DE2714680A1 - Verfahren zur herstellung von 7-keto-delta hoch 5 -steroiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-keto-delta hoch 5 -steroidenInfo
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Description
* 27H680
Möhistraße 37 The Upjohn Company D-8000 München
Kalamazoo, Mich., V.St.A. Tel: 089/982085
Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid
Verfahren zur Herstellung von 7-Keto-/\ -steroiden
Die Umwandlung von J\^ -Steroiden zu 7-Keto-^-'-steroiden
zur Darstellung von Zwischenprodukten, die dann in zahlreiche andere pharmakologisch wertvolle Steroide überführt
werden können, ist in der Steroidliteratur seit langer Zeit bekannt. So wird beispielsweise von Dauben
und Mitarbeitern in "J. Org. Chem.», 34, 3587 (1969) die
Umwandlung von Cholesterylacetat in 7-Ketocholesterylacetat
beschrieben. Das 7-Ketocholesteryl-Zwischenprodukt wird dann entsprechend Dauben und Mitarbeitern in "J. Org.
Chem.", 36, 3277 (1971) zu Choleata-5,7-dien-3-ol-3-acetat (Provitamin D-,) umgewandelt. Das Provitamin D, wird
schließlich auf übliche bekannte Weise in das Vitamin D-, überführt.
In entsprechender Weise erhält man durch Oxidation von 17a-Methyl-androsta-5-en-3ß, 17ß-dioldiacetat 17<x-Methyl-
-2-Dr.F/rm 709844/0690
27H680
Das 17oc-Methyl-
androsta-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat wird dann in das ein brauchbares Anabolikum und einen brauchbaren Gonadatropininhibitor
darstellende Calusteron (17ß,17a-Dimethyltestosteron)
überführt (vgl. US-PS 3 654 320).
Bei bekannten Verfahren zur Oxidation von /\ -Steroiden
zu 7-Keto-^ -steroiden wird als Oxidationsmittel Natriumchromat
in Verbindung mit Essigsäureanhydrid und Essigsäure verwendet. Dieses Verfahren erfordert jedoch eine lange
Reaktionsdauer und führt zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte. Als Oxidationsmittel wurde auch bereits tert,-Butylchromat
verwendet. Bei dieser Verbindung handelt es sich jedoch um ein gefährliches Produkt, auf dessen Verwendung
am besten verzichtet werden sollte. Mit Bispyridin/ Chromtrioxid erreicht man bekanntlich eine saubere Oxidation,
hierbei benötigt man jedoch ebenfalls eine lange Reaktionsdauer und einen großen Überschuß an Chromreagens. Kurz
gesagt, sind die derzeit verfügbaren Oxidationsmethoden entweder gefährlich, zeitaufwendig oder unbequem durchzuführen.
Von Corey und Fleet ist in "Tetrahedron Letters" 4499 (1973) die Verwendung eines Chromtrioxid/Pyrazol-Komplexes als
Reagens zur Oxidation von Alkoholen beschrieben worden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich Chromtrioxid/Pyrazol-Komplexe
in höchst wirksamer Weise als Oxidationsmittel für die Allyloxidation von £^ -Steroiden eignen.
Diese Oxidation wird am besten bei niedrigen Temperaturen in einigen wenigen Stunden bewerkstelligt. Das Aufar
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i 27H680
beiten gestaltet sich einfach, wobei sich gleichzeitig das
Pyrazol ohne Schwierigkeiten rückgewinnen läßt.
Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes chemisches Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:
R3-O
worin bedeuten:
ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoyloxyrest;
einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest;
ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und einen Rest der Formeln:
,CH2 CH2^
CH2
CH;
CH3
,CH
C2H5 ,CHn/
CH3
CH
7098AA/0690
oder -4-
27U680
CH3 /CH2 ,A"2.
