CH634058A5

CH634058A5 - 2,4-Dichlorophenylimidazolyl ethanones or ethanols, a process for their preparation and drugs containing them

Info

Publication number: CH634058A5
Application number: CH117278A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Kraemer; Karl Heinz Buechel; Manfred Plempel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1978-02-02
Publication date: 1983-01-14
Also published as: JPS53101375A; CA1097356A; ATA94378A; NL177214C; IL54001A0; SE7801526L; FR2380263A1; FI66851C; NL177214B; DK61378A; DE2705677A1; NO147448C; AU516580B2; ES466867A1; NO147448B; IT7820129A0; IL54001A; GB1554841A; IT1093702B; FI780431A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutisch wirksame 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyläthanone bzw. -ätha-nole, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, insbesondere Antimykotika, welche die neuen Verbindungen enthalten.

Es ist bereits bekannt geworden, dass Phenoxyimidazolyl-Derivate gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche Deutsche Offenlegungsschriften 2 105 490 und 2 333 355). Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophy-ten und in-vivo gegen Candida nicht mehr ganz befriedigend.

X.

Cl \

- 0 - CH - A

n

10

6.

- Cl

(i)

in welcher

A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung 15 steht,

X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für Null oder ganze Zahlen von 1 bis 3 steht, und deren physiologisch verträgliche Salze starke antimyko-20 tische Eigenschaften aufweisen.

Diejenigen Verbindungen der Formel (I), in welchen A für die CH(OH)-Gruppe steht, besitzen, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in den beiden geometrischen Isomeren (erythro- und threo-Form) vorliegen, die 25 in unterschiedlichen Mengenverhältnissen anfallen können. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomere vor. Sämtliche Isomeren werden erfindungsgemäss beansprucht.

Weiterhin wurde gefunden, dass man die 2,4-Dichlor-phenyl-imidazolyläthanone der Formel (I) erhält, wenn man 30 l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der Formel

Cl

35

- O - CH - CO I

Br

- Cl

(II)

in welcher

40 X und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebindemittels umsetzt. Zur Herstellung der entsprechenden Äthanole (I) werden die dabei erhaltenen Imidazolyl-äthanone mit komplexen Borhydriden, gegebenenfalls in Ge-45 genwart einer Verdünnungsmittels, reduziert.

Weiterhin können die erfindungsgemässen 2,4-Dichlor-phenyl-imidazolyläthanone bzw. -äthanole durch Umsetzen mit Säuren in die Salze überführt werden.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemässen Wirlc-50 stoffe eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technilc bekannten Phenoxy-imidazolyl-Derivate, welche chemisch und wir-kungsmässig naheliegendste Verbindungen sind. Die erfindungsgemässen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der 55 Pharmazie dar.

Verwendet man l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlor-phenyl)-äthan-2-on und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

3

634058

cica

-O-CH-CO-i

Br

-Cl

=/

NH

Base -HBr

->

Cl-

Cl.

-O-CH-CO-N

-Cl

Verwendet man l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)--1-imidazol-l-yl)-äthan-2-on und Natriumborhydrid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

20

Cl-

Cl j)-0-CH-C0-<Q>-Cl

Ö

NaBIL

-> Cl-

H?

-0-CH-CH-

Û

-Cl

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-2-(2,4--dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel steht X für die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiertes Phenyl. Der Index n steht vorzugsweise für ganze Zahlen von 0,1 oder 2.

Als Ausgangsstoffe der Formel (II) seien beispielsweise genannt:

l-Brom-l-phenoxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(4-fluorphenoxy)-2-(2,4-dichIorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(4-bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(4-jodphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(2,4-dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan--2-on l-Brom-l-(2,6-dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan--2-on l-Brom-l-(2,5-dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan--2-on l-Brom-l-(3-fluorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1 -Brom-1 -(3 -chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(3-bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(2-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(4-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan--2-on l-Brom-l-(4-äthylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(3-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan--2-on l-Brom-l-(2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichIorphenyl)-äthan--2-on

1 -Brom-1 -(2-isopropylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan--2-on

1 -Brom- l-(4-chlor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)--äthan-2-on l-Brom-l-(4-brom-2-methyIphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)--äthan-2-on

30

l-Brom-l-(4-fluor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)--äthan-2-on l-Brom-l-(4-jod-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)--äthan-2-on

35 l-Brom-l-(2,3-dimethylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan--2-on l-Brom-l-(4-biphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on l-Brom-l-(4-4'-chlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)--äthan-2-on

40 l-Brom-l-(4-2',4'-dichlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphe-nyI)-äthan-2-on l-Brom-l-(4-2,4'-dichlorphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)--äthan-2-on l-Brom-l-(4-4'-brombiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-45 -äthan-2-on l-Brom-l-(4-2-chlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)--äthan-2-on.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-2-(2,4-50 -dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der Formel (II) sind noch nicht bekannt, können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man bekannte Phenole der Formel

55

X.

