vergleich mit der gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung charakterisiert.

Tabelle II zeigt die-Reaktionsprodukte und deren Mengen, welche aus der Gaschromatographie bei den drei vorgenannten Synthesen eluiert werden.

Das 100 MHz-NMR-Spektrum des als MICO angesehenen Reaktionsprodukts steht im Einklang mit dem theoretischen Spektrum. Das

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tv

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VerbindungsSpektrum zeigt ein scharfes 6-Proton-Dublett bei 1,04 (J = 7 Hz; CH₅, 1 und 2), ein 3-Proton-Dublett bei 1,14 (J = 7 Hz; CH,(3)), ein 1-Proton-Quintett, zentriert bei 2,3 (J = 7 Hz; H ), ein schmales 4-Proton-Multiplett

el

bei 2,46 (H^), ein breites 1-Proton-Quartett mit zusätzlicher Aufspaltung bei 2,88 (J = 7 Hz; H„), und ein 1-Proton-Dublett mit zusätzlicher Aufspaltung bei 5,37 (J ■ 3 Hz, H_d), Das Proton H ergibt nur fünf Linien des theoretischen Septetts, vermutlich wegen der sehr geringen Intensität der äusseren Septettlinien und des bei Mikroküvettentechniken auftretenden geringen S/N-Verhältnisses.

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TABELLE II

Produkte der Umlagerung von 2,3-Epoxycaran

Verbindung

Struktur Flächen aufgeklärt Prozent^a durch b c d

α-Terpinen	MS	0,1	0,4	0,4
Limonen	MS	1,9	0,4	1,1
ein p-Menthatrien - möglicher weise 1,4,8-p-Menthatrien	MS	0,2	0,4	<0,1
ß-Phellandren und ein p-Menthatrien	MS	0,6	0,4	<0,1
p-Cymol	IR und MS	17,0	17,0	24,2
Terpinolen	IR und MS	6,0	0,5	0,1
Aldehyd (vermutlich Aldehyd 3)	MS	0,7	<ίθ,1	<0,1
P,α-Dimethylstyrol	IR, NMR und MS	7,7	22,7	<0,5
2-Methyl-4-isopropylcyclo- hex-3-en-1-on (MICO)	(vgl. Bei spiel 2)		29,1	17,1

Prozentanteil der gesamten identifizierten flüchtigen Substanzen

74,4 70,9 43,4

a) Gaschromatographie-Peakflache als Prozentanteil der gesamten Peakfläche

b) ZnBr₂ - unter Rückfluss kochendes Toluol

c) ZnBr₀, - unter Rückfluss kochendes Benzol

a.

d) 2 % SiCl^ in eisbadgekühltem Benzol

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Zur weiteren Charakterisierung der Verbindung setzt man diese in einem Versuch zur Herstellung des "bekannten Ketons von Huang et al. (vgl. Tabelle I) mit p-Toluolsulfonsäure um. Die experimentellen Einzelheiten dieser Umsetzung zeigt Beispiel 3·

Bei spiel

Umwandlung von MICO in 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-1-on

Ein Gemisch von 4,4 mg (2,9 x 10 mMol) MICO, einer Spur p-Toluolsulf onsäure-monohydrat und 3 ml CHCl-, wird 30 Min. unter Rückfluss gekocht, in 30 ml Äther aufgenommen und in der vorstehend für die ZnBrp-Umlagerung beschriebenen Weise zu einem ölartigen Rückstand aufgearbeitet. Ein Hauptprodukt (95 % der gesamten flüchtigen Substanzen) wird durch Gaschromatographie (VPC) isoliert. Durch Vergleich des IR- und MS-Spektrums mit den betreffenden Spektren der authentischen Substanzen wird festgestellt, dass es sich dabei um das gewünschte 2-en-Analoge handelt:

UV (95 % C₂H₅OH) λ (max) = 227 nm;

IR 2950, 1680 (C=O), 1355 und 1375(d), 1125, 1103, 1072(d);

MS m/e (rel. Intensität) 153(9), 152(57), 137(9),111(10), 110(100), 109(58), 97(23), 96(19), 95(73), 81(43).

