CS208748B2 - Method of making the/7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido cefalosporan/acid derivatives - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby derivátů 7-[a -oximino- α -(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]cefalosporanové kyseliny

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 7-[k-oximino-rf--(2-aminothiazol-4-yl) acetamidojcefalosporanové kyseliny obecného vzorce I,

v němž COOR₃

R^ zmámená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 fenylovými zbytky nebo alkoxyfenylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; chránící skupinu aminoskupiny, zvláště tritylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, která je popřípadě substituována halogenem, kyanoskupinou nebo fenylovou skuninou, přičemž fenylová skupina je dále popřípadě substituována nitroskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech;

R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, karboxyskupinou, kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou, která je popřípadě substituována zbytkem kde W* znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž 2 substituenty mohou být uzavřeny do 5- nebo óčlenného kruhu, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo dusíkem, dále alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, skupinou -SO^H, sulftmoylovou skupinou, skupinou -PO^H, hydroxyskupinou, halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alifaiikkou acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována zbytkem W, přieemž W znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthóoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, triuiuormehyroovou skupinu nebo dialkyaaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech;

alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substiuuována alkylem s ' 1 až 4 atomy·· uhlíku, halogenem, ' karboxyskúpinou, karbamoylovou skupinou, která je popřípadě substiuuována zbytkem W, kde W* má shora uvedený význam, nebo alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;

alkirylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substiuuována fenylovým zbytkem;

benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovou sku. pinou s 1 až 4 atomy uh-íku, halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

fenylovou nebo nafUylovou skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

R zamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě s^stitukována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, thienylovou skupinou nebo furylovou skupinou, přieemž tyto 3 uvedené skupiny jsou popřípadě dále subeti-uiovány zbytkem W, kde W má shora uvedený význam, dále pak feno\yskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou, která je popřípadě substipována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylem, dále alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy tolíku v alkoxylu, alkylkarbonyloxyskuřinou ·s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, iykloa1kylkasbonyl·oxytkuřinou se 3 až 7 atomy uW-íku v cykloalkylové eássi, bei^:^(^o^y-oxysku]^inou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, benzoylovou nebo thenoylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uh-íku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, sulfmoylovou skupinou nebo skupinou CF^;

alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, přieemž obě tyto skupiny jsou popřípadě · jako alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, uváděná ve významu symbolu R;.

tri alky lsiyoovcu skupinu s 1 až 4 atomy tolíku v alkylech; ftalidyovvcu skupinu; indanylovou skupinu nebo fyziologicky snášený kation;

Ид znamená vodík; alkoxyskuřinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo alkylhhóoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

X znmnená skupinu SO v R- nebo S-konfiguraci nebo skupinu SO^;

A znmaená vodflc, akkoxyskupnnu s 1 až 4 aOony uhlíku, keeáá e popřpaddě · suSstUtoosina hydroxyskupinou, halogenem nebo alkyloxykarbony!ovou skupinou s 1 až 4 atomy ulhLíku· v alkylu;

alkeiy1oxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substipována hydroxyskupinou, halogenem nebo alkyloxykaгSony1ooou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;

V halogen nebo skupinu -ΟΗ^-Ϊ, ve které

Y znamená vodík, halogen, alifatickou acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridiniový, chinoliniový nebo isochinoliniový zbytek, popřípadě substiuuovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbemoylovou skupinou, dále znamená karbamoyloxyskupinu nebo karbamoylthioskupinu_} popřípadě substiuuovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu -Sf^, ve které

R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována zbytkem W, kde W má shora uvedený význam; alifatickou acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; benzoylovou skupinu; 5členný heterocyklický kruh s 1 atomem síry nebo atomem kyslíku a s 1 až 3 atomy dusíku nebo s 2 až 4 atomy dusíku, který může popřípadě obsahovat nakondenzované benzenové jádro a který je popřípadě substiuuován alkylovou skupinou s 1 až 6 . atomy uhlíku, dále alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,kkterá je substiuuována fenylem, Rurylem, thienylem, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, hydroxyskupinou, alifatickou acylamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylmtno)skuptnou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaiinyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, přičemž alkylové zbytky dtalkylamtnoskuptny mohou být také uzavřeny do 5- až 7členného, popřípadě kyslíkem ne,bo dusíkem přerušeného kruhu, karbamoylovou skupinou, karboxy> skupinou, karboxyalkyloxyskuptnou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karbamoorlalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxykarbonyloxyskuptnou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, skupinou -SO^H, sulfmoylovou skupinou, fosfonylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbmoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkyl- nebo diblkylsufaaπloylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, кbrboxyalкylкarboxaiidosкuptnyu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, blкyloxylarbonylbllylкabOoxamtdoslupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech;

dále je 5 členný heterocyklický kruh popřípadě substiuuován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, blkenoyloxyskuptnou se 3 až 5 atomy uhlíku, alkyl- a alkenylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinou, benzoylovou skupinou, kbrboxyalkylthtLOskuptnou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, fenylaminoskupinou, pyridylaminoskupinou, mono- a diblkylminoskuptnou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, přičemž oba alkylové substituenty mohou být uzavřeny také do 5- až 7členného kruhu, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo dusíkem, dále karboxαlkylaitnoskuρtnou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, blkyloxykarbonylblkylaitnoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyskupinou, oxidoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, кbrboxblkyloxyskupinou, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, blkyloxykbrbonylblkyloxyskuptnou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, sulfoalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, nitroskupinou, halogenem, trifUooriet^yrlovou skupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, kаrboxyаlkylíitnykаrbynylyvyu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, kbrbαmoyУalkylbiinokbrbynylovou skupinou

- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, blкyloxyкbrbonylblкybaiinoкarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, fenylovou skupinou, která je popřípadě substiuuována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkyl-amino- nebo diblkylmtnoskupinyu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hblogenblkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, blkenylyχyskuptnou s 2 až 6 atomy uhlíku, kai^ba^moo^lovou skupinou, karboxyskupinou, blkyloxykbrbonylovou skupinou, skupinou -SO^H, sulfazylovou skupinou; nebo heterocyklickým 5- nebo óčlenrým kruhem s 1 až 2 heUeroboomy vybranými ze skupiny tvořené kyslíkem, sírou a dusíkem, přičemž tento kruh je popřípadě substiuuován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskuptnyu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; dále kbrboxyalkylkarbox8iidoskupt.nyu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxyalkylkarboxamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy-uhlíku v alkylech, přičemž oba alkylové zbytky mohou být ještě uzavřeny do karbocyklického kruhu s 5 až 7 atomy uhlíku, který může být přerušen dusíkem, sírou nebo kyslíkem, alkyloxykarbonylalky^oxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkylkarbamoylalkyloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, skupinou vzorce

aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, která je popřípadě acylována alifatickými karboxylovými kyselinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzamidoskupinou; nebo znamená 6členný heterocyklický kruh s 1 až 3 atomy dusíku, přičemž tento óčlenný heterocyklický kruh je popřípadě substituován, jak shora uvedeno pro 5členný heterocyklický kruh, přičemž dále óčlenný heterocyklický kruh může obsahovat nakondenzovaný benzenový kruh nebo SČlenný heterocyklický kruh s 2 atomy dusíku, a v němž je skupina -OR^ v syn-poloze, který spočívá v tom, že se laktamy obecného vzorce II, v němž

CUUHj mají shora uvedené významy, znamená skupinu SO v R- nebo S-konfiguraci, skupinu SO^ nebo atom síry, má význam symbolu R^, avšak neznamená vodík, uvádějí v reakci s reaktivními deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce III,

C-COOH

II

N (III) v němž

má shora uvedený význam a má význam symbolu Rj, avšak neznamená vodík, a získané cefemderiváty obecného vzorce IV, v němž

R*, R^, R^, A a X° mají shora uvedené významy, popřípadě po převedení zbytků R^ a na vodík, se v případě, že symbol Χθ znamená síru, oxidují na atomu síry cefemového kruhu a popřípadě se získaná sůl převede na volnou karboxylovou kyselinu a ta se popřípadě dále esterifikuje v rámci významu symbolu R^, nebo se získaná sůl přímo převede na ester, nebo/a získaný ester se zmydelní a popřípadě se převede na sůl, nebo/a zbytek R^ ve významu chránící skupiny se odštěpí, nebo/a znamená-li skupinu přeměnitelnou na alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, provede se tato přeměna.

Vynniez se . týká sloučenin obecného vzorce I, v němž mohou mít substituenty například následující význam:

Rj může znamenat vodík, popřípadě substiUuovaný alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně terč, butyl, terc.myl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzlhTddyl, trityl a fenylethyl, přičemž benzyl, benzhydryl a trityl představují také chránící skupiny aminoskupiny známé z chemie peptidů, Chránící skupinu aminoskupiny známou z chemie peptidů a odStěpitelnou in vivo (srov. například Houben - Wee^l, sv· XV/1, str. 46 (1974) zejména výhodně halogenem, kyanoskupinou hebo fenylem substiuuovanou alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je například methoxykarbonyl, tercvbutyloxykarbonyl, trichlorethoxykarbonyl, kyano-terc.butyloxykarbonyl, zejména f enylalkyjLoxykarbonnl, přičemž fenylový zbytek může být ještě dále substituován, například nitroskupinou nebo nižší alkyloxyskupinou s t až 4 atomy uhlíku, výhodně benzyloxxkaarbnny-ppnitro- nebo ' p-methoxybenzyloxykarbonyl,3,6ddimethoxybeizyloxykarbony1, 2-Sifeiyl-4-ylSnoroopyOoxykarSniyl nebo trialky1silyl, v němž alkyl může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například trimetthylšlyy, terč.SutyldimeetyУsi1yУ;

Rg může například znamenat vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například meehyl, ethyl, propyl, butyl, výhodně methyl nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8, výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku, · jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohezxrl, přičemž alkylová skupina a nyklnalkylová skupina může být ještě dále jednou ne* bo někooikráte substituována, například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou, cyklnalkylnvnu skupinou se 3 až 8, zejména se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je například cylclopentyl nebo cyklohexyl, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy ulh.íku v alkylu, výhodně met^^ka^o^/lovou skupinou nebo eth^ykarbonylovou skupinou, karbony skupinou, kyainskupinnu, karb^^^vou skupinou, které může být jednou nebo dvakrát substituována, popřípadě například hydrnxyskupiiou substituovaným alýloým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž 2 substituenty mohou být uzavřeny do 5- nebo óčle^nného kruhu, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo dusíkem, jako je například moofoliinskupiia, piperaziiLnskun pina, N-meehylpiperaziinskupiia, pyrrolidinoskupina alkylkarboiylovnu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v jkylu, zejména acetylovou skupinou, sulfoskupinou (-SO^H), sulfmoylovou skupinou, fosfonoskupinou (-po^H), hydгoxyskupiiou, halogenem, výhodně chlorem, bromem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména meeihrlthio skupinou nebo ethylthioskupinou, alifatčckou acyloxyskupiiou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například aoetoxy- nebo Senzoyloxyskupin.ou, karb o:χyalkylnxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, zejména karboxymethoxyskupinou, fenylo* vou skupinou, která je popřípadě substi^uována zbytkem W, kde W znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, altoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, ^fluorme týlovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech,dále znamená alkenylovou skupinu s 2 až 6, výhodně se 3 až 5 atomy uhlíku, jako například allyl nebo Сл^пу^ která může být ještě dále substitunváia,iapříClad alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylem, halogenem, zejména chlorem, bromem, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, která může být substituována, jak · uvedeno shora pod alkylovým zbytkem (Rg), alkyloxykarboiylovnu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxykarbonylem a ethoxykarSoiylem; alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy ·uhlíku, výhodně pmpargylovou skupinu, která může být ještě dále substituována, například fenylem; benzoyl nebo naftoyl, který může být také například alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylem, halogenem, výhodně chlorem, bromem, alkyl.oxyskupinou s 1 až 4 atomy uhLíku, zejména metho^yskupinou; fenylový nebo naftylový zbytek, například 1- nebo 2-naftyl, který může být také ještě substituován, například alkylem, alkoxylem vždy s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;

R^ může například znamenat vodík, esterovou skupinu nebo katimi·

Jestliže má R^ význam esterové skupiny, pak přicházejí v úvahu například: přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až · 6 atomy uhlíku, jako například metýl, ethyl, isopropyl, terc.butyl, hexyl; přímý nebo rozvětvený alkenylový - zbytek se 3 až 5 atomy Uhlíku, jako například allyl, krotyl, pentenyl; přímý nebo rozvětvený alkinylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, - jako například propinyl, butinyl, pentinyl; přičemž tyto alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být jeětě jednou nebo někcoikráte substiUuovány stejiýTi nebo rozdílnými zbytky, například halogenem, zejména chlorem, bromem, čímž se dospěje například k trCchorrmetlylOovému zbytku, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména mrthoxysOupinou nebo ethoxyskupinou, jednou nebo vícerát, výhodně dviOa*át fenylovým zbytkem, ίΜ^πγΙβ^ furylem, které mohou obsahovat také jeětě další substituenty W; fenoxyskupinou, kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou, která může být také substituována, například jednou nebo dvěma*' - alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy_: uhlíku, výhodně methylem; nebo benzylem, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy Uhlíku v alkylu, jako například methoxykarboinylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako acetyloxyskupinou, pívaloyloxyskupinou nebo také hexamoyl.oxyskupinou, cykloalkylkarbonyloxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, jako například cyklohexylOarbonyloxyskžpinou, benzoyloχyskupinyu, alkylOarbynylyvyu skupinou s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například acetylovou, propionylovou, butyrylovou skupinou; be^oy^vou nebo thenyylooou skupinou, která může být také ještě substituována, jako například alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako výhodně methylem, ethylem; alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uCLíOu, výhodně methoxyskupinou, ethyχyskupinou, halogenem, výhodně chlorem, bromem; sulfmoylovou skupinou, trflUoorret^ylooyu skupinou; dále může znamenat triθlOylsiУyУooý zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, jako například trirettylsllylooý zbytek, indanylový zbytek nebo ftalddylový zbytek.

Znammenáli R kation, pak jde o anorganický kation kovu nebo organický amoniový kation. Jako příklady lze uvést zejména farmakologicky použitelné kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, výhodně kation sodný, draselný, vápenatý nebo hořečnatý, kation simonný, jakož i organické amon^ové kationty, zejména popřípadě substituované alkylované amoniové kati-onty, jako je například Ъг^сСУу! neonu um nebo dieth^^i^oam^c^n^i^im, jakož i rrrfolinмюnižm, benzylamonium, prokainmonium, L·-arginnnrmyni^m a Ъ-^зПпмюп!!^.

R může znamenat například vodík, alO:oxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, oýhodně.шethoxyskupinu, halogen, výhodně brom, nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například ree^t^гУtCiyskupinu, ethyltU o skupinu, iscprypylttioskupinu nebo allyl thioskupinu;

A může znamenat například vodík, alkylyχyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, etCyχyskupinu nebo Sutyχysukupinu, zejména methoxyskupinu, přičemž alkylový řetězec s výjimkou atymu uhlíku v poloze 2 m^sže být ještě substituován, například hyd^roxyskupinou, halogenem, výhodně chlorem, bromem, aloylyχykerbonylyvyu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, zejména methoxy- nebo ethoxyOarbonylooou skupinou, alkenyloxyskupinu še 3 až 6 atomy uhlíku, jako například allyloxyskupinu, která může být substituována steným způsobem, jako shore uvedené alkoxyskupina (A), halogen, výhodně chlor nebo brom, skupinu -C^Y, kde

Y znamená vedle vodíku nebo halogenu, jako například fluoru, chloru, bromu, také alifatickou acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridiniový, ctinyliniyoý nebo ^ocCIioUniový zbytek, pypřípadě substiuuovaný alkylem s 1 až 4 atymy uhlíku, alOyχysOuplnou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou, dále znamená karbamoyloxy skupinu nebo karbarУoУtCiУsOupinž, popřípadě substiuuyvanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu -SR^, přičemž

R^ znamená popřípadě substiuuovanou acylovou nebo fenylovou skupinu nebo popřípadě substižuooaný 5- nebo óčlenný, popřípadě na aromatickém 5- nebo G^lerném kruhu nekondenzovaný teterycyklicO:ý zbytek.

V následující části jsou blíže objasněny některé ze skupin, které přicházejí v úvahu jako nukleofilní zbytek Y podle vynálezu.

Znamená-li Y alifatickou acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pak lze jako příklad uvést асеtoxyskupinu nebo propionyloxyskupinu. Zvláště výhodnou je acetoxyskupina.

Znamená-li Y pyridinový, chinolinový nebo isochinolinový skelet, pak je tento vázán pres dusík a může být substituován, například alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylovým zbytkem nebo ethylovým zbytkem, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například metho^y- nebo ethoxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou. Výhodně je však nesubstituován.

Znamená-li Y karbamoyloxy- nebo karbamoylthioskupinu, pak může být tato skupina na dusíku jednou nebo několikrát substituována, například alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylem nebo ethylem, přičemž oba substituenty mohou být také vzájemně spojeny do kruhu, například do 5- nebo óčlenného kruhu, který může být přerušen heteroatomem, jako například kyslíkem, sírou nebo dusíkem. Výhodným zbytkem je nesubstituovaná karbamoylová skupina.

Znamená-li Y skupinu -SR^ a znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pak přicházejí v úvahu alifatické acylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například асеtyl nebo propionyl, benzoylová skupina. Výhodné jsou acetylové a propionylové zbytky. R^ může znamenat také popřípadě substituovaný fenyl, přičemž substituenty odpovídají těm, které se mohou vyskytovat ve fenylu, který je substituován zbytkem W, kde W má shora uvedený význam. *·

Znamená-li heterocyklický zbytek, pak přicházejí v úvahu popřípadě substituované 5- nebo óčlenné kruhy, které jako členy kruhu obsahují 1 až 4 heteroatomy, jako například kyslík, síru nebo/a dusík, popřípadě společně se sírou nebo kyslíkem.

Zbytek R^ ve významu heterocyklického zbytku může být vázán ještě s nekondenzovaným aromatickým nebo 5- nebo óčlenným kruhovým systémem, například pyridinovým nebo triazolovým kruhem, výhodně s benzenovým kruhem, přičemž však výhodný je. heterocyklický zbytek^ který není vázán s kruhovým systémem. Heterocyklický kruhový systém tvořící zbytek R^ může být také zcela nebo parciálně hydrogenován, výhodně však není hydrogenován.

Pro zbytek R^ lze uvést například následující základní kruhové systémy: thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazinyl, oxazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, oxadiazinyl, dithiazinyl, dioxazinyl, oxathiazinyl, tetrazinyl, thiatriazinyl, oxatriazinyl, oxatriazinyl, dithiazinyl, imidazolinyl, dihydropyrimidyl, tetrahydropyrimidyl, purinyl, jakož i deriváty s nekondenzovaným benzenem, například benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl a indolyl·

Výhodné jsou 5členné kruhové systémy s jedním atomem síry nebo s atomem kyslíku asi až 3 atomy dusíku, jako thiazolyl, zejména thiazol-2-yl a thiazol-2-yl-N-oxid, thiadiazolyl, zejména 1,3,4-thiadiazol-5-yl a 1,2,4-thiadiazol-5-yl, oxazolyl, výhodně oxazol-2-yl, oxadiazolyl, jako 1,3,4-oxadiazol-5-yl.

Výhodné jsou dále 5členné kruhové systémy s 2 až 4 atomy dusíku, jako imidazolyl výhodně imida201-2-yl, triazolyl, výhodně 1,3,4-triazol-5-yl-, 1,2,3- a 1,2,4-triazol-5-yl a tetrazolyl, výhodně 1H-tetrazol-5-yl a 2H-tetrazolyl. Výhodné jsou také deriváty s nekondenzovaným benzenovým jádrem, zejména benzoxazol-2-yl, benzthiazol-2-yl a benzimidazol-2-yl.

Dále přicházejí v úvahu výhodně óčlenné kruhové systémy s 1 až 3, výhodně s 1 až 2 а

atomy dusíku, jako je například pyridyl, jako pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrimidyl, výhodně pyrimid-2-yl a pyrimid-4-yl, triazinyl, výhodně 1,3,4-triazin-2-yl a 1,3,5-triazin-4-yl, pyridazinyl, zejména pyridazin-3-yl a pyrazinyl. Výhodné jsou pyridylové, pyrimid-2-ylové, pyrimid-4-ylové a pyridazinylové zbytky, zejména pyridin-N-oxidy a pyridazin-N-oxidy.

Zbytek R může být ve významu heterocyklického zbytku jednou nebo několikrát substituován, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu například: Přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc.butyl, n-hexyl, výhodně alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, jakož i nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, které jsou substituovány, například fenylem, furylem nebo thienylem, aryloxyskupinou, například fenoxyskupinou, nižší alkyloxyskupinou, jako například methoxyskupinou a ethoxy skupinou, nižší alkyloxykarbonylovou skupinou, jako například methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinou, alifatickou acylamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například acetamidoskupinou, aminoskupinou, alky laminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl- nebo ethylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například dimethylaminoskupinou nebo diethylaminoskupinou, přičemž alkylové zbytky dialkylaminoskupiny mohou být také uzavřeny do 5- až 7členného, popřípadě kyslíkem nebo dusíkem přerušeného kruhu, jako je například morfolinoskupina nebo piperazinoskupina, karbamoylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxyalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karboxymethoxyskupinou, karbamoylalkyloxyskupinou s 1 ež 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karbamoylmethoxyskupinou, alkyloxykarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například methoxykarbonyloxyskupinou, sulfoskupinou (-SO^H), sulfamoylovou skupinou, fosfonylovou skupinou (-PO^H), alkylkarbamoylovou skupinou s1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například methylkarbamoylovou skupinou, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako například dimethylkarbamoylovou skupinu, alkyl- nebo dialkylsulfamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl- nebo dimethylsulfamoylovou skupinou, karboxyalkylkarboxamidoskupinou, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například poloamidem jantarové kyseliny, alkyloxykarbonylalklylkarboxamidoskupinou výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, přičemž dusík karboxamidoskupiny může být popřípadě ještě dále substituován, jako například methylesterpoloamidem jantarové kyseliny, methylesterpoloamidem N-methyljantarové kyseliny·

Symbol R ve významu heterocyklického zbytku může být dále substituován alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methoxyskupinou a ethoxyskupinou, alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, jako například allylem, alkenyloxyskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku, jako například allyloxyskupinou, alkyl- a alkenylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylthioskupinou a allylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například methoxykarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například acetylovou skupinou, benzoylovou skupinou, karboxyalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karboxymethylthioskupinou, aminoskupinou, fenylaminoskupinou, jako například fenylaminoskupinou,

2-pyridylaminoskupinou, 4-pyridylaminoskupinou, mono* a dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako například methylpminoskupinou, dimethylaminoskupinou, ethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, přičemž oba alkylové substiuenty mohou být uzavřeny také do 5- až 7členného, popřípadě heteroatomy, jako například kyslíkem nebo dusíkem přerušeného kruhu, jako je například morfolinoskupina, piperidinoskupina, pyrrolidinoskupina a piperazinoskupina, karboxyalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karboxymethylaminoskupinou, alkyloxykarbonylalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, popřípadě v alkylové části, jako například methoxykarbonylmethylaminoskupinou, oxidoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například hydroxymethylovou a hydroxyethylovou skupinou, karboxyalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karboxymethyloxyskupinou, alkyloxykarbonylalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části, jako například methoígrkarboinyímethojQrskupinou, suitaalkyloxyskupinou s 1 až 4 · atomy uhlíku, jako například sulfomethoxyskupinou, nitooskupinou, halogenem, výhodně chlorem, triUluormehyrlovou skupinou, karboKyskupinou, karbaroylovou skupinou, karboχyalkylarinokarblnyl.lvlu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,·jako například karboxyreeřhflarinokarbonylovou skupinou, karbamollalkylεminokarbonylovlu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karbarollreethrlaminokarbl]nУllVlu skupinou, alkylo5yrkarbonylal]yιaмlnnokarblnylovlu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v plkixylivé, popřípadě v alkylové ěásti, jako například ГгМохуkarbonylmethylaminokarblnylovou skupinou, fenylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou, jako například alkoxyfenyeem s 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, jako nappí. klad methoDXyfenylem a ethoxyfenylem, halogenfenylem, jako nappíklad chlorfenylem, Rydroxyfenylem, aminofenylem, plkylamini- nebo diplkyPminoferyreem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako nappíklad meUhrlpmini- nebo dtmetRyl ргхп^шу^г, alkylfexyílem, zejména, alkylfniyílem s 1 až 4 al^o^my uuiíku v aPkylu, jako nnppíklad terc.bttylenyfer, hydrlχyalkylfnryιler s 1 až 4 atomy uuIíCu v aP^lu, j^^o nnapíklad RydrrxyetRplfenyler, lplogfnalkylfenyeem s 1 až 4 atomy u^íku v ePlk/lu, jkko nnapíklad tritluormeUyιleeyιfer nebo сИ.и^г^1^11^11^1^пуlem, alkyllxyalaylfnryιeer s 1 až 4 atomy uhlíku v plkixylivé a alkylové částo, jako nappíklad methojxymebyyfenylem, plkfnyloxyfenyeem se 2 až 6, výhodně se 3 až 5 atomy uhlíku p v ρlkfnyllxytkupině, jako nappíklad ρΙ^^χ^^Ιθ^ karraroyУflnyl·er, karboxyffnylem, alkyloxykarbonylferyleem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částo, jako nappíklad meHoxy— karbon^mylem, sulfofenyreem, sulftmoylferyeem nebo zbytky, které se odvoouuí od lltlrlcykli¢aýcl 5- nebo óělenných kruhů s 1 nebo 2 ^^гоаО^у, zejména du• šikem, sírou nebo k^neem, jako je nappíklad pyridyl, taryl, chinolyl, isichinoly!, ^ϊιnyL, thiazoly!, N-ppyrolyl, pyyrolyl, imidpzzlyl, pyrazzlyl, tsixazoly!.

Jako адЬ^Ит^ pro zbytek — ve významu 1111г^1п^]^:1.1'^1^(^1^1 zbytku přicházej dále v úvahu: karboxyalkylkabbzxEmidoskupinp s 1 až 4 atomy uhlíku, jako nappíklad poliamid jantarové kyseliny, alkylo2ψalkyaaab0xaιmidltkupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jaki například ref^llfsterpoloρrid jantarové kyseliny, alkylkarbpnoylivá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jaki nappíklad dipUylkParbímiyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jaki nappíklad dimetRylpminokarboryУ, přUemž oba alkylové zbytky mohou být jeStě uzavřeny do kartcyklickéhi kruhu s 5 až 7 atomy Uilíku, který může být přerušen dusíkem, síriu nebo kysi— kem, jako je nappíklad гооШпгСргГогуУ; ρlCyllxyCarrolyУpakyllxyalkyl s 1 až 4 atomy uh.íku, jaki - je nappíklad reUhrУ^,oxχУaabrΌn.aPkkУolyyPlkУ.i plkylkprrpmoyУlPlalΌχyPlkУ- s 1 až 4 atomy uhlíku, jaki nappíklad mefllrlkarramoyУmefl'hrlo:κyIref^lУ; skupina vzorce

-ch₂-ch₂-<₀ aminoskupina nebo nižším alkylem s 1 až 4 atomy uilíku jedenkrát substiuuovpná aminoskuuina, která je popřípadě acylována nižší mi pUfat-idými kartelovými kyselinami s 1 až · 4 atomy uhlíku, jaki nappíklad acetamidoskupinp nebo benzlaridoikuuinρ« Údaj atomů uhLíku v rozmezí 1 až 4, uváděný v téti částa se vztahuje vždy na jednu plkyloviu skupinu obsaženou v těchto zbytcích.

Ze zbytků pPedstpvovaných pětičetnými kruhy s 2 až 4 heteroatomy, jako dusíkem, sírou a kolíkem, pPlíSemž výho^dn^ě je plesán jedním tteroptomem dusík a tstičtarnými touty s s 1 až 3 hetfrc)atory, zejména atomy dusíku, · ve významu symbolu R pidle vynálezu, lze uvést jako pPíklady zvláště výhodných zbytků následujcí zbytky obecných vzorců V až VII. Pi definování zbytků znamená údaj nižší vždy 1 až 4 atomy uhlíku, v ppípadě nenasyceného zbytku 2 až 4 atomy uhlíku.

