DE2614669C2 - Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
mit einem Schmelzpunkt von 190 ± 1°C und folgendem Röntgenbeugungsspektrum in einer nickelgefiiterten
Strahlung einer Röntgenröhre mit Kupferanode (Cu : Ni) bei einer Wellenlänge von A = 1,5405 Ä in
pulverförmiger]! Zustand, wobei diüt die Interplanarabstände in Ä steht und mit l/h die relativen Intensitäten
bezeichnet sind:
17,80 030
11,76 030
939 0,10
7,49 0,70
7,18 020
6,20 0,15
5^2 0,40
5,00 0,40
4.74 0^0 434 0,80
420 0,50
358 0,10
3,72 1,00
3,51 0,05
332 0,02
3,06 0,10
231 0,15
2,83 0,15
2.75 0,10 2,56 0,05 236 0,10
2,17 ' 0,10
2,11 0,10
2. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch unbedenklichen nichtsolvatisierten wasserfreien gamma-kristallinen
Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-Jl-methyl-lH-tetrazol-5-yIthiomethyl-3-cephem-4-natriumcarboxylat
gemäß Anspruih 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(
1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- natrium-carboxylat
oder zu diesem umsetzbare Vorprodukte mit einem Gemisch aus einem polaren organischen Lösungsmittel
oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel und einem damit mischbaren Antilösunsmittel unter im
wesentlichen wasserfreien Bedingungen zur genannten gamma-Form kristallisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares organisches Lösungsmittel
Methanol und als damit mischbares Antilösungsmittel Isopropanol verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamidoJ-S-ii-methyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carbonsäure
in Gegenwart von 2-Athylnatriumhexanoat mit einem Gemisch aus Aceton und Isopropanol umwandelt.
Die US-PS 36 41 021 beschreibt das Antibioticum 7-D-Mandelamidu-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
das als Cefamandol bekannt ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon, beispielsweise das Natriumsalz. Dieses Antibioticum ist ein äußerst wirksames Mittel zur Bekämpfung
des Wachstums grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, und es läßt sich zur Behandlung von durch
grampositive und gramnegative Krankheitserreger hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen verwenden. Das
Antibioticum läßt sich sowohl als freie Säure als auch als Natriumsalz nur schwierig in stabiler, trockener und zur
Herstellung pharmazeutischer Formulierungen geeigneter Form erhalten. Der O-Formylester des Natriumsalzes
dieses Antibioticums, der im folgenden als O-Formylcefamandolnatrium bezeichnet wird, fällt jedoch in für
Formulierungen geeigneter kristalliner Form an. Dieses Derivat, nämlich das 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenyIacetamfdo)-3-(l-methyl-l
H-tetrazoI-S-ylthiomethylJ-S-cephem-^natriumcarboxylat, wird in obiger US-PS
36 41 021 als Zwischenprodukt zur Herstellung von Cefamandol bezeichnet Der O-Formylester hemmt in
vitro-Versuchen zufolge das Wachstum grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen in Konzentrationen,
die sich mit denjenigen des Cefamandol vergleichen lassen. In vivo-Untersuchungen an O-Formylcefamandol
zeigen jedoch, daß der Ester ziemlich stark unter Bildung des Antibioticums Cefamandol hydrolysiert wird.
Der O-Formylester stellt daher eine zur Herstellung therapeutischer Formylierungen geeignete kristalline Form
dar.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue kristalline Form von 7-(D-alpha-FormyIoxy-aIpha-phenyIacetamido^S-il-methyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem-^-natriumcarboxylaL
Diese ist stabil und nichtsolvatisiert
7-(D-aIpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(l-methyI-lH-tetrazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-natriumcarboxylat,
das im folgenden als O-Formylcefamandolnatrium bezeichnet wird, hat die Formel 1
f Λ—CH-C—N
N-N ω
Y !
COGNa CH3
Das Natriumsalz des Antibioticums wurde bereits früher in zwei identifizierbaren kristallinen Formen hergestellt.
Die erste dieser Formen, nämlich die alpha-Form, schmilzt bei etwa 184 bis 185°C und stellt eine
solvatisierte (Aceton) kristalline Form dar. Die zweite kristalline Form, nämlich die ^-Form, schmilzt bei etwa
165°C und ist eine hydratisierte Form. Diese kristallinen Formen lassen sich jedoch hauptsächlich rfeshalb nicht
in pharmazeutischen Formulierungen verwenden, da sie beide eine verhältnismäßig hohe Affinität zu atmosphärischer
Feuchtigkeit aufweisen, was zu einer Instabilität im festen Zustand führt Neben dieser Feuchtigkeits-affinität
ist die alpha-Form mit Aceton solvatisiert Aceton stellt jedoch eine bei jeder parenteralen pharmazeutischen
Zubereitung unerwünschte Verunreinigung dar. Versuche zur Entfernung des Acetons unter Beibehaltung
der Kristallinität sind erfolglos verlaufen.