^CH CH2 c:'
1 CH3 0-R25
worin Rpc für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest steht, oder einen Hydroxy- oder Acetoxyrest,
wobei gilt, daß (1) im Falle, daß R17a ein
Wasserstoffatom darstellt, R17ß für einen Rest der
Formeln:
CH
/CH2\ /CH3
>CH
Nh3
C2H5
CH3
XCH3
oder
CH3 /
^cH CH2 c:'
1 CH3 0-R25
-5-
7098A4/0690
~ ΛΟ "
27H680
worin R25 die angegebene Bedeutung besitzt, steht
und (2) im Falle, daß R1~ einen Methylrest darstellt,
R.7ß für einen Hydroxy- oder Acetoxyrest
steht,
durch Oxidieren einer Verbindung der Formel:
R3-C-O
RlTh
7α
worin R1,
R,,
und R1 yn die angegebene Bedeutung besitzen,
in C-7-Stellung mittels eines Oxidationsmittels und anschließende Extraktion und Reinigung des Reaktionsprodukts, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als
Oxidationsmittel einen Komplex aus Chromtrioxid und einem substituierten Pyrazol der Formel:
709844/0690
■ " 27U680
worin RA und Rß gleich oder verschieden sein und für Wasser
s-boff a -tome oder Methyl- oder Phenylreste stehen können,
verwendet.
Vorzugsweise wird als Oxidationsmittel 3,5-Dimethylpyrazol/
Chromtrioxid verwendet.
Das verbesserte chemische Verfahren gemäß der Erfindung eignet sich besonders gut zur Herstellung von 7-Keto-/y*-
steroiden der Formel I, die Zwischenprodukte zur Herstellung der verschiedensten Arzneimittel darstellen. So läßt
sich beispielsweise 7-Ketocholesterylacetat in Vitamin D,
überführen (vgl. Dauben und Mitarbeiter in "J. Org. Chem.", 34, 3587 (1969) und "J. Org. Chem.", 36, 3277 (1971)). Ferner
läßt sich 17a-Methyl-androsta-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat
entsprechend den Lehren der US-PS 3 654 320 in Calusteron
überführen.
Das verbesserte Verfahren gemäß der Erfindung wird im folgenden näher erläutert.
Das Chromtrioxid/Pyrazol-Oxidationsmittel erhält man durch
Eintragen des Pyrazols in eine Suspension einer äquimolaren Menge Chromtrioxid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
Chloroform oder Benzol, vorzugsweise Methylenchlorid. Das hierbei erhaltene Gemisch wird dann 15 min
lang bei einer Temperatur von -40° bis +400C, vorzugsweise
bei einer Temperatur von -25° bis -15°C, gerührt. Nachdem die Lösung des Oxidationsmittels etwa 15 min lang gerührt
worden ist, wird das Steroid zugesetzt, worauf das Realitionsgemisch solange weitergerührt wird, bis die Um-
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27H680
Setzung aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen Bestimmung
als beendet anzusehen ist. Die Reaktionsdauer reicht von etwa 30 min bis zu etwa 24 h, in der Regel von
2 bis 6 h. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von -25° bis -15°C gerührt. Obwohl die
Oxidation eines ^ -Steroids zu dem entsprechenden 7-Keto-
-steroid ohne weiteres bei Raumtemperatur abläuft, wird weniger Chromtrioxid/Pyrazol-Komplex benötigt, wenn die
Umsetzung bei einer Temperatur von -25° bis -15°C erfolgt.
Nach beendeter Umsetzung (durch dünnschichtchromatographische Analyse ermittelt) wird das Reaktionsgemisch in einer
Art und Weise aufgearbeitet, in der man das Pyrazol isolieren kann. Hierdurch kann man - was einen weiteren Vorteil
des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt - das Pyrazol in das Verfahren rückführen. Das Aufarbeiten erfolgt
in höchst einfacher und bequemer Weise durch Verrühren des Oxidationsreaktionsgemischs mit einer basischen Lösung
(Natriumhydroxid). Hierbei erfolgt eine Zersetzung des Chromtrioxid/Pyrazol-Komplexes, wobei das gebildete Chromsalz^er
wäßrigen Phase und das Pyrazol und Steroid in den organischen Schichten in Lösung gehen. Das Pyrazol
und Steroid werden dann in üblicher bekannter Weise durch Säureextraktion des Pyrazole voneinander getrennt. Das
Pyrazol wird durch Alkalischmachen des sauren Extrakts nach üblichen Verfahren rückgewonnen. Die Reinigung des
Steroids erfolgt ebenfalls in üblicher bekannter Weise.