Obwohl keine Bindung an irgendeine bestimmte Theorie hinsichtlich des Reaktionsmechanismus beabsichtigt ist, erfolgt die Bildung des Hauptprodukts (MICO) vermutlich gemäss dem Reaktionsschema Is

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REAKTIONSSCHEMA I

Eine Anti-Markovnikov-Öffnung des Epoxidrings mit Cyclopropylbeteiligung könnte das Carboniumion A ergeben. Gemäss den früheren Untersuchungen von Bledsoe et al., Ohloff et al. und Arata et al. (vgl. oben) könnte dieses Ion für die berichteten Produkte ohne Kohlenstoff um!agerung verantwortlich sein. Bei Verwendung herkömmlicher Lewis-Säuren (ZnBr₂) findet jedoch offensichtlich eine grundlegende Umlagerung statt, welche sowohl eine Hydrid- als auch eine Methylverschiebung einschliesst (A —^- B > MICO). Die Stereoche-

jnie des Oxids und der entstehenden Carboniumionen entspricht höchstwahrscheinlich der dargestellten Art, da die Stereochemie des mit einer Persäure hergestellten Ausgangsoxids gemäss Arbuzov et al. (Izv. Akad. Nauk, SSSR, Ser.Khim. (1969), 2163) die trans-Konfiguration (D aufweist.

Das Methylketon D, welches aus dem Ion B durch Ringwanderung entstehen könnte, wurde im Reaktionsgemisch nicht gefunden. Dagegen stellten Settine et al. (J. Org. Chem. 29 (1964), 616) fest, dass ein Gemisch von eis- und trans-Limonenoxid (7)

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einer Umlagerung ohne Methylwanderung, jedoch mit einer Ringkontraktion unterliegt (7 —> 8). Modelle zeigen, dass diese Resultate durch stereochemische Unterschiede erklärbar sind, da die axiale Methylgruppe in den Zwischenprodukten (A, B) ideal für die Wanderung (axial und parallel zu den p-Orbitals der Doppelbindung) eingerichtet ist, was zur Bildung von MICO führt.

ZnBr.

Bei Limonenoxid (7) ist sowohl die Methylgruppe als auch das Ringkohlenstoffatom gleichermassen stereochemisch für die Wanderung eingerichtet. Unter der Annahme, dass der Übergangszustand den Grundzustand ähnelt, unterliegt vermutlich die Gruppe mit der höheren Wanderneigung (das sekundäre Ringkohlenstoffatom) der Umlagerung.

Ein Vergleich der vorliegend angeführten Analysendaten für MICO mit jenen von Kraus und Zartner (vgl. oben) zeigt mehrere Unterschiede. Während das 100 MHZ-NMR-Spektrum des hier beschriebenen MICO-Produkts sechs deutliche Gruppen von Peaks einschliesslich eines 6-Proton-Dubletts (J = 7 Hz, CH₃-C-CH₃) und eines 3-Proton-Dubletts (J = 7 Hz, CH,-C) bei der theoretischen Voraussage entsprechender sauberer Trennung zeigt, weist das 60 MHZ-NMR-Spektrum des Produkts von Kraus und Zartner ein 9-Proton-Dublett (J = 6 Hz, C-CH, und CHv-C-CH^) auf. Ferner zeigt das IR-Spektrum des hier beschriebenen MICO-Produkts keinen Hauptpeak zwischen 1470