Die erfindungsgemäße neue Form von O-Formylcefamandolnatrium_wird als gamma-Form bezeichnet. Diese
gamma-Form erhält man in Form eines farblosen weißen Feststoffes, der unter dem Polarisationsmikroskop als
kleine doppelbrechende Nadeln erscheint Die kristalline wasserfreie gamma-Form der Verbindung der Formel
I hat einen Schmelzpunkt von 190 ± 1°C und in Pulverform unter einer nickelgefilterten Strahlung eher
Röntgenröhre mit Kupferanode (Cu : Ni) bei einer Wellenlänge von A = 1,5405 Ä folgendes Röntgenbeugungsspektrum,
wobei diür die lnterplanarabstände in Ä steht und die Angabe 1/Ix die relativen Intensitäten bedeutet:
d I/I,
17,80 030
11,76 030
939 0,10
7,49 0,70
7-18 0,20
6,20 0,15
5,52 0,40
5,00 0,40
4.74 020
4,54 0,80
4,20 0,50
3,98 0,10
3,72 1,00
3.Ή 0,05
3.32 0,02
3,06 0,10
2,91 0.15
2,83 0.15
2.75 0.10
2.56 0.05
2,36 0.10
2.17 O'O
2.11 0.10
Das Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch unbedenklichen nichtsolvatisierten wasserfreien gamma-kristaliinen Form der Verbindung der Formel I besteht darin, daß man 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-( I -methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat oder zu diesem umsetzba-
re Vorprodukte mit einem Gemisch aus einem polaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher ,:
Lösungsmittel und einem damit mischbaren Antilösungsmittel unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen i;
zur genannten gamma-Form kristallisiert.
atmosphärischer Feuchtigkeit auf. Wegen ihrer geringeren Adsorbtionsneigung für Feuchtigkeit ist die gamma- ;^
kristalline Form im festen Zustand stabiler, was für die Handhabung und Lagerung der Bulkware des antibioti- Jv j
ίο sehen Salzes wesentlich ist. Die geringe Feuchtigkeitsaffinität der gamma-Form sorgt darüber hinaus auch für Vj
eine längere Haltbarkeit im festen Zustand. ''J
und/?-Formen ist in der Zeichnung durch die Wassersorptionsisothermen graphisch dargestellt. Wie ersichtlich, f;
absorbiert die gamma-Form lediglich etwa 1 Gewichtsprozent Wasser, wenn man sie bei einer Temperatur von S1J1
25° C einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 60 bis 70% aussetzt. Unter den gleichen Bedingungen absorbiert die
alpha-Form 8 bis 9 Gewichtsprozent Wasser und die beta-Form (hydratisiert) 5 bis 5,5 Gewichtsprozent Wasser. 'U
nismäßig polaren organischen Lösungsmittel, in denen sich das O-Formylcefamandolnatrium in ziemlichen .
polare Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, verwenden. ί·:
löslich ist. und diese Lösungsmittel sind im allgemeinen weniger polar als das zum Auflösen des O-Formylcefam- '.'>.
andolnatriums verwendete Lösungsmittel. Geeignete Antilösungsmittel sind beispielsweise Isopropanol, η-Pro- ί
panol, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Diäthyläther, Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketon. Die zur
Auskristallisation verwendeten Antilösungsmittel sind mit den zum Solubilisieren des Salzes verwendeten
Lösungsmitteln mischbar.
Günstige Kombinationen aus Lösungsmittel und Antilösungsmittel, die sich zur Herstellung der gamma-kristallinen Form verwenden lassen, sind beispielsweise Methanol-Isrtpropanol, Di-methylacetamid-Acetonitril,
Dimethylformamid-Isopropanol oder Methanol-n-Propanol.
jo Da das Lösungsmittel in einer gegebenen Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Kombination ferner polarer ist als
das Antilösungsmittel. ergibt es sich automatisch, daß irgendein bestimmtes Lösungsmittel entweder das Lö- .·')
sungsmittel selbst oder das Antilösungsmittel bei einer bestimmten Kombination sein kann, und zwar je nach der
jeweiligen Polarität gegenüber dem anderen Lösungsmittel. Die Kombination aus Dimethylformamid-Aceton
oder Aceton-Isopropanol stellen daher weitere Lösungsmittel- Antilösungsmittel-Kombinationen dar.