(V)

a) Thiazolylový zbytek obecného vzorce V,

v němž

Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenaaí vodík, přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, nižší alkyl oxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižěí alkyl fminoskupinou, nižší dialkyltminoskupinou, trifturrmehyrlovot skupinou nebo fenylem, dále znamennjí přímou nebo rozvětvenou nižší alkenylovou skupinu, karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší dialkylminoskupinu, nižší alifatickou acylEmidoskupinu, ' nižš£ karboxyalkylovou skupinu, nižší alkyloxikarboýlalkylovou skupinu, nižší karbamoylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, . kyanoskupinu, kyamyelkylovou skupinu, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, nižší karboχlalkyltmiaokarboaylovou skupinu, nižší alkyloxykarbonsaikylminokarbonylovou skupinu, kyαnalkylюiaoklrbonllovou skupinu, nižší karboxyalkilkarboxemidoskupinu, nižší alkyl 0x^1^0^11111^8^ y^yemidoskupinu, nižší kyaaoalkylkarboxamidoskupinu, nižší kaгboэyllLcrlthiosktpint, popřípadě substituovlaý hetnrylrllyvý zbytek nebo popřípadě jedním nebo dvěma; . atomy halogenu, nižším alkylem, nižším aL-k^ylem, hydroxyskupinou, nižší . alkyl aminoskupinou, nižší diaHylminoskupinou, nižší alkylthiуskupinou, kyanoskupiayu nebo tri^ocnme týlovou skupinou sub štikovaný fenylový zbytek, přičemž symboly Rg i Rg mohou společně tvyOit popřípadě stbstituovlný karbocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, a n znamená číslo 0 nebo 1. Jako příklady lze zejména uvést:

id-thiazol^-yl, 4-menhhl-1,3-thilzol-2-yl, 4-tnri.bttll-1,3-thilZУl-2-ll, 4-n-propyl-1 ,3·4ϋ^1-2-yl,

4- nthyl-1,3-thil2Уl-2-yl,

5- lminаy113зthiаzyУ-2-yl, 5-lietlmiidy113зthilZУl-2-yl, S-metthlLaiinn-l ^-ШаюО^-у!, bennoohiazoo-^-yl, t,hiazol-2-yl,

4-oenýl-3-oxy-1 , З^МюоН-^-уУ,

3- oxy-44f einrl-l jd-thiMyO-2-yl,

4- (4-iilyrfnall)-3-УXl-1 2^-2-^-^2.,

3- O2x^i1iÍ^-^1^]^í.1!^(^]^-2^;^]L,

4- (4-brymffnalL-3-oэWl't ^З-^^му!---^,

3- оэу i-4(p-tyOyl)-1 ,3- thi azol-2 -yl,

4- (p-oenhooχrlennl)t-toxy-1,3-tiiloo2.t2tll₎

4-oenýl-3-oxχ-5-ieΣa^гl-1 , 3-thlaz o2.-2 -yl, 5toenhhllt-toyl4-ffeyУ-lL 3-thiKo У-2-уУ, ^-теиуУ-ЦЗ-Шадо!--·!., A-tri^^^etý].- ^-thyMolt-til, 4-^пп1-Г»--^1 Kolt-tl-, 4,5^1οθ1^1-1,3--thiMo]----]:-, 4-(3-pyiidyl)-l^-thyMOl--·-у У, 4-klrbyэχloteyУ-113-thiazyO-2-yУ,

--klrbo:χr-4-menýl-1,3-tiilooУt2-lУ, 4-klrbyэχl113-thilZ0У-2-yУ,

1

4- ethyloxykarboxyl-5-amino-1,3-thiazol-2-yl,

5- aminoo4-karbo3xr-1,3-thiaool-2-yl, 5-kboboxmeehyylmiaiookrbOoyil-1 _>3-thiaool---yI, 5-karboxyme ttylkarboxamido-l,3-thiaoo0-2-yl, 5-Oarbo2xryi thy 1-4-f er^y-1,3- thiaooO-2-y 1,

4- (5-ni tro thien-2-yl)-1,3-thiaooO-2-yl, 4-(4-Oarbooxthieto2-yl)-1,3-thi-ool-2~yl,

4..(1 -iethhlpyrrol---yl)-1,3-thiazol-2-yl,

4- (5-karbamoylfur-2-yl)-1,3-thi-zol-2~yl,

5- karbyxy-4-mtttyl-1,3-thi-izol-2-yl,

b) pridylový zbytek obecného vzorce

v němž * ^r10 -ž R¹³, které mohou být stejné nebo roodHné, on-iimea-í vodík ^logen, nižší přímý nebo rozvěhvhty alkyl nebo —Ike^l, trffloorihttyl, nižší alkylkarbuny-» -minoskupinu, nižší alkyl sminoskupinu, nižší iialtyaminlskupinu, karboxyskupinu, ^^^ορ^ν^ skupinu, kyanoskupinu, nižší alkylaminokarbornl, nižší iialOχraιminokarboInX, nižší alkyllχyskupinu, nižší tydroxyalkylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu nebo nitooskupinu a n onamená číslo 0 nebo 1. Jako příklady loe zhjména uvést:

1- oxppyrid-2-yl,

3- meetyl-lylχχppxid-2-yl,

4- meetyl-1yloyppxid-2-yl,

- o:^o^P^ppí^<^’^-^“^-^1·,

5- mehtyX-1 -oxy ppyřd^-yi,

6- me th^-l -ooy ppyid^-ya,

3-ethoxy-l-oloχpxid-2-yl,

5-brom-1yoxχpyrid---yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyridin-4-ya, 3-tydrooχχprid-2-yX,

3- ni tropyrid-—-yl, 5-ni-yl,

2- aninoo6-yithplpyrid-3-yl, v

4- chLlry1yloyppxidin-2-yl, —-OarboyχχpridiУ-yX,

3- Oarbooχχyxid-55yl, _F 4-Oэrboyχχyridd5-yX, ·

208748 12

c) Oxadiazolylové, thiadiazolylové a triazolylové zbytky obecných vzorců VII, Via a Vllb

N---j,—R¹⁴

II 4

-A_GxN (vil) (Vila) (Vllb) v nichž

Q znamená tyslík, síru nebo skupinu - R · a

G tyslík nebo síru, ^r'* znamená vodíty niž$í pMmý ne^bo rozvětvený alkyl, nižě^{í p}Mmý ne^bo rozvětvený al^kenyl, karbocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, tydroxy skupinu, · nižší tydroxyaltylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkyloxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, která může být popřípadě substiuuována jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, které mohou společně také tvořit karbocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, nižší alifatickou nebo aromatickou acylamidoskupinu, nižší aminoalkylovou skupinu, která popřípadě může být substituována jedním nebo dvěma nižšími rozvětvetymi nebo přímými alkylovými zbytky, které společně mohou také tvoUt karbocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhLíku, nebo může být acylována nižší alifatckkou nebo aromatickou karboxylovou kyselinou, dále znamená triftlormethyl, nižší alkyloxykarbonylaltyl amidoskupinu, nižší karboxyalkylamidosCupinu, nižší tyenaltylamidoskupinu, nižší alkyloxykarboxyaltyloxyaltylovou skupinu, nižší kaoboxyalkylovou skupinu, nižší altyloxykarbonylaltylovou skupinu, nižší tyanoalkylovou skupinu, kerboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nižší kaobamolУaltyllvot skupinu, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, nižší altylkarblmoyllvut skupinu, nižší diaityiKarDamoylovou skupinu, nižší stlfoaltylovot skupinu, nižší sulfamoylalkylovou skupinu, nižší alkyl sulfmoylaltylovot skupinu, nižší dialkylauiamnylaHylovou skupinu, nižší altylkaobamooyalkylovou skupinu, nižší dialtylkabbmoyleltylovou skupinu, nižší alkyloxykarbornyaltyloxyaltylovou skupinu, nižš^ karboxyalkyloxyalkylovou skupinu, nižší karbamoolalkyloxyalkylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylalkyloxyaltylovou skupinu, · nižší alkyloxyaltylaminokarbunylalkylovou skupinu, nižší karbo:χraltylthiosktpint a popřípadě jedním nebo dvěma atomy halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkyloxyskupinou, nižší, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, nižší, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou, ^ΙΙ^ογπ^thylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, ·kaoblxysktpinlt, nižší alkyloxykaobonylovou skupinou, suifoskupinou, kaobemoylovou skupinou, sulfmoylovou skupinou, nižší alkylkarboxyskupinou, nižší alkylkarbonylovou skupinou, nižší alkylaminoskupinou, nitroskupinou, nižší dialkylminoskupinou substiuoovaný Brýlový nebo heteoocyklický zbytek, výhodně fenylový, naftylvoý, thienylový, furylový, thiazolylový, pyrrolylový, imidazolylový, pyrazolylový, isoxazolylový, chinolylový, isoihinolylový nebo pyridylový zbytek nebo aoylaminoskupinu nebo heteroarylminoskupinu nebo nižší arylalkylový zbytek a ^r1* znamen^á vodíty nižš^ pMmý ne^bo rozvětvený a^lkylový zbytety džš^ pííty ^nebo rozvětvený·alkenylový zbytek, nižší karboxyalkylový zbytek, nižší alkyloxykarbonylalkylový zbytek, nižší kyanoalkylový zbytek, nižší sulloalkylový zbytek, nižší sulfemoylalkylový zbytek, nižší alkyl sulf moylaltylový zbytek, nižší dialtylsuiamioylaltylový zbytek, nižší alkylkarbemoylalkylový zbytek, nižší dielkylkarbirnoylaltylový zbytek, nižší alkyloxykaobonylalkoxyalkylový zbytek, nižší karboxyalkylový zbytek, nižší karboxyalkyloxyalkylový zbytek, nižší karbamoylalkyloxyalkylový zbytek, nižší alkylkarbamoylalkyloxyalkylový zbytek, hydroxyskupinu, nižší hydroxyalkylovy zbytek, aminoskupinu, která může být popřípadě acylována nižší alifatickou karboxylovou kyselinou nebo může být elkylována Jedním nebo dvěma nižšími alkylovými zbytky, nižší arylalkylový .zbytek, nižší alkyloxyalkylový zbytek, karbocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, pyrrolylový zbytek, který může být popřípadě substituován Jedním nebo dvěma nižšími alkylovými zbytky, popřípadě karboxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou, nižší dialkylaminoskupinou, nižší alkylovou skupinou, sulfoskupinou, sulfamoylovou skupinou, nižší alkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší hydroxyalkylovou skupinou, nižší alkylkarbonylovou skupinou nebo nižší alkyloxyskupino.u substituovaný arylový nebo heterocyklický zbytek, výhodně fenylový nebo pyridinový zbytek.

Jako příklady lze zejména uvést pro skupinu vzorec:

N--N

1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-fenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-fluorfenyl)-1, 3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-bramfenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-methoxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-cyklohexyl-1,3,4-oxadiazol-5^yl,

2-(2-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(3-pyridyl)-!,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-furyl) —1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(3-furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-propyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-butyl-1,3,4-oxadiazol-5-yli

2-(2-hydroxyfenyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-ethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-ni trofenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(3-thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-chlorfenyl)thienyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-thiazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(3-nitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(3-tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-hydroxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-( 1 -^naf tyl)-1 ,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(2-pyrrolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(4-imidazolyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(5-pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(ethoxykarbonylmethoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(karboxymethoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-karbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(N-methylkarbamoyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(N-ethylkarbamoyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl,

2-(N,N-dimethylkarbamoyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(N,N-dimethylaminomethyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl;

pro skupinu vzorce

1,3,4-Lhiadiazol-5-yl,

2-bulyl-1,3,4-thihdihzol-5-yl,

2-propyl-l,3,4-thihdihZol-5-yl,

2-ienyl-1,3,4-thihdihzol-5-yl,

2-hmino-1 ,3,4-thiedihZol-5-yl,

2-ethyl-1 ,3,4-thÍ8d^hzc^l.-5 -yl,

2-hcethmido-1,3,4-thihdihzol-5-yl,

2-methylhmino-1 ,3, ^thisdiozol-^-yl,

2-(N-methy Ιθοοίϋίάο )-1 ,3,4-thiedlhZ(^].-5-yl,

2-isobutylhmino-1,3,4-thihdiizol-5-yl,

2-piperidino-l ,3 , ^thiedihzol-^-yl,

2-pyrrolidini-1 ^l-thisdihzol-^-yl,

2-aminomeehy1-1 ,3,4-thiidihzol-5-yl,

2-acetamidomeehy1-1,3,4-thihdihzol-5-yl,

2-benzemido-1,3,4-^180182о1-5-у1,

2-(p -piperidinoethyl)-1,3,4-thihdiizol-5-yl,

2-(2-pyridylhmino)-1,3,4-1У^^11-5-у1,

2-(3-plridllhmino)-1,3,4-thihdihzol-5-ylj

2-(1 ,3“thi^hzil-^2-ll^-^E^m^i^c^))· ^3,4-thihdihzol-5-yl,

-(1 ,3,4-trizzolyl-2hamino)-1 ,3,4^У1^18211-5-у1,

2-(tetrazilyl-5hamino)-1,3,4-thihdihZO1-5-yl,

2-ddmet,УylhminlmettyУ-1 ,3,4^У180182о1-5-у1 ,

2-me tУyliminomeehyl-1 , 3,4^У180182о1-5-у1 ,

2-ethyl-1,3,4-thdidiizol-5-yl,

2-trifluormethyl-1,3,4-^180182о1-5-у1,

2-meeУyУlУil-1,3,4-thihdiiZol-5-yУ,

2-(2-pyyidyl)-1,3,4-thiidiiZ□l-5-yl,

2-(3-pyridyl)-1,3,4-tУiidiizol-5-yl,

2-(4-pyridyl) -1,3,4-thi hdihzol-5-yl,

2-(2-thienyl)-1,3,4-ЧУ180182о11Ь-у1,

2-(2-iiryl)-1,3,4-thiidiiZol-5-yl,

2-(3-iiryl)-1 ,3,4^У^^о1-5-у1,

2-meth^l-l ,3,4-tУdidiizol-5-yl,

2-isipripyl-1,3,4-tУiidiizol-5-yl,

2-(4-methoxylfeyll-1,3,4^У18^8201-5-у1,

2-(4-chllrienyl)-1,3,4-tУihdihZll-5-yl,

2-(1-naftyl)-1,3,4-tУiidihZol-5-yl,

2-(2-cyinolyl)-1,3,4^У18(3182о1-5-у1,

2-(1-isichinolyl) — 1,3,4-tУdidiizol-5-yl,

2-( β -metУoxykarbonylpropionylimido)-1,3,4-^18018211-5-у1,

2-( p-khrboyypripionylhmidd)-- ,3,4-1У^^о1-5-у1, 2-karboxymeУУoxymethyl-1,3,4-thdidihzol-5-yl, 2-etУyloyykirbonylmeeУyУ-1,3,4-thihdihzo1-5-yl, 2-khrblyymetУyУ-1 ,3,4^У18^82о l-5-yl,

2-( dt-kirboyyicetamddo)-1,3_J--tdiadizzll-5-yl,

2-( rí-kyznihcethmidd)-- ,3,4-t^^hdihzol—5—yl, .

2-(metУoyykirbimoyУicetamido)-1H-1,3,4-thdiddizo1-5-yl> 2-(N,N-dime ,3,4^У18Ь18201-5-у1 ,

2-(N,N-dietУylkarbamoylmetУyl)-1H-1,3,4-thihdihzil-5-yl, 2-(N,N-ddpropylkarbaшoylmetУll )-1 H-1 , 3,4-thieddiZll-5-yl, 2-(N,N-dibutylkarbamoylmethyl)-1H-1,3,4-thihdihzol-5-yl,

2-(2-acetamidoethyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(2-aminoethyl)-1,3,4-thiadiazol~5-il, .

2-hydrexymeethl“1 ,3 ^-thiadiazel·-—-yl, 2-(2-hydroxyietyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(isebutyrylixyimeehyy)-1 ,3,4-t.hiadiazo l-5 -yl, 2-(ethixykarbonolmmthhxyxiitmyl )-1 -3,3-thУnadnaol-5-yl·, 2-(kxrbamQylmeУУoxyy-УУyl)-1 , 3,4-thiadiazol-—-yl, 2-(N-methllkarbamoil1-1,3,4-thiadňazel-—-yl, 2-isebuttl-1 ,3,4-tУnadiazoe-5--yl, 2-meУУoxyppopplxminoQkxrbeylll-ehyУ-1 , 3,4-thiadLaz(^l^)-5-^i^l., 2-karbexχleУyl-1 , 3 ^-thiadiazo l-5-y l, 2-stlfee tlhl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-karbexy-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-feollamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-o-karbiylbeozoylamino-il ^^-thiadiazol-5-yl, 2-( 1 ^β^ιχχ^?^1)±1.ο )-1 ,3,4“thiadiazel-5-ll, 2-(1-karbdxy-1 -meethli et^ll-l,3,4-tУnadiazoe-—-yl;

pre

,2,4-oxddizeol-II-xl, 3-eehlyl-l ,2,4-ιχχΧιχχο1ι 15—yl, fe0eny3-1 ,2,4-exxdixzoe-—-yl;

1,2,4-УУnadiazol-—-yl, feO<^r^;-H ,2,4-thiadiazoe-—-yl,

3-eethy-гeekXppto-1 ,2,4-thiadiazoe-—-yl,

3-eet.lyl-1,2,4-tУnadiazoe-—-yl, e-hli-U ,2,4-thiadiazoe-—-yl;

pre

N--N

2-meeihl-1H-1 , 3,4-^д^11-—-yl,

2-ethy 1,]H-1 , 3, ^tri-azel-—-yl,

2-am;Ппо-1H-1,3,4-triazel-—-yl,

1H-1i3,44-riazel-—-yl,

2-triftuor-iethyl-lH-l ,3^-triazel-—-yl,

2-( β-piperidinQetУyl1-1--1,3,4-УгПхх11-—-yl,

2-( p-dieУУyaxmioQehУyl)-1H-1 ,3,4-Уг^11-—-yl, 2-У^г1ху-1Н-1,3,4-triazel-5yl, 2-(4-pyridyl1-1--113,44-гiazQl-—-ll,

2-terc ..ЬиУу1-1--1 ,3,4-yriazel-—-yl,

2-(3-pyridyl)-1H-- ,3,44-riazel-—-yl,

2-(2-pyridyl1-1--1,3,4-УгП^11-—-yl,

2-aceaa-ide-IH-l,3,4-'УгП^11-—-у1,

2-propionylmido-1 H-1,3,44triazol-5-yl,

2-benzíMnido-1H-1,3j4-triazol-5-yl,

2- (2-thieny- )-1 Η-1,4,4-tiiaoolt·5tyl,

2-(2-fwiyl)t3H-113,4-triaoolt5-yl,

2-(4-1^^1)-1 Η-1,4,4-tiiaoolt5-yl3

2-methoyymettyl-1 H-1 ^^-tiiazol-S-yl,

2-(4-sulf imoylfenyl)-1 H-1 ,4^-tiiazol-S-yl,

2-fenyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl, 2-(4-ieehhoyfieyl)-1H-1i3_>4-triazoo-5-yl, 2i(4tehlorfeinyL )-1 Η-1,4,4-tiiaool-5-yl,

2- (2-me thy^yr 10-4-)1 )-1 Η-1,4,4- tiiaool-5 -y 1,

2-feno:yylittyl-13-113,4-tУiazol-5-yl, ^-et^hoy^y^m^lt^^^“-1—1-1,4-tyiazol-5-yl,

2-(2-e rhoyrettyl)-1 Η-1^^-^azo!^-)!,

2-aminoetty1-1H-1,4,4-tiiazol-5-yl,

2-aeetemidomittyhy1H-H,3,4-t-*iaaoO-5-yl_>

2-e ttyloyykarboryrlme ttyl-1 Η-1 ,4,4- tri aool-5-y3,

2-( j -^m^'thoy;^l^i^rbon^;ipi^opd^o^ry^;aimj^o^o)-^1 H-1 ,3,4-tiiazolt5tyl, 2-karboyymettyl-1H-113,34tУiaoolt5-yl,

2-kai^t^oyy^ejthooyynittyy-1 H-- ,4,4-tiiazol-S-y 1,-

2-ettylcnyrkÉib)onyliethoyyineety ))- 1H-1 ^^-tiiazol-S-yl, 2-ethoyykarbo]nyl-1 H-1,4,^-e^azo^S-jlL,

2-karbamoyl-1 H-1^^-e^azo^S-nl,

2-karbimoylmethoyymettyl-1H-1,4,4-tiiaool-5-yi,

2-(N-ttty-LkaramιloylLmt t^h^o^yy^me ttyl)-1 Η-1 ,4,4-tii azol-5-yl i pio

s R¹^ / vodí^k

2-amino-1 ·-iettyУ-1 ,4,^e^azo^S-nl,

1- mettyl-1,3,34triazol-5-yl, teettyУlt2trilΊuoгeettyУ-1 ^^^^azo!^.-),

1,2-0ieetty:Уl1,3,34triaooУt5<tyl,

2- tyddooyy1зmettyУy-,5,34triazoy-5-yy,

-Drnety 1-2-( 34ppridolЗ^-г iaool-5-yi,

-methyi^(3-pyyidyy )-1 ,4,4-tiiaoolt·5tyl,

2-(--furyl)t3teettyУ-113 >34triaooУt5-yy,

-InettyУ-lt2 13-thitnnУ)-1 ,3,4-tiiaoolt5tyl,

1- eettyУ-t213-tpУiddl)-1з3,34triaooУ-5-yУ,

2- (4-lury 1)-l-me ttyl-1 ,4, ^tiiazo^-yl, teettyУ-2-ltln)rУ-1 , 4, ^tiiazo^-yl,

1зettyУ-1^,4-^azo!^-)!,

-etty 1-2-(4-pyyidyl)-1 ,3,4ttiiazol-5tyy, ttrtylt-t(4tpy_Γi0yl )-1 ,4, ^tiiazol-S-yl,

- etty 1-2-( 2 - pyyidoy--^--ylazol-S-yl,

2-(4-furyl)-1-eetty1-1,4,4-tyiazol-5-yl,

-ethyl- (--rilí‘Uuoyee ttyl )-1 ,4,4- riiazolt5tyl,

1ttrtylt--(--luryl)t1,4,^^azo^^l, ttttylt--(--rhitnyl)t1 ,3_J4·ttiiazolt5-yУз

1,--Oitttyl-1,3,4-tiiazolt5tyl,

1- yyopy1-t-13-tyУiid1-“1 ^^-^taze-l-S-ii,

2- (2-luiil)-1-piopyl,1,4,4-tii azol-5-yl,

1-pyopyУ-1,3,34tyiaool-5-yl,

1-isopropp1-1,3,44tyiazoУt5-yl,

1-allyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-butpi-1-(2-forpl)1»3,4-triaiol-l-yl,

1-cyilihexyli1i3,44ttiazo0-5-yl)

1-beniyl-1,3,4-iriozol-i-yl,

1-lydro:yo-1,3,4-tri azol-i-ylj

1-теЬ-еооие^^Ь-е-ЦЗЗ-^гГагпО^-у!,

1- fbnyl-1 ,3-,4-triai.olil-il, 2ieeblei-1--fbnp3-1,3 4’itriaiol-l-il, 1 - (4-oHooferel)-4 1'3,4-třiaio3-l-i3,

2- tydroxoil1f eini-1,3,4-triaiol-liil, 2-aеine-1зfeInl-1,3j4-triaioliliil, 1ifbeili2ipropyl-1,3,4-triaioliliil,

2- (1ipiparidi^e^oeebtel)-^1-^i^i^in^l-1,3,4-triaiol-l-i3,

2-( (i idibt1yl£einoeterl)i1ifbeil-1 ,3,4-triaioliliil,

-(4-bteoxif ern3)“2-( [i ipipbridinobteil)-1 ,3,4-triaioli5ii3, - 1-(--celorfbnyl)-2-diеeteeilminemеthyel),З,3-trrazol-l-yl,

1-fynf3-2-(4·ipyridyl)-1,3,4·-triaiol-l-id, ' 1-(3-pyiiddý.>-l1, ,4-triaiolll-ll,

2ieydroxi-1i(2-pyridyl)i1,3,4-triaio3-l-pi, i(4ipyridyl)-1,3,4-triaiol-l-pi,

1-(2-рр10Пу1)-113,4-triaio3-l-i3, ' 1-l(4-bteoxyfernl)“²-leldroo-l,3,4-l-iazol-l-ll,

1- (4ichlorfbin^rl)i2-eiddoooil13,4-i-iazol-l-yl,

14aеineo22i-ifluorеet-el-11УJУ-iгiaiol4l-ll, laеino-2-(2leydoooyfenyl)-1 , 3,4i1ír3^e^z0^-l, laеino-·2-fenyЗ-1 , 3,4-triaio3-l·-p3,

-anine-o-(4-fluoofebel)“i13,4-iriazol-l-yl, iaeino-2- ((ibroef ernrl) -1 ,3,4- tri moI-I-iI,

-anineo22i22iie thoroOieyei -1,1, З-^вг^^^-у!, ia^i^i^c^-^;^-(4ipi^i^id2^i.)i1,3,^^t^i^e^iol^li^^,

I -шnine-0-(2-theeyyЗ)-113,У-lriaioЗ-l-yЗ,

1iaeino-2icplloeyopl-1,3,3-iriaio3-l-yl,

II a:einn-2-meУ^e1)l1 , 3,4-triaiol-l-i3,

2- btey3l1-aeineo113,4-iriaio34l-l3,

2-fy]nf1-11fbnylεeino-1 ,3,4-triaio3-l-p3, 2ibt.eyl-1-eel1rЗιenno-1 ,3,4-triaio3-l-p3, З1amino-2-eeb^er1teio-1,3,4-trl^ai^^-l-yl, 1iaeino-2-eeykapPo-1,3,4-triaiol-l-pl, 11aeino-21byniyЗ-1,3,4-triaiol-l-pl, acb-aeidoo12-_ϊt]ter1-1 ,3,4-triaiolil-il,

2- bteiliM 2, l-dneeble1.pp1roЗ )-1,3,4-triaiol-l-pl, 2^-111ι1 i(pprro3-1ii3)-1,3,4-triaiolilii3,

-шу teil2(4-8olf£mooifyin^ri-)-1 ,3',4-Poí aiol-l-pl, oallil-2-( 4-solf eeooifbinri )-1,3,4- triaiol-l-i3,

Á 1-fblnr1-2-(4-soЗfaeool1‘eyel-)“,13,4-iriaioЗ1l-pЗ, )l·aeineo113,4-triaio3llll3,

-(4-bteoxifbinyi )-2i(4ippridp3 )-1,3,4-triaiol-l-pl,

1o( 4-y tlooiferyi)o2i(3ippridp3)-1,3,4- toiaio31l-13, * 1 i(41eethOJorfeInr1’)12-(--pyгidyX)11,3_>--t:oiaiol1l<113,

11( 4-у teoxrf einri)-2-fynfi-1 ,3,4-triaiol-lii3, i(4ibt^eox^iebin^i-)i2i(4-^e^ini^ieyin^i-)i1 ,3,4-Priaiolil-pi, .2- difyinfi-1 ,3,4-triaio3-l-i3,

1.2-di-p-tolil-1,3,4-triaiol-l-il, iallil-2-fynyi·-1,3,4- triaiolil-il,

- aeino-2-larbo:χJ1neУ-p1)-1,3, ^^triai^^-l-pl, 2-larbooiey-lei3-1 ieetepl-1 ,3,4-triaiol-l-il,

-kerboy/methoxyme t-tyl-l-me thyl-1,3,4 - tri azol-5-y 1,

-karbooymethyl-2-trilloormethyl-1 ,3,4-triazol-5-y0,

1- karbamobyiieteyly2-trifluormeethry-1 ,3,4-triazol-5-yl,

- silioeth^l^-trifluoreethy-l ,-,4-tri-zol-5-yl,

2- ethboykarbonylmethooyeethyl-1-methyl-1i3,4-triazol-5-yl, 2-karbaeooy.-1-me thyl-1_>3,4-triazol-5-yl,

2-kar bečíme thooyme th/1-1 -ee ^0- 1 >3,4-triazol-5-yl,

2-ethooykarboinyl-1“(4-eetho5oybnzyyl--1 ,3,4-triazol-5-yl,

-amino-2-karb(OQrmethylthio-1', 3,4-triazol-5-ylj

1H--12,3--riayol-5-yl,

1-106^^0-1 ,2,3-triazol-5-yl,

1,4-dieetthl--12,3--riazol-5-yl, 1H-4-eethyl-1 ,2,3-triazol-5-yl, ..

,4- dietho!- ,2,3-triazol-5-yl, 4-kbo0o:i-1HH-1 ,2,3-triazol-5-yl, 42-2-kbгboynttУyl)-1 H-1 _>2>,3-^'^-:^ι^ζ-3-Οι,1, 4-(--4-kbooypropyУ)-1 Η-1,2,3- ^-ус^-оУ, 4-(1-k-kbboo-1-metholt tho D-1 Η-1 ^--triazol-S-yl, 4-(2-k-kbboy-2-met^h^r0pгbpy У--1--1 , 2, --triazol-5-уУ, 4--6-^10^^-660^1-1-1-1 ,2,3-triazoy-5-yl, 4--t-e0l4-kb-eíoooy1HH-1 ,2,3--^-уоУ-5-уУ, 4-N-prbpyOla-rb-—ΟοΙΗ-Ι ^^^-^β-ζΟ^-γΙ, 4-N-butyykabbemoyy-l H-1 ,2,3-Ί^-ζο1-5^1;

ά- Triazolylový zbytek obecného vzorce VIII,

(VIIIv němž ^r'⁶ - ' ^r1? které mohou být stejné nebo .vzájemně rozdí^lné^, ζη^ειι^ί nižš^ ^přímou nebo rozvětvenou -lkylovou skupinu, nižší, přímou nebo rozvětvenou -lkenylovou skupinu, nižší alkyleoxy-l^kyl.ovou skupinu, hydrooyskupinu, hydroxy alkylovou skupinu, nižší alkylooyskupinu, nižší alkylů arbonylovou skupinu nebo popřípadě substi^uovaný fenolový zbytek - dále .

^r16 může znamenat voůí^4,

Jako příklady ' lze zejména uvést:

1^i^eUty0-- ^^triazol-S-yl,

-butyl-1 ,2^-triMol-S-yl,

1-itnn0l-,2,4-tki-zolt5-yl,

-eetho:oyn-ttyУ“1 ,2, ^-tri-zol-S-yl, ,3--^θΟΕι-1-1,4^--γ1θζο1-0^1,

1-allyltl,2,4-tki-zolt5tyl,

3-hydroxy-1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl,

3-hydroxy-1-isopropyl-1,2,4-triazol-5-yl,

3-hydroxy-1-fenyI-1,2 ,4-triazol-5-yl,

3-ethyl-1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl,

3-methyl-1-fenyl-1,2,4-triazol-5-yl, ’

e) Pýrimidinylový a pyridazinylový zbytek obecný vzorců IX, IXa a IXb;

R¹⁸

(ix) (IXa)

(IXb) v nichž fi 20

R až R , které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají vodík, halogen, nižší, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, nižší, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, nižSí hydroxyalkylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu, nižší alkylkarbonylovou skupinu, nižší alkyloxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, která může být popřípadě substituována jedním nebo dvěma nižšími alkylovými zbytky, nižší karboxyalkylovou skupinu, karboxyskupinu, kyanoskupinu, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, které mohou opět tvořit karbocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, který může být popřípadě přerušen dusíkem nebo sírou, nižší alkyloxykarbonylalkylamidoskupinu, nižší karboxyalkylamidoskupinu, nižší kyanoalkylovou skupinu, popřípadě substituovaný fenylový zbytek nebo nižší karboxyalkylthioskupinu a heterocyklické kruhy mohou být také částečně hydrogenovány a n znamená číslo 0 nebo 1.

Jako příklady lze uvést:

4.6- diaminopyrimidin-2-yl,

4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-yl,

5.6- diamino-4-hydroxypyrimidin-2-yl,

4.5- diaminopyrimidin-2-yl,

4-hydroxy-6-methylpyrimidin-2-yl,

4.6- dihydroxypyrimidin-2-yl,

4-hydroxypyrimidin-2-yl,

4-hydroxy-6-propylpyrimidin-2-yl, pyrimidin-2-yl,

4-methylpyrimidin-2-yl,

4.6- dimethylpyrimidin-2*yl,

4-merkaptopyrimidiii-22yl, 4-m6ttylthiopyrimidin-2-yl,

14.5.6- tttrahyiippyrimidin-^yl, 4-hl<irppqr“6-metthlpyiiiniiin-2-yl-5-PCtovpu kyselinu, 4-hydrp:xrpyiimidin-2-yl-5-kPiřbpxylpvpu kyselinu, 4-pminoppτiIeiiin-2-yl-5-kpгbpχylpvpu kl^aelinu, metthrlΘstti-4-leinppyrimidin-2-yl-5-kaгbPxylpvpu kyselinu, tthyltstti 4-pminopyгimiiin-2-yl-5-kprbpχylpvé 4-hydrp:igrpyrimidin-2-yl-5-pctpvpu kyselinu,

4-hl<i^ro3Xl5“PPP^er:iiinpkarbpTnlpylimidin-2-yl, 4-chlpipyiimidin-2-yl-5kcaгbpχylpvpu kyselinu,

4- ( β -kai^bpxlprppip]n^^Lp^i<^c^)-^(^-lh^<^i^(^2Q^p^yrii^idii^-^í^-^;^]L,

5- kyene t]hyl-4-hyirpχy-6-·metlhlppl‘lIoeiin-·2 -yl;

2-hldгo]qrpyrimidin-44yl, ' pyrimidin-4-ylj

5- tthpχykeabppyl“66methhl-22fe!nlpyll^I^idin-4-yl,

6- tthpxy-5 -t^p^kMi) bpyl-2 2ftnrlpyrimidin-4-yl, t-ephlrqPdwp onyl 6-imip022-f eny Plyr indii in44-y 1,

5- Ja7an^o-2-^ďdPoxy66-metkLPpУ^гi^Iidin44-yl, p cace Pyl-2, Mise thy lpy rimidirW-y 1,

5^ etepχykιa*boIon-l, 6-dieet^elpyliшidido04ol, loeydrp:ιqr-6-IeθttιenУyni^mldinn4-yl, 6omerkkpPop2-methenyynileidin-·4-yl,

6- ItikPppPpnyi’iIdidin-0-’yl, lopmino-6-meгikpPopynimidin-4-yl,

6-mikappP022-meenylthipnyrididin-4-Lyl, 6-kbrbpneaee^nLledPpnyгi[iiiiO4 0nyl, . 6okbPbne^ethyltedp-2-methy^ypimidinM-yl, l-pminop4-kía’bP2gnliP^telPth.ppyniIeidini4-yli

6-mθthepyn020Pynyгidiaido0-0l,

6-buPpχr-2-o:qrlynidiPidiЗ-yl, 6-tthpχn-2-pχylpnidiPini0-on, 6*chlppolopxypplidaaid-3-yl, б-шв thlL^orl opx^j^p^i^1^(^(^í^í.o.o3.^^^:l, 6-met^hl“2-P2χnPlidiPiniЗ-yl, pyriiazin-3-yl, ,

6oh^<^i^<^j^X^lplii^e^aii^-^0^-^0^l·, ó-chlppolopxppplidazin—3—yl, t-ePhl2kPcbrbolyl-e-^аrdгpnynyгiPizin-3Lyl_>

5-karbp:χr-6-0hrlгiPylyгidаpido0зon, 4-tthPχykarbprol.-6-leydrpχy nynidаpin-3-y 1, 4-met^elL-6-lh^rdгppynynidiaino0зyn, • 208748

4- ethyl-ó-hydroxypyridezin-3-y1, '5-ethoxykBrbonyl-6-hydroxy-4-methy1pyridezin-3-y1,

5- zthnyykarbonyli^-Zthrl-ó-lhidroxyryrideziry-J-yl,

4-zthnyykarbonyli~-4 thhl“6-hylrpyyryridrzin-4-yl,

4-zthnyykarbonyl-6~hynronyr4-4ethylpyridrzin-4~4l, 6~mezOapto'nyridazin-3~yr;

f) Tetoaiolylový zbytek nbzc-ého vzorce X,

N--N

II 4

(y) v -ěmž i ,

R z-ama-á vodík, -ižší, přímý yzbn οοζ^^ζ-^ alkylový zbytek, -ižší, ooovětve-ý yzbn přímý alke-rlový zbytek, -ižší alkrlnyralkylový ibytzk, přípar-ě substituova-ý aoylový

-zbn hztzooarylový zbytek, kaobocykldcký kouh s - až 7 atomy uhlíku, -ižší aoylaHylový zbytek, -ižší karboyyalkylnvý zbytek, -ižší kyayalkylový zbytek, -ižší al1yloyyka:oOonylalkylový ibytek, -ižší sulfoalkylový ibytek, -ižší sulfaeoylalkylový ibytek, -ižší alkylsul4 fnalkylový zbytek, -ižší alkylsuffamoylalkyZ.ový ibytek, -ižší áiaZkylsuffaeoylalkylový ibytek, -ižší kaoOaeoyУбlkylový ibytek, -ižší alkylkarbEmoylalkyZový ibytek, -ižší rialkrl4 ^obseany-alky-zvý ibytek, -ižší aminoalkylový ibytek, -ižší hydroyyalkylový ibytek, -zbo -ižší aZkylamiroalkylový ibytek.