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_-1

und 1720 cm , während Kraus und Zartner einen IR-Peak bei 1645 cm" (den sie der äthylenischen Ungesättigtheit zuschreiben) und eine gesättigte Carbonylgruppe bei 1750 cm" angeben. Offensichtlich bestehen auch Unterschiede zwischen den von Kraus und Zartner angegebenen NMR-Daten und dem in der Dissertation von Zartner (auf welche der Aufsatz von Kraus und Zartner offensichtlich zurückgeht) berichteten NMR-Spektrum. In der Dissertation wird das NMR-Spektrum in Schwefelkohlenstoff aufgenommen, und zeigt ein 1-Wasserstoff-Multiplett bei T = 4,2-4,42 (H an C-3) und ein 15-Wasserstoff-Multiplett bei ? = 7,58-9,2 (CH₃ an C-2, C-7, H an C-2 :, H an C-5 , H.an C-6 und H an C-7 ). Abgesehen von den Unterschieden hinsichtlich der angewendeten Geräte, Lösungsmittel und vielleicht Analysenmethoden kann für die Unterschiede zwischen den von Kraus und Zartner für MICO angegebenen Kenndaten und den hier angegebenen Daten keine zufriedenstellende Erklärung gegeben werden, insbesondere im Hinblick auf die erfolgreiche bestätigende Umwandlung von MICO in die bekannte Verbindung 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-2-en-1-on (vgl. Beispiel 3).

Das Verfahren zur Herstellung des gewünschten Ketons kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs und unter Verwendung der verschiedensten Reaktionslösungsmittel durchgeführt werden. Obwohl bei optimaler Verfahrensdurchführung unter Verwendung von unter Rückfluss kochendem Toluol (etwa 110⁰C) eine Ausbeute von etwa 40 % (der flüchtigen Substanzen) erzielt wurde, ergaben mehrere mit Zinkbromid in unter Rückfluss kochendem Toluol unter sehr ähnlichen Bedingungen durchgeführte Versuche unerklärlicherweise Ausbeuten von nur etwa 20 %. Bei Verwendung von unter Rückfluss kochendem Benzol (etwa 8O⁰C) betrug die maximale Ausbeute etwa 30 %; wenn die Reaktion bei 5⁰C in Benzol mit Zinntetrachlorid vorgenommen wurde, betrug die Ausbeute etwa 20 %.

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Wie dem Fachmann geläufig ist, variieren die Reaktivitäten spezieller Lewis-Säuren abhängig von ihrer Eigenaffinität zur Aufnahme eines Elektronenpaars (d.h. ihrem "harten" oder "weichen" Charakter) und von der speziellen in einer Synthese angestrebten Wechselwirkung unter Berücksichtigung der "Härte" oder "Weichheit" der Lewis-Base. Ausserdem beeinflusst die physikalische Form der Lewis-Säure in einer bestimmten Reaktion deren Wirksamkeit und bestimmt die Wahl der physikalischen Parameter (wie der Zeit, Temperatur und Lösungsmittelpolarität) der speziellen Reaktion. Daher werden die hochreaktiven Lewis-Säuren typischerweise bei geringeren Temperaturen in Lösungsmitteln eingesetzt, welche sich bei solchen Temperaturen als Reaktionsmedien eignen. Bortrifluorid wird z.B. häufig in Diäthyläther enthaltenden Reaktionsmedien verwendet. Aus ähnlichen Gründen ist die Reaktivität des flüssigen Zinntetrachlorids so viel höher als jene von dispergiertem festem Zinkbromid, dass es nicht überrascht, dass die erstere Verbindung bei der vorliegenden Umlagerung bei etwa 5⁰C eingesetzt wird, während die letztere Verbindung bei erhöhten Temperaturen am wirksamsten ist. Die Lewis-Säure, die Reaktionszeit und -temperatur und das Lösungsmittel stellen naturgemäss zusammenhängende Variable dar, welche im Einklang mit diesen bekannten Grundsätzen gewählt werden. Unter diesen Umständen kann die Reaktionstemperatur weitgehend im Bereich von etwa 0 bis etwa 130⁰C (oder sogar ausserhalb dieses Bereichs) variiert werden; im Falle von Zinkbromid arbeitet man jedoch vorzugsweise im Temperaturbereich von etwa 80 bis etwa 110⁰C, um eine maximale Ausbeute am gewünschten Keton zu erzielen. Obwohl ferner Benzol und Toluol als optimale Lösungsmittel für das Verfahren angesehen werden, kann man die verschiedensten anderen, gegenüber den Reaktanten und Produkten inerten organischen Lösungsmittel verwenden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören daher inerte Substanzen, wie Diäthyläther oder C₅-Cg-Alkane.