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung lassen sich Verbindungen der Formel I mit den verschiedensten genannten Substituenten
R1, R,, R1ya und R1„ß herstellen. Gleichzeitig
-8-
709BU/0690
27ΊΑ680
können die verschiedensten Pyrazole mit Substituenten R. und R„ zum Einsatz gelangen.
Beispiele für Alkanoyloxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Formyloxy-, Acetoxy-, Propionoxy-, Butyryloxy-,
Pentanoyloxy- oder Hexanoyloxyreste oder deren Isomere. Beispiele für Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
sind Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- oder Hexanoylreste oder deren Isomere.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Unter einer "Salzlake" ist eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung zu verstehen. Die Kernresonanzspektren
werden mit einem handelsüblichen Kernresonanzspektrophotometer mit Tetramethylsilan als internem Standard
bestimmt. Die Fps. werden mit einer Schmelzpunktbestimmungsapparatur nach Thomas-Hoover ermittelt.
Stigmasterylbenzoat (Verbindung der Formel II, worin R1
und R1 j für Wasserstoffatome stehen, R, einen Benzoylrest
darstellt und R1yo einen Rest der Formel:
CH-, XH. CtI .CH
CH3
bedeutet)
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IV 27H680
250 g Stigmasterin werden in 350 ml 45° bis 60°C warmen Pyridins
gelöst. Danach wird die Lösung von Stigmasterin in Pyridin gerührt und tropfenweise mit 100 ml Benzoylchlorid
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 h lang gerührt und dann in 2000 ml Wasser gegossen. Die hierbei ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach in 45° bis 600C warmen Chloroforms gelöst und schließlich
nacheinander mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Hierauf wird die Lösung
auf ein Volumen von 750 ml eingeengt und mit 750 ml Methanol versetzt. Hierbei kristallisiert Stigmasterylbenzoat aus.
Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Stigmasterylbenzoat abfiltriert, wobei 305 g Stigmasterylbenzoat eines
Fp. von 158° bis 16O°C erhalten werden.
7-Ketostigmasterylbenzoat (Verbindung der Formel I, worin
R1 und R-|ya für Wasserstoffatome stehen, R^ einen Benzoylrest
darstellt und R170 der Formel:
C2H5
I
CH /CH
I
CH /CH
NCH'' XCH
entspricht)
6,25 g Chromtrioxid werden bei einer Temperatur von -200C
in 50 ml Methylenchlorid gerührt, worauf die gebildete
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27U680
Chromtrioxidsuspension mit 5,6 g 3,5-Dimethylpyrazol versetzt
wird. Nach 15-minütigem Rühren wird das im Herstellungsbeispiel erhaltene Stigmasterylbenzoat zugesetzt,
worauf das Reaktionsgemisch h h lang bei einer Temperatur von -20° bis -100C gerührt wird. Nach Zugabe von
25 ml 5n-Natriumhydroxidlösung wird das Reaktionsgemisch
etwa 1 h lang bei einer Temperatur von O0C gerührt. Danach
trennen sich die Phasen. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und Salzlake gewaschen, dann getrocknet
und schließlich zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan
umkristallisiert, wobei 7-Ketostigmasterylbenzoat eines Fp. von 171° bis 1720C und eines Kernresonanzspektrums
(CDCl3 - 196 Tetramethylsilan) £ 0,71, 1,25, 5,13, 5,75,
7,5 und 8,03 erhalten wird.
Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Stigmasterylbenzoats
durch die in Spalte A angegebenen /\ -Sterolde
erhält man die in Spalte B genannten entsprechenden 7-Keto-^ -steroidprodukte.