- 0H

(III)

n

X und n die oben angegebene Bedeutung haben, 60 mit einem Bromacetophenon der Formel

Cl \

65

Br - CH2 - CO -

-Cl

(IV)

umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschliessend in üblicher Weise gegen Brom ausgetauscht.

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Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch veträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure; sodann die Phosphor-säure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.

Für die erfindungsgemässe Umsetzung kommen als Verdünnungsmittel vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Ketone, wie Diäthyl-keton, insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Propionitril, insbesondere Acetonitril; Alkohole, wie Äthanol oder Isopropanol; Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und 1,3-Dichlorbenzol, Benzol; Formamide, wie insbesondere Di-methylformamid; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Man kann alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkali-carbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder wie niedere tertiäre Al-kylamine, Cycloalkylamine oder Aralkylamine, beispielsweise Triäthylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Dicyclohexyl-methylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, weiterhin Pyridin und Diazabicyclooctan. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuss an Imidazol.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 bis etwa 150°C, vorzugsweise bei 60 bis 120°C, bei Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Aceton oder Methyläthylketon.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (II) vorzugsweise 1 bis 2 Mol Azol und 1 bis 2 Mol Säurebinder ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit einem organischen Solvens aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Destillation bzw. Umkristallisation gereinigt.

Für die erfindungsgemässe Reduktion kommen als Verdünnungsmittel für die erfindungsgemässe Umsetzung polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Isopropanol, und Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 0 bis 30°C, vorzugsweise bei 0 bis 20°C durchgeführt. Hierzu setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) etwa 1 Mol eines Borhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird der Rückstand z.B. in verdünnter Salzsäure aufgenommen, anschliessend alkalisch gestellt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, oder nur mit Wasser versetzt und mît einem organischen Solvens ausgeschüttelt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise.

Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemässen Wirkstoffe seien ausser den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle I folgende genannt: l-(2-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)- l-(imidazol- 1-yl)-

-äthan-2-on bzw. -ol l-(2-Isopropylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyI)-l-(imidazol-l-

-yl)-äthan-2-on bzw. -ol l-(2-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(imidazoI-l-yI)-

-äthan-2-on bzw. -ol l-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(imid-azol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Der-matophyten und Sprosspilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Ar-ten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophy-ton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Pénicillium-Arten, wie Pénicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikro-sporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen bestehen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2, 3 oder 4 Einzeldosen oder Y2, M oder YA einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Na-triumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmono-stearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglylcole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes,

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure)

oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethyl-formamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Gly-cerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen könen neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy-droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugs634058

weise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrere Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fälen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im folgenden wird die antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen anhand von Versuchen erläutert.

Versuch A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

V ersuchsbeschreibung :

Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 X 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze:

Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen:

Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.

Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungs-dauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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6

TABELLE A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

Wirkstoff MHK - WERTE in Y/ml Nährmedium bei

Tricho- Candida Penicil- Asper- Mikro- Torulopsis phyton albicans ïium gillus .feporon glabrata mentagr. commune species felineum

02N-^-0-CH-C0-C(CH3

' 1 100 100 40 100 —

û

(bekannt)

CA

-0-CH-C0-C (CH3 )3

40 40 100 >100 >100

Cö

(bekannt)

OH

Cl- « -CH-CH-C ( CH, )

' ' 8 64 ,>64

n

(bekannt)

OH »

(CH3 )3C-Q)-0-CH-CH-C(CH3 )3 32 >64 ,>64 >64

Ò

(bekannt)

Cl

/

' " 100 40 100 —

Cl-^h0-CH-C0-^ x HCl

Ò

Cl" --N

N

(bekannt)

C1\ . OH

-O-CH-ChT )> x HCl

I I \^/ 4 — 100 40 40 —

OH

(fNi

I N

■N

(bekannt)

(Verbindungen aus Bsp. Nr.)

1 <1 32 32 32 4 4

2 <1 4 32 — 32 1

3 <1 32 8 4 32 8

12 <1 8 8 32 32 8

13 <1 32 32 — 32 8

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Versuch B

Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose

V ersuchsbeschreibung:

Mäuse vom Typ SPP-CFi wurden intravenös mit 1-2 X 106 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5%.

Zeichenerklärung:

+ + + + + = sehr gute Wirkung

= >90% Überlebende am 6.Tag p.i.

