DE1966921C3

DE1966921C3 - 17 alpha-propadienylsubstituierte 3-Ketosteroide und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1966921C3
Application number: DE19691966921
Authority: DE
Inventors: Eugene E. Liestal Galantay (Schweiz); Habeck, Dietmar A., Grosse Pointe, Mich. (V.StA.)
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-11-25
Filing date: 1969-11-21
Publication date: 1976-12-16

Description

OR,

; H

worin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen orier für Methyl Steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel Il

OH ^R"'

Ri I C^C CH, N

3 s

40

Rio Rm

llll

worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist und Ri obige Bedeutung besitzt, Rio' und Rio" gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, Rio für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und Y~ eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht bzw. durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel in Verbindungen der Formel I, worin Rj für Methyl steht, überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 17a-Propaditnylöstra-4,9 (10)-dien-17/i-ol-3-on dadurch gekennzeichnet, daß man 17t-(3-Dimethylamino-1 -propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5 (10), 9 (i! )-dien-170-ol-methjodid mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt und das so erhaltene 3-Äthylendioxy-17xpropadienylöstra-5 (10), 9 (1 l)-dien-17ß-ol durch Einwirkung einer starken Säure in 17<x-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17/3-ol-3-on überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 17ß- Acetoxy-17«-propadienylöstra-4,9 (10)-dien-3-on dadurch gekennzeichnet, daß min 17/J-Hydroxy-17a-propadienylöstra-4,9 (10)-dien-3-on acetyliert.

Die Erfindung betrifft neue propadienylsubstituierte Steroide der Formel I

OR,
'■ CH-C-CH,

worin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für Methyl steht.

In der US-PS 33 92 166 sind bereits Formelbilder von Derivaten des östrenolons mit einer Propadienylgruppe in 17-Stellung gezeigt. Nach dem dort angegebenem Herstellungsverfahren können diese Verbindungen jedoch nicht erhalten werden. Der Fachmann konnte daher diesem Stand der Technik auch keine Anregung zur Herstellung der neuen propadienylsubstituierten östradienolonderivate entnehmen, die, wie überraschenderweise erkannt wurde, besonders vorteilhafte hormonale Eigenschaften aufweisen.

Erfindungsgemäß kann man zu Verbindungen der Formel 1 gelangen, indem man Verbindungen der Formel 11

R, N	OH \ C	C	C	H,	\	R₁₁,
>■■				R₁,-		R,'.;
H						illi

worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist und Ri obige Bedeutung besitzt, Rio' und Rm" gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, Rio für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und Y eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R₂ für Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4

Kohlenstoffatomen steht, bzw. durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel in Verbindungen der Formel I, worin R2 für Methyl steht, überführt und die geschützte Carbonylgruppe der erhaltenen Reaktionsprodukte in eine ungeschützte Carbonylgruppe überführt.

Da bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I durch die Reaktionsbedingungen bei den in der letzten Stufe verwendeten Ausgangsprodukten unerwünschte Reaktionen eintreten können, ist es daher ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung, die Carbonylgruppe, die durch die Reaktionsbedingungen leicht angegriffen werden kann, durch übliche Schutzgruppen, welche unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen stabil sind, in an sich bekannter Weise zu schützen. Die entsprechend geschützte Gruppe läßt sich dann ohne weiteres wieder in die Ketogruppe der gewünschten Verbindungen der Formel I umwandeln.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann man als komplexes Metallhydrid beispielsweise Lithiumaluminiemhydrid verwenden. Die Umsetzung läßt sich bei Temperaturen zwischen etwa —80 und +80"C durchführen, wobei man als inertes Lösungsmittel beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden kann. Weder Temperatur noch Lösungsmittel 2; lind kritisch. Die nucleofuge Gruppe Y~ kann beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonat-Rest sein. Die Substituenten Rio, Rio' und Rio" sind vorzugsweise jeweils gleich und stellen vorzugsweise jeweils Methyl dar. y

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen erfolgt entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß an Acylierungsmittel. Als Acylierungsmiitel verwendet man zweckmäßigerweise Säuren, Säurehologenide oder Säureanhydride der Formeln ACOOH, ACOHaI und (ACO)₂O, worin A Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai für Brom oder Chlor steht, sowie Enolacylate, vorzugsweise Ester von »Isopropenylalkohol«, beispielsweise Isopropenylacetat, und führt die Acylierung in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, durch. Die Einführung einer Acetylgruppe in Stellung \7ß gelingt jedoch auch durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Calciumhydrid.

Die Methylierung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, erfolgt unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie beispielsweise eines Methylhalogenids, wie Methyljodid. Hierbei werden zunächst die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit einer starken Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak bei Temperaturen zwischen -30bis +3O⁰C, •vobei 1 bis Äquivalente der Base pro Äquivalent ei !sprechender Verbindungen der Formel I verwendet weiden, oder mit Methyllithium in Diäthyläther behandelt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel In entsprechenden Methylierungsmittel, beispielsweise mit einem Methylhalogenid, wie Methyljodid, in einem Überschuß von 1 bis 50 Äquivalent Halogenid pro Äquivalent einer Verbindung der Formel In behandelt.

