DE2705677A1

DE2705677A1 - 2,4-dichlorphenyl-imidazolyl-aethanone(ole), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2705677A1
Application number: DE19772705677
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof Dr Buechel; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1978-08-17
Also published as: FI780431A; ATA94378A; IL54001A0; GB1554841A; NL177214B; FI66851C; CH634058A5; IT1093702B; NO780315L; JPS53101375A; FR2380263A1; NO147448C; ES466867A1; IL54001A; IT7820129A0; AU3324378A; NO147448B; CA1097356A; AU516580B2; NL7801579A

Description

2,4-Dichlorphenyl-imidazolyl-äthanone(ole), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2,4-Dichlorphenylimidazolyl-äthanone(ole), ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika. *

Es ist bereits bekannt geworden, daß Phenoxy-imidazolyl-Derivate gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche Deutsche Offenlegungsschriften 2 105 490 [Le A 13 458] und 2 333 355 Q^ _{A 15} 3.45] )_f jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten und in-vivo gegen Candida, nicht immer ganz befriedigend.

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Es wurde gefunden, daß die neuen 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyläthanone(ole) der allgemeinen Formel

- O - CH - A -(()>- Cl (I) ^Xn

in welcher

A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,

X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und

η für ganze Zahlen von 0 bis 3 steht,

und deren physiologisch verträgliche Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Diejenigen Verbindungen der Formel (i), in welchen A für die CH(OH)-Gruppe steht, besitzen zwei asymetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in den beiden geometrischen Isomeren (erythro- und threo-Form) vorliegen, die in unterschiedlichen , Mengenverhältnissen anfallen können. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomere vor. Sämtliche Isomeren werden erfindungsgemäß beansprucht.

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Weiterhin wurde gefunden, daß man die 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyläthanone(ole) der Formel (I) erhält, wenn man l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der Formel

- Cl (II)

in welcher

X und η die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebindemittels umsetzt, und gegebenenfalls die dabei erhaltenen Imidazolyl-äthanone in an sich bekannter Weise mit komplexen Borhydriden, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, reduziert.

Weiterhin können die erfindungsgemäß erhältlichen 2,4-Dichlor-r phenyl-imidazolyl-äthanone(ole) durch Umsetzen mit Säuren in die Salze überführt werden.

Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Phenoxy-imidazolyl-Derivate, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegendste Verbindungen sind. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

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Verwendet man l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Cl. _N

>-O-CH-CO-^3-Cl +1 NH-Br L=/

-Cl

Verwendet man l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-imidazol - 1 -yl)-äthan-2-on und Natriumborhydrid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

CI_n HO 9

^3 ^^C

^NaBH*

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel steht X vorzugsweise für die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiertes Phenyl. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von O bis 2.

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Als Ausgangsstoffe der Formel (II) seien beispielsweise genannt:

l-Brom-l-phenoxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl>-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-fluorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-jodphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2,4-dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2,6-dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2,5-dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(3-fluorphenoxy)-2-(2,4-d ichiorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(3-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Erom-l-(3-bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-äthylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(3-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2-isopropylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-chlor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on

1-Brom-l-(4-brom-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on

1-Brom-l-(4-fluor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on

1-Brom-l-(4-jod-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on

1-Brom-l-(2,3-dimethylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-biphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-4·-chlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on

1-Brom-l-(4-2',4«-dichlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on

1-Brom-l-(4-2,4'-dichlorphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on

1-Brom-l-(4-4'-brombiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on

1-Brom-l-(4-2-chlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on
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Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der Formel (II) sind noch nicht bekannt, können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden , indem man bekannte Phenole der Formel

- OH (III)

in welcher

X und η die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einem Bromacetophenon der Formel

Br - CH₂ - CO - (( I)-Cl (IV)

umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Brom ausgetauscht.

Als Salze für die Verbindungen der Formel (i) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff säure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.