Jako příkZary Iíz zzjméya uvést:

tztoazol4-4rl) .

r4allylZeirizo--4rl,

14fz-yltttoaool4-4yl,

1-Outyltztoezol---rl, ,

1-bz-z,yltztiazol4-4yl,

--(4~fltoifz-y.l·)tztiazol4-4yl_J

4r.sopoopyУtztoazol4--yl,

14(24pyridyl)tztoazol4-4rl_>

14crkloheeyltt trazol-A-yl,

-(-,4-Г1сЬ11г^-уУ)tztoaill--4rl,

1-(2-tolyl) teti^o^^ll,

14(44-rtooft-yl) te^aso^^y!,

-(4-rieeZhyУami?n-nez.yl)-4-yl,

14mzthoyymz ^11ζ^θζι14-411 ,

14ezthyltztoaool--~yl,

14polpyУtztoazol4--rl,

-cyk 1 o p y z-y llztoazol--~y 1,

1-(4-chlorfznyl)УzУoazll--4yl_}

-kaoblyyyethylZyZyazoO-4--4yl,

-1aoboyyz thy Itz tOθZlL--4r:L₎

141У a n (Do^m^tit^l^t^ett^ía z oI-*--yl,

-stlfoeyZ^hlt^etrazol---yl,

14stlflatlhltztoaoll---rl,

-sulf^rooplZt Ζγβζο1----^1,

1-stlfamoyltyZrazoO---yl,

1-sulfamonlθZУhlZyZrazol---rl,

-(2-N,N--rneeZhhr3ulfaeonrz thy ΙΗζ^βοι!----у l,

-(3-suffιmoylrropyl)ttt,oaoll·4--rl,

-(2-sulf o-1-met,hylethyl )tetrazol-5-yl,

-(4-sulfobutyl)tttrazol-5-ylj

1-(2-karboxyytlhy)tttrazol-5-yl,

- (N-metthrlkarbamoyymetthDtttrazol-S-yl,

-(N,N-dimettylkarbamoyymethyy)tttrazol-5-yl,

-(2-karbamoyУpropyУ)ttt,razol-5-yl,

1-(3-karboxyprypp-)thtracol-5-yl,

-(2-karboxy-t -methylet^D tttrazol-5-yl,

-(^dimetyylaminooetnDtttrazol-S-yl,

1-acttamidoothyleetгazol~5-yl,

-(2-yydroxy ethyl) totrazol-S-yl, ·»

1-ttУyχykarboyolmethyhtethaaz0-5-yl,

-(2-aeinoyttyrl)thtrazol-5-yl,

1- (3-eehhyyχlropyl-tetгazoУ-5-yl,

Q Q I

Pokud p^ři definici zbytků R^o až ^r2 · nejsou Ulížt o^asněny subbtůtutoty ohbo st otvyskytují odkazy oa určité kruhové systémy, pak odpyoídají tomu, co bylo uvedeno o obecných moonoothcy substituce zbytkym R^ vt významu hettrocyklus. Současně st tato substituce vždy blížt objasňujt při-potným tabtlárním souhrnem speciálních zbytků.

Jako příklady pro Уhhhrocyklické zbytky R^ lzt dált uvést:

1.2.3- tУiadiazyl-5-yl, ,2,4-thiadia^(^]^-3-^-^3.,

1.2.5- tУiadiazyl-3-yl,

1.2.3- yaad a zoel-- -yl,

4.5- diInehhhloyχao0l2~y-, oxaaooin-2-yl, , imidaazo-2-yl, benzimidaazoin-2-yl,

-eehhh-imidaazOL.n-2-yl,

2- furyl,

2-tУdУfhoyl,

2-pyrrolyl,

2- tУiacolioyl,

3- isoxazzoyi,

3- pyrazolyl, tУdatriacyl-5-yl,' риг!!^ ,‘ pyrazinyl,

2- mehhylmehrapPhy6-ftnyl-1 ,3,5-trdacdO-4-y-,

5- mettyl-6-hydroxy-1,3,4-trdacdo-2-y-,A

S-ftnyL^H-l , 3,4-tУiaaiacio-2-y-,

5-hydroxy-4H-1 ,3,4-tУdaaiacio-2-yl,

3- hydroxy [4,5-bb pyridazin-ó-yl, ttt;]?e^zol[4,5-S]pyrdaacdo-6-yl.

K roz^átní konfiguract skupiny -SO- v chfemyvém kruhu st používá nymehnketury podlt

R.· S. Cahna, Ch. IngoLda a V. Prtloga, Angtw. Chemit 78 (1966), str. 413. Skupina -SOv R-kznniguraci má atym kyslíku v polozt d, v S-konniguracd má atym kyslíku v polozt β. (k ap jsou starším ozna^ním, obvyklým ztjména u přírodních láttk pro asymetrické atomy.

Aby st získaly sloučtniny vzorct I st skupinou R^O- v syn-polozt, kttrá st v přtďLožt23 ném textu znázorňuje na .rozdíl od anti-polohy -C- vesměs jako -C~, je účelné dbát na to, aby již výclhozí látka obecného vzorce III byla příoomna jako syn-sloučenina. Doodrujj-li se potom pro reakce se syn^-deriváty obvyklé mírné reakční podmínky, pak se získají zpravidla konečné produkty s konfigurací syn. Přesto však může příležitostně dojít k tomu, Ue se vyskytuje i nepatrné mnooutví příslušného anti-derivátu jako nečistota v reakčním produktu, který se popřípadě může odděěit metodami známými z laboratoře, jako například překrystalováním. '

Laktamy obecného vzorce II pouužtelné podle vynálezu . .jsou popsány v nizozemské přihlášce vynálezu 73 099 12. Jako výchozí látky přicházejí v úvahu le^kttmy obecného vzorce XI,

v němž

A, Rj a R4 mají shora uvedené významy.

λ

Laktamy vzorce XI jsou známé z literajшy nebo se mohou vyrábět podle údajů známých z literatury, například odpovvdajícím způsobem, jak uvádí E. F. Flynn, Cephaaosporins and Peeni^i-líns, Chemistry and Biology, Academie Press, New York and London, 1972 nebo DOS 2 359 402. .

Laktamy vzorce XI se mohou oxidovat výhodně ve formě volných kyselin nebo ve formě esterů, avšak také ve formě solí. Je výhodné chránit 7-aminoskupinu snadno vdštěpSteOΣýmS krycími skupinami aminoskupiny, jaké jsou například obvyklé, v chemii peptidů. Jako kysele odštěpitelné skupiny se mohou používat, například: terc_ebutyl,benzhydryl, ter.butyloxykarbonyl, trityl, benzyloxykarboiny, 3,5-dimethvxybenzyloxykarbo]nУ, trialky^Hy!, jako například ^^θΟ^Ιι^^!. Uvvst je třeba také ochranu aminoskupiny ve formě kysele štěpí telné Schiffovy báze reakcí s reaktivními karbonylovými sloučeninami, jako je například benzaldehyd, salicylaldehyd, p-oStrobeozaldehyd, furfurd, ^^-^i^^trofurfurol, acetylaceton, ethylester kyselⁱn^y acetoctové. Štepení ^Schi^ffovýc^h Mzí se dařdí ta^ké reakc^í s hyhrazinem a jeho deriváty, výhodně s Girardovým činidlem, fenylhydrazňnem nebo 2,4^^^гоГ€Оу1Ьуdrazinem.

K oxidaci síry v cefemovém kruhu jsou vhodné například metody známé z litera trny, které vedou ke vzniku -S0- a -SO^- oxidácí sulfidů, jak se popisuuí například v Met^dicum Chim.cum; sv. 7 (1976), Hauutgruppenelemente und deren Verbindungen, str. 693 aU 698, autor F. Koote, dále pak oxidační činidla zmíněná ve shora citované nizozemské přihlášce vynálezu nebo v E. F. Flynn, Cephaaosporint and Pe^icilins, Chemiitry and Biology, Academie Press, New York and London, 1972, výhodně světlem tensibiltvovаoá oxidace kyslíkem, peroxidy, hydroperoxidy, perkyselinami, tiogletkytlk^kem, peroxidem vodíku a jeho směsmi s anorganickými nebo organickými, vůči oxidaci stálými kyselinami, jako je například kyselina fosforečná, mravenčí, octová, tr^i^íiu^í^i^c^c^^^c^vá. Perkyseliny se mohou vyrábět takéřin · šitu smísením kyseliny se superoxidem vodíku. Výhodně se přímo používá ^-chl^^r^p^^rrbniz^^^^ré kyseliny.

Jako rozpouštědla pro oxidaci se hodí všechna rozpouštědla, která jsou za reakčních podmínek stálá, jako je například dioxan, tetrahydrofuran, chloroform, meethlenclhorid, kyselina octová, kyselina mavenní, kyselina .г^Р^ог octová, glykvldimet]hУ.ether, benzen, chlorbenzen, tetramethylmočovina, dimethylformamid, dimethylacetamid.

Reakční podmínky a množství oxidačního činidla se řídí podle požadovaného reakčního produktu a podle substituentů přítomných na cefemovém zbytku. Pro přípravu R- a S-sulfoxidů postačí 2 oxidační ekvivalenty (což odpovídá jednomu aktivnímu atomu kyslíku) nebo nepatrný nadbytek. Oxidace na sulfon vyžaduje alespoň 4 oxidační ekvivalenty, přičemž к urychlení reakce je možný také nadbytek oxidačního činidla.

Reakční teploty se mohou pohybovat mezi asi -20 a +80 °C, přesto se oxidace provádí především při výrobě sulfoxidů, pokud možno při nízké teplotě, výhodně při -20 až +20 °C.

Pro přípravu laktamů vzorce II s R-konfigurací se hodí zvláště deriváty vzorce XI, které jsou na aminoskupině v poloze 7 chráněny formou Schiffovy báze. Acylové skupiny jako krycí skupiny aminoskupiny v poloze 7 poskytují převážně 1-sulfoxidy s S-konfigurací.

Dělení a charakterizování R- a S-sulfoxidů se daří na základě jejich rozdílné rozpustnosti a jejich rozdílné rychlosti pohybu při chromatografických děleních. Další rozdílnost R- a S-sulfoxidů je zřejmá za použití NMR-spektroskopie (viz shora uvedenou literaturu od E. F. Flynna).

Odštěpení krycích skupin aminoskupiny se provádí za podmínek známých pro příslušnou krycí skupinu z literatury. Je-li R^ představován skupinou labilní vůči působení kyseliny, jako je například terc.butylová skupina, a má-li se zachovat tato skupina pro následující reakce, pak se jako krycí skupiny aminoskupin hodí zvláště takové, které jsou odŠtěpitelné působením derivátů hydrazinu, thioraočovin nebo bází.

Karboxylová kyseliny obecného vzorce III, které se používají к acylaci laktamů obecného vzorce II, se dají vyrábět různými postupy.

Tak se získají například sloučeniny vzorce III s vodíkem ve významu R^ a s acylovou skupinou ve významu symbolu R^ reakcí thiomočoviny se sloučeninou vzorce вг - ch₂co - (j - cooc₂h₅

N

O-alkyl a následujícím znýdelněním esterové skupiny, přičemž se reakce provádí účelně za použití stechiometrického množství thiomočoviny při teplotě místnosti v rozpouštědle obsahujícím vodu, jako je například aceton, a reakce nemá trvat déle než několik hodin, například maximálně asi 2 až 3 hodiny.

Je také možno ťl-karbonylovou skupinu alkylesteru nebo aralkylesteru 2-aminothiazol-4-glyoxylové kyseliny, substituovaného na aminoskupině zbytkem R^, nechat reagovat s derivátem hydroxalaminu obecného vzorce H₂N-0R₂, a potom získaný ester o sobě známým způsobem zmýdelnit.

Příprava esteru aminothiazolglyoxylové kyseliny, který se používá pro tuto reakci, je popsána v DOS 27 10 902. Deriváty hydroxylaminu potřebné pro tuto reakci jsou většinou známé nebo se mohou snadno vyrábět podle údajů známých z literatury.

Reakce obou složek se provádí za podmínek popsaných v literatuře pro reakci derivátů glyoxylové kyseliny s hydroxylaminem a jeho O-deriváty.

2С<?. <г

Sloučeniny vzorce III, v němž R^ znamená acylovou skupinu, se dají vyrábět snadno a ve vysokých výtěžcích acylací shora popsaných sloučenin obecného vzorce

v němž

Z* znamená nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, působením reaktivních .derivátů karboxylové kyseliny.

Jako příznivé se ukázalo použití halogenidů, zejména chloridů a bromidů kyseliny. Zvláště výhodné je však použití symetrických nebo nesymetrických anhydridů. Acylace se provádí v přítomnosti bází, jako například triethylaminu, výhodně při teplotě místnosti, a zejména při ještě dále snížených teplotách v organických rozpouštědlech, které nebrání reakci, zejména v halogenovaných uhlovodících, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlorethylen. Získané estery se poté převedou na volné karboxylové kyseliny.

Znamená-li ve vzorci III symbol R^ acylovou skupinu odvozenou od alifatického acylového zbytku, která může být ještě substituována nukleofilním zbytkem, definovaným pro symbol Y, jako například N- nebo O-nukleofilním, zejménna však S-nukleofilním zbytkem R^-S-, přičemž R^ má shora uvedený význam, pak se shora popsaná acylace provádí účelně působením aktivovaných derivátů (Á-halogenalkylových kyselin, jako například chloracetylchloridu, X-brompropionylchloridu nebo bromacetylbromidu, které mohou v d. -poloze obsahovat také ještě aryl, výhodně fenyl, a poté se halogen působením merkaptanu vzorce HS-R^ vymění za skupinu -SR^.

Tato výměnná reakce se provádí v organických nebo anorganických rozpouštědlech, výhodně ve vodě, v přítomnosti organických nebo anorganických bází, jako například triethylaminu nebo hydrogenjihličitanu sodného, například při teplotách mezi asi 10 a 80 °C, zejména však při teplotě místnosti.

Znamená-li v obecném vzorci III zbytek R^ snadno opětovně odstranitelnou skupinu, pak se může zavedení této skupiny do aminoskupiny provádět způsobem známým pro krycí skupiny aminoskupiny z chemie peptidů (srov. dále zmíněnou knihu Schroder, Lubke, The Peptides, Vol. 1 (1965), str. 3). Je-li taková skupina představována trifenylmethylovou skupinou, pak se může jejího zavedení dosáhnou působením trifenylehlořmethanu, přičemž se reakce provádí účelně v organickém rozpouštědle, jako například v halogenových uhlovodících v přítomností bází.

Jako halogenované uhlovodíky se zde jako zvláště účelné ukazují chloroform a methylenchlorid. Jako báze lze uvést zejména terciární aminy, jako například triethylamin nebo N-methylmorfolin.

Nejen při výrobě karboxylové kyseliny vzorce III, která obsahuje skupinu -ΟΝ ^ORg v syn-poloze, nýbrž také u všech reakcí je účelné používat pokud možno mírné a šetrné reak£ní podmínky, jaké jsou pro odborníka pro reakce se syn-deriváty p-laktamy známé z literatury, jako jsou například žádné zvýšené teploty, žádné dlouhé reakční doby, žádné podstatné nadbytky kyselé reakční složky atd., aby se zamezilo eventuálně možné přeměně oximu na antiformu a štěpení [5-laktamového kruhu.

Εθ^ΟΙ^! deriváty k-rblχpllvých kyseein obecného voorce III,

C-COOH

II

N \

QR(III) které se používájí pro icyliční reakci podle vynáleou a které jsou schopny k tvorbě amidu, se dají oískat podle postupů _Známých o lteeratury o k-rboχpllvých kyseein. Jako příklady reaktivních derivátů loe uvést aktivované estery, jako například p-nitrc)fhnχlhsthr, trichlorfenzlester, -oidy nebo —nhyldidy· Výhodný opůsob aktivace k-rboxylové skupiny spočívá v tom, že se převede na symeetický -ηρ^ϋ. Způsoby výroby symeerických ahhrdridů jsou onámé o 1^63^4^ a odpooVdejí metodám obecně používaným v chemii peptidů. Tak například se o k-rbooχlových kysein obecného voorce III působením kondenzačních činidel, j-ko například Ν,Ν-disubstiuovvaných korbK^ii^midů, j-ko například dicpkllhhχχlOlrbldiieidu, oískají vnitřní -пПцтРх^у, které se poté uváddjí v reakci v organických rOopo^i^-těďl.ech s aminocef^e^m^i^irbo^^^^l^ovýmL kyselinami voorce II.

Výroba sloučenin obecného voorce I -cyl-cí sloučenin voorce II působením karbyχχlyvých kyseein voorce III se může provádět oa proměnných podmínek, n^p^í^zíkl^ad oa p^t^uži^zí růoných rlzpluátjdee. Jako ^opouStědl- se hodí ' napríklad organická ^opouštědl-, j-ko .například halogenované uhlovodíky, · například eehtyXeniClooid nebo chloroform, avšak také voda nebo si^ěi vody a organických rlOřOuStědel, které se s vodou intensivně mísí. K dobrému průběhu reakce je účelné -minol-klimové deriváty voorce II při^dávat ve formě not-oku.

P^o^užíváli se ltkimu obecného voorce II, v v-ných esterových skupin, pak se provádí reakce kterých je ester většinou dobře гю^зЬи^. Jtko němž Rj onamená některou oe short defimvýhodně v organických rlopluštědlech, ve příklady takových rlzpouštědel loe uvést halogenované uhlovodíky, jako například mehtyPenihhorid nebo chloroform, ale ttké terciární amidy, jako nappíkljd dimethyHorni-mid nebo dimethllachhtmid.

Esterové skupiny uvedené shora ve výontmu symbolu R^ zthrnuží jednak t-kové, které jsou onámé jako snadno odštěpitelné krycí skupiny k-rho^lové skupiny o chemie peptidů (srov. např. E. Schroder a K. Lubke, The Pop^des, Academie Press, Vol. 1, New York and London, 1965, str. 52). Výhodně vštk ochrnují esterové · skupiny, jejichž p^užtí může být terapeuticky výhodné p^i -ppíO-cí konečných produktů. Ttké ode je me_Z poněkud řolцrplivá vohledem k tomu, že napekl ad beniZhPdrPesthr je terapeuticky použiel-ný a současně může sloučit jako krycí skupina.

V · případě použil l-klamů obecného voorce II, převést oa přídavku bází do rlztlku.

v němž R^ = vodík, musí se sloučeniny

Jako báoe. vhodné pro rlzpuštění přicházej v úvahu anorganické nebo organické báoe. Tak se pro výrobu notoků v organických rlzpluStědlhch pouužvají oei^ména terciární aminy, jako treehyllaiin, Ν,ΝldieetthXaliiin nebo N-mihhyPmorfoУin, pro výrobu vodných ·roztoků oejmént hldrygehuUličitlny ilk-lidých kovů, j-ko tydrogeenuiičitin sodný nebo hydrogenuZličUn drlshlⁿý^, jl^kУ^{i l} terciární -imii^. se přitóvají obec^ v alespoň sted^io^- mierickém mr^iliSt^i, votaženl nt žádanou reakci. Nadbytek báoe, například 0,1 až 2, ahjmént isi 0,2 iž 0,8 moo, může být výhodný.

U sloučenin voorce II, které jsou citlivé vůči báoím, dá se udržovat kontinuálním·přidáváním bdoe vždy podle průběhu reakce konstantní ..hodnota pH isi od 4 do 8, výhodně do 6 až 7.

Rozpuštění derivátu aminolaklmu voorce II se může provádět v Slookém teplotním ryzmeeí. Toto tejotní roomezí nem^á v^š-^k ú^čelně ^řřes^áhn(lut ^hodnotu ⁴⁰ °C. ^U deriv^^ ^kter^é jsou citlivé vůči báz^ím^, se všt^k doporučuje voHt tejotto roomezí asi od 0 do 15 °^C·

K lsktamům vzorce II přítomrým v roztoku nebo popřípadě v suspenzi se přj^dá^í^jíí aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III. Reakce se provádí o sobě známým způsobem. Př poožití vody nebo směsí vody t organických rozpouštědel jato retkčního prostředí se doporučuje do^iržo^a rozsa^h teplot asi od -5 do +Ί⁰ °C. · Při použití organic^ch roz^uštědel je možno acylaci ^prov^ádět také ^při t^lotéieh a^ž do asi 65 °Cj · výhodně však při teplotě aístnouti.

K lepšímu průběhu reakce se aktivované deriváty karboxylové kyseliny vzorce III používají v rozpouštědle, které nebrání reakci, a se ve zředěné formě. Poovdí-li se acylace ve vodném prostředí, pak se mohou jako rozpouštědla pro aktivované deriváty karboxylové kyseliny pouužvat nappíklad bezvodé ketony, jako aceton, nebo meUhlethylketon, nebo - za intensivního míchání - ethery, jako nappíkltí íiethyllther nebo íiisuprupyllthlr.

P^ovád-li se acylace v nevodném prostředí, pak se doporučuje používat stejné rozpouštědlo pro ředění derivátu kyseliny jako pro acclaci.

Aktivované deriváty vzorce III, se za účelem dosažení vysokých výtěžků p^x^uží^e^ájí v ales^n stlchioaetr^ctkéa aa^žtví. Nadbytek asi 5 a^{ž 2}5 % se aůžte ^uká:^:^·^ jako ú^lný.

Získ^Ií-i se reakcí laktaaů obecného vzorce II s reaktivními deriváty karboxylové kyseliny o^been^ého vzorce Ш clfladíeiváty o^cného vzorce IV, v něm^ž X° znamená sír^ pak se tyto sJLou^oí^ po případném převe^ní zbytaů ^R* a R na vodík, oxtaují na atomu síry šlemového kruhu.

Oxidace na sulfoxid, popřípadě sulfon obecného vzorce I se může provádět za reakčních > podmínek uvedených pro oxidaci ·lakaaoů obecného vzorce XI na sloučeniny'obecného vzorce II. č Ochrana aminoskuploy v poloze · 7 je přiooa nadbytečná, protože uvedeným stupněm acylace ' kyselinami vzorce III není aninoskupina v poloze 7 již více napadena. Oxidace sloučenin obecného vzorce IV skýtá převážně sulfoxidy s S-koмnigurace, které mohou popřípadě obsahovat ještě R-suufoxidy, které se dělí poté způsobem popsaným shora. .

Sloučeniny vzorce IV, v němž A znamená skupinu -CHgX, přilož Y znamená zbytek S- nebo N-muknoHní sloučeniny, se daj připravovat o· sobě známým způsobem, nappíklad reakcí sloučenin vzorce ^IV, v něaⁱ symbol R byl převe^deo na voáí^k oe^bo zntaln^á ^tiont a zbytek A znamená například skupinu vzorce -СНд-ОСОСНн nebo -CHg- halogen, se sloučeninou obsa^ící S- nebo N-noLjteeOilní zbytek, zejména s S-ntkteeOilní sloučeninou vzorce HSR^, s kyselinou azidovodíkovou, jakož i s případně sub štikovanými deriváty pyridinu, chioolónu nebo isuehinolinu.

Tato reakce se může provádět působením 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV, v němž z^bytky R, ^Rg a ^R maj shora unden^é významy a R ^byl převeden na voáí^k znamen^á katioot a syaObo A znamená například acetoxy^^eílhylovou skupinu, s alespoň 1 mol sloučeniny ubsaaujíeí nujteeUilní zbytek Y, zejména sloučeniny, která byla shora uvedena jako výhodná, v rozpouštědle, které nebrání reakci.

Nadbytek nujteeUilní složky, zejména thiolové, pyridinové, ^Ιο^Ο™^ nebo íeo^inolinové složky, působí výhodně na výtěžek. Vys^k^uju--i se přiooa nepatrná oioožsví příslušného anti-derivátu, pak se mohou oddsranit obvyklým způsobem, například přlkrystaluvál nía.

Jako příklady rozpouštědel olbránteích reakci lze uvést vodu, aceton, chloroform, nitrobenzen, aelhhУentelooií, ethylencch-orta, diaethylforataií, oeU-ianno, ethano!, ether, tetrahydro^i^, diaeetyyssufoxid, nebo lbbovolrá jiná rozpouštědla, která nevýhodně neoolivňuuí reakci. Příznivými jsou silně polární rozpouštědla, výhodně voda. Z rozpouštědel se mohou ^/SíioUcí rozpouštědla, výhodně aceton, mekanc!, ethanol, dia ethyl Иголок, diaeethyssufoxid, používat také ve saiěi s vodou.

Reakce se provádí v rozmezí pH od 5 do 8, výhodně při neutrální hodnotě pH.

Jestliže se sloučenina vzorce IV (Rj převeden na vodík a A znamená například acetoxymethyl nebo chlormethyl) nebo nukleofilní sloučenina, zejména HS-R^, používá ve volné formě, provádí se reakce výhodně v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako například hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, organická báze, jako trialkylaminu, nebo terciární amoniové báze. Sloučeniny vzorce IV a sloučenina vzorce HS-R^ se mohou používat také přímo ve formě svých solí, výhodně ve formě sodných nebo draselných solí.

Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí. Zpravidla se reakce provádí při teplotě místnosti nebo za zahřívání až к teplotě varu pod zpětným chladičem použitého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, účelně však ne při teplotě, která by byla vyšší než asi 80 °C.

Sloučeniny vzorce IV, v němž Rj byl převeden na vodík nebo znamená kation, se mohou převádět na estery (Rj = zbytek esteru) tak, že se takováto kyselina, popřípadě sůl vzorce IV o sobě známým způsobem uvádí v reakci se sloučeninou vzorce R^-B, kde В znamená odštěpující se skupinu, jako například halogen, například chlor, brom nebo jod, methylsulfonyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, při pH 5 až 8, výhodně při neutrální hodnotě pH.

Izolace sloučenin vzorce I z reakční směsi se může provádět o sobě známými metodami, které se řídí podle rozpustnosti získaných sloučenin a vedou obecně к amorfním nebo krystalickým konečným produktům.

Tak se dají například reakční produkty popřípadě po zahuštění nebo odpaření roztoku vyjmout vodou nebo organickými rozpouštědly a po příslušných Čisticích operacích, jako je například filtrace, roztírání nebo odstřelování, se vysrážejí přidáním minerálních kyselin, účelně v přibližně stechiometrickém množství, к vyčeřéné reakční směsi, ve formě volných kyselin (R^ = vodík). Jako minerální kyseliny jsou vhodné zvláště zředěné kyseliny, jako zředěná kyselina chlorovodíková nebo sírová. Používat se mohou také silné nízkomolekulární organické kyseliny, jako například kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová, nebo také arylsulfonové kyseliny, jako například toluen nebo naftalensulfonové kyseliny. Někdy může být vhodná také lyofilizace roztoku.

Používá-li se jako výchozích látek symetrických anhydridů karboxylových kyselin vzorce III, pak se musí při acylaci uvolněný podíl karboxylové kyseliny oddělit ještě podle obvyklých experimentálních metod, závislých například na rozpustnosti, krystalinitě nebo extrahovatelnosti.

Pokud je to žádoucí, mohou se krycí skupiny používané pro přechodnou ochranu aminosku-. piny aminothiazolového zbytku odstranit postupy známými z literatury, jak jsou popsány například pro chemii peptidů. Znamená-li například R trifenylmethylovou skupinu, provádí se odštěpení v kyselém prostředí. Použitelné pro tento účel jsou směsi kyseliny mravenčí a vody, zejména směsi vody a kyseliny mravenčí v poměru 1:1 až 4:1.

Izolace sloučenin vzorce I s volnou aminoskupinou a karboxylovou skupinou se může provádět podle známých experimentálních metod, například v případě odštěpení trifenylmethylové skupiny jako trifenylkarbinolu odsátím trifenylkarbinolu a následujícím zahuštěním roztoku.

Estery, jejichž esterová skupina má krycí funkci karboxylové skupiny, jako například ρ-methoxybenzyl-, p-nitrobenzyl- nebo terc.butylester, vznikající při reakci podle vynálezu, se mohou - popřípadě také způsobem známým z literatury - převést na volné karboxylové kyseliny vzorce I. Jak již bylo uvedeno, je však také možné ponechat esterové skupiny, které slouží jako krycí skupiny karboxylové skupiny, jako například benzhydrylester, pro terapeutické použití.

Sloučeniny·obecného vzorce I s volnou (X-oximskupinou (Rg = vodík) se mohou podle vynálezu získat tím, že se například vymění zbytek Y ve významu acetixyskupiny a X = S.ve sloučeninách obecného vzorce I, v němž Rg znamená vodík a náslldutící oxidací na suHixid (X = SO) nebo odštěpením skupiny Rg, která má charakter krycí skupiny, ze sloučenin vzorce I o sobě známým způsobem kyselou Rydrolýzou nebo Rydrign^c^llýziu, jpki je npppíklpd terč, rutylixykprroiny, ditny!, benzuloκykarboonl» firmy-, 1^1111016100x^^101^1» 2-tetrphydripyrarny-, zejména ^Иегу^т^е!,

Pro kyselou Rydrolýzu se mohou používat пррМС^Г kyselina mrpvenčí, triftlroccOovs nebo letová. Tyto kyseliny se mohou používat v bezvodé formě nebo ve formě vodného roztoku.

Výhodná jsou kyselá Rydrolyzační činidla, jako bezvodá kyselina trlfUorlecOová» vodná kyselina mravenčí nebo kyselina octová, jestliže se mojí odššěpít skupiny jpki například tioc.butojykporonyl nebo t.irien^ylmetl^]l.

Skupiny jako ^^j^^:^kl^^d dibinzyl nebo renzylixykprrozyy. se mohou o^d^t^t^ě^ít působením katalytických Rydoogenačnící činidel.

Zmamen-li symbol Rg například ehlloρeltylovlt skupinu, pak se může odštěpení provádět také působením thiomočoviny, výhodně v · neutrálním nebo kyselém prostředí (soov. JACS 90,

1968, str. 4 508).

Při odStěpení Rg je možno současně οάε^ρηϋ tpké zbytek R, ve významu krycí skupiny kyselou · hydrolýzou, Rydrogenolýzou nebo například působením tliomočoviny. Totéž platí také pro zbytek · R, pokud je tento zbytek Rydrolyticky nebo Rydrigeenlyyieky odssranitelný. Dpj-l^i se příloHné· zbytky R, Rg a R a funkcí krycích skupin současně odstranit jen rozdílem způsobem, pak se musí postupně používat různé metody, прр^С^Г Rydrolýza a Rydrogenolýza, nebo se musí používal různá Rydrolyzační činidla.

Získané kyseliny vzorce I se mohou převádět na své fyziologicky nezávadné soli, zejména na soOti s pikpicciými kovy, jako js^ou nppPíClar soli sodné, nebo np soli s organickými bázemi, výhodně s tioiáoníri poliny» jako je například sůl prokpinu.

Převedení np soli se může provádět o sobě známým způsobem reakcí karroxylové kyseliny obecného vzorce I s požadovanou o^s^jí, _ například s RydroeenuUličiPaner sodným nebo se sodnými solemi organických kaoboxyl^ovýcl kyselin, jpki je nppříklpd octan sodý, ^^^пап sodiý» hexanoát sodný» natruim-2-itlylhexpniát nebo octan draselný·

Je také možné izolovat soli přímo z reakčního roztoku, ι^ρΜ^^ vysoážením pomocí vhodných organických rozpouštědel nebo lyoltlUzpeí.

Λ

Sloučeniny vzorce I, v němž R znamená esterovou skupinu, zejména zbytek fyziologicky použitelného esteru, se mohou získat přímo piužžtím přísežně isterifkOvapné· výchozí látky vzorce II nebo nássidiuící esSee^,iliCaeí sloučenin vzorce I np karroxylové skupině ve volné formě nebo np kaoroxylové skupině přílonné ve formě soli, podle postupů známých z literatury. Poo výrobu fyziologicky p^už^lných esterů p pro změnu esterové skupiny může být výhodná dodatečná istirifkkaci z důvodů snazší ^^веП^шИ.

Tak se například získají estery dodatečnou reakcí, jestliže se uvád^í v reakci soli, výhodně tjfftiyl^P^m^iní^o^v^é soli nebo soli s plkpicclými kovy, výhodně sodné · soli s reaktivními laligeenakkydeiiváty, jako nappíklpd ehlorpakyУ-» Ьг1ггР1^с^У.1 nebo :оГр1Су1Г1г^£1у nebo trPakyylmoonuimplkyl sloučeninami, zejména s přísu^nými οωοοοβΐ^-, ГооттеГ^У-, joditRy·- nebo tretlУyPmюπilmrlhlУlserváty. Jako repctivní lalogeenPkyydeeiváty přicházetí v úvalu například RaloelnmrthlУι>oχУkarooπУ<lreováty» jako chlooreUR^acelát, cllorre 11^1^0piinát nebo cllorrelthrlister pivalivé kyseliny nebo «-iploginoelthrlketony, jpko nppříklpd oj -Гготасе^епоп, ^οΡΜίοη, v arylovém jádru, jako nappíklad ve · fenylovém jádru subeti-tu ováný a/-bromacetofenon, jako například 5-sulfímoyl-4-chlor- u-bromacetofenon, avšak také deriváty halogenalkylkerboxilové kyseliny, zejména deriváty halogenmethylkarboxylové kyseliny, jako kyselina chloroctová, bromoctová, ester bromoctové kyseliny, jako například nízkomoolknUární alkylester a popřípadě benzylester, jako p-reShocylisnylesSer. Jako reaktivní halogeinneehhlldriváty se ukázaly jako výhodné halogenmetthrlketony, ve kterých je alkylové skupina v poloze 2 jednou nebo několikrát substiUuována alkoxykarbonzovou skupinou, oximinoskupinou, oxidoskupinou nebo B^oximinoskukupinami, jako je například l-chLor-(3-meShoximinocЗ-ethoxykarbocyl)aceton nebo 1-bгom-3-meShoximinocЗ-ethoxylaabolnlaceton, avšak také iror-3-oxido-3-sthoχlkarboInlιscθtcn.