Die Abspaltung der Schutzgruppen, insbesondere der Tetrahydropyranylgruppe, erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit Säuren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäurehydrat oder 11 N-Salzsäure in Methanol, Äthanol oder Benzol oder Eisessig und Wasser bei Raumtemperatur.

Die Isolierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I kann in bekannter Weise erfolgen.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III

OH

R,

C-C-CH₁-N

r;„

R,

worin R,, Ri₀' und Rio" obige Bedeutung besitzen und worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Verbindungen der Formel IV

R...V

UVi

worin Rio und Y obige Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, bei Temperaturen zwischen —20 und +30⁰C umsetzt, und aus dem Reaktionsprodukt die Schutzgruppe gegebenenfalls abspaltet. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind in diesem Verfahren kritisch.

Verbindungen der Formel IU können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V

R, ij

(V)

worin Ri obige Bedeutung besitzt, und die in Stellung befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Verbindungen der Formel Vl

O ( - ) ■ΙΛ CH = C=---CH,

f>o XC C-CH; -N

R₁'..

R₁V,

(Vl)

(In)

λ X

worin Ri obige Bedeutung besitzt, weiter mit einem worin X für Lithium, Natrium, Kalium, -MgBr. —Mg), Al/3 oder Zn/2 steht, und Rio' und Rio" obige Bedeutung besitzen, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, und aus den erhaltenen Verbindungen die Schutzgruppe gegebenenfalls abspaltet.

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -30 und +100⁰C, vorzugsweise -20 und +50⁰C, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in bekannter Weise in einem neutralen ©der basischen wäßrigen Medium, beispielsweise Wasser oder einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung, vorgenommen werden. Das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel richtet sich nach dem jeweiligen Metallariteil der Verbindungen der Formel VI. Falls X für -MgBr, -MgJ oder Lithium licht, kann man Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden. Falls X Natrium bedeutet, läßt sich als Lösungsmittel flüssiger Ammoniak-Diathyläther, flüssiges Ammoniak-Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dioxan-Pyridin einsetzen. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind kritisch.

Zu den Verbindungen der Formel III kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel VlI

C)H
.¹V-. C-CH

(Viii

C)

«vorin Ri obige Bedeutung besitzt und die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist. •nit Verbindungen der Formel VIII

HO CU, N

R₁V,

Worin Rio' und Rio" obige Bedeutung besitzen, unter Mannich-Reaktionsbedingungen umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt die Schutzgruppen gegebenenfalls tbspaltet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Cu ⁺ -Ionen und kleiner Mengen einer schwachen Säure, beispielsweise Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 10 und 8O⁰C, vorzugsweise 50 und 7O⁰C, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Bestimmte Verbindungen der Formeln V, VII und VIII sind bekannt und können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diejeni· fen Verbindungen der Formel V, VIl und VIII, welche flicht spezifisch in der Literatur beschrieben sind, lassen lieh nach analogen Verfahren herstellen.

Die Verbindungen der Formeln IV und VI sind gekannt und können nach in der Literatur beschriebe-Hen Verfahren hergestellt werden.

Die abspaltbare Gruppe Y kann entweder ionisch !Verbindungen der Formel II) oder kovalent (Verbindungen der Formel IV) gebunden sein.

Verfahren zum Schutz der Carbonylgruppe sind aus der Literatur bekannt (vgl. beispielsweise »The Protection of Carbonyl and Hydroxyl Groups« von John F. W. K e a η a in »Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists«, Carl Djcrarssi, Holden-Day Inc., San Francisco [1963], Kapitel 1).

Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie besitzen insbesondere eine progestationalc Wirkung Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I in der Frauenheilkunde. insbesondere zur Behandlung von MenstruaiionsMörungen, verwendet werden.

Die täglich zu verabreichende Dosis liegt /wischen s etwa 0,01 und 10 mg.

Eine pharmazeutische Zubereitung - z. B. eine Kapsel — mit den erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff kann folgendermaßen formuliert sein. 2,5 Gewichtsteile 17«-Propadienylöstra-4,9 (lO)-dien-17/iol-3-on, 2 Gewichtsteiie Tragacanth, 87 Gewichtsteiie Lactose, 5 Gewichtsteile Maisstärke, 3 Gewichtsteile Talk, 0.5 Gewichtsteile Magnesiumsteara;.

Eine bevorzugte Verbindung ist das 17<x-Propadienylöstra-4,9(lO)-dien-170-ol-3-on.

Die in den folgenden Beispielen angegebenen NMR-Spektren wurden bei 60 Megahertz gemessen in CDCh-Lösung, unter Verwendung von Tetramethylsilan als Standard.