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Für die erfindungsgemäße Umsetzung kommen als Verdünnungsmittel vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Ketone, wie Diäthylketon,insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Propionitril, insbesondere Acetonitril; Alkohole, wie Aethanol oder Isopropanol; Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und 1,3-Dichlorbenzol, Benzol; Formamide, wie insbesondere Dimethylformamid,; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Man kann alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkalicarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder wie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkylamine oder Aralkylamine, beispielsweise Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylcyclohexylamin, Dicyclohexylmethylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, weiterhinPyridin und Diazabicyclooctan. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Ueberschuß an Imidazol.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa ο bis etwa 15O°C, vorzugsweise bei 60 bis 120⁰C, bei Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Aceton oder Methyläthylketon.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäBen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (II) vorzugsweise 1 bis 2 Mol Azol und 1 bis 2 Mol Säurebinder ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit einem organischen Solvens aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Destillation bzw. Umkristallisation gereinigt.

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Für die erfindungsgemäße Reduktion kommen als Verdünnungsmittel für die erfindungsgemäße Umsetzung polare organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Aethanol, Butanol, Isopropanol, und Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird im allgemeinen bei O bis 3O°C, vorzugsweise bei 0 bis 20⁰C durchgeführt. Hierzu setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) etwa 1 Mol eines Borhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird der Rückstand z.B. in verdünnter Salzsäure aufgenommen, anschließend alkalisch gestellt und mit einem organischen Lösungsmittel ex-· trahiert, oder nur mit Wasser versetzt und mit einem organischen Solvents ausgeschüttelt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise.

Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende genannt:

1-(2-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl) äthan-2-on bzw.-öl

1-(2-Isopropylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-( imidazol-1-yl) -äthan-2-on bzw. -öl

1-(2-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-( imidazol-1-yl)-äthan-2-on bzw. -öl

1-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(imidazol - 1 -yl)-äthan-2-on bzw. -öl

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen antimikrobiell, insbesondere starke antimykotische Wirkung auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikiosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.

Ais Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.

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J NACHGER

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische tungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorp-

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LlICHT j

tionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, ζ. b. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Ir.testinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffen auch in p.ikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-AIkOhOl mit C. g-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol,

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gHGER_£)CHT~]

Athylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sov/ie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperintoneal und/oder rectal, vor zugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe'in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zu Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einirren Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

Versuchsbeschreibung:

Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 χ 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabouraud's milieu d'epreuve

b) für Hefen:
Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.

Die Bebrutungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

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ORIGINAL INSPECTED

tr·

Tabelle A: Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

Wirkstoff

OO

MHK - WERTE in γ/ml Nährmedium bei

Tricho- Candida Penicil- Asper- Mikro- Torulopsis

phyton albicans lium gillus sporon glabrata

mentagr. commune species felineum

0,N-

-0-CH-CO-C(CH₃ )

•3 '3 100

100

40

100

co O CO OD üb ca ■*JQ

.N (bekannt)

C₆H₅

-0-CH-CO-C(CH₃ )₃

I Cl.

(bekannt)

100 > 100

>100

Cl-,

OH -CH-CH-C(CH₃ )₃

/N\

(bekannt)

OH (CH₃ )₃ C-^-O-CH-CH-C(CH₃ )₃

(bekannt)

64

CD cn co

Tabelle A; Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit (Fortsetzung)

Wirkstoff MHK - WERTE in γ/ml Nährmedium bei

Tricho- Candida Penicil- Asper- Mikro- Torulopsis

phyton albicans lium gillus sporon glabrata

mentagr. commune species felineum

Cl-

ei

Cl

-0-CH-CO-

x HCl

(bekannt) 100

100

OH -O-CH-C-

HCl

N (bekannt) 100

40

(Verbindungen aus Bsp.Nr)

3 12

13

32	32	32	4	4	4
4	32	-	32	32	1
32	8		32	8
8	8	32	8
32	32	32	8

Beispiel B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose

Versuchsbeschreibung

Mäuse vom Typ SPF-CF₁ wurden intravenös mit 1-2 χ 10 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behar.delt.