Jako další reaktivní halogensa-ky^-deriváty lze uvést в1С11;^1^, jako například ree^hrljodid, ethyljodid nebo iscprcpyljcdid, jakož i odpo^ídaící bromidy. Pro výrobu popřípadě substiuuovaných esterů lze dále uvést reakci diazoalkanů, jako ·například diazomethanu, diвycethвnu nebo také diarylmethyldiazomethanu, jako například difenyldizzomethanu.

Daiší metoda ester-fikice spočívá v tom, že se k reakci pouužvají soli s alkal-cclý^mL kovy, výhodně v alkoholu, například methanolu, a ty se uvádějí v reakci s ilCylsulfcchlcridy, jako například s reetylsulfcchlorider.

Reakce solí cefemddsivátů vzorce X s alkylhalcgenidl se provádí účelně v rozpouštědle, které nebrání reakci, jako je například dimethylformamid nebo dimetihflacetamid, nebo také · direS^hУsulicxid. Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot, například při 0 až 80 °C, výhodně však při 30 až 50 °C, vždy podle aktivity halogenalkanu.

Halogenalkan se za účelem dosažení dobrých výtěžků používá v alespoň sCvimolárnír m^oožst^^. Jako příznivé se mnohdy ukázalo používat nadbytek až pSti ekvivalentů.

Dodatečné reakční stupně, které jsou možné podle vynálezu, se mohou v závislosti ob požadovaném konečném produktu vzájemně kcmbbnooit, přičemž jejich pořadí je často zaměnitelné. Tyto pro každého odborníka samozřejmé monoos! záměny reakčních stupňů pe^ří rovněž k předmětu vynálezu.

Je-li zbytek · R^ pří^men ve formě některé ze shora popsaných skupin, které jsou přev^c^i-teB^oé na nižší alkoxyskupinu, výhodně methoxyskupinu, pak je možno· tuto přeměnu provádět způsobem známým y literatury (sirv. například DOS 2 440 790).

Sloučeniny obecného vzorce X podle vynálezu jsou cennými chemoOtsapeutiCl, které mají vel.mi silnou Βηΐ^ί^οϋίέΐοί účinnost proti gbar-pocitivnír a gram-negativním bakteriím, jsou neočekávaně dobře účinné p^<^i^:i Staphylokokťta tvořícím penOcilinázu a zčásti maj také fungistitickou účinnost. Jako zvláště ořsCvappUící skutečnost nutno spatřovat vysokou účinnost sulfoxidů s S-konOigurací·

Sloučeniny obecného vzorce X se vyznačuj například pozoruhodnou intiOiikrobiální účinností proti řadě bakkteií, proti kterým jsou ynátaé cefilcsocbiny sotva účinné.

V následujcí tabulce jsou uvedeny pro některé ye sloučenin podle vynálezu hodnoty rninimminí inhibiční koncentrace v ^g/ml pro různé kmeny ba^telí.

Tabulka rninimminí íí^íSíčíí koncentrace· (v ^g/ml) kmen ' pro sloučeniny z příkladů

	2	3	4	13	15	16
Staphylncnccus aureus SG 511	12,5	12,5	12,5	50,0	12,5	2,5
Staphnlncnccus aureus 285	31,25	25,0	12,5	50,0	50,0	25,0
Staphnlncnccus aureus 503	31,25	50,0	25,0	100,0	100,0	50,0
Micrococcus Luteus ATCC 9341	3,125	2,5	2,5	2,5	12,5	12,5
Streptococcus pyogenes 308 A	0,156	0,078	0,007	0,25	0,313	0,15
Baacilus subSílis ATCC 6633 .	25,0	2,5	1,25	10,0	25,0	25,0
Psudococcus aeruginosa ATCC 9027	500,0	100,0	>100	>100	>100	>100
Pseudococcus aeruginosa ATCC 10701	1,563	1,56	0,78	0,78	1,56	1,56
Escherichia coli 055	0,039	0,019	0,15	0,078	0,039	0,078
Escherichia coli TEM	0,039	0,:31	2,5	0,078	0,078	0,078
Escherichia coli 1507 E	0,039	0,15	1,25	0,078	0,078	0,078
Salmonilla t^yphi^mur^i^im	0,039	0,078	0,19	0,078	0,078	0,15
Kleesiella aerogenes 1082 E	1,25	0,19	1,25	1,56	0,39	0,39
Klebsiella aerogenes 1522 E	0,039	0,078	1,25	0,078	0,039	0,039
Ent. cloacae P99	62,5	0,15	62,5	250	62,5	62,5
Ent. cloacae 1321 E	0,039	0,078	0,62	0,31	0,078	0,078
Próteus mirabSl·is ATCC 14273	0,039	0,031	0,078	0,19	0,15	0,15

		34	36	46	47
Staphylococcus aureus SG 511		10,0	6,25	12,5	12,5
Staphnlococcus aureus 285		25,0	6,25	25,0	25,0
Staphnlococcus aureus· 503		25,0	12,5	25,0	25,0
Micmcoccus luteus ATCC 9341		0,156	0,156	0,625	1,25
Strepto^occ^ pyogenes 308 A		0,039	0,039	0,031	0,031
Ba^llus sustlis ATCC 6633		2,5	2,5	2,5	2,5
Pseudococcus ceruginnsc ATCC	9027	>100,0	>100,0	>100,0	>100,0
Pseudococcus certgrnoic ATCC	10701	25,0	0,391	3,125	50,0
Escherichia coli 055		0,156	0,039	0,078	0,781
Escherichia coli TEM		7,813	0,039	0,781	1,563
Eschericeic coli 1507 E		1,953	0,039	0,781	1,563
Saloonillc typeiouri^m		0,781	0,039	3,125	1,563
Kleesíella aerogenes 1082 E		15,625	1,563	1,953	6,25
Kleessella aerogenes 1522 E		0,625	0,039	0,781	1,563
Int. cloacae P99		62,5	6,25	15,625	31,25
Int. cloacae 1321 E		0,313	0,313	0,391	0,781
Próteus mirabSlis ATCC 14273		0,039	0,039	0,625	0,781

Vzhledem k tomu, že sloučeniny vzorce I vyhazuj dále příznivé· toxikologické a farmakokinetické vlastnosti, představují tyto sloučeniny cenné aitimikrobSálií účinné látky k léčbě infekčních onemocnně'!!.

Vvnniez se týká tudíž také farmaceutických přípravků k léčení oikcoOSáliích infekcí, které se vy^znaSčuí obsahem jedné nebo několika sloučenin podle vynálezu·

Látky podle vynálezu se mohou používat při aplikaci také v s jiými účinnými látkami, například z řady peniciliiů, aminong-ykonidů, cefalosporinů, aminoglykosidů nebo sloučenin, které ovlivňují systematiku Sakkeriálních infekcí, jako jsou například antipyretika, analgetika nebo an^^ogisi^a.

2QQ74Q

Sloučeniny obecného vzorce se mohou aplikovat orálně, lntramuskulárně nebo intravenózně.

Farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se sloučenina nebo sloučeniny obecného vzorce I smísí s jednou nebo s několika farmakologicky použitelnými nosnými látkami nebo ředidly, jako jsou například plnidla, emulgátory, lubrlkátory, látky upravující chut, barviva nebo pufry, a upravují se do vhodné galenické formy, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, nebo do formy roztoku nebo suspenze, vhodné pro parenterální aplikaci.

Jako nosné látky nebo ředidla lze uvést například tragant, laktózu, mastek, agar-agar, polyglykoly, ethanol a vodu. Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu výhodně suspenze nebo roztoky ve vodě. Je také možné aplikovat účinné látky jako takové bez nosné látky nebo ředidla ve vhodné formé, například v kapslích.

Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce I se pohybují mezi asi 0,4 a 20 g/den, výhodně mezi asi 0,5 až 4 g/den pro dospělé o tělesné hmotnosti asi 60 kg. Mohou se aplikovat jednotlivé nebo obecně ve více dávkách, přičemž jednotlivá dávka může obsahovat účinnou látku v množství asi od 50 do 1 000 mg, výhodně od 100 do 500 mg.

Podle vynálezu se dají kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení vyrábět například také následující sloučeniny znázorněné v tabulce, přičemž se substituenty R_p R₂, Rp R^ a A uvedené pro příslušnou sloučeninu, vztahují na základní strukturu obecného vzorce XII,

or₂ coor₃ (XII) v němž skupina -O&2 ΰθ v syn-poloze a -SO- je v konfiguraci R nebo S.

Tabulka

B1	r2	B3	*4	A
H	H	H	H	GH3
H	H	H	H	-CH2OCOCH3
H	H	H	-OCH3 .	-CH2OCOCH3
H	H	H	H	-CH2OH
H	H	H	H	-CH2OCOC2H5
H	H	H	H	-c^ococ^
H	H	H	H	-CH2OCONH2
H	H	H	H	-CH2OCONHCH3
H	H	H	H	-CH2SCOCH3
H	H	H	H	-CH2SCOC2H5
H	H	H	H	-CH2SCOCH(CH3)2
H	H	H	-°CH3	CH2~SCOCH3
H	H	H	H	-Cl
H	H	H	H	-0CH3
H	H	H	H	-CH2C1
H	H	H	H	-ch2f

pokračování tabulky

R1	B2	R3	fi4	A
H	H	H	h ...	-O4^
H	“CH3	H	-OCH3	-CH3
H	-CH3	H	OCH3	-CH2OH
H	-CH3	H	0CH3	-CH2OCOCH3
H	-CH3	H	Η	-CH2OCOC2H5
H	-CH3	H	H	-CHoCCCC^ J
H	-CH3	H	H	-CH2OCONH2 \
H	-CH3	H	H	-CH20C0NHC2H5
H	-CH3	H	H	-CH2SCOCH3
H	-CH3	H	H	-CH2SCOC2Hh
H	-CH3	H	H	-CH2 -S ^CO ^0
H	CH3	H	H	-C^SCO-C^CgHj
H	-CH3	H	H	-c^s-coJiAj]
H	-CH3	H	H	-CH^-CO-Z^ \==N
H	-CH3	H	H	N----1 -Ch2S-C0AsJI
H	-CH3	H	H	-Cl
H	-CH3	H	H	-CCH3
H	-CH3	H	H	-CH2C1
H	-CH3	H	H	-O-C4H9
H	-CH3	H	OCH3	-OCH3
H	-CH3	-CH3	H	-C^OCOC^
H	-CH3	-C4«9	H	-C^OCOCHj
H	-CH3	-CHpCH^CHp	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3	C2H5 -C —CH	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3	“C8H17	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3	-°12H25	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3	-CH2C5CH	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3	-C^CCl}	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3	-^ch2c6h5	H	-CH2OCOCH3
		OCH* 1 J
H	-CH3	-ch2^	H	-CH2OCOCH3
		OCH3
H	-CH3	-ch2 ^^—- NO2	H	-CH2OCOCH3
H	-GH3	C^J	H	-CH2OCCCH3

pokračování tabulky

R!	H2	R3	R4	A
H	“CH3	-СН(С6Н5)2	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3		H	-CH2OCOCH3
H	-ен	-CHgCOgH	H	-CHgOCOCH-j
H	CH3	-CH2-CO2C2H5 zch3	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3	-CH2-CO2C-CH3 sch3	H	-CHgOCOC^
H	-CH3	— Ch^COg —(h	H	-CHgOCOC^
H	-°Η3	-CHgCONHg	H	-CHgOCOC^
H	-CH3	-CHgCONHC^	H	-CHgOCOC^
H	-CH3	-CHgGONHC^ ZC2H5	H	-CHgOCOC^
H	-CH3	-ClkCON	H	-CHgOCOC^ (
H	-CH3	-CHgOCOC^ , СН-»	H	-CHgOCOCH-j
H	-CH3	/ 3 -CHgOCOC ^CH3	H	-CH2OCOCH3
и	-CH	-CH2COC6H5	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3	-CH2OCOC6H5	H	-CHgOCOC^
H	-CH3	-ch2co-QJ	H	-CH2OCOCH3
H	-CH3	-ch2co-a^I	H	-CHgOCOC^
H	-CH3		H	-CH20C0CH3

-CH^

-CHgOCOCH^

H	' -CH3		H	-CHgSCOC^
H	-CH3	-СН2ОСОС(СН3>3	H	-CHgSCOC^
H	-CH3	-Si(CH3)3	H	-CHgOCOC^
H	-CH	-CH2OCOC(CH3)3	H	-Cl
H	-CH	-C^OCOCÍCH-J^	H	-OCH3
H	-CH3	-CH2<)COC(CH3)3	H	-CHgO-CONHg
H	“C2H5	H	-OCH3	-CH2OCOCH3
H	.сЛ	H	H	-CH2OCOC(CH3.:

pokračování tabulky

«1	R2	R3	R4	A
H	-c2H5	H	H	-CH2OH
H	-c2H5 5	H	ii	-CHg-OCONHg GH / 3
H	C2H5	H	H	-CHgOCONH-GH 4CH3
H	-C2H5	H	H	-CH2-SCOCH3
H	“CK	H	H	-CHg-SCOC^
H	“C2H5	H	H	-Cl
H	C2H5	H	H	-OCH3
H	-C2H5	H	H	CH2 -SCO-θ
H	C2H5	H	H	“CH^S — COCH2—
H	-c 2h5 -C2H5	H	H	-GH3
H	-C(CH3)3	H	-CH2OCOCH3
H	-c/5	-CH(C6H5)2	H	-GH2OCOCH3
H	-c2h5	-CH2OCOC(CH3)3	H	-CH2OCOCH3
H	-c2H5	“δ	H	-CHaOcocHj
H	-c2H5	—сн2 —y)— no2	H	-CH2OCOCH3
H	-°2¾	-CH2-CO2H	H	-GH2OCOCH3
H	-c2H5	-CH2CC13	H	~CH3
H	-n-C3H7	-H	OCH3	-OCH3
H	n-C^	H	H	-OGH3
H	-n-Cýb^	H	H	-Cl
H	-η-0Λ	H	H	-CH2-SCOCH3
H	-n-C^	H	H	-ch2-o-conh2
H	-n-Cý^	H	H	-CH2SCOCH2
H	-n»C3H7	-C(CH3)3	H	-CH2OCOCH3
H	-n-C^H^		H	-CHgSCOC^
H	—n^RH^	-CHgOCOC (CH3>3	H	-CHgOCOC^
H		H	-OCH3	-CH2OCOCH3
H	-i-C3H7	H	H	»ch2oh‘
H	-i-C^	H	H	-Cl
H	-i-c3H7 -i-C3 H 7	H	H	-OCH3
H	H	H	-CHgOCONHg
H		H	H	-GH2SGOGH3
H	k.c3H7	~C(GH3R	H	-CH2QGOCH3

206746 pokračování tabulky

R1	«2	«3	R4	A
H		-сндосакссн )3	H	-C^OCCOCh
H	-n-C4Hg	H	-OCCj	-CH2OCOCH3
H	-П-Сдйд	H	H	-CH2SCOCH3
H	—n—СдНд	H	H	-CHgOCON^
H	-n-C 4 Hg	H	H	-CH2OH
H	-n-C4Hg	H	H	-Cl
H	-n-C4Hg	H	H	-OCC3
H	-n-C4H9	H	H	-ccgci
H	-n-^Hg	H	H	-O-CCg-CHgOCH
H	-n-C4H9	H	H	-O-CCg-CCHCCg
H	-n-^Hg	H	H	-O-WČ^O-n^Hg
H	-í-^Hg	H	H	-CI^OCOC^
H	-1-04^	H	H	-CH3SCOCHH
H .	-C^-CH^	H	H	-CH2OH
H		H	H	-CHgOCíOCH
H	-CHg-CHsCHg	H	H	-CHsCCiXSH^j
H	-CHg-C&CHg	H	-OOH3	-CHgOCCOCH
H	-CHg-OHaCHg	H	-OCH3	-CHh-S-COCh
H	-CHg-CJHkCHg	H	H	ONHg
H	-CHg-CHOHg	H	H	-Cl
H	-CHg-CH-CHg	H	H	-OCH3
H	-CHg-CHaCHg	H	H	-ccgci
H	-CH2cCHcCHCH3	H	H	-CHgOH
H	-CHg-CH=^H-CH3	H	H	-CH2OCOCH3
H	-o^cscc	H	H	-CHgOCíOCH
H	-C^CO^Cj	H	H	-CHgOH
H	-CKcCOgCHj	H	H	-CH2OCOCH3
H	-CH2CO2CH3	H	H	-CH3
H	-CHj^CCj	H	H	-CHgOCCj
H	-CIHCO2CCH	H	H	-OCC3
H	-CJCpCOgCCH	H	H	-Cl
H	-ССрСОоСсЗн	H	H	-CC2-OCOCH3
H	-CHg-C^C^ ?H3	H	H	-CC3
H	-Cc-COoHgCj C2H5	H	H	-CC2OCOCH3
H	?2C5 -CH-cO2c2Cj	• H	H	-CH2OCOCC3
H	-^CH2CO2C(CH3)3	H	H	-C^OCOCHj
H	-0H-00-	H	H	-CHoOCCCHh
H	-C^COjH	H	H	-C^OCOCCj
H	-CHgCOjH	H	-OCH3	-C^OCOCHj
H	-CHjCOgH	H	H	-CC3
H	-CHgCOgH	H	H	-CCgOH
H	-ССнСОдС	H	H	-СНдБСОСНн
H	-CHjCOgH	H	H	-CCgOCONHj
H	-CHjCOgH	H	a	-CC2C1
H	-CHgCOgH	H	H	-OCH3
H	-CHgCOgH	H	-OCC3	-Cl

Р1]ЪгхС1у«^]^:£ tabulky ^R1

H

H

H

H

H g^H3 '

-CH-C0₂H ^C2^H5 -Íh-CO₂H -CH2-CH2CO2H

-CH₂C0NH₂ —CH₂C0NHCHj _?H ?^H2 -CH2CONH-Ch₂ -CHgCONHC^Hg

H

H H H

H -CH2OCOCH3

H -CH2OCOCH3

H -C^OCO^

H -C^OCOC^

H -^CH2OCOCH3

H -CHgO^COHj

H -^HH2OHOHHз —ch₂coa/ |

-CH₂CCOCH₃

H H H

H

H H H

H

H

-CHgSOgNHg

-CHgSOjH -CHgCHgOH -С-дСН-ОСНз

-CHLjOCOCHj -CHg-CHgSOjCgHg

-CH₂

-CH-CO2H

-CH -CO2H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

-CH2OCOCH3

-CH20C0CH₃

-CH2OCOCH3

-CH20C0CH3 -CHgSCOCHj -CH₂0C0CH3 -CHLJСЮСЮHз

H -^CH2OCO^H3

H -^HH2OHOHHз

H -^HH2OHOHHз

H	OCH3	-CHÍgOCOCH-
H	H	- CH2SCO CH3

-C^OCaC^

-HH2OHOHHз

-HH2OHOHHз

-CH-CO2H pokračování tabulky

«1	R2	«3	«4	A
H	v -ch-co2h	H	H	-CROCOCR
H	^^со2н	H	H	-CROCOCR
H	^^CO2H	H	H	-CROCOCR
H	□co2H A	H	H	-CROCOCR
H	>< CO2H	H	H	-CROCOCR
H	-CH2—<^H~j	H	H	-CROCOCR
H		H	H	-CROCOCR
H	~ c H2 no2	H	H	-CROCOCR
H	o -CH	H	H	-CROCOCR
H	-COCR	H	H	-CROCOCR
H	-COCHgCl	H	H	-ch2ci
H	-COCHClg CH3	H	H	-CRSCOCR
H	-COCH0N \h3	H	H	-CROCOCR
H	-coch2i/ |	H	H	-CROCOCR
H	-S0g-CH3	H	H	-CROCOCR
H	-SO2^^“CH3	H	H	. -CROCOCR
H	-δ°2-θ	H	OCR	-Cl
H	-со-^Д	H	H	-CROCOCR
H	-co-Q	H	H	-CROCOCR

pokračování tabulky

R1	r2	R3		A
H	-CO-^N	H	H	-CH2OCOCH3
H	-CH2-CH=CH-CO2H	H	H	-CH2OCOCH3
H	H	H	H	N--N II U -CH2-S ANxN
				Снз
H	-^5	H	H	N— N -ch2-SanJn
				Снз
H	-CH3	H	H	N--N -ch2-s_anJ| ' 1 A
				1 C2H5
H	-CH3	H	H	N--N -CH2-sAnjN 1
				1 CH2CO2H
H	-CH3	H	OCH3	N--N “ch2SZnJn
				1 CH3
H	-CH2CO2H	H	H	N--N _CH2S—ANA
				1 CH2CO2H
H	-CH3	H	H	N—N ~CH2S-AN JN
				1 CH2—SO3H
H	-nC4Hg	H	H	N--N -CH2S-anJn 1
				CH2CO2C2H5
H	-^CH2-CH=CH2	H	H	N—N — CH2S— 1

CH2CH =сн₂

20874В pokračování tabulky *1 ^R2

-CH₃

N---14

-°Η₂δΛ_ΝΛ

I

CH₂SO₂NH₂

H -ch₃

N—N

H ^_CH2^S_^_n-N

I

CH₂-c_eH₅ h -c₂h₅

N—N η -CH₂SÁ_NJŇ

I ch₂conh₂

-CH₃

H 14---_N ^CH2-s4_nJn

I

CH₂CONHC₄Hg

N--N « -ch₂-sA_n^

I н₃с- ch-co₂h ”^CH3

H -CH₃

ppkračpvání tabuLkl

R_£,

H -CH3 ~CH₂OCOC(CH₃)₃

N--N

I

CH₃

H 0CH3

-CH₉-S Д

N---N ch₃

H -CH3

N--N ’Ch₂s-1!_4nJ^

I ^C6^H5

HCO-o	H	H
-COCH3	H	H
-COCHgCl·	-CH3	H
-COCH2Br	~CK3	H
nC^CO-	0%	H
o-COJCC-, _»	-CH3	H

H	0CH1OCOCH3
H	0CH2OCOCH3
H	-CH20C0CH3
H	-CH2OCOCH3
OCH3	-CH2OCOCH3
H	0.CH1OCOCH3

: = = = = = = = = = :

____________Ri____м	R2	21.		A
CO-сн?-^ J	CH3	H	H	-CHgOCOC^
-CO-CH2-J0-CL	-CHj	H	H	-СН?0С0СНз ri J
COOCH? -/	-CH3	H	H	-CH?SCOCH3
-cp -/	H	H	H	oCH?OCOCH3
N—
-CO -- 'L Jj --У	,’C°3	11	H	-CH2OCOCIÍ3
i——i	-CH.	H	H	-CIROCOCH. 2 j
_ //'Л · COCHnCMy \	•lH5	H	H	-CHgCl
/η6M5
-CO-CH X X c m C 6M'?	3	Π	H	o-CH2OCOCH3
-^(OCH J	C	K	H	-CHgOCOCHj
CH.J
-СОО-С '0Η.ρ Ί	-CIL· j	H	H	oCH,/COCH-j

pokračování tabulky

A

R1	R2	R3
-C(C6H5>3	-c^co^h^	H
-coc6h,3		H
-so2-0	-CHj	H
-so2 CH3	-CHj	H
-COCH2 -S-A)	-CH3	H

h -ch₂ococh₃ h -ch₂ococh₃

H -СН₂ОСОСНз

H -СН₂ОСОСНз

-C^SCOCH-j

•CO-CH2C1	-CH3	H
-COOCH2CC13	-CHj	Η
-co^h^cc-j -C00CH2CC1j	-h	H
-c2H5	H
-CHO	CH -CHZ 3	H
-C(CH3)3	CHj -CHj	H
-CCGHjj	-CHj	H

H

H

H

H

N—N

-^CH2^sJX _N ^JN

I

CH3 -CH₂OCOCH₃ -СИ₂ОСО<СНз -CHgocacH₃

H -CH₂SCOCH3

H -СН₂ОСОСНз

N—N

II II

H -ch₂-sA_nxN

I

С^-Нз

-CHj	-CHj	H
-COOC(CH3)3	-CHj	H
“CH2-/Z\	-CHj	H

H СНН₂СЮОСН₃

-СЯН₃ -СН₂ОСОСНз

H -C^OCOCHR

H -CH2OCOCH3

H CHj

H

Η

Η

CH_oOC-C(CHJ, ² & ³³

Η .

H -CH₂OCOCHj

N—N ^-CH₂s-A_s ^J

N--N

-CH2-S

N--N л JJ

^Л2 pokračování tabulky

R.

BrCH-C ²II o

CH₂-O c

II o

ЛД

CH₂S b CH₃

N—N ^CH3 ^CH3 ^CH3

CH3

CHCÍH₂-CH=CH₂ ^^CH3

CH

CH3 ^CH3

CH₂CO₂H

CH-CONHCH-CONHCHCOOH

CHaOCC(CH,)₃

^oCH3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

N——N

Λ Λ

-CH₂S S^CH₃

N—N

Λ lí

-CHjS^S^cHj л JI

-CH₂s''S^\_CH₃

N--N

208746 pokračování tabulky

R

R

A

H	C(CHj)j	<c 0	H	N--N ΛΑ 1 CH2S s CH3 N----N ji Ji
H	CH1CO2H A	H	H	-CH2SXXs · CH3 N--N u ii
H	CH3	C(CÍ^H>3	H	|l II -CH^ S'CH3 N — N
H	H	H	H	ASA -CH2S S - CH3 N--N
H	C-CÍACI a 2	H	H	ASA 1CH2S S ·CH3 N--N
H	CH3	H		a5a 1CH2S 5 CH3 N-----N
H	CgHg	H	H	A A -CH2S s ČR N-----N
H	w	H	H	Jf n -CHjS - ' S - CH3 N—-N
H	CR-CHxCR	H	H	,AS A -CH2S S ch N-—N
H	CR-CH^CH-CR	H	H	A A -CH2S SxCHH3 N—· N
H	C4Hgn ČR 4 CH-COOH	H	H	ASA 1CH2S S х СНз N-----N
H H	• H	H	A6A 1CH2S 6 CH3 N—.N aSa 1CH2S 'S · CH3 N.....- N
H	CH?COOCHj C. J	H	H	A, 1CH2S S · CH3 N--N
H	CH-COOH όΛ	H	H	ASA 1CH2S CH3 N---N
H	CRCOOC?R	H	H	ch2sx ^s^ch3

pokračování tabulky

H сн_эс-кс,н_о ²a ⁴⁹

COOH

OCH₃ ^CH2

-CH-COOH

A

-CH-COOH “ ó

H CHgSO^

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H CH₂S0₂NH₂

N--N

HH

ИCH

H

CH₂CC1₃

CH₂CC1₃

N--N

N--N

A_SA

CH₂S ^{s X}CH₃

pokračování tabulky

^R4

GlCHgg	GH3
gigh2^	CH 3
ClCH2g	GH3
C1CH2^	CH3
ClCH2(jj
(OV	CH2~^~^y~NO2
BrCHgC	CH2~^~У~ОСН
H	CH2~^O^~ Cl
H	ch3

C1CH-C ²J

CH₃

H

H

H

H

H

H

H

H

ООН

H

H

H

H

H

H

N--N

N--N

N--N ch₂s

N--N

IA CH2S

CH₂S ^E2

pokračování tabulky

R₄ a

COOH

A

CH_OCNH_O ²& ^{2 CH}3

CH₃

CH₃

CH₃ ^CH3 ^CH3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

CH₃

CH₃

H

C1CH-C ²8 o

CH₂OCC(CH₃)₃

BrCH~C ²4

CH₃

CH₃

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

OCH₃

H

N--N

N—N

Л A

CH₂S ^S CF₃

N--N

pokračování tabulky

A ^R1

COOH ^H Δ

H

HCH

HCH

H CH3

a

H

H

H

H

H

NN jí íl H

CH₂S ^sAM-C~CH₃ ²II o

NN a_sa ch₂-s ⁰ c₂h₅

/^снз ⁴CH₃

I

CH₂s^{> sA}c₂H₅

C1CH₂<

CH3 ^CH3

C(CH₃)3

H CH₃H

H CH₂-CH=CH₂. H

H CH-COOHH ^C3^H7

Η ΗH

H CHj

CH-COOH ώ

H

H

H

H

H

H

H

H

OCH3

H

R. R, A

4 pokračování tabulky

	»1	r2
		ch-cooh
	H	cj
		COOH
	H	Λ
	(OV	GH3
	C1CHOC 8	CH3
	H	H
	H	CH3
	H	H
	H	CH3
	H	CH3
	H	CH3
	H	GH3
	H	H
	H	H
	H	CH.
		3
	H	H
	H	CH3

H CH3	H H	N--N ASA CH2S b CF3 N--N ji A Οη/Ά
H	H	N--N ASA
H	H	CH2S S CF3 N--N A A
H	H	ch2s s/4cf3 N--N __
H	H	N—N ,__, AsA/oVci
H	H	ch2s s \__/ N--N n AJ
CH0OCC(CH.). 2 8 33	H	CH2S s-^ N--N Aj CH2S s
		N--N
°ςο	H	A JI Ch/^
0 H	H	N--N П II CH2S^SX h ij
H	H	N--N li II ch2šA h jJ
H	H	N--N
H	H	N--N A A—i
C(CH.).	H	CH2s^s^ h I| 4o^ N--N 11 11
3 3		CHjsAí- h ||
H	H	N--N А ч , , CH2S^S^ h i]
H	H	N--N S CH2s ^sJ

pokračování tabulky

A

^GH3 ^CH3

CH₃

CHgCOOH c^h ₂c-nh₂

C1CH_OC ²8

C-CH.

³

CH₃

BrCH_oC ²a ^CH3 ^CH3 ^CH3 <C^H ₃>₃°C ^CH3

COOH

A

CH-COOH

CH₃

H

COOH

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

OCH₃

H

H

pokračování tabulky

^R4 ^a

	H	H
	H	CHr
	C1CH9C 2&	CHr
	H	H
*	H	GHr
-	H	CHr
	H	H
	H	CHr
	H	H
	H	CHr
	H	CRCOOH
	H	CH^C-NH0 2δ 2
	H	COOH X
i	H	COOH ó
•	H	CH-COOH ώ
	H	H
	H	CHr

N—N

H	H	Λ Л- CH2s^s>^3 N--N
H	H	C^S^S^NHj
H	H	N--N ASA ch2s nh2
H	H	N--N AA ch2s s ch2nh2
H	H	N—N ch2s s'xh2-nh2
H	H	N--N ASA H θ ch2s s xch2-n-c-ch3
H	H	N—N A A ch2s s\ooh
H	H	N—N А A CH2S s'xooh
H	H	N—N A A CH2S SXCOOH
H	H	N--N ASA CH2S s COOH
H	H	N--N A A CH2S S ΊΪΟΟΗ
H	H	N--N asa CH2S s XCOOH
		N--N I II
H	H	li II CH2S S^OOOH
H	H	N--N A A CH2s s^c-n(ch3)2 0 N--N Jí H
H	H	CH2S S'^4CM(CH3)2 o

208740 52 pokračování tabulky

R1	r2	R3	K4	A
H	H	H	H	N--N A A CH2S sX^COMH2
				N—N 1 f
H	CHj	H	H	JI II CH2S s'Aonh2
H	GH3	H	H	N--N A A CH2S s XCH2COOH
H	H	H	H	ch2s s ch2cooh
ClCHgC	CH3	H	H	N--N A A CH2S S CH2COOH
BrCRg	CHj	H	H	N--N ASA CH2S b CH2COOH
(OV	CH3	H	H	N--N ASA CHjS CHjCOOH N--N Λ X CHjS S^CH2CO2CjH5
H	CR	H	H
				N--N 1 и
H	CR	CH2OCC(CH3)3	H	U II CH2S ch2co2c2h5
H	CR	•ío	H	N—N A A ch2s SXH2CO2C2H5
H	H	0 H	H	N--N ASA CH2S ° CH2CO2C2H5
H	COOH Δ	H	H	N — N A A ch2s soh2cooh
H	CH-COOH A	H	H	N--N A A CH2S/Xs^CH2COOH
	CR	H	H	N—N A A CH2S S^CRCOOH
H	CR	H	H	N—N A A CH2S S>XCH2OH
				N—N
H	CH3	H	H	A A CH2S s ^CH2 - ch2oh
H	CR	H	H	N—N ГН A A i 3 CH9S^S^N-C-CHo . II J

O pokračování tabulky

R!	• R2	R3
H	H	H
H	CH2-CH=CH2	H
H	CH3	H
H	H	H
H	C-CH-i 8 3	H
H	CH3	H
H	CH3 ,	H
H	CH3	H
H	H	H
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3	C(CH3)3
H	CH3	H
H	CH2COOH	H

H H H H H H H H H H H H H H H H

H

N--N

N--N s-

CH₂-CH₂H

-CH₂-CO₂H

N--N as ah

CH₉S 5 N-C-CH, ² .11 ^J

O

pokračování tabulky ^{R R}COOH

H CH₂-CH=CH₂

CHgcHH^

H CH₃

C1CH~C ²a

BrCH,C

CH₂COOH

^{H CH3}

CH3

C-CH.