-11-
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27Η680
Bei- Reaktipnsteilnehmer (Spalte A) Reaktionsprpdukt (Spalte B) spiel /y-Steroid 7-Keto-^5-steroid
2 Cholesterylacetat 7-Ketocholesterylacetat
3 1 α, 3ß-Dihydroxy-^ -cholesta- 1a,3ß-Dihydroxy-j/^5-7-kedioldibenzoat
tocholestadioldibenzoat
4 la^ß^-Trihydroxy-^-chole- 1a,3ß,25-Trihydroxy-^5-statrioltriacetat
7-ketocholestatrioltri-
acetat
5 1cc,3ß,25-Trihydroxy-^5-chole- 1a,3ß,25-Trihydroxy-JA^5-statriol-1,3-dibenzoat
7-ketocholestatriol-i,3-
dibenzoat
6 3ß,25-Dihydroxy-J^\ -cholesta- 3ß,25-Dihydroxy-A -7-
dioldiacetat ketocholestadioldiacetat
7 3ß,25-Dihydroxy-^5-cholesta- 3ß,25-Dihydroxy-2\5-7-diol-3-acetat
ketocholestadiol-3-acetat
8 17a-Methylandrosta-5-en-3ß,17ß- 17a-Methylandrosta-5-endioldiacetat
7-on-3ß,17ß-dioldiacetat
9 17e-Methylandrosta-5-en-3ß,17ß- 170-Me^yIaHdPOStB-S-Cndiol-3-acetat
7-on-3ß,17ß-diol-3-acetat
Die Reaktionsteilnehmer der Spalte A sind entweder bekannt
oder lassen sich aus dem Fachmann bekannten Verbindungen in bekannter Art und Weise herstellen.
709844/0690
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:
R3-O
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyloxyrest mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoyloxyrest;
R, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest;
ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und
-II-
709844/0690
INSPECTED
17ß einen Rest der Formeln:
CH3^ CH2 CH2 CH3
t/Π ' LrI2 \,Γ\
CH3
C2H5 CH3 ^CH .CHv .CH3
w Π \*Π ν
CH3
oder
3^ CH2 CH2 ,CH3
C CH3 0
worin Rpc für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest steht, oder einen Hydroxy- oder Acetoxyrest, wobei gilt, daß (t) im Falle, daß R-,ya ein
Wasserstoffatom darstellt, R170 für einen Rest der
Formeln:
CH2 /CH2\ y
mi ^CH
-III-7098U/0690
27H680
CH:
XH
CH
^c
C2H5 CH
CH3
CH3
CH3
CH3 0-R25
oder
worin R25 die angegebene Bedeutung besitzt, steht
und (2) im Falle, daß R17a einen Methylrest darstellt, R1 jQ für einen Hydroxy- oder Acetoxyrest
steht,
durch Oxidieren einer Verbindung der Formel:
R3-C-O
I I
worin R1, R,, R1701 und R1 yß die angegebene Bedeutung
besitzen, in C-7-Stellung mittels eines Oxidationsmit-
-IV-
7098U/0690
27U680
tels und anschließende Extraktion und Reinigung des
Reaktionsprodukte, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel einen Komplex aus Chromtrioxid und
einem substituierten Pyrazol der Formel:
RB
III
worin R. und Rß gleich oder verschieden sein und für Wasserstoffatome oder Methyl- oder Fhenylreste stehen können, verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel 3,5-Dimethylpvrazol/Chromtrioxid verwendet.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Ketostigmasterylbenzoat herstellt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Ketocholesterylacetat herstellt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 α,3ß-Dihydroxy-A -7-ketocholestadioldibenzoat herstellt.
7098U/0690
- * - 27H680
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 oc, 3ß, 25-Trihydroxy-A^-7-ketocholestatrioltriacetat
herstellt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 α,3ß,25-Trihydroxy-/\ -7-ketocholestatriol-1,3-dibenzoat
herstellt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß,25-Dihydroxy-/\ -7-ketocholestadioldiacetat
herstellt.
9. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß,25-Dlhydroxy-A -7-ketocholestadlol·^-
acetat herstellt.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 17a-Methyl-androst-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat
herstellt.
11. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 17a-Methyl-androst-5-en-7-on-3ß,17ß-diol·
>-acetat herstellt. ^,
12. Verfahren zur Herstellung von 7-Ketostigmasterylbenzoat
durch Oxidation von Stigmasterylbenzoat in C-7-Stellung mittels eines Oxidationsmittels und anschließende Extraktion
und Reinigung des Reaktionsprodukts, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel 3»5-Dimethylpyrazol/Chromtrioxid
verwendet.
7098U/0690
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