+ + + + = gute Wirkung

= >80% Überlebende am 6.Tag p.i.

+ + + = Wirkung

= >60% Überlebende am 6.Tag p.i.

+ + = schwache Wirkung

= >40% Überlebende am 6.Tag p.i.

+ = Spur Wirkung k.W. = keine Wirkung

TABELLE B

Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose

Wirkstoff

Wirkung

(bekannt)

-0-CH-C0-C(CH3)3

Ó

OH

-CH-CH-C(CH3 )3 /N

k.W.

il k.W.

(Verbindungen aus Bsp. Nr.)

1

2 12

+ + + + + + + + + + +

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

Cl s.

Cl-

- 0 -

10

CH - CO -

'S

IN

- Cl x HCl

15 Zu 65 (1 Mol) Imidazol in 650 ml Acetonitril werden in der Siedehitze 103 g (0,26 Mol) l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)--2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on getropft. Man erhitzt 40 Stunden unter Rückfluss. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Methylen-20 chlorid aufgenommen und viermal mit 250 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ml Aceton aufgenommen und mit 47 g (0,26 Mol) 1,5-Naphthalindisul-25 fonsäure in 100 ml Aceton versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und mit 100 ml Aceton ausgekocht. Der Rückstand wird mit 200 ml Natriumhydrogencarbonat-lösung und 500 ml Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen und 30 durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgenommen und mit trockenem Chlorwasserstoff im Überschuss versetzt. Nach Abdestillieren des Äthers im Vakuum wird der ölige Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 31,6 g (29% 35 der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l--imidazol-l-yl-äthan-2-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 146-148°C.

Beispiel 2

40

45

50

Cl \

Cl-

- 0 - CH - CH I I N. 0H

n

N

- Cl

O

ü TJ

45,5 g (0,108 Mol) l-(4-ChIorphenoxy)-2-(2,4-dichlor-phenyl)-l-imidazoI-l-yl-äthan-2-on-hydrochlorid (Beispiel 1) werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 4,32 g (0,108 Mol) Natriumhydroxid versetzt. Bei 0 bis 5°C gibt man portions-55 weise 4,5 g (0,12 Mol) Natriumborhydrid zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschliessend werden bei 0°C 60 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und erneut 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 800 ml gesättigte Natriumhydrogen-60 carbonatlösung eingerührt und mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 30 g (72,5% der Theorie) l-(4-Chlorphen-65 oxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-imidazol-l-yl-äthan-2-ol als Isomerengemisch vom Schmelzpunkt 108-110°C.

Analog den oben genannten Beispielen werden die nachfolgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten.

634058

TABELLE 1

Cl

\

[T-

- 0 - CH - A -<( !> - Cl

Fn s

10

15

20

Beispiel Xn A Schmelzpunkt (°C)

Nr.

3 2,4-Cl2 CO 205-215 (xHCl)

4 4-0-C1 CO 145-148 (x HCl)

5 4-<n> CO 160-162 (x HCl)

6

4-F

CO

160 (x HCl)

25

7

—

CO

162-168 (x HCl)

8

2,6-Cl2

CO

180 (x HCl)

9

3-C1

CO

168-171 (x HCl)

30

10

4-CH3

CO

110 (x HCl)

11

4-C1, 2-CH3

CO

177-178 (x HCl)

12

2,4-Cl2

CH(OH)

208-218

(Isomerengem.) (x HCl)

35

13 CH(OH) 158-170

\—' (Isomerengem.) (x HCl)

14 — CH(OH) 156-159 40

(Isomerengem.) (x HCl)

15 3-C1 CH(OH) 165-167

(Isomerengem.) (x HCl)

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame 2,4-Dichlorphenylimidazolyl-äthanone bzw. -äthanole der allgemeinen Formel

Cl \

- 0 - CH - A -

- Cl in welcher

A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,

X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, und deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dichlorphenyl-imid-azolyläthanonen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A für eine Ketogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der Formel

Cl \

- 0 - CH - CO I

Br

- Cl in welcher

X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebindemittels umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dichlorphenyl-imid-azolyläthanolen der Formel I nach Anspruch 1, worin A für eine Gruppe CHOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren gemäss Anspruch 2 ausführt und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin A eine Ketogruppe bedeutet, mit einem komplexen Borhydrid reduziert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart eines Verdünnungsmittels ausführt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyläthanon bzw. -äthanol der Formel I gemäss Anspruch 1.

Es wurde gefunden, dass die neuen therapeutisch wirksamen 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyläthanone bzw. -äthanole der allgemeinen Formel

(I)

(II)