C ³

CH₂-CH=CH-CH3

CH3

CH-C-OCH.

²S ³

55208748

R1	R2	R3
Η	CH3	Η
(OV	сн-соон Λ	Η
Η	Η	Η
Η	CH3	Η
Η	CH3	Η
Η	CH3	Η
Η	СНз	Η
Η	CH3	Η .
Η	CH3	Η
Η	CH3	Η
Η	СН3	Η
Η	CH3	Η
Η	CH3	Η
Η	Η	Η
Η	СНз	Η
Η	CH3	Η
(O),‘	CH3	CH-OCC (CH- 2 ΰ 33

Η

Η

Η

Η

Η

Η Η Η

Η

Η

Η Η

Η

Η

Η

Η

Η

CHjCOOH θjJ-CH₂COOH

CH₂S ^s

Η

N- С-СН₃

II ^J

Ο—Ν

CH2S

CH₂S

CHjCOOH сн₃

N--л-СНз aX

CH2S ⁵ XOOH

pokračování tabulky

CICHaC ²l

H CH3

H CH₃

H CH₃

H H

H CH₃

H H H H H H H H H

H

H

H ^CH3

CH₃

CH₃

CH₃

CH3

^CH3

HH3

CH3

H

CH3

CH₀O3C(CHh), ² 8 ³³

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H H H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

CH₂COOH

CH₂COOH

pokračování tabulky

R

H

C1CH_OC 2(i O

BrCH₀C ²a (O)₃e

H

H

R ^CH3

CH₃

CH₂CH₃

CH₂CONH₂ t°^H3 o

H

C(CH₃)₃

HCH

ИCH

HCH

КCH o

C(CH₃)₃

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

CH₂S

CH₂-CC1₃

H

H

H

C(CH₃)₃

H

H

H

H

H °°^нз

N--N

CH₂S^^VO^c/l₃

pokračování tabulky

R1	R2	R-	B4	A
H	0H3	H	H	N—N Jl j CH2S O^ C2H5
H	CH3	H	H	n—n JI Jl ch2s^O^ C3H7
H	CH3	H	H	CH2S Χ°Χ^4Η3
H	CH-	H	H	N—Ν Ν—-i chxjoj—Q
H	CH-	H	H	N—N •ZA
C1,CC - Í	CH3	H	H
BrCH-C 28	^C^Cl	H	H	«,ΛΑ
H	CH2^^—OCH3	H	H
H-	-o	c(ch3)3	H
(O)C	CH-COOH CH,	H	H	eH2s-V<3
H	H	H	H	N N π----1
H	CH3	H	H	A~íl O CH2SA^OZ
H	CH3	H	H	ASa' com. CHjiS S 0 comh :
H	CH3	H	H	TjJOL
H	CH3	H	H	N—N АЛ CH-S^O^CH d 2 xch3
H	CH3	H	H	N--N ji il cH2S-AoA |sj)
H	CH3	H	H	θΗ28ΑθΜθ}-ΟΗ3

-08748

R₄ a pokračování tabulky ^R1

CH3 ^CH3

CH₃

CH3 ^CH3 ^CH3

CH3 ^GH3

CH3

CH-COOH

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H ^CH3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

0CH3

H

H

CH₂COOH

CH₂S

N--N

CH2COOH

CHj

O

H CH₃

H CH3

H ^GH3

CH₂COOCH₃

pokračování tabulky

R.	K2	«3
H	CH3	H
H	H	H
H	H	H
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3 t	H
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3	H
C1CH.C 2Í	H	H
H	CHgCOgCgH^	H
H	CH-CO^C-jH? C2H5	H
H		H
H	CH3	H
H	CH3	H

r₄ A

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

N--N

A X

CH2S CH2-C-NH2 o

N--N

ΑΧ

CH₂S CH₂-C -nh₂ o

JUD ^CH _J ^S'^Jo^Jo>

N--N

A JL

CH2SJ-cr-CF3

A pokračování tabulky

R,	R2	L
H	CH3	H
H	CII3	H
H	CH3	H
H	CH. J	H
n	H	H

K ^CH3

H CIL ·>

^H CH₃

H CH,, ^{H GH}3

Η H

H	CH, J	H
H	GH3 CH - COOH	H
H	A	H
H	CH - COOH ó	H
II	CH3	CH2OCC(CH3)

H

H

H °^GH3

H

H

H

N — N

CH₂S> O 00WHN—N

A A. H LU ⁰ CONCHj

CH₂S

CH₂S

N—J0H-So

CH3

CH₃

CH₃

N— --^0H3

ΛχΝ ch₂s O ^CH2^S

OH3

.

pokračování tabulky ^R1 ^R2

NH₂

CH₂OCC(CH₃)₃

O

CH₂COOH

CH₃

CH₃

CH,

CH,

CH,

^CH3

CH,

CH-COOH

CH₂0gC(CH₃)₃ o

H

H

CH,

CH,

CH,

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

CH₃

A pokračování, tabulky ^R1

HH

HCHj

HCH3

C1CH2COCH3 h

HCH3 ^HCH3

HH

BřCHgCOCH3

HCH3

HCH ^H

HCH3

HCH3

BrCHgCOCH3

CgHjOCHgCOCH3

H H H H H

H

H

H

H

H

208746 pokračování tabuLky

C^CE^OCO	CH3	H	E
H	CH^COgH	H	H
H	CH-CO-H A	H	H
H	CHj-COfH^	H	H
H	C1H,CC2C(CH3)3	H	H
H	CH-COaC.fi 1 2 2 P c 2«5	H	H
H	CH3CONH2	H	H
H	CH2CONHCH3	H	H
H	CH2CON(CH3)2	H	H
H	CHZCON 1	H	H
H		H	H
	^CO,H
H	0'	H	H
H	-GH-GO9H A	H	H
H	-GH-GO2H o	H	H
H	CH3	-C(CH3)3	H
K	GH3	CH2OCOC(CH3)3	H
H	-Ca2CH=CH2	C^OCOCCC^^	H

N--N

H

N--N /_NJJ

GH₉S I

H

N—N

CH₂S

CH₂S

CH₂S

CH₂S ch₂s

I

H

N—N

AI

H N—N AJ CH₂S N

CH₂s'

H

A pokračování tabulky

И ČR

H CR (C₆H₅)rC CHr

H CHr

Η Η

H CHr

H CHr (C₆H₅)rC * CHr ^C3“7 °H₃

CHr

H CHr

H CHr

C₆H₅0CH₂C0 CHr

H n-C₄H₉H CHr

o

HH ►

HOCHr

HH

HH

HH

HH

HH

C(CHr)rh

CH₂0C0C(CHr)rh

HH

HH

HH

HH

HH

H OCHr so₂nh₂

A pokračování tabulky

Hch

Hch

Hch

H

HCH

H CH₃

H CH₂CO₂H

H CH₂-CH=CH₂ ^CH3 ^GH3

^GH3 ^CH3

CH₂CONHCH₃

HH

HH co.

o

HH

HH

HH

HH

HH

HH

HH

HH

HH

HH

HH

HH

HH *

CCHjOCOCÍCHj)^ H

N—N ^CH2SANJ^LC6H₅

I

H

NN ^CH2^SA_n^-C₆H₅

I

H

NN ^CH2^SA_NKc₆H₅

I

H

NN ch₂sA_nJ-c₆h₅

I

H

N— N _

ΟΗ₂8-^_ΝΛ-Z y_0CH₃

I ^=2

H

N--^N zr-b ^εΗ2^δΛ_ΝΛ-^2)-ΟΙ

H N—N CH₂S-X_nX-/ N

HCH.

N---N

CH₂ sA_nAch 2^OC2^H5 I H

NN ^CH2SA_NACH₂OC₆H₅

I

H N-—N

CH₂S—^_ΝΛ-CH₂NHCOCH₃

I

H

NN ch₂s-I^_n JL ch₂nhcoch₃

I

Η

NN ch₂s-^_ΝΛ- CH₂NHCOCH₃

I

H

NN ch₂sA_nZ-ch₂co₂c₂h₅

I

H NN

CH₂S Л_МЛ-СН ₂со₂н

I

H

NN

CH₂S -<_NZ-CH₂CO₂H

I

H NN ^ΟΗ2θΑΝΛ-°^Η2^Ο2Η

I

H NN

0Η₂ ^δΑ_ΝΛ-^0Η2^ΟΟΝΗ2

I

H

H

CH₃

A pokračování tabulky

BrCHgCO

H

CgHgOCHjCO

H

CH3

CHgCH=CH₂

CH3

CH3

CH3

CH3

CO,H

X

CH3

-C(CH₃)3

CH₂CONHCH3

CH3

H

CH3

CH3

H

CH3 ^CH3

H

H

H

H

H H H H H

H

H

H H H

H

H

H

NN ^CH2S -^-XN^J1-CH²CONH2

I

H NN

CH²S^-X _n ^j- CKgCONH²

I

H

NN ,OCH₉ ² I ² cq₂h

I H

NN

CH²S ^A _n ^ACH²O^cH² Hconh

NN

CH₂S^An^AcH2OCh2 conh2 NN ^ch2s^AnA-conh2

I

H NN

CH₂S^A _w ^ACONH2

I

H N—N CH₂SA_N ^A^^°^^NH2

I

H N — N C^h2S^AN^AC^ON^h2

I

H N—N CH₂S—^XnACONH₂

I

H N--N ^CH2s—^xw^aconh₂

I H N—N ch₂s—^^——conh₂

I

H N--N ^ch2^s_An^J

I

H

N--N ch₂s^A _n ^AcH3

I

CH,

H pokračování tabulky

H

H

H «Wl⁰

H

H

H

H

BrCH₂CO

H

H

H

H

H

H

H

H ^R2

CH, CHgCOgH П-СЛ

CH, H

CH,

CH, η-Ο,Ηγ Cl^COgH С_Л CH₂C0₂H

COnH

Λ

CHgCONHCH,

CH,

CH,

CH₂-C3CH

CH,

CH₂OCOC(CH,),

pokračováni tabulky

c.

H	CH3	H
H	-CH2-CH=CH-CH3	H
H	H	H
H	H	H
H	CH3 .	-C(CH3)3
H	CH3	H
		0
H	CH3	CH2O(5-C(CH3)3
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3	Ы
H	CH3	H
H	CH3	0 CH2oécH3
H	CH3	H
H	CH3	H
H	°2Η5	H
H	CH3	H
H	CH2CO2H	H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

A pokračování tabulky

h ch₂-ch=ch₂

H CHj

H ch₃

Η H

N— N г--ί ^CH2-^S-T|m>A^

As

H

C(CHj)j

H

O

H

H

H

H

O cH²0é-c(CH₃)₃

Η

H

H

H

H

H

H

N N ι------1 ^CH2^st_NA-^l ^C2^H5 N--n ^CH2S-T_nT

I ^N--N 1----. ^CH2CH₂CR₂

I

CH2CH2CH₃ ^сн^Лл-0

CH₂sAJL-O Симеиз ² N O

I

CH2CH2CH3

N---N (

CRzs-©©

I

CH₂-CH=CH2 ^CH2S-iJ

N—N

С₆Нц

I сн₂сн₂сн₃

I

CH₂CH₂CH₂CH₃ ^CH ₂s-A Ji ^CH2SA_N3-CF₃

N—N

H

A pokračování tabulky

H CH2CH=CH₂

H CH2CQNHCH3

H CH-CO₀H

Ц ²

H H ^{H CH}3

H П-СдНд

H CH3

H

HCH3

HC2H&

HCH3

Hn-C

H CHgCOgH

H C^CON^ ^{H CH3}

H H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

IMN ch₂s~A_nJL-cf₃

I

N--N ch₂sA_nJLcf₃

I ^H NN

CH₂S——CF₃

I

N--NH

N---N

GH₂sA_NJbcF₃ I CH₃

CH₂S

I ^C2^H5

N--N ^SA^A-CR^

I ’

CH2CO2H

N--N

CH₂S—

I

) ch₂conh₂

A pokračování tabulky

H

H ' H

H

H

H

H

BrCHgCO

H

H

H

H

H

H

H

H

CH3 ^CH3

CH3 ^CH3

CH3 ^CH3

CH3

CH3

G2H5

H

CH3

CH3 ^CH3

CH₂CONH₂

CH-CO₉H k ²

CH3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

N — N ^CH2^S A_nAcF₃ ^C6^H5

N—N NH₂ ^CH2sA_nA-CF₃

I

CH₂-C₆H₅

NN ^CH2^SA_NACF₃

N—I ^cH2^S^a_na—СЕ*

I

CH₂CO₂C₂H5

NN ^CH2^SA_NACF³

C

N---N ^CH2^S A a ^^{- CH}2^CO₂ ^H

I

CH3 h—h CH₂Sana-CH2CO₂H

I

N N ^{CH3 cH2S}aⁿaCH2CO2H ^GH3 N-N ^ch ₂ ^S —^—n—— ^CH2CO2 H

I

N—N ^CH3 ' ^ch ₂S^^—nJ—^CH2^CO2^C2^H5

I

CH, ^J h—n

CH²SA^N—CF²CONH2 ^h-n čn3 ^ch2^s-A_nA^h2^ooh2

CH3 ^cohH ^J NN

CH2S—N A CH₂OCH₂ '

N N ch₂s-A _nA CH₂OCH₂ ¹COoH

CH₃ ^{h 2 3} N — N CH2S An^^c H2OCH₂

CH3 ^CONH2

I ch₂co₂c₂h₅

I

CO₂H

H pokračování tabulky ^Ri jr₂

CH.

J ^CH3 ^C2^5

CHr

CHr

CHr ^CH3

CR ^CH3

CHr

CHr

CH.

CHr с₂и₅

CR-CHxCR

H o

CH₂oÍ-C(CHr)r

H ^R4

N--N ch₂s—A- CH₂OCH₂ CH₃ é°₂CH₃

N — IV ^J ch₂sRiLcf₃

I

CH₂SO₃H N--N ^CH2S A_nA-CF₃

I

CH₂SO₃H

N--N ^CH2^S AA^CF3

I CH₂SO₃H

N--N

CH.S-Λ JI— гр

I

N--N CH₂$O₂NH₂ ^CH2^SA_NACF₃

I

CH₂SO₂MH₂

N--N ^CH2^SA_NACF₃

CH,sA ~JJ CH₂CH₂SO₃H

I

CH₂SO₃H

N---N ^0Η2δΛ_Ν^ ^ch₂so₂nh₂

N--N ^CH2^S -A_nA-c₂h₅ i ^CH₂SO₃H

N--W ^CH2^SA_nA-CH₃ i ch₂so₂nh₂

N--N ch₂sA_nAc₂h_{5 N}___N CH₂SO₂NH₂ ch₂s-A_n,iLch₂so₃h

I

H

N---N ^CH2^SA_NACH₂SO₃H

I

H

N--N ^CH2^S-A_NACH₂SO₃H ^CH3 m—M

CH₂s -A_nA-ch₂so₃h i

ch₃ pokračování tabulky

H

H

H

H

H

H c(c₆h₅)₃

H

H

H

H

H

H

BrCl₂CO

H

CgHgOCHgCO

H

CH3 ^CH·

CH₂CO₂H

CH3

CH2CONH₂

CH2CONH₂

CH3

H ^CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

H

O

H

O

CHgOé-CÍCH,),

H

H

H

H

H

O

CH^CH³

H

H

H

H

H

H H

H

H

H

H

H

H H

H

H H

H

H

H

H

H

N--N ^сн^ ——^сн^^оз^н

I ^C2^H5

N--N ^ama-CH^N^

I '

Η

N—N CH²S ^— _ΝΛ- CH^O^H²

I

HH·»

N—N

CH2S -An^^- CH2SO2NH2

I

N N ^HH3

CH²S A_N A-C^SO^^

I

HHo J N--N

CH2S ^—n β— CH2SO2NH2

I

N—N ^CH3 ^C^S aⁿ Λ- CH²SO²NH²

I

CH,

N—N

CH2S—l——HH2SO2NH2

I _N - CH·» ^N---N ^{3 CH2S}A_n^

I nh₂

N--N ^CH2^sA_nJ ,

I nh₂

N—N

CH₃

N--N

CH^Ana-CH³

I nh₂

I

N n ⁿH₂ ^CH2SA_NM^H5

I nh₂

N--N

I

N N ⁿH₂

I NH,

N—N

HH²S4^A^H6^H5

I

N--N NH₂

CHgS AⁿA ^CH3

I nh₂

Ί5

pokračování tabulky

CH₃ tí tí

HCH tíCH tí

H Cř^CONř^ tí

H CH₂CONH₂

H CH₃

H CH₃

H tí tí

H CH₃

H COCH₃

H COCH₂C1 tí tí

H COCH₃

H COCH₃

H COCI^Cl tí и сн₃

H -CH(CH₃)₂

N—N .— nh₂

N-Ν ίίΆ _ NH₀ ^CH2^SA_NM^N

I

NH_{3 w}___ж· ^CH2^sA_N>-JAl

NH₂ ^CH2

N--N

J H

I

HNCOCH₃

N--N ^CH2SA_NAC₂H₅

I

HNCOCHj ^:2^H5

N-----j]

CH₂S-X N

I

CH₃ pokračování tabulky

R1	E2	K3	«4	A
H	C2H5	H	H	N--n и '1 CH2S-a nAJ i
				1 ΟΗ2·ΟΗ2·ΟΗ2·ΟΗ3
BišCRCO	C2»5	H	H	N---η CH2S —n^N
				i CH2-CH2.CH2.CH3
H	CRCíRH	H	H	Ν*---π CH 2S-X J\l í N 1
				C6H5
H	CR	H	H	ATCH3 CH2sA N.N
				Ch3
		0		N i!— CH3
H	CR	C^oC-CCCH-j)3	H	CHaSA^N
				1 CH M
H	CH3	H	H	N—i] CHnsA a 2 f\|
		H	H	i n—η ch2-hh=ch2 ch2s—1» ^n
H	CH.;-CH«CH2	2 N i
				CH2-CH=CH2
H	CR	H	H	N—> °h CHoS—< > z N
				1 N--ТГ— OH CH3
H	CR	H	H	CH2s4 > z ^nt
				i CfiH5
H	CR	H	H	03 N A_ CH2CO2H CH2S-An/N 1
			H	1 Г---N CH3
H	CR	H	CH2S-3. z N I
				1 H M
H	CR	H	H	1--N CH2SA^n
				i , N CH3 h 1 J
H	CR	H	H	ch2sRn
				C2H5
H	CR	H	H	fi-----N CH2S—
H	CH3	II	H	1 CH3X li—n
H	CH3	H	H	H CH3
3			1—N ch,s—4. ,ň *· N

^CH3 pokračování tabulky

R)	R2	R3	R4	A .
H	CHj	H	H	HO9C Ίί—N CH2S—<nA
H	CHj ,	H	H	H h2nco p -ch2s—
H	CHj ·	H	H	ho2c-ch2 ___n ]i II -CH2S ΊνχΝ H
H	CHj	H	H	H0NCOCH9 —i---N 2 2 1 11 Λ../Ν -ch2s y
H	CHj	H	Η	hqco,cch2 h J z ---N - CH2S N
H	CHj	H	H	H ho2cch2 \--N ΛΛ ch^^n
H	CHj	H	H	CH, N^N 3 CH2S — 2 XOCH2C02H
H	CHgCOgH	H	H	N^N ch2sAA0CH2 1
H	CH2O	H	H	CO,H N^N 2 ch2sA^J-och2
				co2h
Η	H	H	H	N^N CH2S~4~ °CH2
H	CHj	H	H	N^N CO2H ch2sA>-s-ch2
H	CH2-^^-ci	H	H	CO2H N^N CH 2S S - CH2
Η	H	H	H	N^N CO2H ch2sA1-s-ch 2
		O CH2<k!-C(CH3)3		co2h
H	CHj	H	N^NI CH2^^A- S-C H 2
BxCHgCO	CHj	Η	H	_ CO2CH3 n^n 2 3 CH2S—— S —CH,

CO₂H pokračování tabulky

H

H

H

H

BrCHgCO

XW

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

CH₃

C₂H5 ^«5 ^CH3 ^CH3 ^Ctí3

H

CH₃

CH₃

OH₃

H ^CH3

CH₂CO₂H

CH₃

CH₂CONHCH₃ ^GH3 ^CH3

H

H

H

H

H

H

H

H o

CI^OC-C^

H

H

H

H

H

H

H

in OCHnCOnH |í Y ^CH2^S—

N OCH₂CO₂H

H

S-CH₂CO₂H

s-ch₂co₂h ^CH2^S~\^N

Л^СН₂СО₂Н ^CH2S-An

Ay^CH2^CO2H ch₂sJ^n .N ^сн ₂СО₂ ^снз ^CH2S-X>V

CH₂S

CH₂CO₂CH₃

^CH ₂ ^CO2^CH3

7Э

206746

A pokračování tabulky

H GH3

H CH3 h GH3

H GH3

H CH₃

H CH3

H0H3

H0H3

H0H3

H -GH3

H -GHg-COOH

H -GH₂-GH=GH₂

H -GH₂-GH3

H -GH3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

0H-S

0H-00-H

H

CH₂CO₂H

H

H

H

H

H

H

CH-00NHi Π

0H-S ¹ ’

- H

O

-CH₂S

-0H-S

208746 pokračování tabulky

fi1	r2	Ъ	R<	A
H	-CH3	H	H	Jo? -CH2S^~^
C1CH2-Cs	^CH -CH C 3	H	H	Joj -ch2s
H	-CH2-CH2-CH3	H	H	-e„2s-í°jlcooH
H	-CH3	H	H
				г№Нз
Η	H	H	H	-сн2зДо;
H	-C^JcJ	H	H	-ch2sJoJch3
H	-ΟΗ2^12τΟΗ2^Η3	H	H	C^JJJooh
				CH3
H	-CH3	-C^-O-j-C-C^ o \нз	H	Jo) -CH2S^T
H	-CH3	H	H
/0)'--0-СН2	T ’СН2-СН3 o	H	H	0
H	-C^-CH^C^	H	°СНз	Jo) ° -CHgS N
H				0 Го]
H	H	H	сн3
				O
H	-сн3	-C^-COOH	H	Jof 0
				?H3
H	-СН2—С(	H	H	Jo) -СН;<у

O

A pokračování tabulky

H -CH₃

H

-CH-COOH ó

OCHH

H

H

H

H

Cl

C1-CH₂-C8

-CHg-ClHCHg _ZCH₃

-C-CH₃ ^XCH₃ ^C4VJ-cE-c^cCHg-ci

-CHg-CH^CH-COOH

H

3^CH H

H H

CH₃

-G^-C-N

H z^CH3 -C-CH.

^XCH₃

H

H

H

-CHj-COgCgH^

H

H

H _ZCH₃ •CH_o-0-C-C-CH.

² 8 'св³

H

COOH

H

-°CH₃

H

H

no₂

COOH

H

A pokračování tabulky

-CR

-C-N a _XCH₃ ^XCR

H -CR-COOCR

H -CR-CR

H ~^CR

no₂

H -CR-CR

Br-CH,-C² δ

-cr

H

H

H

H

H _ZCR ‘CH3-O-C-C-CH3 а -с»’

H

H

H -CR-CH«CHrCR

•CH

CH-3 ·> C^H3

HC-C- -CH3-CH=CH-CH3 « ³³

H -CH-COOH ^ÓR

H1CH3

HH

H

H

H

H

H

-Č-CO.^-H^, όγ 3

H

H

H

H

Cl

208784

pokračování tabulky

-CHg-COgCgH^

S-CHy-C t°r ^s

H

H

H

H

H

С1-СН2-C² δ

H

H

H (оУ^сн2Η

-CH2-C=CH

-CHg-CHg-O-C^

-CH₂-CH₂-CH₃

COOH x- CIL· -CH ^J ^CH₃

-CH-CO^gH^ ^{s 0}

H

CHj

-^^2^3

-C^-CHj

-ch₂-^Q)

-CHg-SOjH

-СН2-СН2-СН2-СН3 . H

X^х

-CH

CH3

CH3

H -СН3

A *1 pokračování tabulky ^H2

•CCH-CH-j

COOH

-CHj ch₂ch₃

Cl-CHg-C·

-CH₃

Η o

H

H

H

H

H

-CHj

-СН₂-СНз

H

-CHj-ca-cCHj

-CH-COOH ó

•CCg-CHj

cCH₂-CH»CH₂

H

COOH

-CH2S' pokračování tabulky

-C₂H5

H -СИ-СООН

H -CH₃

o-ch₂

-CII

-CH₂-SO₂NH₂

>чСН₃

-^CH3

C1-CH₂-C- -CH₂-COOH —CHo—COOH “ώ „COOH

Λ

H -CH₂-CH=CH-CH₃

HH

И -CH₂-CH₂-SO₃C₂H₅

H -CH₂-CH₂-OH

so₂-CH₃

pokračování tabulky

-CH₂-CO₂CH₃

H

COOH ch₃

-CH₃

CH₂-CH₂-CH-COOH

Í₂H5

Br-CH_O-C²a

H

-CH₂-CH₂-CH2-CH₃

-NH-CH₃

O-CH₃ ^CH3 _/CH₃ C-CH,

H

A pokračování tabulky

H-COOH

COOH

CH₂-CH=CH₂ /CH₃ •C-CH₇ \ J ^XCH₃

-CH₂-CH₃

-CH—COOH

CH-COOH

CH₂-CH₂-S-CH₃

H

-CH₂-CN

-CH-CO2CH3 b^^{3 3}

H

H

H

H

-ch₂>-co₂ch₃

-CH₂~O-C-C-CH₃ ' ^: 8 \h₃ h

-CHgO-C-CI^ /^CH3

-g-ch.

pokračování tabulky

H

-ch₂-^O^

H

COOH

H •CH₂-CH₃ *2 ^R1 _ZCH C-CH, nCH-j

- CHnS

-CH-COOH

H

H

-CH₂-CH=CH-CH .CH₂-COOH ^CH3 ’^C2^H5

A

A pokračování tabulky

C1-CH₂-^- -CH3

H -GH2-HH2-CH3 “^CH2‘

N—N-H

-hh₂-ho₂h(hh₃)3

N—N

- C-CH.OII ^z o

CiA z 3 •C-CH.

1 ^XCH₃

N—N ⁿCH₂S-nA %

H

CH-COOH

-CH₂

-CH ^chj

H -CH2-HO2HH3

H (o)-™^C3^H7

-С^-СН’Н^

-C²“⁵

Br-CH_O-C“ £ 11

O

~^CH3

H -ch-hooh ch_-o-h-ch.

² J · •CH-COgHH^

Ц ³

OCH₃

OH₂-C0₂C₂í>

ch₂s

~^CH ₂S

CH₃

pokračování tabulky

C1-CH₂-J

-CH₂-CH₂-S-CH₃

COOH й

H -CH₂-CH»CH₂

-CH₃

O-CH₉-C² II o

-CH-CO^H^

Cl-CH₂-g‘

H -CH₂-CH«CH₂

-CH-COOH “ ó

R3	R4	A
H	H	S-CH3 1 -CH2S^nA/q\ '—' H
H	H	Ϊ A OH Λ T
		H |
-CIU-O-C-CH, 4 3	H	ιΎ° -CH2S^S^ H
H	H	/vOH А Г -C^s^s^
H	H
CH3 -CH 3 GH3	H	yy<°) -CH2S
>H3 -CH.-O-C-C-CH. ‘ t ά	H	fy© -CH2s S^
-C-CH-, λ0Η3	H	JO -CH2s >!,
Η	H	ΨΑ - CH2S H
Η	H	CH!S<Xj ν-'ίμ
		1 H
-GHg-COgCg^	H
•CH2--^C?X-NO2	H	-снгчх?

I

H

Shora uvedená tabulka se vztahuje také na sloučeniny obecného vzorce XII, v němž je mí8to skupiny -SO- skupina -S0₂«.

Podle vynáleio ее jí výinem ibjeéna ti sloučenini obecného 'viorce I, v němž inamená Rj vodil, Rg vodil, allylovoo slopino s 1 až 4 atomy ohlílo, výhodně methylovoa slopino, yteilovoo slopino, propilovoo slopino, botilovoo slopino, allenilovoo slopino se 3 až 4 atomi dhlílo, jalo například allylovoo slopino, allilovoo slopino s 1 'až 4 atomi oHílo, lterá je sobstiooována larbooislopínoo nebo allooilarbonilovoo slopinoo s ’ 1 až 4 atomi ohlílo v allooilové části, iejléna kaoblo1eethyllvlu slopino, metho:χ1kшobon1lmethyllvlu skupinu a ethoxykarbonyleethylovou skupinu, R^ vodík, kation, výhodně alkalického kovu iejména sodílo, nebo est^e^j^ov^oo slopino, výhodně acilooimeeřerl, larblχialkyl nebo ftaiidovoo skupinu, R^ znamená vodík, X znamená skupinu -SO- a A znamená acetoxymethyXovou skupinu nebo skupinu -SR^, přičemž R^ má shora uvedené, výhodné významy.

Náásedující přílladi pro sin-deriváti, lteoé lib vyrobit postupem podle vylálbno, slooží l dalěímo objasnění vynáleio, avšal niltyoal jej neomeeioíe

Přikladl _ A

1-S-oxid 7-L22-2-toi1yaeainothinzo1-11yl(*1e-yeehoimmenoaceaenno]cefalosporaniové lyseli.ni g (0,01 mol) 7-[2-( 2·“trilyeεneinotaiaz1-^4“y1(-eylle0hoxilieoacb-aedno] Cffalospornnové lyseli.ni se ooipuotí vy 25 ml tbtra^yiolfuoanu. Pii 10 °C se ia míchání přílepe ошМ 2,1 g (0,012 mol) 31chllrpero2yrbeni;olvé lysoU-ni v 6 ml -btrthydolfuoanu, oealční směs se dále míchá 1 hodino a potom se омМ vyiije ,' do 750 í) ethero. Vyloučí se 1,1 g titolní sl^oočenini, lterá se poo^je etherem a vysuší se vy valoo lysličnllem rosťarentý^.

Teplota ooillado: od 160 °C

Hodnota Rf^:

0-11 (siilaagel Merel, rozploδtedl.01· vý sistém: směs athylacytátú, ’ ^opropylaH^Ho a vodi 4:3:2)

NM-sspktrum (ppm, 60 MHz, (CD^gSO):

2,01 (3 H, s, CH3-.CO), 3,88 (3 H, s,'-OCH3),
6,81	(1 H,	s, aromatický H
7,4	(11 H,	> triiyl-H).

Nyytrální soli β allalCdými lovi a s lovi allalicbých iemin, jalož i soli s organickými iáneei se iíslají videmným smísením elvivalentních ennlsO.vX některé i těchto bází a titolní ollučennny ve vodě a vysošenim nfnl0lovniéeo Oln-lko vy]eoэzyním.

Kyitaliclá sodná sůl se iíslá násled^ícm ipůsobem: 1,2 g . sodné soli vysošené iením se roipuotí v 50 ml methanolo, roit^ol se ifiltrojy přes aktivní ohlí a l filtráto se přidá ether až do počínajícího iálalo. Při rlitíoáeí vyklyitaloje 0,8 g sodné soli nS-oxido 7- 22’¹(2“aeinelheaznll·4-yl)“2·1eethoximinooaCtaeinolcefallspooanlvé ^selini vy formě dihidráto.