Beisp i e I 1

17a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17/3-ol-3-on

a) 17<x-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5 (10), 9 (11 )-dien-17/i-ol

Ein aus 1,50 g Magnesium, 4,68 g Äthylbromid und 70 ml Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Gemisch wird tropfenweise mit 5.3 g Dimethylaminopropin. gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Nach

yo Aufhören der Äthan-Entwicklung fügt man eine Lösung von 1,9 g 3-Älhylendioxyöstra-5 (10), 9 (1 l)-dicn-l7-on in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu. wobei die Temperatur während der Zugabe auf 0 bis 5^CC gehalten IV1111 wird, und man dann 4 Stunden bei 20 bis 25° reagieren

läßt. Nach Zugabe von 100 ml wäßriger 2 N-Natriumhydroxid-Lösung wird das Gemisch bei Temperaturen von nicht über 30°C auf ein Gesamtvolumen von 100 nil im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther (5 · 25 ml) extrahiert, wobei man zur Erleichterung der Phasentrennung zentrifugiert. Durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösungen und Absaugen eines vorhandenen Überschusses an Dimethylaminopropin erhält man die Titelverbindung.

5. 17«-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5(10),9(11)-dien-17p-ol-methjodid

2,1 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes werden in 30 ml Aceton gelöst. Nach Zugabc von 3,5 g Methyljodid hält man das Gemisch 18 Stunden auf 8 C. Die Titelverbindung kristallisiert aus, wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen.

c)3-Äthylendioxy-17a-propadienyIöstra-5(10), 9(11)-dienl7j3-ol

Zu einer Suspension von 2,6 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei — 75°C 9,3 ml einer 0,525molaren Lithiutnaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10°C gebracht und bis zum Erhalt einer klaren Lösung (etwa 90 Min.) gerührt, und dann noch 12 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. F.s werden 100 ml wäßrige 2 N-Natriumhydroxid-Lösung, welche 50 ml Di-tert.-butylcresol enthält, zugesetzt, worauf man das Gemisch im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 100 ml einengt. Nach Extraktion mit 5 · 20 ml Äther, Phasentrennung mittels einer

Zentrifuge, Trocknen der Ätherlösungen über Kalium- Versuchsbericht carbonat und Eindampfen erhält man das 3-Äthylendioxy-17a-propadienylöstra-5 (10), 9 (11 )-dien-l 7j3-ol.

d) 17a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17j?-ol-3-on

Das im Abschnitt c) erhaltene 3-Äthylendioxy-17«-propadienylöstra-5 (10), 9 (11)-dien-17j9-ol wird in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 1,5 ml 11 N-wäßriger Salzsäure gelöst und 30 Minuten auf 30⁰C gehalten. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert (5 ■ 15 ml). Nach Eindampfen der getrockneten Methylenchloridlösungen und anschließender Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man reines 17a-Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17j3-ol-3-on vom Smp. U Ibis 113⁰C.

UV-Spektrum in Äthanol von /i_max = 302,5 ΐημ, ε = 14,100 NMR-Spektrum mit Singletts bei 5,7 ppm und -1,08 ppm I R-Spektrum von 3590 und 1950 cm -'.

Beispiel 2
170-Acetoxy-17Ä-propadienylöstra-4,9-dien-3-on

Ein Gemisch, bestehend aus 0,05 g Calciumhydrid und 5 ml Essigsäureanhydrid, wird während 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Danach werden 0,5 g 17«-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17/3-ol-3-on zugesetzt und während weiterer 3 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches wird dieses auf Eis geschüttet. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Gemisch abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt (Chloroform/Methanol :98/2). Das erhaltene l70-Acetoxy-17<x-propadienylöstra-4,9(10)-dien-3-on besitzt ein [<x]d von - 233,4° C (C = 1 in Chloroform).

Bestimmung der progestationalen Wirkung von Verbindungen der Erfindung im Vergleich zum bekannten NORETHYNODREL:

Verbindung	MED-Proge-	MED-Proge-
	stationale Wir	stationale
	kung bei Ver	Wirkung bei
	abreichung der	Verabrei
	Verb, in mg	chung der
	(p.o.)	Verb, in mg
		(s.C.)
17«-Propadienyl-östra-	0,005	0,005
4,9(lO)-dien-170-ol-3-on
(Beispiel 1)
17/?-Acetoxy-17a-propa-	0,025	0,01
dienyl-östra-4,9(10)-dien-
3-on
(Beispiel 2)
NORETHYNODREL	>0,5	0,5
(Vergleichsverbindung)

MED = minimum effective dose.

Die Bestimmungen der progestationalen Wirkung der Verbindungen erfolgt unter Verwendung des bekannten Clauberg-Test, wobei unreifen mit östrogen behandelten weiblichen Kaninchen während 5 Tagen die zu untersuchende Verbindung verabreicht wird. Am Tag nach der letzten Verabreichung wird in Uterussegmenten der Tiere der Grad der Wucherung des Epitheliums das die Gebärmutter auskleidet, histologisch festgestellt Die Abschätzung der Wirkungsstärke erfolgt durct Vergleich mit Standardverbindungen (z. B. Progeste ron), das ungefähr die gleichen Wucherungen de: Epithels erzeugt (s. auch »Endocrinology 63, 465 um 466,1958).

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte Steroide der Formel I

OR,

CH = C = CH,

Hl

15

worin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für Methyl steht.
2.17«-Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17ß-ol-3-on.

3. 17/J-Acetoxy-17(x-propadienylöstra-4,9 (10)-dien-3-on.

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel 1.

5. Verfahren zur Herstellung substituierter Steroide der Formel I