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Obwohl ferner in den vorliegenden Beispielen Zinkbromid und Zinn(lV)-chlorid als Lewis-Säuren eingesetzt werden, können naturgemäss auch andere Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, zur Katalysierung der Reaktion dienen. Vermutlich katalysiert jede beliebige der vorgenannten oder anderer gebräuchlicher Lewis-Säuren die Umlagerung des 2,3-Epoxycarans zum Produkt-Keton, wobei jedoch ZnBr₂ oder SnCl^ bevorzugt wird.

Obwohl in den Beispielen schliesslich 2,3-Caren aufgrund seiner relativ leichten Verfügbarkeit eingesetzt wird, können die verschiedensten Stellen am 2,3-Caren-Grundgerüst alkyliert sein, ohne dass die für das Verfahren charakteristischen Grundreaktivitäten beeinflusst werden. Ganz offensichtlich nicht ausschlaggebend sind die Wasserstoffpositionen an den Kohlenstoffatomen 5 und 6 des Caren-Gerüsts. Keiner der vier Substituenten am 5- und 6-Kohlenstoffatom ist am hier interessierenden Reaktionsmechanismus beteiligt oder befindet sich auch nur nahe an den Reaktionsstellen. Diese Entferntheit von den Reaktionsstellen erlaubt die Substitution durch einen niederen Alkylrest (von der Methyl- bis zur tert.-Butylgruppe), eine Phenyl- oder Hexylgruppe oder einen 5,6-kondensierten 6-gliedrigen Ring (nur einer wegen der auftretenden Bindungsspannung) an allen oder einer beliebigen Kombination der vier an den Kohlenstoffatomen 5 und 6 verfügbaren Positionen, ohne dass das vermutete Übergangs-Carboniumion negativ beeinflusst wird. Ebenso wird angenommen, dass ein Ersatz der Methylgruppe am Kohlenstoffatom 1 durch eine Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe keine negative Auswirkung auf die Wanderung dieses Substituenten zum Kohlenstoffatom 2 während der Umsetzung hat. Ein solcher Ersatz kann vielmehr die Wanderung fördern, da die genannten Substituenten im aktivierten Komplex B (vgl. oben) während der Wanderung eine höhere Wan-

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derungstendenz aufweisen. Schliesslich sind die von der Cyclopropylgruppe am 2,3-Caren-Gerüst getragenen beiden Methylgruppen offensichtlich sowohl von der Stelle des Angriffs der Lewis-Säure auf das Epoxid als auch von der Stelle der Methylwanderung weit genug entfernt und isoliert, dass ein Ersatz durch Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylsubstituenten möglich ist. Während 2,3-Caren das am leichtesten verfügbare Ausgangsmaterial für die vorgenannte, durch Lewis-Säuren katalysierte Umlagerung ist, kann daher vermutlich jedes beliebige Analoge der allgemeinen Formel

wobei R

₁-,

und

jeweils ein Wasserstoff atom, eine

Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Phenyl- oder Cyclohexylgruppe oder einen 5j6-kondensierten 6-gliedrigen Ring bedeuten und R₁, R2 und R^ jeweils eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe darstellen, weitgehend der hier beschriebenen Umlagerung unterworfen werden. Es ist anzunehmen, dass die erhaltenen Produkte jeweils ausreichende Dufteigenschaften aufweisen, um in Duft- bzw. Riechstoffen eingesetzt zu werden.

Der Fachmann ist aufgrund der vorstehenden Ausführungen in der Lage, die Materialien und deren Prozentanteile sowie die Verfahrensstufen und -bedingungen in verschiedener Weise abzuwandeln, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung gesprengt wird.