Annlýia pro CigHgRNaOgSg . 1 HgO (111,4):

vypočteno: C 37,6 %, H 3,6 %, N 13,7 S 12,,5 naleieno: C 37,6 %, H 3,6 %, N 13,6 %, S 1 i

Příklad 2

1-S-ooid 7-^2-(2-адiнo^hhiazol4^-lyl)~^--mθthoximinoxcetimLнo]cefxlo8poгanové tyse^oy

a) 5 g (0,007 mol) 1-S-oxidu ' 7-[2-(2-1г11)у1атОоо1№аоо1-4-у-)-2-те10ох1тОооасе1т^0'eefalosporanové kyselioy (případ 1) se při 50 °C zx míchání přidá do 30 ml 50% vodoého roztoku kyselioy mravenčí, směs se dále míchá 20 minut, o c Chladí se hx '(ар^ки místnosti, hrieo!'ylLkεu·boool se odfiltruje x promyje se xsi 100 ml vody· Z filtrátu vykiy italuje . při octhLxzeHÍ 1,3 g ШцЫ 8loučeniny·

b) 12,8 g (0,028 mol) 7-[2-(2-ι2inohhiizol-4-yl)22-methoоiminoacetemino0ccfxlosporxoové' tyselioy se rozpuutí v 85 ml tyselioy mravenčí x přidá se 28 2 methanolu· Zx míchání se při teplotě místooeti přikxpe roztok 5,0 g (0,029.mol) 3-chlorpθroxybenzoová tyselioy v 28 2 tetratydrofurxou, směs se dále míchá 50 minut, rexkčoí směs se vylije do 1 ^tru etheru x srxžeoiox se oddlužuje· Zx účelem dalšího čištěoí se srxžeoiox rozpuutí v 45 ml kyselioy mavenOí, přidá se směs 1 ^tru mmthaoolu x 330 ml vody, po рйНю^поуёт chlxzeoí se odďfltruje kry stoický produkt, promyje se me^iHe^m x vysuší se· Získá se 10,5 g hittloí 0)^600101·

c) 5^ g (0,0 1 mol) mooohydrátu oomiáui 7-[2-(2-xminothnxzol-41yl)-2-ehthоnim011oacetxmiHoJeefxlosporanové tyselioy se rozpuutí ve. smis i 50 ml hetrhydrofuriou x 10 ml vody. Při 10 °C se zx mícháioí přikxpe roztok 2,5 g 82% 3-ehLLoгperO2qrbenzoové tyselioy (což odpo- vídá 0,012 mol) v 6 ml hetrxtydrofurxou· Již během přikxpáváioí vykryitaluje Část rexkčoího produktu· Po jedoohodinověm míchání, se srxžeoiox oddflhruje, promyje se hetrxtydrqfuaonem x vysuSi se ve vxkuu· Získá se 3,2 g 1-S-ooidu 7--[3-2-x2inoohiezol-4-yl)~2-methooimiHoacehxmioojcefxlo spor snové tyselioy· Txho sloučeoiox se od 170 °C pommlu zbxrvuje x rozhádá se při Χορ^Ι-οΗ nxd 300 °C· Může se popřípadě překry8tilovxt ze eij^i kyseliny mravenčí, methxoolu x vody·

Analýza pro C₁₆H^N^OqS₂ · HgO (489,5):

vypočheoio: C 39,2 %, H 3,9 %, N 14,3 %, S 13,1 %i na^zeno: C 39,4 %, H 3,9 %, N 14,2 %, S 13,3 %·

NffiRsppktrum (ppm, 60 MlHt, (CD^^SO):	2,05	(3	H, s,	CHjCO),
	3,77	(2	H, q,	2-^CHj),
	3,88	(3	H, s,	O-CH3),
	4,90	(2	H, q,	3-C-CH2-O)>
	4,97	(1	H, d,	6-H),
	5,92	(1	H, q,	7-H),
	6,85	(1	H, 3,	aromatický voddk),
	7,17	(2	H, 3,	-nh2),
	8,85	(1	H, d,	CONH--·

Hodnota R3	0,34 (silikigel, rozpoušhědlový systém: směs ehtylacetáhu, isopropylxlkoholu
	a vody 4:3:2·

Hodnota Rf výchozí

0,46

P řík) a d 3

1-S-ooid 7-[ 2-ehhoоnmino-2-(2-iminoOhixzol-4-yl)e'ceϋino] Cefxlospořanové tyseli.oy

Stupeň 1: 7,1 g (0,01 mol) 7- |2-ethoxOn2noo2--2--rihylεminothiizol-4-1l) xceemioojcefxlosporxnová tyseli-oy se rozpustí v 16 ml hetrxtydrofurxou x při 20 °C se přikxpe zx míchá ní гю^О 1,7 g (0,01 mol) 3lchlořpeyoχbbenzoové kyseliny v 5 ml tetrthydrofurinu. Po jednyhydLínovém míchání se re-kční směs vyXijt do 300 ml etheru. Vyloučí se 7,2 g l-S-oxidu 7.l[-lhthooi.einl-2-(--trltilиínoothlolll-4-yl)ecltaILn.ooChθ-)Osřooianlvé Oysehinp, který se promyje etherem a vysuší se na voduchu. Tato sloučenina se může beo dalšího čištění používat pro -. stupen.

^Stupen ^-: 7^{,— g} 1-S-oxidu 7- [^--ht^hoxlleinio^--(⁽-triPy¹ⁱLnlthiaoll-4^χll)che1iinl]chfiιlosplιгjmyvé kyseliny se rlzřuutí v 32 ml 80% vodné kyseliny mravenčí,. .směs se míchá 2 hodiny při teplotě eístnilti, přidá se 25 i. vody, trieinplk1rbinll se odfiltruje a filtrát se oihussí ve vakuu. ^iGořní obytek ot^hne při roztírání s etn-noXem a po ochlizhní v chladničce ni krystalický produkt. Po odlisování a vysušení ve vakuu se oíská -,7 g ^S-oxito 7-[^—“hthloieinll^--^(-ltminothi1ooll4-^yl⁾вce¹jnino]ehfa^ysřpoaanov^é к^^^^ ^který se při teplotě nad ²5° °C jsommiu rook^yádáo

Analýze pro C^IjgřgOgSg . 1 HgO (503,5):

vypočteno: C 40,6 %, H 4,2 %, n-leoeno: C 40,7 %, H 4,1 í,	N 13,9 %, N 13,7 «,	S 12,7 %; S 13,2 %.
NáR-lppktrιi (ppm, 60 MHs,	(CD^gSC):	1,27 (3 H, t, 2,07 (3 H, s, 3,77 (2 H, q, 4,13 (2 H, q, 4,90 (2 H, q, 4,97 (1 H, d, 5,92 (1 H, q, 6,80 (1 H, s, 7,17 (2 H, s, 8,67 (1 H, d,

c-ch₃),

COCC₃),

2-CH-),

0-CH--),

3^-^-.-0,

6- H),

7- H), aromatický v^dk), -NH-),

C0CNH-.

Příklad 4

1-^S-oxi^d T- [--^(-ltιminothi10l^y-⁴-^ρ _l)^y)-2-^oro^ooximⁱo1Che¹εniny]cefa^lsřpoianyv^{é k}yse^yin^y

Stupeeů: 68 g (0,43 myl.) ethUesteru --hpdryχiminy1chtyctyvé kyseliny se rlořustí v 350 ml acetonu, přidá se 70,7 g bhovydéhy uhičilanu draselného a 58,9 g (0,43 myl) propylmesslátu a re-kční směs se vaří 9 hodin pod opětným chladičem. SoH se odfltrují, proíPí se acetonem, Motol se oihhutí, obytek se vyjme mehthlenchlyr’d<eem a pro^je se гю^kem uhličitanu sodného a vodou. Mehhhlhnchlyridový noSk se po vysušení a oihuštění převede na 70 g eth^^lesteru —-řropoxiшinyicetyctyvé kyseliny ve formě oleje.

Stupeň 2: Dessein- noSku 17,8 ml (0,35 mol) bromu v 70 ml eehhhPhnihhol^idu se při tep^tě 25 °^C ot míchání a oa ozařování ultraíla^ýýi svalem p^tá do 35⁰ ml mehl^hrlhnchloridu. Po zmizení barvy bromu se ^10—^ řУmelu obytek no^ku bromu. Směs se dále míchá , 30 minut, se ni led, organická f^á^oe se oddděí, pro^je se do neuurální reakce a othustí se. Získá se 85 g ethylene™ 4-brym---prypyχiminУ1Chtoctyvé kyseliny ve fyrmě oleje.

Stupeň 3= K 23 g (0,3 mol) thiomyíovinp ve 155 ml vody a 75 ml ethanolu se přik1řh při <i 25 °C oa míchání 85 g ^^h^^lester^u 4-brym---propoximino1cetУctové kyseliny. Po jedné hodině se hydrobromid, který se meotí^m vyloučí, nol^í přidáním koncentrovaného tmoyiαku až do pH 6. Po o^djLl.tK^v^ání, prum^ytí vodou a ditsořrořylethehee a po vysušení se oíská 45 g ethyle^en --(-l1einolhi1Zol-4lpl)-lřrořooximinc)lctlιvé kyseliny.

N№Rsppktklm (ppí, 60 Miz, (CD^SO): 0,77 -1,8 (8 H, m, 2 x CH-, -CH-r),

3,9 - 4,5.. (4 h, 2 o -O-CH₂),

6,97 (1 H, s, -romtický vodík),

7,27 (2 H, a, Μ-h).

Stupeň 4: K 45 g (0,18 mol·- ethyl-esteru 2-(2--inot]hLazol-4-yl)-2rporpoxie.inooctové kyseliny ve 120 ml dimethylfo—midu - 175 ml meethrlenclh>oridu se přidá -0 ml triethyliminu - po částech se přidá 59 g (0,21 mol) tritylchloridu (97%). Po čtyřhodinovém míchání se přidá 175 ml meíethlenchloridu - organická fáze se promyje vodou prostou chloridových iontů. Vysušený roztok skýtá po zahuštění 90 g 2-propox0miiin^ í-21-(--1^ jLtyl^e^i^J^c^ o^J^jLazol-4-yl)octové kystliny, který se bez čištění používá pro příští stupeň.

Stupeň 5: 90 g (0,18 mol) ethyl^te™ 2-pгopoo0minno2-(2-tritylεminotti-zol-4-yl)octové kyseliny se rozpučí ve 420 ml dioo-nu, z- míchání se při 85 °C přikiape 105 ml (0,21 mol) 2N roztoku hydrooidu sodného - reakční směs se udržuje 1 hodinu při této teplotě. Při ochlazení vyk4yotalujt sodná sůl 2-propooominn-2-(22ttitylaminothi-zol-4-yl)octové kyseliny. Produkt se odfiltruje, promoje se směsí dioo-nu - etheru (1:1), potom acetonem - vysuší se při 80 °C. Koslina se uvolní tím, že se sodná sůl suspenduje v chloroformu, přidá se ekvivalentní mnnožtví IN kyseliny chlorovodíkové, směs se vy třepe - chloroformový roztok se promuje vodou. Po odpaření rozpouštědla se získá 46 g 2-proroxiIilnno22·tt-tttкtyl-m.no0hi-t zol-4-yl)octové kyseliny, která obsahuje ještě malé minoství chloroformu, -vš-k používá se přímo pro kopulaci s 7-aminocef-l.osporanovou tyaelinou.

Stupeň 6: 46 g (0,088 mol) 3^propob0minoR2-(2-ttityla—inothiazol-4-yl)octové kyseliny (90%) ve 120 ml chloroformu se yřikart za míchání k roztoku 10,7 g ficyкlottoylk-rbofiieidu v 70 ml chloroformu, ochlazenému na +5 °C. Po dvouhodinovém míchání se ^loučená dinykloheoylmočovin- oddfěí, K filtrátu ochlazenému n- -10 °C se přikape z- míchání roztok 11,9 g 7--minocef-lospoкanové kyseliny - 150 ml trieUy-minu ve 180 ml -θtthrУencЫ.orifl. Po tříhodiném míchání při teplotě místnosti se směs opatrně okyoslí 110 ml IN roztoku kyseliny ' chlorovodíkové, nezre-go-v-ná 7--^i^i^(^<^(^^?al^ospor^e^nová kyselina se odfiltkljt, filtrát se proimj vodou do neutrální reakce, vysuěí se - уаЛи^!. Zbytek (-si 60 g) se rozpiutí ve 110 ml di-oo-nu, roztok se - уЛ-И^п přes malé minoatví aktivního Uihí, přidá se 119 ml etheru - 13,5 ml diettyla—inu. Ochlazením v ledu se vyloučí 19 g dif^ly^^-moni^ové soli 2-rropoo0mino-2“((2tritylaminothiezolt4tyl)octové kyseliny v krystalické formě. Po odpe-ření rozpou^ědl- zbude 42 g zbytku, který se roztírá s etherem - získá se 27 g surové dioth^^lamoniové soli kopUL-čního produktu. Roztok této soli v -00 ml chloroformu se protřepává s ekvivalentním mnostvím 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, pro^je se vodou do neutrální rta4ct, - - vysuší se, уЛИпЗп se přes aktivní ulh.1 - filtrát se zaimtí. Zbytek se rozetře s- etherem - vysušením se získá 20 g 7-[2-propob0mino-0-(2·2ttktylamino0thazol“4-yl)-cttE—inojcefalosporanové kyseliny.

Stupeň 7: 4,4 g (0,006 mol) 7-[2-propoo0minn-0-(22ttityla—imothi-zolt4tyl)aoetιmino]ctt falosporanové kyseliny se rozpustí ve 25 ml vodné kyseliny mravenčí - směs se míchá. 2 hodiny při teplotě -íí s^ti· Přidáním 25 ml vody se vyloučí tr^^^:^<^ryl^karbinol. Filtrát se zahustí, zbytek se rozetře s etherem a vysuší se. Získá se 2,- g 7-[2-(2-aeinothi-zolt4-yl)t2t>propooi-inoacet--ino0]cefal.oзroranové kyseliny, která se po-lu rozkládá od 120 °C.

Stupeň 8: 14,5 g (0,02 mol) produktu ze stupně 6 se rozpustí v 35 m tetratydrof uranu - při teplotě 20 °C se přidá roztok 4,85 g (0,022 mol) --chlorpeooyrbenzoové kyseliny (78,3%) v 10 ml - tetoa^yfrofuranu. Po jnfnohbflnovém míchání se směs vylije do 1 litru etheru, sraženina se odffltкljt - se. Získá se 11,6 g 1-S-ooidu 7^,t[2tpkopbximino-2-(2-trtly-miLnnothazoo^--ty^ll)ateteoLino]cifl⁰srρoгanov^é 4oselⁱn^y, jetož triyllová stopina se o^dštěpí působením 80% kyseliny mravenčí analogicky jako v příkladu 4, stupeň 7. Získá se 6,- g 1 -S-oxidu 7-[2t(2-адinottiazol44yyl)-r.rbrbpoximnbaatttMLiob]eisdlosporernové kyseliny.

Analýza ioo (	'; 0¾ 1	N5	ой^2	. 1/2 Η,Ο ·	(508,5):
vypočteno: C	42,5	%,	Η	4,4 %, N	13,8 %,		S 12,6	%;
nalezeno: C	42,5	%,	Η	4,4 %, N	13,5		S 12,4
NM-spektrim	ppm,	60	MHz,	(c.d3)2so	: 0,93	(3	H, t,	-CHg-CH.^),
					1 ,66	(2	H, m,	-ch2~ch2-ch3)
					2,07	(3	H, s,	CH3CO),
					3,9	(2	H, q,	2-CH2),
					4,07	(2	H, t,	O-CHh-CH?~-,
					4,93	(2	H, q>	3-C-CH2iO),
					5,0	(1	H, d,	6-H),
					5,93	(1	H, q,	7-H),
					6,80	(1	H, s,	atoxε^tioký H)
					7,2	(2	H, s,	-nh2),
					8,6?	(1	H, d,	COOH--.

Příklad 5

-S-oxid 7-[2-(2“’aminothiazol-”4yyl)~2-butotoximOao8cetaniiooJceaa3.osoobanOvé kyseliny

A.

Stupeň 1: 79,5 g (0,5 mol) ethyleoteru 2~hydroximinoaoetootové kyseliny a 68,3 g (0,45 mxo) n-butylmesylátu skýtá analogickým postupem jako v příkladu 4, stupeň 1,,76 g ethyleoteru 2-nibutoximinoaoet,ootové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

NMR spektrm ppm, 60 MHz, (CD^SO): 0,9 - 1 ,8 (10 H, a, -CHg-CHg, -^CHg-CH^-CH.^),

2,4 ( 3 H, s, CH31CO),

4,1 - 4,6 ( 4 H, t . = q, 2 x

Stupeň 2: 76 g (0,35 mol) ethylesteru 2--nibutoximinoaoetootové kyseliny a./l8 ml (^0,35 mol) bromu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 4^, stupeň 2 za vzniku 93 ^g ethylesteru 4lbrox-2”n~butoxixinoloetootové kyseeiny.

Stupeň 3: 93 g (0,32 mol) ettylesteru ^-br^om^l^-i^-b^^toxi^minoaoetoot^ové kyseliny a 24 g (0,22 mml) thiomočoviny kondenzuje analogicky jako v příkladu 4, stupeň 3, za vzniku 35,2 g ethylesteru 2l(2llχinoUhllzoll4lyl--lil~b1tUoximinoOltové kyseliny o teplotě tání 129,5 až 131 °C.

Stupeň 4 a 5: 35,2 g (0,13 mol) ethylesteru 2l(2-lχinoUhilzoU-4“yl)-2-nlbutuxixinul ootové kyseliny se trityluje působením 44,6 g (0,155 mol)·tritylchloridu (97 %) analogickým postupem jako v příkladu 4, stupeň 4, a bez dalšího čištění se jako v příkladu 4, stupeň 5, štěpí na 37 g 2-ln-but.ooiminio22((2l_Γitylainothiazoll4lyl)odové kyseliny.

Stupeň 6: 37 g 2-i-buUooiminio22((2l_ΓitylaxiiOthiazoll4lyl)odové kyseliny se analogioky jako v příkladu 4, stupeň 6, kopíruje s 7-exinocefalosporlnovuu kyselinou. Surová diettylmoniová sůl kopulačního produktu se rozpuusí v 500 ml vody, roztok se zfiltruje přes aktivní uhh.í, filtrát se olcysseí 1N kyselinou ohlorovodíkovou a provede se extrakoe lhΓut‘oUrxmex. Extrakt se vysuší, zahuusí se a zbytek se zpracuje za pouuití etheru. Získá se 10,5 g 7-Zn-bbUooixiniul2((-tritylxminolhiazol”l~yl)acltxiino/efaaOssotlinové kyseliny.

Stupeň 7: 3,7 g (0,005) mol 7-/2-n-butoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamino/cefalosporanové kyseliny (stupeň 6) se analogicky jako v příkladu 4, stupeň 7 detrityluje na 1 g krystalické 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximinoacetamino/cefalosporanové kyseliny. Rozklad nad 250 °C.

Stupeň 8: Oxidace a následující detritylace 6,8 g (0,0092 mol) 7-/2-n-butoximino-2-(2-třitylaminpthiazol-4-!^,yl)acetamino/cefalosporanové kyseliny na 1-S-oxid 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximinoacetamino/cefalosporanové kyseliny se provádí analogicky jako v příkladu 4, stupeň 8.

Analýza pro C12tí23N5°8S2 ’ '/2 Η2θ (522,5):
vypočteno: C 43,7 %, H 4,6 %, N 1.3,4 %,	s	12,3	i
nalezeno: C 43,6 %, H 4,5 N 13,3 %,	s	12,4 %.
NMR-spektrum /ppm, 60 MHz, (CD^gSO/: 0,7 -	1,8	(7 H,	m, -CH2-CH2-CH3),
	2,07	(3 H,	s, GH^CO),
	3,9	(2 H,	q, 2-CH2),	r
	4,1	(2 H,	t, -o-c-h2-ch2-),
	4,90	(2 H,	q, 3-СЧТн2-О-),
	5,0	(1 H,	d, 6-H),
	5,93	(1 H,	q, 7-H),
	6,80	(1 H,	s, aromatický H),
	7,2	(2 H,	s, -NH2),
	8,67	(1 H,	d, CONH-).

Příklad 6

Terc.butylester 7-(2-hydroxybenzylidenamino)cefalosporanové kyseliny

3,3 S (0,01 mol) terc.butylesteru 7-aminocefalosporanové kyseliny se rozpustí při teplotě místnosti v 10,4 ml (0,1 mol) salicyleldehydu, směs se nechá 1 hodinu v klidu, přidá se 100 ml petroletheru, kondenzační produkt se odfiltruje a promyje se petroletherem. Po překrystalování ze směsi methylenchloridu a cyklohexanu se získá 3,6 g titulní sloučeniny o teplotě tání 156 až 157 °C. Nadbytečný salicylaldehyd se nechá získat zpět destilací matečného louhu.

Analýza pro ^C2i^24^R2°6^S (432,5):

vypočteno: C 58,3 %, H 5,6 %, N 6,5 %, S 7,4 %; nalezeno: C 58,1 %, H 5,6 %, N 6,3 %, S 7,6 %.

Příklad 7

1-R-oxid terc.butylesteru 7-(2-hydroxybenzylidenamino)cefalosporanové kyseliny

21,6 g (0,05 mol) terc.butylesteru 7-(2-hydroxybenzylidenamino)cefalosporanové kyseliny se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, při teplotě 10 °C se za míchání přikape roztok 12,6 g (0,06 mol) 3-chlorperoxybenzoové kyšeliny (82%) v 10 ml tetrahydrofuranu. Po jednohodinovém míchání při stejné teplotě se přidá 500 ml vody, roztok se pomocí roztoku hydrogenuhličitanu upraví na pH 8 a směs se dále míchá,až zprvu olejovítá sraženina ztuhne. Sraženina se odfiltruje, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu, vodou a etherem a vysuší se.

Získá se 17,8 g titulní sloučeniny o teplotě rozkladu 153 až 155 °C.

Analýza pro ^C21^H24^N2°7^S (448,5):

vypočteno: C 56,2 %, H 5,4 %, N 6,3 %, S 7,2 %;

nalezeno: C 56,3 %, H 5,4 %, N 6,2 %, S 7,2 %.

Hodnota R^,: 0,4 (silikagel, ethylacetát).

Jako oxidační činidlo se stejným způsobem hodí peroxyoctová kyselina, peroxybenzoová kyselina, monoperoxyfťalová kyselina, které se také mohou vyrábět in šitu, jakož i peroxid vodíku.

Příklad 8

1-R-oxid 7-aminocefalosporanové kyseliny g (0,035 mol) 1-R-oxidu terč, butylesteru 7-aminocefalosporanové kyseliny (příklad 9), který je rozpuštěn ve 120 ml trifluoroctové kyseliny, se při teplotě místnosti míchá jeden a půl hodiny. Po odpaření trifluoroctové kyseliny zbude surový hnědý olej, který se rozpustí ve 200 ml vody, к tomuto roztoku se dvakrát 2a účelem vyčeření přidá aktivní uhlí а к nažloutlému filtrátu se přidá pevný kyselý uhličitan sodný až do pH 2,2. Vykrystalováná titulní sloučenina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu.

Získá se 6,7 g titulní sloučeniny o teplotě rozkladu 250 °C.

Analýza pro ^ciq^hj2^N2°6^S (²⁸⁸>3):'

vypočteno: C	41,1 %,	H 4,2 %, N 9,7		. 0	33,	,3 %, S 11 ,1 %·,
nalezeno: C	40,9 %,	H 4,2 %, N 9,5		1 0	33,	,1 %, S 11,4
NMR-spektrum	(ppa, 60	MHz, P20 + NaHC03:	):	2,13	(3	H, s, CH3-CO-),
				4,0	(2	H, q, З-С-С^-О-)
				4,86	(1	H, d, 6-H),
				5,03	(1	H, d, 7-H).

Příklad 9

1-R-oxid terč.butylesteru 7-aminocefalosporanové kyseliny

К 35,9 g (0,08 mol) 1-R-oxidu terč, butylesteru 7-(2-bydroxybenzylidenamino)cefalosporanové kyseliny, který je suspendován ve 480 ml methanolu, se přidá 17,6 g (0,1 mol) Girardova T činidla a směs se krátce zahřívá na 35 až 40 °C, až vznikne čirý roztok. Asi po půlhodinovém míchání při teplotě místnosti se roztok zahustí a zbytek se suspenduje v 500 ml vody. Titulní sloučenina se odfiltruje a postupně se promyje vodou, isopropylalkoholem a etherem.

Získá se 23 g produktu o teplotě rozkladu 170 °C.

Analýza pro ^C|4^H2O^N2°6^S (344,4):

vypočteno: C 48,8 %, H 5,9 %, N 8,1 %, S 9,3 %; nalezeno: C 48,6 %, H 6,0 %, N 8,0 %, S 9,3 %.

Příklad 10

1-R-oxid terč, butylesteru 7-/2-methoximino-2-(2-trityl£minothiazol-4-yl.lacetamino/cefalosporanové kyseliny

44,3 g (0,1 mol) 2-meehoxiiiimon2-(2-tritylaminoth0azoo-4-yl)octové tysseiny ve 150 ml meetylenchor^u se přikape ^při 5 °C oa míchání к roztoku 12^ ^g (0.058 ool⁾ ^^^ohe^lkarbodiimidu (97%) v 87 ol lettyl.ench0oriíu, směs se míchá dalších 40 hodin a během 30 minut se nec^há teplota vystou^t na ²⁰ °C. Vyluučtn^á ^c^lohexylmočvina se K^iltruje a ^k í^trátu se ·^při te^otě -¹⁰ °C oa míchní ^přika^pe rozt,^ И,^{2 g (}0,°5 mo^ ^R-oxidu terč. butylesteru 7-aminocefalosplranové kyseliny ve 150 ml lettylenoh0oriíu. Pi teplotě ιηίβίικ^ΐ se směs dále míchá 90 mimniutt, potom se zahuusí, zbytek se rozpussí v 500 ml ettylesteru octové kyseliny popřípadě oa přídavku malého mnnossví tetratydrofuranu a přidá se 8 ml (0,075 mel) dmethylE^mÍnu. Po jtdnlhldinovél chlazení ledem se odfiltruje 27 g diettylaюoilvé soU výchozí kyseliny a tato látka se promuje ethylrcetátel. Filtrát se po vyčepení malým mnolstvím aktivního uhhí protřeprvr s 200 m. 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se o^c^ělí, prouj se vodou do neeurální reakce, vysuší se síranem sodným a zahuusí až do vzniku husté krystalické kaše. Tato krystalická kaše se rozmíchá s etherem, pevný podíl se prou^je se etherem a vysuší se ve vakuu.

Zís^ká se ^^{,2 g} AtuJní s^lou^cenin^l o tepLot^¹ rozladu 175 °C.

Analýza pro ^9^9^0882(769,9):

vypočteno: C 60,8 %, H 5,1 %, N 9,1 %, S 8,3 %; nalezeno: C 60,5 %, H 5,0 %, N 9,0 %, S 8,4 %.

Hodnota R_f: 0,48 (sLlk^e^gei, tttylacetát).

NM--pp^ktrum /ppi, 60

MHz, (CD₃)₂SO/: 1,5

2,07

3,83

3,93

4,73

4,97 (9 H, s, -C(CH₃)2), (3 H, s, CRCO), (3 H, s =N-0CH₃), (2 H, q, 2-CH2), (2 H, q, 3-C-^CR^-O), (1 H, d, · 6-Η)“

Příklad 11

5,73 (1 H, q, 7-H),

6,87 (1 H, s, anuaický H),

7,33 (15 H, rozšířený s, trityl),

8,8 (1 H, s, NH),

9,7 (1 H, d, CONH-).

-R-oxid 7-/t-(2aalintthaazo---ly-(-i-mothooimilaaeeanino/cfalOoioorlcnové kyseliny

3,1 g (0,004 mol) b-R-oř^řidu terč, butylesteru 7-/t-eeeh0limino-t-(2-teitylamLnot0ifzol-4-yiaceeanino/cefaooiporiniové kyseliny se po částech za míchání při tepLotě 0 °C přidá do 30 ul kyseliny, . směs se míchá 2 hodiny, přidá se 60 m vody a odΓίΗηιΑ se trienslkfrbmntl. Filtrát se ve vakuu zahuusí, a zbytek se rozetře s etherem. Surová titulní sloučenina se čistí na sloupci silklCEgelu (velikost částic 0,06 až 0,2 me), za iouuští ethllacttrtu, istirtiylalkt0olu a vody (4:3:2) jako lučního činidla a ' rozpuštěním v ekvivalentním mnn0s0ví tydrogeenhhkčítánu nebo hydroxidu sodného a vysušením za vymrazení se ^evede na olu^dnlu sůl. Teplo-ta rozdmu vy^šší ne^{s 300} °^C.

Hoánota Rf (volná kyseekna): 0,41 (stl^kae^, ruzpoušt1(íluvý systém: směs ethy^cet^^ istirtiylflko0tlu a vody 4·*3:2).

WR-spektrum /ppm, 60 MHz,

	99
(CDOgSO/: 2,0	(3	H,	s, CH-CO),
3,37	(2	H,	q, · 2-CH2),
3,87	(3	H,	s, O0CH3),
4,80	(H,	. d;	, 6-H),
4,83	(2	H,	q, S-C-CHj-O),
5,63	(H,	1 q.	, 7-H),
6,93	(H,	s,	ar/шm-ický H)
7,17	(2	H,	s, HH2),
9,73	(H,	d,	CONHh}-

Příklad 12

-S-oxid 7-/2“(2-íminothiazol-4-yl)-2-methoximinQaeetamino/33~( 1 -melhyltelra-oQ-5--ltУiQmelhyl)-3-cefem-4-k-rbQ0l1ové kyseliny

Stupeň 1: 7,2 g (0,015 mol) sodné so/i 7-s/2-(2-ímioQthiazhl-4iyl('si-mthhoxim0noaemta.mi-s oo/eefalosporanové kyseliny - 8,1 g (0,045 mol), sodné so/i dihydrátu 5-memka-Po-1-metly 1tetr-zolu sm rozpustí v 175 ml vody, hodnota pH roztoku sm upraví na 7 · a směs sm zahřívá 18 hodin ^pod atmosf^^ou ^dusí^ku na 5⁰ °C. Potom sm rea^kční směs ^přidáním IN roztoku tyselí.o¹ chlorovodíkové u^praví na pH 5, zfiltruje sm přes aktivní uhlí a filtrát sm olyselí na pH 2. Sraženina sm Qddfltrujl, promuje sm vodou a vysuší sm kysli^Hem fo^emeným. Získá sm 3 > 4 g 7-/2- (2^^ tti-zoQ-4-yl) -2-me tУ(Qximiooa- c 1i—íinnO-S- (1 -me Uhlte ^^οΐ^-γΐ thiomethy) s3selflm-4-^karb/xyl/vé ky seHny.

Ds-ší metoda pro přípravu této sloučeniny spočívá v tom, žm sm nechá reagovat 7-/2strltyiami/otaZazsl-l-)y2-“ilmtQ0omioQaoac-tm:in///lf-a0ss/raonová kyselina s 5-merkapto-1s -mellyltltaazolem při pH 7 - 1 za anelogických podmínek a potom sm trilyQová krycí skupina rlakioího produktu odštěpí v 80% kyselině mravenčí za analogických podmínek jako v příkladu 3, stupeň 2, nebo působením trffUQrQecQové ^seliny . (0,5 až 1 hodina při 0 až 10 °C).

Stupeň 2: 1,9 g (0,037 mol) 7-/2-)2-ímioQtУi-zol-4-yl)-2-methoximinQaeet—mni/-3-’(1melhyltltr-zQl-5-ylthiimetlψl)зЗ-leeim-4-kвrbooylové kyseliny sm rozpu^ití ve smmsi 40 ml tltraУldr/fur-ou a 25 ml kyseliny mravenči a při teplotě místnoosi sm za míchání přikape 0,7 g (0,004 mol) 3-ehlorpe/o:lfbenzoové kyseliny vm 3 ml tltratl^,dr/fuгεou. Po půlhodinovém míchání sm oddil^je malé mln0seví vyloučeného vedlejšího produktu a η^^ί prodlet sm vysráží ethermm.

Získá sm 1 ,4 g titulní sloučeniny o teplotě rQzkladu),250 °C. Tato elouiloiia sm získá také tak, žm sm 1-S-oxid 7--mnioS-) 1-деИуНе tr-zQl)5-ytthQ mne t}yrl)зЗ-lefem-4-karboollové kyseliny i 2-melht/imimooQ-)2-tritll-miootУi-zols4sll)oc·Qová kyselina kopplují anelogicky jako v přmaclu 4, stup^ ⁶ a potom sm odšt^í trily^Qov^á hycí skupina ^sobením 80% k^eliry mravenčí nmbo trffU/rQccQové ky seHny shora popsaným způsobem.

HM-sppktrum /60 MHz, ppm, (CD-^SO/: 3,87 a 3,93 (6 H, dva s, -OCH^ a N-CH^,

4,35 (2 H, q, 3-CH2-S-), _; · 4,93 (1 H, d, 6-H), ' 5,83 (1 H, q, 7-H),

6.80 (1H, s,. · aroma-ieký H),

7,15 (1 H, s, NH2),

8.80 (1· H, d, CONHh).