Die Auskristallisation der gamme-Form wird vorzugsweise unter Verwendung einer konzentrierten Lösung f.
von O-Formylcefamandolnatrium durchgeführt, was jedoch nicht unbedingt erforderlich ist. Bei verdünnteren
re Volumina an Lösungsmittel und Antilösungsmittel sind jedoch bei großtechnischen Verfahren nicht er- ^"
wünscht. H
wendet werden. Konzentriertere Lösungen des Salzes in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder ;";■·:
sungsmittel erforderlich. Zweckmäßigerweise werden daher zur Herstellung der Salzlösung Gemische des -:
polaren Lösungsmittels mit weniger polaren Lösungsmitteln verwendet, damit man mit keiner so großen Menge ■ j
durch Verdünnen der Lösung mit dem Antilösungsmittel isopropanol ausfällen. ;■ <
wobei man zweckmäßigerweise jedoch bei Temperaturen von 20 bis 25°C arbeitet % ·
wesentlichen wasfsrfrei sind. Reagenzreine Lösungsmittel werden für eine erfolgreiche Kristallisation untc: iij
hoher Ausbeute zwar bevorzugt, sie sind jedoch nicht unbedingt erforderlich. Während der Kristallisation φ.
können auch bestimmte Wassermengen toleriert werden, die Menge an vorhandenem Wasser sollte jedoch ί ·
minimal gehalten werden, damit sich keine hydratisierte/9-kristaIline Form bildet äj
irgendeinem festen Zustand vorliegen. Es lassen sich beispielsweise amorphe, semikristalline oder auch alpha- ^
oder ,^-kristalline Formen einsetzen. Wahlweise kann man die gamma-Form von O- rarmylcefamandolnatrium si
auch aus einem Gemisch der freien Säure von O-Formylcefamandol und 2-Äthylnatriumhexanoat in einer ?'_;
men), kristallisieren. '%
relativer Feuchtigkeit nur eine geringe Affinität gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit Durch diese Eigen- 0|
schaft wird das Material in festem Zustand stabil, was einen wesentlichen Vorteil gegenüber der hydratisierten ||
>£Form darstellt Das in der /2-kristaJIinen Form vorhandene Wasser kann die Hydrolyse des O-Formylesters in §j
festem Zustand beschleunigen, was sogar bei niedriger relativer Feuchtigkeit zu einer Instabilität führt %
umcarbonat oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan (Trispuffer) zu Einheitsdosierungsformen formulieren, die g
nach Verdünnen mit sterilem Wasser klare Lösungen für eine intramuskuläre Injektion oder eine intravenöse
Verabreichung ergeben.
Die Synthese der freien Säure O-Formylcefamandol und deren Umwandlung in die alpha-kristalline Form
wird durch Beispiel A beschrieben.
21,6 kg (17,8 I) 98prozentige Ameisensäure werden mit 1,14 kg (7,5 Mol) D-(—)-Mandelsäure versetzt, worauf
man das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden auf 70° C erhitzt. Der Überschuß an Ameisensäure wird
anschließend unter Vakuum abgedampft, worauf man den zurückbleibenden Sirup in 6 I Benzol löst. Die
erhaltene Lösung wird zweimal mit je 6 I Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Trockenmittel wird abfiltriert, worauf man mit 1,5 I Benzol wäscht und die dabei erhaltenen Waschlaugen zum
Filtrat gibt. Durch Eindampfen des getrockneten Filtrats unter Vakuum erhält man den D-(—)-Mandelsäureformiatester Form eines Sirups. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus Cyclohexan gelangt man zu einem bei
55 bis 58°C schmelzenden Material.
Der in obiger Weise in Form eines Sirups erhaltene Mandelsäureformiatester wird anschließend 2 Stunden bei
einer Temperatur von 70°C zusammen mit 2,9 kg (etwa 1,75 I) Thionylchlorid gerührt. Hierauf dampft man
zunächst der. Überschuß an Thionylchlorid ab und desiüiieri die dabei züiückuieibcriue grüne Lösung unter
Vakuum. Das gewünschte Produkt, nämlich O-Formylmandeloylchlorid, destilliert bei einer Temperatur von 127
bis 1300C(15 mm)oder von 108 bis 112eC(7 mm) über.
Berechnet: C 54,42; H 3,55; Cl 17,85;
gefunden: C 54,17; H 3.48; Cl 17.95.