Ende der Beschreibung

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Claims

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte |~ Abitz, Morf, Gritsehneder, Postf. 8601O9, 80OO München 86 München, Postanschrift / Postal Address Postfach 8ΘΟ1Ο9, 8OOO München 86 Fienzenauerstraße 28 Telefon 98 3222 Telegramme: Chemindus München Telex: COJ 523992 865 829 PATENTANSPRÜCHE

1.) Verfahren zur Herstellung von Cycloh.ex-3-en-i-onen der allgemeinen Formel

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formel

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wobei R₁, Rp und R, jeweils eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe und R₅, R,-,, Rg und Rg₁ jeweils ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Phenyl- oder Cyclohexylgruppe oder einen 5 ^-kondensierten 6-gliedrigen Ring darstellen, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 130⁰C in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel mit einer wirksamen Menge einer Lewis-Säure während einer zur Bildung des Cyclohex-3-en-1-ons, dessen Substituenten R., R₂, R-*, R₅, Rc 1 » Rg und Rg, identisch wie im Falle der Epoxyverbindung sind, ausreichenden Zeit kontaktiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Kontaktierung darin besteht, dass man

a) die Epoxyverbindung in einem ersten Anteil des Lösungsmittels zur Bildung eines ersten Reaktantengemisches löst,

b) die Lewis-Säure in einen zweiten Anteil des Lösungsmittels zur Bildung eines zweiten Reaktantengemisches einmischt und

c) das erste und zweite Reaktantengemisch zur Bildung einer Reaktionsmischung vereinigt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyclohex-3-en-1-on zusätzlich reinigt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Lösen der Epoxyverbindung eine dafür ausreichende Menge dieser Verbindung verwendet, dass eine Konzentration von etwa 1 bis etwa 20 Gew. -% der Epoxyverbindung in der ersten Reaktantenlösung erzielt

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wird, und dass man beim Hinzumischen der Lewis-Säure eine dafür ausreichende Menge dieser Säure verwendet, dass ein etwa 20- bis etwa 100-fächer Überschuss der Epoxyverbiridung über die Lewis-Säure in der Reaktionsmischung erzielt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Vereinigung der Reaktantengemische die erste Reaktantenlösung der zweiten Reaktantenlösung hinzumischt.

6. Verfahren nach Anspruch 3 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass man zur Reinigung

a) die Reaktionsmischung mit einer Reihe von wässrigen Lösungen wäscht, um die wasserlöslichen Bestandteile aus der Reaktionsmischung zu entfernen, und

b) das Cyclohex-3-en-1-on von der gewaschenen Reaktionsmischung abtrennt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Abtrennung

a) die gewaschene Reaktionsmischung trocknet,

b) einen Teil des Lösungsmittels zur Bildung eines Produktgemisches thermisch entfernt bzw. abdampft und

c) das Produktgemisch zur Isolierung des Cyclohex-3-en-1-ons fraktioniert.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produktgemisch zur Fraktionierung in eine Gas-Chromatographievorrichtung einspritzt und das aus der Vorrichtung eluierte Cyclohex-3-en-1-on sammelt.

9. Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet,

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dass die Wäsche darin besteht, dass man die Reaktionsmischung mit zwei Volumina Wasser, einem Volumen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und einem Volumen gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, wäscht unddass die genannten Volumina so bemessen werden, dass sie nicht grosser sind als jenes der Reaktionsmischung.

10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsmischung vor der Wäsche zusätzlich in einem etwa 3- bis etwa 10-fachen Volumenüberschuss eines leicht entfernbaren, verträglichen organischen Lösungsmittels aufnimmt.

11. Verfahren nach Anspruch 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die gewaschene Reaktionsmischung wasserfreiem Natriumsulfat in einer Menge und während einer Zeitspanne, welche zur Trocknung der gewaschenen Reaktionsmischung ausreichen, aussetzt.