Příklad 13 ,1-dJL^^.d 7-/2-)2-mioQth-azoS-SlyS)-i-mtthomimi/cle-ϋinoClfaaOes/oainové tyseliny

Způsob 1: K 4,6 g (0,01 mol) 7-/2-2 2-!mii/thiazQl-4lyS(-i-let/oximi/-cce-ιmiio/elf-loeporaoLOvé kyseliny vm 30 ml mravenčí kyseliny a 10 ml memhanolu se za míchání při 20 °C

100 přikape roztok 3,5 g (0,02 mol). 3-ch]^o^i^p^(^:^(^jy^lje^r^2^o^ové kyseliny v 10 ml tetralydrofuranu. Po 20 hodinách se směs vylije do 750 ml etheru, sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuSi se. K dalšímu čištění se produkt míchá se 100 ml vody asi 20 minut, přičemž se dióxid rozpoouší. Nerozpustné nečistoty se odUtrují a filtrát se vysuší vymezením. Získá se 2,2 g titulní sloučeniny.

Způsob 2: K 1,4 g (0,002 mol) 7-/2-iethoximinoo2-(2-t]titylbminnУhiabzO-4-yl)bcetbiino/cefblysporβnyvé kyseliny v 5 mi tetгa^lrfryf uranu se přikape za mícháni při teplotě mistnooti roztok 0,76 g 0,0044 mol) 3-chlyгpeгoxybenzyyvé kyseliny ve 3 ml tetra^yrfryfuranu a směs se po 1,5 hodině vyUje do 200 ·ϋ etheru. Produkt se odfiLtruje, promuje se etherem a vysuší se kysličnCkei fosforečiým. Tento produkt (0,9 g) se rozpuutí v 10 ml 80% kyseliny mravenčí, míchá se 2 hodiny při teplotě mlítnoosi, přidá se 5 ml vody a vyloučený trifenylkarbinol se oddfltruje. Filtrát se zředí 50 ml vody, vyčeří se aktivním uhlím, kyselina mravenčí se odstraní zahuštěním ve vakuu, znovu se přidá 50 ml vody, provede se filtrace a vysušení vymezením. Získá se 0,5 g titulní sloučeniny.

Způsob 3: 4,4 g (0,01 mol) 2-iethoyimino-У-(2-trrtllbiinn0hiazol-4-ll)yctyvé kyseliny a 1,8 g (0,005 mol) 1,1-dtyχifu terč, butylesteru 7-bminycefalosporanlové kyseliny se analogickým postupem jako v příkladu 10 kondenzuje · na ^-^oxid terč, butylesteru 7-/2-iethУxiiinoo-2(2-tri^,lybminythiazol44yyl)ceetiΠlinocifaOssporιмlУvé kyseliny a triyyoyvá a terč, butylová krycí skupina se odštěpí již popsarým způsobem pomocí trifUyorocУové· tyseliny.

Hydnyta R : silbkagel, rozpouštědlový systém: ethylacetát, isypropylalkyhol a voda (4:3:2)

NÍR-sppktrum /ppm, 60 Miz, (CDAySO/: 2,03	((3	H,	s, COCH.),
3,83	((3	H,	s, -OCIHj),
3,5 až 5,3	((4		rn, 2-CH2, 3-CH2-O-)
5,43	((		d, 6-H);
' 6,03	(1	H,	q, 7-H),
6,77	(1	H,	s, aromatický H),
7,13	(2	H.	rozSířný s, NH2),
9,6	(H,	. d,	, CONHh-.

Příklad 14

1,1-ddoxid terč.butylesteru 7-αiinycefalosporanové kyseliny

Stupeň 1: K 4,32 g (0,01 mol) terč, butylesteru 7-(2-hlfryχybenzylifenbiinn)ccfalysporanové ly^Hny (příklad 6) ve 20 ml tetra^yrfryf uranu se · přikape při teplotě místnooti za míchání roztok 4,2 g (0,024 mol) 3-chlorperojyrbenzoové kyseliny v 15 ml tetra)yrfryf uranu, směs se dále míchá 3,5 hodiny a odladí se ledem. Vyloučené krystaly (0,35 g) se oddiltrují. Sestávají ze sí^í^í sulfoxidu a sulfonu výchozího esteru. Přidáním 200 ml etheru k filtrátu vykkyytaluje při dalším chlazení 0,86 g 1,1-dioxidu terč.butylesteru 7-(2-hydryχybenzylifenbiino)cefaloppyranové kyseliny.

Analýza pro ^C21^H24^N2°8^S (464,5):

vypočteno: C 54,3 %, H 5,2 %, N 6,0 %, S 6,9·%;

nalezeno: C 54,4 % · H 5,3 %, , N 5,9 %, · S h 1 %.

Hodnota Rr: 0,63 (stlikbgel, ethylaceeát).

Stupen 2: Oddtěpení hl<f^rУXlbenzylt.denové krycí skupiny se provádí analogickým způsobem jako v příkladu 9.

101

Příklad 15

-S-oxid (thhoxyehhyχ—ka:*bcnyУlmthylLetttrU 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)2--mtthoximinoacetaminy/cefalyspyranyvé kyseliny

K roztoku 2 g (0,0043 mol) 1-S-oxidu 7-/2-(2-адinyhhiazyl-4yyl)-2-mhУУxximinoacttami ny/chfalospoгanyvé kyseliny (příklad 2) a 0,6 ml (0,0044 mol) hrieУlyLaamdnu vt 20 ml ddmetlyylfyrmamdau st za míchání přikapt při ttUlotě mís tmy otd 0,71 g (0,0043 mol) hhУylhshhru ²- thУy^χ--2-c^ylУrychУV^é k^^г^<^^^Ld^o^{y (}hh^plyha varu 82 · aⁿ 83 °^C/1 733 Pa) směs.st ^dált míc^yá 30 minut a potom st rozpouštědlo odpaří vt vakuu. Zbyttk st rozpustí v chloroformu,·roztok st pro^j vodou a y-drygentUh.íčd taném sodným a po vysuštní síranem sodným st zahustí na 20 ml. Poté st zahuštěných 20 ml vyHjt do 250 ml ttytru, sražtnina st . yddfltrujh a po vysuštní kysličníkem fosfa^ným st získá 1,8 g titulní sloučtniny, kttrá st rozkládá nad htplohou 130 °C.

Analýza pro ' 'S2 H?0 (610,6): ' vypočteno: C 43,3 %, H 4,6 %, . N 11,5 %, S 10,5 %;

naltzhny: C 43,2 %, H 4,6 %, N 11,4 %, S 10,5 %

Hodnota Rs^: 0,75 (sillíaghl, rozpouštědlov^ systém: směs hhУylacetáhu a isopropylalkoholu a vody 4:3:2).

Příklad · 16

1-S-oxid (metУωςynethУyykkrbooylmehtyyL)tsttrt 7-/2-(2-aminnУhУdZoУ-4-yl)-2-metУyχlminoycctaminy/cefalyspyrεolyvé kyseliny

Analogiclým postupem jako v příkladu 15 st rtakcí 1-S-oxidu 7-/2-(2-aminoУhУazzУ-4-yl)-2-metУyχiminyacetamino/cefalУspyranyvé kyseliny . (příklad 2) s mettyrltsterem 2-ο№ογ-2-metyoxyúčtové tyseliny (teplota varu 75 až 77 °C/2 933 Pa) získá titulní sloučtnina, kt-trá st pomalu rozkládá od 140 °C.

Analýza pro ¢24^1^50^2 (629,6):

vypyčteno: C 45,8 %, H 5,0 ϊ, N 11,1 %, S 10,2%;

nalhzhny.: C 45,5 %, H 5,0 %, N 11,0 %, S 10,3 %.

Příklad 18

-S-oxid (n-Suhyχy-n-butoxykarbУlnfУmethyУLesttru 7-/2-(2-ιminohhiazol-4-yl)22-meУhyχiminoachhaminy/chfalospor trnové kyseliny

Analogiclým postupem jako v příkladu 15 st rtakcí 1-S-oxidu 7-/2-(2-aminoO^yУazoO-4-yl)-2-metУόximinoacetamino/cefalysporsnové kyseliny (viz příklad 2) s n-butyltsterem 2-n-but·xy-2-n-butyχyychУvé kyseliny (teplota varu 145 až 147 °C/3 200 Pa) získá titulní slyučhoina, ktorá st rozkládá od 145 °C.

Aialýza pro C26^H35N5°j|s2 (657,7):

vypočteno: C 47,5 «, H 5,4 %, N 10,7 %, S 9,8 %;

C 47,2 %. H 5,4 %· N 10,6 ' S 9,8 %.

102

Píklh d 19

1-S-oxid (methojyrym teti.)ester 7-/2-stУoydtinoo2-(2-amd0lhУdazO-4--l)acetarnino/cefalosporanové kyseliny

Analogickým postupem jako v příkladu 15 te reakcí 1-S-oxidu 7-/2-ehhoyjmino-²-(2-hminotУiazol-4-ylacsehmino/cefa0ospoгιnюvé kyseliny (příklad 3) t metthylesterem 2-chlor-2-methoyyoctové kyseliny (teploth van 75 až 77 °C/2 933 Pí) získá titulní sloučenina, která te rozkládá od 130 °C.

Analýza pro C21 (587,8):

vypočteno: C 42,9 «, H 4,3 «, N 1,9«, S 10,9 nalezeno: C 42,5 «, H 4'3 «, N 11,7 «, S 10,6 %.

Příklad 20

1,1-ddoxid terč, butylesteru 7-(tecc.lu0УlykaoboIylιmdno)csfaloэporanové kyseliny

Stupeň 1: K 6,6 g (0,02 mol) terč, butylesteru 7-aminocefalosporaniové kyseliny rozpuštěného v 25 ml pyridinu, te přidá 4,5 g (0,021 mol) NtsI·c.bue·JQrkaгbonyloyy)tukcdnitddu. Směs te míchá 7 hodin při teplotě mí^t^t^c^otti, potom te odpehří ve vzkuu . pyridin,'zbytek· te rozetře t vodou za přídavku 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové z odfiltruje se. Zítká te 8,4 · 'g surového produktu, který po překrystalování ze smmsi methanolu z vody zí přídavku iktdvníУo Uhlí skýtá 6,5 g terč, butylesteru 7-(teccobu0oJQkkarbonylatino)cefalosporanové kyseliny o teplotě tání 145 až 146 °C.

Stupeň 2: K 6,5 g (0,0152 mol) terč, butylesteru 7-(ter-bluOy2ykiΠ‘bonylatino)cefalosporznové kyseliny ve 30 ml tetralydrofuranu se při teplotě 20 °C zí · chlazení přidá roztok 6,7 g (0,0304 mol) 3-chlorperoyybenzoové kyseliny (78,3«) v 10 í. tetrahydrofurinu a směs te ponechá v klidu 16 hodin při teplotě míítnooti. Olej, který te vyloučí přidáním 300 ml vody, působením УydrogesnUУičitanl sodného · . ztuhne z po překrystelování ze směsi acetonu

z vody skýtá 6 · · g titulní	sloučeniny	o	teplotě roz]	kladu	178	až 179 °C.
Analýza pro C^^gN^S	(460,5):
vypočteno: C 49,6 «,	H 6,1 «,	N	6,1 «,	0	31,3 «	1	S 7,0
nalezeno: C 49,3 «,	H 5,8 «,	N	6,2 «,	0 .	31,3 «		S 7,1 «.
NÍR-spektrum /ppm, 60 M	z, (CD.,)2SO/:	1,44 z	1 ,5	(18 H	, 2s, (CH-ACO-)
				2,03	(3 H,	s,	CH3-CO-),
				4,23	(2 , Ή,	d,	2-CH2),
				4,78	(2 H,	q,	3-C-CH2-O-),
				5,32	(1 H,	d,	6-Η),
				5,76	(1 H,	q,	7-H),
				7,11	(1 H,	d,	-CONH--.

Příklad 21 d,1-ddoxid 7-imdnocefilosporanové kyseliny

2,3 g (0,005 mol) 1,1-dioyddu terč, bulylestsrl 7-(terc. butoxykεi?boϊ,laimno)ecfalosporanové kyseliny (příklad 20) te rozpuutí ve 23 mi trifuooroctové kyseliny z reakční roztok se ponechá v klidu při teplotě míítnooti 1,5 hodiny. Trifluoroctové kyselina se odpstfí ve· vzkuu, ke zbytku se přidá 150 mi vody, vyloučené krystaly te oddiltrojí z vysuěí te ve vzkuu. Získá se 1,3 g titulní sloučeniny o teplotě rozkladu 179 zž 180 °C.

103

Analýza pro C^H^RO^S (304,3):

vypočteno':	C 39,5 «,	> H 4,0		N	9,	,2 %,	S 10,5 %·,
nalezeno:	C 39,7 %,	> H 4,4	%,	N	8,	,9 %,	S 10,7 ».
NMR-spektrum	(ppm, 60	MHz, P20	+ N	aHCO,;	>: 2,12	(3H, s, ch3-co-),
						4,8	(2 H, q, 3-C-CH2-O-)
						5,0	(1H, d, 6-H),
						5,16	(1H, d, 7-H).

Příklad 22

1,1-dioxid terč, butylesteru 7-aminocefalosporanové kyseliny g (0,05 mol) 1,1-dioxidu terč, butylesteru 7-(terc. butoxykarbonylamino)cefalosporanové kyseliny (příklad 20) se rozpustí při 25 °C ve 115 ml trifluoroctové kyseliny a po 5 minutách se reakční směs vylije do 500 ml vody. Zfiltrovaný roztok se přidáním hydrogenuhličitanu sodného upraví na pH 8. Po odfiltrování a vysušení krystalů se áíská 10,6 g titulní sloučeniny o teplotě rozkladu 173 °C.

Okyselením matečného louhu (pH 2) se získá 2,4 g 1,1-dioxidu 7-aminocefalosporanové kyseliny (příklad 21).

Analýza pro C^RgNgOyS (360,4):

vypočteno: C 46,7 %, H 5,6 %, N 7,8 %, 0 31,1 %; Su8,9 nalezeno: C 46,4 %, H 5,4 %, N 7,5 %, O 30,8 %, S 9,2 %.

NMR-spektrum /ppm, 60 MHz, (CRRSO/: 1,48 (9H, (CRRCO-), 2,02 (3H, s, CR-GO-), 2,83 (2H, s, -NR), 4,15 (2H, q, 2-CR), 4,77 (2H, q, 3-C-CR-O-), 4,98 (1H, d, 6-H), 5,18 (1H, d, 7-H).

Příklad 23

1-S-oxid 7-aminocefalosporanové kyseliny

К 5,5 g (0,02 mol) 7-aminocefalosporanové kyseliny rozpuštěné v 50 ml kyseliny mravenčí, se při 20 °C přikape roztok 4,6 g (0,021 mol) 3-chlorperoxybenzoovž kyseliny (72,3%). Směs se dále míchá 20 minut, přidá se 40 ml methanolu, vylije se do 500 ml etheru,, produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 4,9 g titulní sloučeniny o teplotě rozkladu 250 °C.

Analýza pro RgRgRO^ (288,3):

vypočteno: C 41,7 %, H 4,2 %, N9,7%, 033,3%, S11,1%;

nalezeno: C 41,6 %, H 4,4 %, N 9,8 %, 0 33,2 %, S 10,9 %.

Příklad 24

S-1,1-dioxid 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido/-3-(1-oxypyrid-2*-yithiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

104

Analogickým postupem jako v příkladu 12 se reakcí 7-Z2~(2-aminoOhiazoO-4-yl)-2-methoximinoacetaimdoOcefalO3poranové kyseliny s 1—oxidem 2—merkaptopyriOinu a následující oxidací působením 3—cilorperoxybenzoové tyseliny získá titulní sloučenina o teplotě rozkladu 210 °C.

Analýza pro C^H^O^j . 2 H₂O (574,6):

vypočteno: C 39,7 %, H 3,9 «, N 14,6 %; nalezeno) C 39,9 %, H 3,7 %, N 14,4 %·

Příklad 25

1,1—dioxid 7-/2-eihoxtaino-2—(2-tmLnotliLazol—4—yDaeetmido/cefaossporanové kyseliny

K suspenzi 73 g (0,3 mol) ethyleeteru 2-etioximinc>oí!-(2-aminoSeiatzO-4-yl)sctsvé kyseliny (připraveného analogicky podle příkladu 4, stupeň 1 až 3) ve 300 ml ethanolu se přikape 160 ml (0,32 mol) 2N roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, potom se přikape 300 ml etheru, vykrystalzvaná sodná sůl se odfiltruje a promj se tetra— hyOrofuranem a etherem. Sodná sůl se suspenduje ve 220 ml methanolu a přidá se ekvivalentní mnoství koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se odfiltruje, promyje se etherem, vysuší se ve vakuu azíeká se 52,6 g 2-etisxlminoo2-(2-tminoseiatoOL·4-yl)sctsvé kyseliny. 2-ethoχimnoo2-(2-tminoseiatzO-4-yl)sctsvá kyselina se jako aktivní ester (například hydroxysukcinimido - nebo poOtocta-orfeno!) uvádí v reakci s ekvivalentním imoostvím 1,1—OL^oxL^Ou terč, butylesteru-7—tminoceeals8Ssransvé kyseliny (příklad 22) v pyridinu při teplotě místnosti za vzniku 1,1—OioxiOu terč, butylesteru 7-/2-etisximino-2-(2-tminoSeiatoS-)4—^y.)acet— am.do/cefaloeporanové kyseliny o teplotě rozkladu 180 °C.

NM-spektrum /ppm, 60 l№, (CD₃)₂S'O/) 1,22 (3H,t,

1,52 (9H,s.

2,07 (3H,s,

4,08 <2H,q,

4,26 (2H,s,

4,78 (2H,q.

5,43 (1H,a,

6,06 (1H,q,

6,75 (1H,s,

7,18 (2H,s,

9,48 (1H,d,

-O-CH2-CH₃), -O.^C(^CH₃)₃), CH₃—CO-), O-CH^CH.}), 2-CH₂), 3·C-CH2—O-),

6— H),

7— H), aromaaický Η, -NHj), —COUH).

2,4 g (0,0043 mol) 1,1—Oioxidu terč, butylesteru 7-/2-eihsximios-2-(2stmlnoShiazoS—4—yl)acetмli0s/cefa0tsporansvé kyseliny se rozpětí ve - 12 ml trifUuorsctsvé kyseliny a roztok se míchá 1 hodinu při teplotě míítnooti. Po odpaření trifUuorsctsvé kyseliny ve vakuu, rozetření olejovitého zbytku s etherem, odsátí krystalizátu a vysušení ve vakuu se získá 2,4 g titulní sloučeniny ve formě trifjusrtcetáeu o teplotě rozkladu 138 °C.

Analýza pro ^G19^H20^P3^N5°11^S2 <⁶¹⁵>5V· vypočteno: C37,1 H 3,3 N 11,4 %, S 10,4 nalezeno: C 36,8 %, H 3,4 %, N 11,7%, 8 10,4 %.

Η1№-—ρβ1^ηΜ /ppm, 60 MHz, (CD₃)2SO): 1,22 (3H, t, -O-CH2)Ct₃). 2,03 (3H, s, CH^CO-—, . 4,11 (2H, q, )O)£а2)^cH₃),

4,25 (2H,-s, 2-CH₂),

4,83 (2H, q, 3-C-CH₂—O-) 5,43 (1H, 0, 6—H),

6,01 (1H, q, 7—H), «<

105

6,78 (1Н, s, aromatický Η),

9,50 (1H, d, -CONH-).

Hodnota R_f: 0,43 (silikagel, rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu, isopropylalkoholu a vody 4:3:2).

Příklad 26

1,1-dioxid 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximinoacetamido/cefalosporanové kyseliny

Analogickým postupem jako v příkladu 25 se získá titulní sloučenina o teplotě rozkladu 120 °C.

Titulní sloučenina obsahuje 13,8 % trifluoroctové kyseliny. Odpovídajícím způsobem bylo vypočteno elementární složení:

vypočteno: C 40,1 %, H 3,9 N 11,4%, nalezeno: C 39,9 %, H 3,9 %, N 11,2 %,

S 10,4 %J

S 10,4 %.

NMR-spektrum /ppm, 60 MHz, (CD₃)₂SO/:

1,9	(7H, m, -CH2-CH2-CH3),
2,03	(3H, s, ch3-co-),
4,08	(2H, t, -o-ch2-ch2-),
4,25	(2H, d, 2-0¾).
4,85	(2H, q, 3-C-CH2-O-),
5,43	(1H, d, 6-H),
6,03	(1H, q, 7-H),
6,80	(1H, s, aromatický H),

9,55 (1 H, d, -CONH).

Příklad 27

1,1-dioxid 7-/2-allyloximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporanové kyseliny

Analogickým postupem jako v příkladu 25 se získá titulní sloučenina o teplotě rozkladu 130 °C. Obsahuje 7,9 % trifluoroctové kyseliny. Odpovídajícím způsobem bylo vypočteno elementární složení:

vypočteno: C 40,4 %, H nalezeno: C 39,4 %, H

NMR-spektrum /ppm, 60 MHz,

3,5 «, N	12,6	%, s 11,5 %;
3,6 %, N	12,4	%, s и ,3 %.
(CD3)2SO/:	2,03	(3H, s, ch3-co-),
	4,25	(2H, d, 2-0¾).
4,4 -	6,4	(6H, m, -0CH2-CH=CH2),
	4,85	(2H, q, 3-C-CH2-O-),
	5,43	(1H, d, 6-H),
	6,01	(1H, q, 7-H),
	6,78	(1H, a, aromatický H),
	9,62	(1H, d, -CONH-).

Příklad 28

1,1-dioxid 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromallyloximino)acetamido/cefalosporanové kyselily

Analogickým postupem jako v příkladu 25 se získá titulní sloučenina o teplotě rozkladu 115 °C z 2-(2-bromalJ.yloximino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)octové kyseliny a\1,1-dioxidu

-08748

106 tzoc. butyltsteou 7-amlnocefalasyaoa-avé kyseldyy. Tituly! sloučt-i-a obsahuje 6,- % toffunoroctové kyseldyy. Odppnvíajícím způsobem bylo vypočte-n elementární složení.

Vyppčtz-n:	C 35,5 %, H	-,9 %, N	11J		Bo	D,7 %, S 10,- «;
Nalzze-n:	C 35,7 %, H	3,- %, N	10,8	*,	BO	1-,0 %, S 10,- «.
NιM-spyktrtm /ppm, 60 MHz,	(CD3)2SO/:	-,03	(3H,	s,	μ3^ο~),
			4,-5	(2H,	<3,	2-CH2),
			4,67	OH,	3»	-O-CH2-C-),
			4,85	OH,	q>	34.C-CH2-O-),
			5,45	(1H,	S,	6~H),
			5,85	OH,	q>	-C=CH2),
			6,01	(1H,	S,	aoamatncký Η),
			6,81	(1H,	3,	aonmatický H),
			9,75	(1 H,	► dl	, 4«HCO).

1-R·axda 7-/--ethoylmiУo---(--aminothiaiol-4-ylaacetmnPo/cefaOorpoгanové ky8eld-y

-,9 g (0»01 mol) 1-R-nxdPu 7-aminocefalasyaoaУavé kyaeld-y (příklad 8) se s^pt-auje vz 40 ml meeihy.zncin.oriru, přdPá sz -,4 mZ (0,01 mol) Oiз-trimtthýJ:з iyyaatytmd.ru a směs sz míchá 45 minut při teplotě míítnoosi· .K. . čirému oootoku sz přdrá 0,01 mol aktivova-iéhn zstzou --eУhoyimino-2-(2-amin-0tliazo0-4-yl)octové kyseldyy a směs sz míchá asi -0 hodiy přd teplotě mlíinoosi. Poté sz směs ofiZtrujz a zbytzk se oozyíoá s voPou a ztha-olam. Získá sz 1,6 g tliu-- slouče-d-y o teplotě oozklaPu -50 °C.

Analýza poo C^H,NOgSg (485,5):

vypočte-n: C 4-,1 %, . H 3,9 %, N 11,,4 %, O -6,4 %. S 13- %;

yaZezeyo: C 4-,- %, H 3,8 %, N 114(6 %, 0-6,5 %, S 13,4 %.

NM-spyкtгtm /m, 60 MHz, (CDpgSO/: 1^2	(3H,	t,	-OcCH2-CH3),
-,05	(3H,	s,	οη·«Η)>
3,93	Он, .	q>	-CH-),
4,11	OH,	q>	-O4CH2-CHз),
4.80	OH,	q,	3-C4.CH2-O-),
4,90	(1H,	a,	6H),
5,76	(1 H,	i q.	, 7~H),
6.80	(1H,	s,	aonmmtncký H),
7,18	OH,	3,	-UH-),
9,68	(1H,	a,	•COUH),

Příklad 30

Moo-Ofomiát S-oxíPu 71-/-4 (2-ιmiyaУhiazol4-ryl)...2y-ym-metaoxim-čoazytmιrido/зЗ«.»/--(r-kao0axypoopio-1^1^)-4 13,4-Уhdariazal-5-yУthaomeh^yzL/з--eafem-4-karboyylové kyseld-y

79- mg (1,-6 uml) 7P-/--(--aminoУhdazol-4-y-)--s1nn-meУhoximnnoaczУεmiPo/-3-7--(0- d,

-1aoOoχyproproI-У.lamdp)--13,4-УhdaPdazol-5yylУhlomeУhyl/cf4з--em-4-karboyylové kyseld-y sz oozpuyí přd ttpZotě miíltnosyd v 10 ml kyseld-y mravenčí (98 až 100%)· Potom sz -echá přdkapat ooiyok -78 mg (1,-6 mnml) 78,3% m-c^hlnoyzobz-znnvé kyseld-y v 5 ml tztrhyairffuгnnt a získa-ý ^οΙ^οΙ se míchá Palěích 30 minut přd teplotě m^yncos!. Rzakční onzy^ok sz za mícháni přdrá kz 150 ml pityhyleyhtou, soaže-dya se sdefltoujt a yoam·jz . sz etherem. Po vyeuSz-í vz vakuu sz získá 680 mg UtuZ-í slauče-d-y· . 107 208748,

Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu, οο^ειοΙπ a ledové kyseliny octové 20:10:1).

^IČ-spe^ktrtm ^(KB): ^г *774 cm^{-1 (pá}s , ^ta-laktemu)..

^^-sppktium ⁽d6-dioe^el^ens^^tLfnxi^d, 60 MHz))^á = 3^,28 ppm i = 4,92 ppm(d,

S = 5,82 ppm(q, = 6,78 ppm(s, i 9 7,13 ppm(s, á = 8,83 ppm(d, ^á = 8,¹³ ppm

3H, «N-OOCH3),

H, 6-CH-),

H, 7-CH-),

H, thi-azaL-H),

H, -^NHg),

H, -NH-CCon,

H, kyselina mBYvení).

Příklad 31

Moonofrmiát 1 -S-oxidu 7β-22n>(2-coiiothrbznl-4-yl)2-pnylшethnxiIniniocce¢ali^df/--зn2-(4-pyrin dyl)-1,3,4-nxaCiazon-5-ylteinoeethnl-3-cefeIn-4-kaгbnχylové kyseliny

1,15 g (20 mimi) 70-/2n(2-coinoteibzol-4-nl)2--nin-oetelnxioiiOacetaoiron-3-/2-(4npnn ridnl)-,,C,-oχba^dCzo-5nnylthiimeelnιlCeef-3-iШ-4ckabboxylové kyseliny se při teplotě místnosti rozpučí v 15 ml kyseliny mravenčí (98 až 100%)·. Potom se nechá přikapat roztok 442 mg t (20 ошо1) 78,3% m-chlor per benzoové ýseliny v 5 íL tetr a reakční · roztok se míchá 30 minut při teplotě místnonii. Reakční roztok·se za mícháni přidá do 250 ml etheru, sraženina se o^í^f^ltr^uje, promyje se etherem a vysuší se · ve vakuu. Získá · se 1,1 g titulní sloučeniny.

IS-spektrim ^(KB): ^{1 7}70 cm“¹ (^pás beta-lak^bmu⁾.

MIR-spektrum (d,;-dimee^hns^u.foxid, 60 MHh^ á =	3,83	PPm	(s,
á =	4,95	ppm	(d,
á =	5,84	ppm	(q,
• 5 =	6,80	ppm	(s,
á =	7,14	ppm	(s,
s=	7,89	PPm	(m,
& =	8,80	ppm	(m,
á =	8,12	ppm	<s,

3H, =N-0^),

1H, 6-CH-),

1H, 7-CH-),

1H, thia^zoL^-^H),

2H, -^NH₂),

2H, pyridyl-H-lA),

3H, pyridyl-H-2,6 a -ΝΗ-0(Ο),

1H, ^selina mravvení).

Příklad 32

Moninfrmiát 1 -S-oxidu ⁷β-/2n(2).aoiiothibznL-4-yl)2-pyimethnxioinoncctlanidfn-3-/2-(2npn-) ričnΊ)11,C,-oχbddCzno-5nnllt,niimetnll/зЗ-cefem-4ckabboxnLové kyseliny.

550 mg (10 mmc>l 7(3/22 (2-anirintiazoO-4-nl)“2-syioethoxXminioacetaOdo/-Зз/22)2-pyyi<dyl)-1,3,4-oxadiazol-í)nytthnimetlnlLnз-ceffim-4-karsboxylnvé kyseliny se rozpuutí v 10 ml , kyseliny mravenčí (98 až 100%) při teplotě místnonii. Potom se přikape roztok 221 mg (10 шоо1) 78,3% kyseliny m-chlorperbenzoové v 5 mL tetrεhndrnf uranu a reakční roztok se míchá 30 minut při teplotě mlítnoosi. Reakční roztok se za míchání přidá do etheru, sraženina se odffltruje, promne se etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 480 mg titulní > sloučeniny.

Hodnota R>: 0,16 (siLiC:cgel, rozpouštědlový systém: ethylacetát, methano!, Ledová kyselina octová 20:10:1).

ΐδ-spektnm ^(KB): ¹ 77⁶ cm^-1 (pás be^-lakamu).

108

^^spektrum (d6-dideallУ.ssU.Ooxid, 60 MHhz: &	=	3,83	ppm	(s,
5	=	4,93	ppm	(d,
. Á	=	5,81	ppm	(q,
8	=	6,77	ppm	(s,
6	=	7,10	ppm	(s,
8	=	7,56	ppm	(m,
S	=	8,00	ppm	(m,
8	=	8,70	ppm	(m,
S	=	8,82	ppm	(d,
á	=	8,06	ppm	(s,

3H,	=N-00^),
1H,	6-CH>),
1H,	7-CH-),
1H,	tiiαzll-H),
2H,	-NH2),
1H,	pyridyl-H-5),
2H,	pyridyl-4,3,4),
1H,	pyridyl-H-6),
1H,	-X^CÍO),
1H,	kyselina mavenOč)

Příklad 33

Monoformiát 7[)-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-3yn-methooiminoaoetamido-o-(1-ethyl-l-trifluormetthl“' ,3>4-treoll----yinOiiatihyl)-3·acafem4--aabloxylové kysainoy

593 mg (10 mmml) 7((-/2-(2-edinotOiezol-4-yl)-2psndhtOóiimLnoacetamindn-3-((eetll)rl-2-tгOflooгmat^yrl-1,3(--taOaz-l-5-yitOiomet^:lrl)-Зaoaiem4-kaabloxylc)vé kyseliny sa rozpustí při teplotě mÍ3too3ltn v 10 dl kyseliny mavěnčí (98 až 100%). Neclá sa přikapat roztok 232 mg (10,шю1) 74% m^t^l^lorpar^t^h^o^o^oové kyseliny v 5 dl tatraly'droOuraou a roztok sa míchá dalších 30 minut při taplotě mííindii. Reakční roztok sa oa míchání přidá ka 150 dl atlaru, sražaoioa sa oddí-liTuja a prndУ)h sa atlarem. Získá sa 520 mg titulní sloučaoioy.

Hodnota Rf»: 0,47 (silika^l, rozpouštědlový systém: směs acatoou a ladové kzsa-iny octové 10:1);

0,43 (silikeghl, rozpouštědlový systém: směs atl/taceté^, methanolu a ledové kyselioy octové 20:10:1).

Iδ-sphktr^d (KBr): ¹ 774 cm”¹ (pás bat^a-lakαdlu⁾

^KRese^nm (dg-dldea^oУ.sulOoii.d, 60 MHhz: í	=	1,28	ppm	(t,	3H,	NtC-CHj) ,
&	=	3,81	ppm	(s,	3H,	=N-OCH3),
S	=	4,18	ppm	(q,	2H,	-N-CHg-C),
5	=	4,91	ppm	(d,	1H,	6-0H-),
A	=	5,83	ppm.	(q,	1H,	7-CH-),
S	=	6,79	ppm	(s,	1H,	thiazol-H),
υ	=	7,16	ppm	(s,	2H,	-nh2),
S	=	8,76	ppm	(d,	1H,	-NH-CCO),
. S	=	8,10	ppm	(s,	1H,	H-AM kyselina

Příklad 34 ,

Monononmiát 1-S-oxidu 7β-/2-(2-ímioliOnαzll-4-y))22-sn'^mmeOnoxidinlαchtαnido/-3-(4,6-diEdLoopyridid-2-yltliodet^lr-)-3-ChOam-4-karboiylové kyseliny

1,07 g (2 mami) 7|3-/2-(2-edinotiiαzll-4-yl)22psondlatOoiidiooa¢ethmindn-3-(4,6-diαdioopyrTd-2-yltliodetl·lУ.)-3-ChOhIn-4-karboχylové kyseliny sa rupnutí při taplotě místnosti v 15 ml kyseliny mravenčí (98 až 100%)·. Potom sa naclá přikapat roztok 390 mg 87% m-chiorphrbaooonvé kyseliny v 5 ml tatгal'yrdrlOurenu a směs sa míchá dalších 30 při tapetě díítnolti. Reakční roztok sa za míchání přidá do 150 ml dihtiylhtihτu, sražanina sa oddíltruja a prom/ja sa valkým ddonstvím atlaru. Po pačlivém vysušaní va vakuu sa získá 910 mg titulní sllučaonoy.