!3 I Äthylaceiat werden mit 851,1 g (239 Mol) 7-Amino-3-(t-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1361 g (1037 Mol) Monotrimethylsilylacetamid versetzt, und dieses Gemisch rührt man dann
bis ^im Erhalt einer klaren Lösung bei einer Temperatur von 50° C. Die Lösung wird auf 200C abgekühlt und
dann mit solcher Geschwindigkeit mit 514 g (239 MoI) O-Formylmandeloylchlorid versetzt, daß sich die Temperatur der Reaktionslösung durch Eiskühlung auf 20 bis 25° C halten läßt. Nach beendeter Zugabe des Mandeloylchlorids rührt man das Reaktionsgemisch 13 Stunden bei etwa Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird
dann mit 5 I Wasser versetzt und anschließend 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und
zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschlaugen werden mit 131 Äthylacetat extrahiert, worauf
man den Extrakt mit der gewaschenen organischen Schicht vereinigt Anschließend wird das Ganze über
Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter Vakuum auf einem Wasserbad mit einer Temperatur von
25°C eingedampft wodurch man als Produkt 1.460 g 7-(D-2-FormyIoxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines gelben Schaums erhält 4C
Das obige Produkt wird in 5 1 Aceton gelöst, und die Lösung vermischt man mit einer Lösung von 430 g
(239 Mol) 2-Äthylnätriumhexanoat in 5,4 1 Aceton. Die vereinigten Lösungen werden angeimpft und in einem
Eisbad 13 Stunden gerührt. Der hierbei anfallende kristalline Niederschlag von 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l -methyl- lH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-natriumcarboxylat wird abfiltriert und mit 51
Aceton gewaschen. Das kristalline Salz wird in einem Vakuumschrank bei einer Temperatur von 400C über
Nacht getrocknet wodurch man 1,060 g (80 Prozent) eines bei 182 bis 1840C schmelzenden Produktes erhält
UV-Absorption: E|* cm (Äthanol) 208. Magnetisches Kernresonanzspektrum: (D2O) delta 3,40 (d, 2H); delta
334 (s. Tetrazol-1-methyl-Gruppe); delta 4,15 (s, -CH2-S); delta 4,94 (d, 6H); delta 5,63 (d, 7H), delta 6,20 (s,
benzylisches H); delta 7,40 (m, C6H5); delta 8,25 (s, CHO) und delta 8,87 (d, N H).
Die Beispiele 1 bis 3 beschreiben die Umwandlung unter Bildung der gamma-Form von O-Formylcefamandolnatrium.
10 g O-Formylcefamandolnatrium werden in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst worauf man die Lösung
zur Entfernung ungelöster Teilchen filtriert Die klare Lösung wird unter Rühren langsam mit wasserfreiem
Isopropylalkohol versetzt bis die Lösung trüb wird. Die trübe Lösung. läßt man ohne irgenwelches Rühren
4 Stunden stehen, wobei die gamma-Form auskristallisiert
- Die Kristalle werden abfiltriert und mit einem Gemisch aus wasserfreiem Methanol und wasserfreiem Isopropylalkohol gewaschen. Das Produkt wird dann 4 Stunden bei einer Temperatur von 400C unter Vakuum
getrocknet, die getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von 1900C, und ihre Ausbeute beträgt
75%. ^
Eine konzentrierte Lösung von O-Formylcefamandolnatrium (/?-Form) in Dimethylformamid wird bei einer
Temperatur von 20° C gerührt, wobei man tropfenweise bis zum Trübpunkt trockenes Acetonitril zugibt Die
Lösung läßt man dann ohne irgenwelches Rühren oder Durchmischen über eine Zeitspanne von 4 Stunden
stehen, wodurch die gamma-Form auskristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen
und im Vakuum bei einer Temperatur von 45° C getrocknet.
Beispiel 5
Eine Lösung von 18,82 g der freien Säure von O-Formylcefamandol in Aceton-Isopropanol (1 : 1, Volumen
: Volumen) wird unter Rühren bei einer Temperatur von 24°C tropfenweise mit einer Lösung von 6,64 g
2-Äthylnatriumhexanoat in 40 ml eines 1 : !-Gemisches aus Aceton und Isopropanol versetzt. Die Lösung wird
dann 2 Stunden gerührt, worauf man die dabei ausgefallene weiße gamma-Form von O-Formylcefamandolnatrilo
um abfiltriert. Das Salz wird mit 50 ml eines 1 :1-Gemisches aus Aceton und Isopropanol gewaschen und dann
über Nacht im Vakuum bei einer Temperatur von 45°C getrocknet. Das hierbei erhaltene Produkt wiegt nach
dem Trocknen 16,62 g (88,3% Ausbeute).
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-aIpha-Forniyloxy-aIpha-phenylacetamido)-3-(l-methyl·
H-tetΓazol·5-ylth^omethyl)-3-cepbem-4-natriumcarboxylat der Formel I
Ν—Ν
,-sAJ»
COONa CH3
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