Unbehandelte Tiere starken 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Eie Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa S %.

Zeichenerklärung;

+++++ = sehr gute Wirkung = 90 % überlebende am 6. Tag p.i,

++++ = gute Wirkung = 80 % überlebende am 6. Tag p.i,

+++ = Wirkung = 60 % überlebende am 6. Tag p.i.

++ = schwache Wirkung = 40 % überlebende am 6. Tag p.i.

+ = Spur Wirkung
k.W. = keine Wirkung

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Tabelle Bt Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral)

bei Näuse-Candidose

Wirkstoff

Wirkung

-0-CH-CO-C(CH₃)₃

(bekannt)

k.W.

OH -CH-CH-C(CH₅ )₃

k.W.

(Verbindungen aus Bsp.Nr.)

1 2 12

Le A 17 830

- 18 -

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Hersteilungsbeispiele

Beispiel 1

- Cl

Zu 65 (l Mol) Imidazol in 650 ml Acetonitril werden in der Siedehitze 103 g (0,26 Mol) l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on getropft. Man erhitzt 40 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen und viermal mit 250 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ml Aceton aufgenommen und mit 47 g (0,26 Mol) 1,5-Naphthalindisulfonsäure in 100 ml Aceton versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und mit 100 ml Aceton ausgekocht. Der Rückstand wird mit 200 ml Natriumhydrogencarbonatiösung und 500 ml Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Aether aufgenommen und mit trockenem Chlorwasserstoff im Ueberschuß versetzt. Nach Abdestillieren des Aethers im Vakuum wird der ölige Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 31,6 g (29 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-imidazol-l-yl-äthan-2-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 146 - 148 ⁰C.

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Beispiel 2

fa

Cl-<( )>- O - CH - CH - (( )> - Cl

ι .. OH

-N

45,5 g (0,108 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-imidazol-l-yl-äthan-2-on-hydrochlorid (Beispiel 1) werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 4,32 g (0,108 Mol) Natriumhydroxid versetzt. Bei 0 bis 5⁰C gibt man potionsweise 4,5g (0,12 Mol) Natriumborhydrid zu und läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden bei 0⁰C 60ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und erneut 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 800ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt und mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether umkristallisiert. Man erhält 30 g (72,5 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-imidazol-l-yläthan-2-ol als Isomerengemisch vom Schmelzpunkt 108 - 110⁰C.

Analog den oben genannten Beispielen werden die nachfolgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten.

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Tabelle 1

Bsp.
Nr.

- Cl

^Xn

Schmelzpunkt (⁰C)

2,4-Cl₂

4-4-F

2,6-Cl₂

3-Cl

4-CH₃

4-Cl,2-CH₃

2,4-Cl₂

3-Cl

CC CO CO CO CO CO CO CO CO CH(OH)

CH(OH) CH(OH) CH(OH) 205-215

145-148

160-162

160

162-168

180

168-171

110

177-178

208-218

158-170
156-159
165-167

(x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl)

(Isomerengem.) (x HCl)

ζIsomerengem.) (x HCl)

(Isomerengem.) (x HCl)

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Claims

Patentansprüche

/I./ 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyl-äthanone(ole) der allge-

meinen Formel

Cl

o- cn -A-^JV- α ₍₁₎

II.

in welcher

A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,

X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und

η für ganze Zahlen von O bis 3 steht, und deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyläthanone(öle)η der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-phenoxy-äthan-2-one der Formel

Cl

- 0 - CH - CO -u7^ - °1 (ID Br

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ORIGINAL INSPECTED

in welcher

X und η die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebindemittels umsetzt, gegebenenfalls die dabei erhaltenen Imidazolyl-äthanone in an sich bekannter Weise mit komplexen Borhydriden, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels reduziert.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyl-äthanon(ol) gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von antimykotisehen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyläthanone(öle) gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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