12. Verfahren zur Herstellung von Cyclohex-3-en-i-onen der allgemeinen Formel

dadurch gekennzeichnet, dass man

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a) eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formel

wobei R-, Rp und R^ jeweils eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₅, R₅,, Rg und Rg₁ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, in einem zur Bildung eines ersten Reaktantengemisches mit einer Konzentration von 1 bis 20 Gew.-% der Epoxidverbindung ausreichenden Anteil in einem ersten wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel löst,

b) eine Lewis-Säure in das erste wasserfreie, inerte organische Lösungsmittel unter Verwendung einer dafür ausreichenden Säuremenge einmischt, dass ein zweites Reaktantengemisch mit einer molaren Konzentration der Lewis-Säure von etwa 1 bis etwa 20 % von jener der Epoxidverbindung im ersten Reaktantengemisch erhalten wird,

c) das erste Reaktantengemisch zum zweiten Reaktantengemisch zur Bildung einer Reaktionsmischung gibt,

d) die Epoxidverbindung mit der Lewis-Säure in der Reaktionsmischung zum Cyclohex-3-en-1-on reagieren lässt,

e) die umgesetzte Reaktionsmischung in einem etwa 3-bis etwa 10-fachen Überschuss eines leicht entfernbaren, verträglichen zweiten organischen Lösungsmittels aufnimmt,

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f ) die verdünnte Reaktionsmischung mit einer wässrigen Lösung zur Abtrennung wasserlöslicher Bestandteile wäscht,

g) die gewaschene Reaktionsmischung trocknet und

h) das Cyclohex-3-en-1-on von den übrigen Bestandteilen der Reaktionsmischung abtrennt.

13- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet., dass die Wäsche darin besteht, dass man die Reaktionsmischung mit zwei Volumina Wasser, einem Volumen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einem Volumen gesättigter Natriumchloridlösung wäscht und dass die genannten Volumina so bemessen werden, dass sie nicht grosser sind als jenes der Reaktionsmischung.

14. Verfahren nach Anspruch 1 2 oder 1 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Abtrennung des Cyclohex-3-en-1-ons

a) einen Teil des ersten und zweiten Lösungsmittels von der Reaktionsmischung abdestilliert, wobei man ein konzentriertes Produktgemisch erhält, und

b) das konzentrierte Produktgemisch chromatographisch fraktioniert, wobei man'das gereinigte Cyclohex-3-en-1-on erhält.

15. Verfahren nach Anspruch 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Zinn(IV)-tetrachlorid, Zinkchlorid und/oder Zinkbromid verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als erstes organisches Lösungsmittel ein wasserfreies inertes Lösungsmittel verwendet.

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17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserfreies inertes Lösungsmittel Diäthyläther, mindestens ein C^-Cg-Alkan, Benzol und/oder Toluol verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure Zinkbromid verwendet und dass man die Reaktionsmischung unmittelbar nach der Zugabe des ersten Reaktantengemisches zum zweiten Reaktantengemisch bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 110⁰C hält.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man das zweite Reaktantengemisch zusätzlich auf eine Temperatur von etwa 80 bis etwa 110⁰C erhitzt und zur Dispergierung des Zinkbromids kräftig rührt und dass man die Zugabe genügend langsam vornimmt, dass die dadurch verursachte Temperaturänderung möglichst gering gehalten wird.

20. Verfahren nach Anspruch 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure Zinn(IV)-Chlorid und als erstes Lösungsmittel Benzol verwendet und dass man bei einer Temperatur der Reaktionsmischung von nicht mehr als etwa 5⁰C arbeitet.

21. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-1-on, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) 2,3-Epoxycaran bereitstellt,

b) das 2,3-Epoxycaran in einer zur Bildung eines ersten Reaktantengemisches mit einer Konzentration des 2,3-Epoxycarans von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-?6 ausreichenden Menge eines wasserfreien, inerten Lösungsmittels löst,

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c) eine Lewis-Säure in das erste wasserfreie, inerte Kohlenwasserstofflösungsmittel in einer dafür ausreichenden Menge einmischt, dass ein zweites Reaktantengemisch mit einer molaren Konzentration der Lewis-Säure von etwa 1 bis etwa 20 % ;jener des 2,3-Epoxycarans im ersten Reaktantengemisch erhalten wird,

d) das erste Reaktantengemisch und das zweite Reaktantengemisch zur Bildung einer Reaktionsmischung vereinigt ,

e) das 2,3-Ep oxy car an und die die Lewis-Säure enthaltende Reaktionsmischung während einer zur Bildung des 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-1-ons ausreichenden Zeitspanne reagieren lässt, · ·

f) die dieses Produkt enthaltende Reaktionsmischung in einem 3- "bis 10-fachen Überschuss eines zweiten inerten Lösungsmittels aufnimmt,

g) die wasserlöslichen Bestandteile aus der Reaktionsmischung durch Waschen mit einer wässrigen Lösung extrahiert,

h) die gewaschene Reaktionsmischung trocknet und

i) das 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-1-on von den übrigen Bestandteilen der Reaktionsmischung abtrennt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid und/oder Zinkbromid verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als erstes und zweites Lösungsmittel ein solches aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Benzol, Diäthyläther und C₅-Cg-Alkanen verwendet.

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24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als erstes Lösungsmittel Toluol und als Lewis-Säure Zinkbromid verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als erstes Lösungsmittel Benzol und als Lewis-Säure Zinkbromid verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als erstes Lösungsmittel Benzol und als Lewis-Säure Zinntetrachlorid verwendet.

27. Verfahren nach Anspruch 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das zweite Reaktantengemisch vor der Vereinigung mit dem ersten Reaktantengemisch zusätzlich unter Rückfluss kocht.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man das erste Reaktantengemisch in das zweite Reaktantengemisch derart einmischt, dass die Temperatur der zweiten Lösung in der Nähe der Rückflusstemperatur gehalten wird.

29. Verfahren nach Anspruch 21 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man das zweite Reaktantengemisch vor der Vereinigung mit dem ersten Reaktantengemisch unter Rückfluss kocht und dass die Vereinigung darin besteht, dass man das erste Reaktantengemisch mit solcher Geschwindigkeit in das zweite Reaktantengemisch einmischt, dass die Temperatur der Reaktionsmischung

• in der Nähe der Rückflusstemperatur gehalten wird.

30. Verfahren nach Anspruch 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass man eines der Reaktantengemische auf

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eine Temperatur von nicht mehr als etwa 1O°C abkühlt und dass die Vereinigung der beiden Reaktantengemische dadurch erfolgt, dass man das abgekühlte Reaktantengemisch und das andere Reaktantengemisch mit solcher Geschwindigkeit vermischt, dass die Temperatur der Reaktionsmischung bei nicht mehr als etwa 10⁰C gehalten wird.

31. Verfahren nach Anspruch 21 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-Caren epoxydiert.

32. Verfahren nach Anspruch 31 » dadurch gekennzeichnet, dass man zur Epoxidierung

a) 2,3-Caren während etwa 1 bis 2 Std. bei einer Temperatur von nicht mehr als 10⁰C mit einem Überschuss von m-Chlorperbenzoesäure zur" Bildung einer Epoxidierungslösung versetzt,

b) die Temperatur der Epoxidierungslösung für etwa 1 bis 2 Std. auf Raumtemperatur erhöht,

c) wasserlösliche Bestandteile von der Epoxidierungslösung abtrennt und

d) die getrocknete Epoxidierungslösung zur Gewinnung von 2,3-Epoxycaran konzentriert.

33. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-isopropylcyclohex-3-en-1-on aus 2,3-Epoxycaran, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2,3-Epoxycaran während einer zur Bildung des Ketons ausreichenden Zeitspanne in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure aus der Gruppe bestehend aus Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid und Zinkbromid in Berührung bringt.

34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass

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man als Lewis-Säure Zinkbromid oder Zinntetrachlorid verwendet. " -

35. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Benzol oder Toluol verwendet .

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