Hodnota Rf': nalza axattoě rněit - látka téměř oamigruзh v prliickýcl rozpouštědla^. iC-spatetrim ^(Kr): 1· 770 cm”' ^(pás bata-lakaemu):

109

NMR-spektrum (d^-dimethylsulfoxid, 60 MHz):

= 3,83 δ = 4,89 = 5,13

Г = 5,56 = 6,11 = 6,79 $= 7,13 í= 8,65 = 8,11 ppm (s, ppm (d, ppm (s, ppm (q, ppm (s, ppm (s, ppm (s, ppm (d, ppm (s,

1H, =N-OCR),

1H, 6-CH-),

1H, pyrimidyl-H),

1H, 7-CH-),

2H, pyrimidyl-NR) ,

3H, thiazol-H _a pyrimidyl-NR),

2H, thiazol-NR),

1H, -NH-CO),

1H, kyselina mravenčí).

Příklad 35

Monoformiát 1-.S-oxidu 7p>-/2-(2-aniinothiazol-4-yl)-2-synmethoxiniinoacetamido/-3-( 1 -methyl-2-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3~cefem-4-karboxylové kyseliny

700 mg (1,21 mmol) 7j3-/2-(2-aminoathiazol-4-yl)-2-syn™niethoxiniinoacetamido/-3-(j-methyl-2-trifluormet.hyl-1 ,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí (98 až 100%) při teplotě místnosti. Za míchání se nechá přikapat 232 mg 87% m-chlorperbenzoové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá další půlhodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá za míchání do 150 ml etheru, sraženina se odfiltruje a promyje se etherem. Po pečlivém vysušení se získá 540 mg titulní sloučeniny.

IČ-spektrum (KBr): 1 781 cm“¹ (pás beta-laktamu).

NMR-spektrum (d^-dimethylsulfoxid, 60 MHz):

= 3,66 ppm (s,	3H,
= 3,86 ppm (s,	3H,
=4,94 ppm (d,	1H,
=5,83 ppm (q,	1H,
=6,79 ppm (s,	1H,
= 7,13 ppm (s,	2H,
= 8,78 ppm (d,	1H,
=8,11 ppm (s,	1H,

-N-CR), =N-OCH₃),

6- CH-),

7- CH-), thiazol-H),

-NR),

-NH-CO-), kyselina mravenčí).

Příklad 36

Monoformiát 1 -S-oxidu 7(i-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-( 1 -ethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

1,5 g (3 mmol) 7p-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(1-ethyl—1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 25 ml 98% kyseliny mravenčí při teplotě místnosti. Potom se přikape 623 mg (3 mmol + 5 % nadbytku) 87% m-chlorperbenzoové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční roztok se míchá 1,2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se za míchání přidá к 300 ml etheru, sraženina se odfiltruje a promyje se etherem. Po vysušení ve vakuu se získá 1,5 g titulní sloučeniny.

IČ-rspektrum (KBr): 1 770 cm“¹ (pás beta-laktamu).

NMR-spektrum (d^-d ime thylsulf oxid, 60 MHz): $ = 4,25 ppm(t, = 3,74 ppm(s, = 4,00 ppm(m, = 4,94 ppm(d, = 5,75 ppm(q, =6,72 ppm (s, 8 = 7,14 ppm (s, 8 =8,55 ppm (s, í =8,85 ppm (d, 8 =8,18 ppm (s,

3H, -N-O-CR), =N-0CR),

2-CR- + N-CR-C),

1H, 6-CH-),

1H, 7-CH-),

1H, thiazól-H), široký, -NR),

1H, triazol-H),

1H, -CO-NH-),

1H, kyselina mravenčí)

10

Příklad 37

Monoformiát 1-S-oxidu 70-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-synmethoximinoacetBmido/-3-/2-(3-íthienyl)-1H-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

549 mg (0,95 mmol) 7P-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/r-3-/2~(3-thienyl)-1H-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí při teplotě místnosti v 10 ml 98% kyseliny mravenčí. Potom зе nechá za míchání přikapat 190 mg (0,95 mmol + 5% nadbytek) 87% m-chlorperbenzoové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční roztok se míchá dalších 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se za míchání přidá do 250 ml etheru, sraženina se odfiltruje a zbytek se promyje etherem. Po vysušení ve vakuu při teplotě 37 °C se získá 450 mg titulní sloučeniny.

Hodnota R_f: 0,07 (směs acetonu, chloroformu a ledové kyseliny octové 50:50:7),

0,16 (směs methanolu, ethylacetátu a ledové kyseliny octové 10:20:1),

0,57 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1).

IČ-spektrum (KBr): 1 778 cm (pás beta laktamu)	1.
NMR-spektrum (d^-dimethylsulfoxid, 60 MHz); δ =	3,84	ppm	(s, 3H, =N-OCH3),
J =	4,91	ppm	(d, 1H, 6-CH-),
δ =	5,79	ppm	(q, 1H, 7-ČH-),
í =	6,77	ppm	(s, 1H, thiazol-H),
á =	7,13	ppm	(s, Široký, 2H, -NH2),
δ =	7,60	ppm	(m, 2H, thienyl-H-4,5),
6 =	8,05	ppm	(s, 1H, thienyl-H-2),
δ =	8,87	ppm	(d, 1H, -CO-NH-),
=	8,05	ppm	(s, 1H, kyselina mravenčí).

Příklad 38

Monoformiát 1-S-oxidu 70-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-synmethoximinoacetamido/-3-/2-(3-furyl)-1H-1 ,3,4-triazol-5-ylthiomethyl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

266 mg (0,47 mmol) 7p-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-/2’-(3-furyl)-1H-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se při teplotě místnosti rozpustí v 10 ml 98% kyseliny mravenčí. Potom se přikape 112 mg (0,47 mmol + 5% nadbytek) 87% m-chlorperbenzoové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá dalších 30 minut při teplotě místnosti. Reakční roztok se za míchání přidá do 100 ml etheru, sraženina se odfiltruje a promyje se etherem. Po vysušení ve vakuu při 37 °C se získá 140 mg titulní sloučeniny.

Hodnota R^: 0,25 (směs ethylacetátu, methanolu a ledové kyseliny octové 20:10:1).

IČ-spektrum (KBr): 1 775 cm^-' (pás beta-laktamu).

NMR-spektrum (d^-dimethylsulfoxid, 60 MHz):

á = 3,33 ppm á = 3,84 ppm á = 4,18 ppm 6 = 4,85 ppm á = 5,75 ppm = 6,77 ppm ó=7,12 ppm í = 7,70 ppm í = 8,78 ppm í = 8,09 ppm (AB-spektrum, 2-CH₂), (s, =N-OCH₃), (AB-spektrum, 3-CH₂-S-).

(d, 1H, 6-CH-), (q, 1H, 7-CH-), (m, 2H, thiazol-H + furyl-H-4), (m, 3H, furyl-H-5 + -NH₂), (8, 1H, furyb-H-2), (d, 1H, -CO-NH-), (s, 1H, kyselina mravenčí).

1 1

Příklad 39

Monoformiá-t 1-S-oxidu 7p-/2-(2-a:ninothiazol-4-yl)-2-syrmet,hoximinoaceteuDÍdo/-3-322(22thienyl)-1—-1,3,4-trcozo--t-yitXiieeiyyl3-3eoefem---ZarbCiylové kyseliny

1,16 g (2 meol) 70-/2-(2zaeinot0nzool-4-ylt2--snmte0oxieinotzeteziin/n3-/22(33thienyl)-1H-1,3,4-trZooo--tyyinXieeeiyyl3-3ecefem4--Zarboiylové kysetnny se při teplotě oístoooti nopnutí v 1- o1 98% kyseliny PoIoo se nechá zc iíehání přikzpzt roztok

40- rng (2 imc! + -% nzdbytek) 87% o-chlxrperbenzxxvé kyseliny v 1- o1 eetrthy/rofir*anu z srněs se dehá dalších 60 inut při teplotě dsSnotSi. Reakční siěs se zz о^зОйгг! přidá ke ²⁰⁰ o1 etheru, srzženinz se od^ltm)^ pro^je se п^пно z vysuší se při ³⁷ °C ve vzkuu poccící hsúroxi/u /rzselnéhx. Získá se 1,1 g titulní sloučeniny·

Hodnotz R: 0,10 (soěs zcetxnu, chloroformu z le/xvé kyseeiny octové 50:50:1), .

0,19 (soěs ethylzeetátu, methanolu z ledové kyseliny octové 20:10:1),

0,36 (směs zeetonu z ledové kyseliny octové 10:1).

ič-s^^rii ^(KBr): ¹ 776 ec“' (^pás betz-lzktzmO.

ÍMM—mpektruш (/g-/ioetthS^ssUCtxi/, 60 Míh):

^í = 3,83 & = 4^,07 ^á = 4,90 í = 5,78 ^í = 6,77 & = 7,13 ^á = 7,63 ^á = 8,76 ^í = 8,00

ppm (s, =N-OCR), ppi (Ar-spektrii, ^CR-S--, ppi (d, 1H, 6-CH-),

ppi (q, 1-,

ppi (s, 1-, tOicotl-H),

ppi (i, 3-, -NR + tOitoyl-—-4),

ppi (i, 2-, tOntoyl-—-3,5-,

ppi (d, 1H, -CO-NH--,

ppi (s, 1H, kyselinz rnavenOč).

Příklad 40

MoxoXoгmiát l-S-oxidu 7β-/2-(2-zminolhizzol-4-yl)2-ssnшltt0liionnlzзetziid/X-3-)'1H-1 ,3,4t,rCzotl·—tylOhtoottOyS)-3-cefeo-4mkzrboiylové kyseliny

1,0 g (2 шюЦ 7β-/2-(2-coinltOizoll-4yyl(-2soyo-eeiXinimOxoгctttoi/l/-3-(1H-1,3,4trCгzot5tsy0tXiemeiУll)-3-ctfeIt44kZ_abbt)iylc)vé kyseliny se při teplotě oístnotSi rozpustí v 1- o1 98% kysenny inravenčí. Potxo se zz dehání neehá přikzpzt 416 ig o~chlorperbenzoové kyseliny (87%l v - o1 z srněs se dehá při teplotě oístnotSi dalších iixut. Srněs se poloi zz dehání přidá do 200 d etheru, srzženinz se td/Cltru)t, prxюsjθ se et^ni z vysuší se ve vz^kuu při 37 °C nzd h^y/rxiideo drzseliý°. Získá se ^0,98 ^g dtuloí sloučeniny.

Hodnotz -^,: 0,11 (siěs ethy^cetátu, oeehsnolu z ledové kyseliny octové 20:10:1), lÚ-spe^ni ^(KBr): ^{1 774} сю^-' ^(pás ·

NM-mpektrum (/g)/ioetthSsuUCtii/,

MHhO: ^á = 3^,86 pprn ^Á = ^4,88 ррщ

5,80 ppm ^ = 6,76 ppi ^£ = ^7,13 ppi ^- = ^{8,36 pp}i = 8,72 ppi í> = 8,09 ppm (s, =N-0CR), (d, 1H, 6-CH-), (q, 1H, 7-CH-), (s, 1H, то^-н), (s, široký, 2H, -NR), (s, 1H, triBOU-—), (z, 1H, -CO-Ni--, (s, 1H, kyselina mravenčí) )

112

Příklad 41

Monoformiát 1-S-oxidu 7β~/2-(2-αηίηοίΗίΒΖθ1-4-γ1)22-·3ηη-ιιΐθί-οχίαϊηοαοθ·Ιαηίάο/-3-( 1-methyl-1,3,4-triaool-)-yltniimetlyl)-3-ceÍem44-ker0oxy0ové kyseliny

1,02 g (2 maof) 7P-/2-(2-amioothiezol-4-yl)-2-soeethoximinoacetauido0-)3-(1meeehyliljBA-hriazol-liyltOiiehtlyD-C-cefei^lkkarboxylové kyseliny se při- teplotě oístnoosi rozpusSÍ v 15 ol 98% kyseliny oravenní. Potoo se nechá přikapat roztok 416 mg (2 mooO. + 5% nadbytku) 87% o-clhLnrperbenannvé kyseliny v 10 ol tetratydrofsrans a soěs se oíchá další hodinu při teplotě oístnoosi. Reakční soěs se aa oíchání přidá ke 300 ol etheru, sraženina se oOdiltrsje, dobře se prooyje ethereo a vysuší se ve vakuu. Získá se 920 og titulní sloučeniny.

Hodnota R_f: 0,04 (soěs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). ^-spe^uvo (ЮЗг): 1 ⁷⁷7 co”' (^pás Hta-laktaou).

M^R-^ktruo (dg^dimetlls^ιsϊ,f^id, 60 MHzO: ó = 3,53 ppo (e, á = 3,86 ppo (s, $ = 4,89 ppo (á, ' · 6 = 5,79 ppo (q,	-N-CH3), -N-OCH3), 1H, C-H-6), 1H, 7-CH-),
á = 6,78 ppo (s,	1H, tliizol--),
ó = 7,14 ppo (s,	široký, 2H,
ó = 8,50 ppo (s,	1H, trii)ol)H),
ó = 8,76 ppo (á,	1H, -NH-CCO),
6 = 8,07 ppo (s,	1H, kyselina oravenní·)

Příklad 42

Monoloroiát 1-S-oxidu 7p)/2-(2)·ioiootliizol)·4-yl)-2-sometloxioinoaceeιaido/-lз-1,2-dioeeiyl-1 ,3,4-triaool-l-yltniomelУyl))-3-eefem44kiabboxylové kyseliny

523 og (1 ϋοΐ) 7β-/2-(2-eoinotliizol-4-yl)-2-sn)OIeethoxioinoicetamido0-3-(1,2-Oimetlyl-1,3,l-ia)ozll-5-ll0Oeotthll)-3-ceOeo-4-iab0oxy0ové kyseliny se při teplotě oí^1tn(^o^s:i rozpuusí v 10 ol 98% kyseliny oravenní. Ke soosi se nechá aa oíchání přikapat roztok 213 og (1 oool + 5% nadbytek) 87% o-chlorperbenzoové kyseliny v 5 ol tetraly0rofш*aos a soěs se oíchá další hodinu při teplotě oístnoosi. Potoo se soěs vlije do 150 ol etheru, sraženina se odOiltrsje, někoOlkrát se prooyje ethereo a vysuší se ve vakuu. Získá se 470 og titulní sloučeniny.

Hodnota R^.: 0,06 (soěs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). ^-spe^uio (ЮЗг): ^{1 775} crn”' ^(pás nta-la^iou).

NSMR-pektruo (06-dioeetylssUioxiO, 60 MHz;):

· 3 2,33 ppo	-CH3),
í - 3,44 ppo (s,	-K-CH3),
á = 3,86 ppo (s,	=N-0^3),
í = 4,92 ppo (d,	1H, 6-CH-),
S = 5,82 ppo (q,	1H, 7-CH-),
í = 6,79 ppo (s,	1H, tliizol)-)y
ó = 7,20 ppo (široká absorpce, 2H, -N--),
í = 8,79 ppo (d,	1H, -NH-CO-),
á = 8,09 ppo (s,	1H, kyselina o^av^í· .

113

Příklad 43

Monoformiát 1-S-oxidu 7^-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(purin-6-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

550 mg (1 mmol) 7P-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(putirn-6-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se při teplotě místnosti rozpustí v 10 ml 98% mravenčí kyseliny. Potom se nechá přikapat roztok 230 mg (1 mmol + 5 % nadbytku) 87% m-chlorperbenzoové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá dalších 70 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs za míchání přidá ke 200 ml etheru, sraženina se odfiltruje, několikrát se promyje etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 530 mg titulní sloučeniny.

-spektrum (KBr): 1 770 cm (pás beta-laktamu).

NMR-spektrum (d^-dimethylsulfoxid, 60 MHz): 3,85 á= 4,11 6= 4,90 í = 5,78 ž = 6,77 á = 7,15 i* 8,43

S= 8,66 á= 8,77 á= 8,14 ppm (s, =N-OCH₃), ppm (AB-spektrum, З-СН^-Э-)^ ppm (d, 1H, 6-CH-), ppm (q, 1H, 7-CH-), ppm (s, 1H, thiazol-H), ppm (s, široký, 2H, -MH₂), ppm (s, purinyl-8-H), ppm (s, 1H, purinyl-2-H), ppm (d, 1H, -NH-CO-), ppm (s, 1H, kyselina mravenčí).

Příklad 44

Monoformiát 1-S-oxidu 7p-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(2-fenyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

1,15 g (2 mmol) 7p-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(2-fenyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se při teplotě místnosti rozpustí ve 20 ml 98% kyseliny mravenčí. Potom se nechá přikapat roztok 480 mg (2 mmol + .+ 5 % nadbytku) 87% m-chlorperbenzoové kyseliny v 8 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá dalších 70 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs přidá za míchání ke 300 ml etheru, sraženina se odfiltruje, několikrát se promyje etherem a vysuší se. Získá se 1,05 g titulní sloučeniny.

IČ-spektrum (KBr): 1 776 cm^-' (pás beta-laktamu).

NMR-spektrum (d^-dlemthylsulfoxid, 60 MHz): i- 3,85	PPm	(s,	=N—OCHj),
6 = 4,87	PPm	(d,	1H, 6-CH-),
á= 5,77	ppm	(q.	1H, 7-CH-),
. 6 = 6,74	ppm	(s,	1H, thiazol-H),
í = 7,10	ppm	(s,	Široký, 2H, -NH2),
S = 7,42	ppm	(И,	2H, fenyl-H-3,4,5),

í = 7,91 ppm (m, 2H, fenyl-H-2,6), S= 8,71 ppm (d, 1H, -CO-NH-), í = 8,07 ppm (s, 1H, kyselina mravenčí).

Příklad 45

Hemiformiát 1-S-oxidu 7^У2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(pyrimid-4-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxy1ové kyseliny

114

788 mg (1,55 mmol) 7^-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(pyrimid-4-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí při teplotě místnosti v 15 ml 98% kyseliny mravenčí. Potom se nechá přikapat roztok 327 mg (1,55 mmol + 5 % nadbytku) 87% meta-chlorperbenzoové kyseliny v 8 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá další hodinu při teplotě místnosti· Reakční směs se přidá ke 250 ml etheru, sraženina se odfiltruje, několikrát se promyje etherem a vysuší se. Získá se 720 mg titulní sloučeniny.

IČ-spektrum (KBr): 1 781 cm¹ (pás beta-laktamu).

NMR-spektrum (d^-dimethylsulfoxid, 60 MHz):

9= 3,84

A = 4,76 ú = 4,87 á= 5,78 á = 6,75 á = 7,12 á = 7,41

Á = 8,38

8,85 í> = 8,73 Á = 8,07

ppm	(s,	=N-OCH3),
ppm	(AB-	spektrum, 3-CH2-S-)|
ppm	(d,	6-CH-),
PPm	(q>	1H, -7-CH-),
ppm	(s,	1H, thiazol-H),
ppm	(s,	Široký, 2H, -NH2),
ppm	(q.	1H, pyrimidyl-H-5),
ppm	(d,	1H, pyrimidyl-H-6),
PPm	(d,	1H, pyrimidyl-H-2),
PPm	(d,	1H, -CO-NH-),
PPm	(s,	1/2H,l/2 mol kyseliny mravenčí)

Příklad 46

Hemihydrát 1-S-oxidu 7p-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(1-tfenyl-1j3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

748 mg (1,3 mmol) 7P-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(1-fenyl-I,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylově kyseliny se rozpustí v 15 ml 98% kyseliny mravenčí. Potom se nechá přikapat roztok 273 mg (1,3 mmol + 5 % nadbytku) 87% m-chlorperbenzoové kyseliny v 8 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá další hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok za míchání vylije do 250 ml etheru, sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 600 mg titulní sloučeni

IČ-spektrum (KBr): 1 776 cm“¹ (pás beta-laktamu).

NMR-spektrum (d^-dimethylsulfoxid, 60 MHz):	3,85	PPm	(s,
á =	4,83	PPm	(d,
á =	5,80	PPm	(q,
Á =	6,77	PPm	(s,
á =	7,13	PPm	(s,
á = á =	7,46	Ppm	(m,
8,73	PPm	(d>
á =	8,84	PPm	(s,
=	8,06	PPm	(s,

=N-OCH₃),

1H, 6-CH-),

1H, 7-CH-),

1H, thiazol-H), široký, 2H, -NH₂), 5H, fenyl-H),

1H, -CO-NH-),

1H, triazol-H),

1/2H, 1/2 mol kyseliny mravenčí)

Příklad 47

Monoformiát 1-S-oxidu 7p-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(t-fenyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

589 mg (1,03 mmol) 7p-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido/-3-(1-fenyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karJbroxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml 98% kyseliny mravenčí. Potom se nechá při teplotě místnosti přikapat 214,5 mg (1,03 mmol + 5 % nadbytku) 67% m-chlorperbenzoové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá dalších 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se za míchání přidá do 250 ml etheru, sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Izoluje se 410 mg titulní sloučeniny.

115 tó-ppektnm (KB): 1 776 cm^{-1 (p}ás beía^aktmu).

NMR-sppktoum (d^-dimeetyysulfoxid, 60 Mz): < = 3,86 ppm (p, “N-⁰^), á = 4,49 ppm (ABspektrim, 3-CH2-S-), t> = 4,92 ppm (d, 6-CH-) ^á= 5^,82 ^ppm (q, 1H, 7-CH-),

6= 6,78 ppm (s, 1H, · thiazol-H), < = 7,15 ppm (široká absorpce, 2H, -N^), á= 7,66 ppm (m, 5H, f enyl-H), ó= 8,79 ppm (a, 1H, -CO-NH), 5= 8,10 ppm (s, 1H, kyselina mravennč).

Příklad 48

Moooofrímát 1 -S-oxidu 7P-/2-(2-aminnotiiazol-4-yl)22pyyn-niethoximinoacetami(do/-3-(5-karboxymeehyl-4-methylthia)ll--2-ylthlomethyl)-3-eefeπl-4-kaгboxyloeé kyseliny

500 mg (0,855 mmml) 7P-/2-(2-εminotУiazol-4-ll)22pln--πlethoximinoacetamidol-3-(5-karblxylithyl---πlitttylttУazo0ι-2-ll-УhiometУll)зЗceefim-4-karboxylové kyseliny se oozpuutí v 10 ml 98% kyseliny mravennč. Potom se nechá přikapat 178 mg (0,855 mmml + 5 % nadbytku) m-chllr^perbenzooeé kyseliny v 7 ml tetrakydoof uranu a směs se míchá dalších 45 minut při teplotě mís bno oti. Reakční směs se potom za mí cháni přidá do 200 ml etheru, sraženina se se 340 mg titulní sloučeniny.

odfiltruje, poomyje se etherem a vysuší se. Izoluje ^-spek-trtm ^(KB): ^{1 776} cm^-1 (^pás beta-lakamu).

A.

NM-sppktoum (dg-dimethylaulfoxid, 60 MH):

Claims (3)

1. PŘEDMĚT

   £ = 2^,2^1 ppm (s, -CH)), ó = 3,59 ppm (s, -CH2-C00H), ó = 3^,7⁶ ppm (s, =N-0^3), í = 4,89 ppm (d, 6-CH-), í = 5^1 pp^m (q, 1H, 7-CH-), í= 6,78 ppm (s, 1H, thiazol-H), 7,14 ppm (široká absorpce, 2H, -NH,} á= 8,78 ppm (d, 1H, -CO-NH), ' á= 8,09 pp^m (s, 1H, kyselina V YNÁ.LÍ : ZU

   Způsob výroby derivátů 7-/A-oxiiinoo(Ц·(22-minothУazz0l4-yl)acetEiido/cefalosporanoeé kyseliny obecného vzorce I, (I) v němž

   Rj znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ^líku, kteoá je popřípadě substituována 1 až 3 fenylovými zbytky nebo alkoxyfenylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; chránící skupinu aminoskupina zvláště toiyyoovou skupinu, benztydrylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxykaobonylovou skupinu s · 1 až 4 atomy uhlíku

   116 v alko^yLu, které je popřípadě substituována halogenem, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je dále popřípadě substituována nitroskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a trialkylsilylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech;

   ^r ₂ znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhíku nebo cykloalkylčivou skupinu se
2. 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkyldvou sku plnou s 1 až 4 atomy uhlíku, cy^^l^lc^ou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarblnylovlu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alko^^lu, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, která je popřípadě substituována zbytkem W', kde W* znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atom· uhlíku, tydro:^alkyloolu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž 2 substituenty mohou být uzavřeny do 5- nebo 6členného kruhu, který je popřípadě přeruěen kyslíkem nebo dusíkem, dále alkllkarbcnlloolu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, skupinou -SOrH, sulf stylovou skupinou, skupinou -POrH, hydroxyskupinou, halogenem, alkoxytkupinlu s 1 až 4 atomy uhlíku, βΙ^ΙΙ^ο skupinou s 1 až
3. 4 atomy uaíku, alifatCckou acyloxytkupinlu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbo^ alkyl pinou s 1 až 4 atomy uhíku v alkylu, fe^^ovou skupinou, která je popřípadě tubstitulvána zbytkem W, přičemž W znamená alkylové skupinu s 1 až 4 atomy Uhlíku, alkoxlllolu skupinu s 1 až 4 atomy uhíku, alkyl tího skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, tri fuuormethylovou skupinu nebo dialkylmiino skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech; alкenylcvlu skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhíku, halogenem, кarboxltкupinou, ka^a^y^v^ skupinou, která je popřípadě substituována zbytkem W, kde W má shora uvedený význam, nebo alkyl^^arbonylovou skupinou s 1 až'4 atomy uhíku v alkylu;

   aldny-lovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovým zbytkem;

   benzoyllvou nebo naft^^ovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylDvou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo alkoxytкupinlu s 1 až 4 atomy uhlíku; fe^^vou nebo n1aftyloolu skupinu, která je popřípadě substituována azylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo alkoxltkupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

   Rr znamená vodík; alkylové skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě ^ЬьИШюйna hydroxytkupinlu, alklxytkupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyllvlu skupinou, thienylovou skupinou nebo furylovlu skupinou, přičemž tyto 3 uvedené skupiny jsou.popřípadě dále substituovány zbytkem W, kde W má shora uvedený význam, dále pak fenlxltkupinlu, karboxytkupinou, kyanoskupinou, . ka^a^y^v^ skupinou, která je popřípadě substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylem, dále alklxlkaгblnylcvlu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylkarbony!oxyskupinou s 1 až 6 atomy uhíku v alkylu, cykllaltylkabboIyrl oxy skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cyklostylové čássi, benzolrloxyskupinou, alkllkerrbcnlloolu skupinou s 1 až 6 atomy uhíku v alkylu, benzoylovou nebo thenní^ovou skupinou popřípadě substituovanou stylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alklxytkup:inou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, tulfamoyllolu skupinou nebo skupinu CFr;

   alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo a^^ylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jako alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhíku uváděná ve významu . symbolu R; .

   ^Ιβί^^ΐ^τ^ν^ skupinu s 1 až 4 atomy uhíku v alkylech; ftalidylovlu skupinu; indanylovou skupinu nebo fyziologicky snášený kati on;

   ^r ₄ znamená vodík; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo alkll^,thlo8кupinu s 1 až 4 atomy uhíku;

   X znamená skupinu SO v R- nebo S-krnfiguraci nebo skupinu S0₂;

   A znamená vodík, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, halogenem nebo 'alkyloxykarbonllooou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;

   alkenyloxltкupinu se 3 až 6.atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskuplnou, halogenem nebo alklloзφrkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;

   117 halogen nebo skupinu -CH^-Y, ve které

   Y znamená vodík, halogen, alifatickou acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridiniový, chinoliniový nebo isochinoliniový zbytek, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou, dále znamená karbamoyloxyskupinu nebo karbamoylthioskupinu popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu -SR^, ve které

   R^ znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována zbytkem W, kde W má shora uvedený význam; alifatickou acylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; benzoylovou skupinu; 5členný heteroéyklický kruh s 1 atomem síry nebo atomem kyslíku a s 1 až 3 atomy dusíku nebo s 2 až 4 atomy dusíku, který může popřípadě obsahovat nakondenzované benzenové jádro a který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dále alkylovou skupinou s 1 ‘až 4 atomy uhlíku, která je substituována fenylem, furylem, thienylem, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, hydroxyskupinou, alifatickou acylamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, přičemž alkylové zbytky dialkylaminoskupiny mohou být také uzavřeny do 5- až 7členného, popřípadě kyslíkem nebo dusíkem přeruSeného kruhu, karbamoylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxyalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karbamoylalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxykarbonyl oxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, skupinou -SO^H, sulfamoylovou skupinou, fosfonylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkyl- nebo dialkylsulfamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkylkarboxamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxykarbdnylalkylkarboxamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech;

   dále je 5členný heterocyklický kruh popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, alkyl- a alkenylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, асеtylovou skupinou, benzoylovou skupinou, karboxyalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, fenylaminoskupinou, pyridylaminoskupinou, mono- a dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, přičemž oba alkylové substituenty mohou být uzavřeny také do 5- až 7členného kruhu, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo dusíkem, dále karboxyalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxykarbonylalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyskupinou, oxidoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkyloxyskupinou, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, sulfoalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, nitroskupinou, halogenem, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karbamoylalkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alklyoxykarbonylalkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s I až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, alkenyloxyskupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, karboxyskupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, skupinou -SO^H, sulfamoylovou skupinou;

   nebo heterocyklickým 5- nebo óčlennným kruhem s 1 až 2 heteroatomy vybranými ze skupiny tvořené kyslíkem, sírou a dusíkem, přičemž tento kruh je popřípadě substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;

   dále karboxyalkylkarboxamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxyalkylkarboxamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech,

   118 přičemž oba alkylové zbytky mohou být ještě uzavřeny do karbocyklického kruhu s 5 až 7 atomy uhlíku, který může být přerušen dusíkem, sírou nebo kyslíkem, alkyloxykarbonylalkyloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkylkarbamoylaaikrloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, skupinou vzorce

   - ch₂—ch₂ aminoskupinou, alkylminoskupinou s 1 až 4 atomy uW.íto v alkylu, které je popřípadě acylována al-iaB^kými karboxylovými kyselinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzenidoskupinou; , nebo znamená óilenný heterocyklický kruh s 1 až 3 atomy dusíku, přUemž tento óšlenný hetlrycyklicíý kruh je popřípadě substituován jak shora uvedeno pro íčlenný heterocyklický kruh, přieemž dále óilenný heterocyklický kruh může obsahovat nekondenzovaný benzenový kruh nebo íilenný heterocyklický kruh se 2 atomy dusíku, a v němž je skupina -0Rg v syn-poloze, vyzuněčujcí se tím, že se lakamy obecného vzorce II,

   COOR3 (II) v němž

   A a mají shora uvedené významy, ^χ° znamená stopinu ^SO v ^R- nebo S-koofigiuacii, stojpinu ^SOg nebo atom sír^ ^R3 má význam symbolu R^, avšak neznamená vodík, uvádějí v reakci s reaktivními deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce III,

   C-COOH

   II

   N (III) v němž .

   Rg má shora uvedený význam a

   R[ má význam symbolu R, avšak neznamená vodík, a získané clflIniěliváty obecného vzorce IV, (IV) v němž

   R Rg, Rp A a ^χ° maj shora uvtoené význa^{my, p}opřípad^ě po převedší zbytků R^{} a} R-J na vodík se v přípj^ěě^{, ž}e symbol ^χ° znamená síru, oxiduj na atomu síry orfe^vé^ íг^uh^t a popřípadě se získaná sůl převede na volnou íarbyχylovyt kyselinu a ta se popřípadě dále

   119 esterifikuje v rámci významu symbolu R-, získaný ester se zmýden a popřípadě se cí skupiny se odštěpí, nebo/a znameen-li 4 atomy uhlíku, provede se tato přeměna.

   nebo se získaná sůl přímo převede na ester, nebo/a převede na sůl, nebo/a zbytek R ve význemu chrániR4 skupinu přem^r^ntel^^ou ne alkoxyskupinu s l až