DE2611690A1

DE2611690A1 - Cyclische sulfonyloxyimide

Info

Publication number: DE2611690A1
Application number: DE19762611690
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl Chem Hartenstein; Gerhard Dipl Chem Dr Satzinger
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1976-03-19
Filing date: 1976-03-19
Publication date: 1977-09-22
Also published as: DK156826C; NL186634C; AU2341477A; JPS52113977A; SE442013B; CH635066A5; SE8205469D0; DK159680C; FR2344540B1; FR2344540A1; DK120077A; DK214688D0; SE454273B; AU513892B2; SE8205469L; IE44641B1; ES457050A1; DK214688A; DE2611690C2; BE852591A

Description

Gödecke AG 1000 Berlin 10 Salzufer 16

CYCLISCHE SÜLFONYLOXYIMIDE

In der DT-OS 24 60 891 sind Verbindungen sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel I beschrieben,

- CH₂ - COOR₁

(D,

in welcher R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und η die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeuten,

welche wertvolle hypothermische, narkosepotenzierende oder sedierende Eigenschaften aufweisen und sich durch einen bemerkenswerten Schutzeffekt bei verschiedenen Krampfmodellen auszeichnen.

709838/0444

In der genannten Offenlegungsschrift sind auch verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, die im wesentlichen auf den an sich bekannten "Abbaumethoden" zur Herstellung von primären Aminen bzw. Aminosäuren beruhen.

Eine wichtige Verfahrensvariante stellt der direkte "Lossen¹sehe Abbau" entsprechender Hydroxam-carbonsäuren dar (Methode c der DT-OS 24 60 891), die jedoch den Nachteil aufweist, daß Zwischenstufen schlecht rein isolierbar sind, so daß auch die gewünschten Endprodukte in wen ig reiner Form anfallen.

Es wurde nun gefunden, daß cyclische Sulfonyloxyimide der allgemeinen Formel II

ΓΛ.

(CH.) C N-O-SO₀-R. (II),

in welcher R_ einen gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen niederen aliphatischen Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und η die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeuten,

direkt dem "Lossen¹sehen Abbau" unterworfen werden können, wobei besonders reine Endprodukte gemäß der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute isoliert werden können.

Für den Fall, daß R₂ ein aliphatischer Rest"ist, enthält dieser bevorzugt 1-10 Kohlenstoffatome und kann gegebenenfalls an der weiteren Umsetzung nicht direkt beteiligte Substituenten oder Carbony!funktionen tragen.

709838/04 4 4

Die neuen Zwischenprodukte II zur Herstellung der Verbindungen I stellen im Gegensatz zu den schwer rein zu isolierenden Hydroxamcarbonsäuren kristalline und stabile Substanzen dar, die im Gegensatz zu den beim "Curtius-Abbau" entstehenden explosiven Zwischenprodukten völlig ungefährlich sind. Die nach dem Einsatz der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte erhaltenen Endprodukte I zeichnen sich demgemäß durch eine bemerkenswerte Reinheit aus, während nach dem bislang bekannten Verfahren in mehr oder weniger großen Mengen Nebenprodukte anfielen, die durch zusätzliche Reinigungsoperationen wieder entfernt werden müssen.

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II gestalten den "Lossen-Abbau" somit zu einem auch im Industriemaßstab wirtschaftlich durchführbaren Prozeß.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

-C^

^(CVn 1 ^N-OH (III),

CH₂ - CO

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat,

mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV

HO - SO₀ - R_ (IV),

in welcher R„ die oben genannte Bedeutung hat,

O-acvliert oder

709838/0444 " ⁴ "

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

- COOH

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat,

mit mindestens zwei Äquivalenten eines reaktiven Derivates einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

Die Natur des Restes R₂ ist nicht kritisch. Es hat sich nämlich gezeigt, daß dieser auf die Abbaureaktion nur von untergeordnetem Einfluß ist. So kann R- einen Methyl- oder Äthylrest darstellen /höhere Homologe aliphatischer Sulfonsäuren sind zur Zeit schlecht zugänglich und daher technisch kaum einsetzbar), einen cyclischen Alkylrest, der auch eine Carbonylfunktion enthalten kann (hier kommen insbesondere wohlfeile Sulfonsäuren wie Camphersulfonsäure in Frage), oder Arylreste, insbesondere der Phenyl- oder Naphthylrest, die auch durch niedere Alkylgruppen, Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert sein können. Auch Disulfonsäuren, wie z.B. Naphthalxndisulfonsäuren, sind als Verbindungen IV brauchbar, wobei dann jeweils ein Molekül Sulfonsäure mit zwei N-Hydroxylimino-Verbindungen verestert ist. Als Verbindungen IV seien beispielhaft genannt: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Camphersulf onsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, o-Nitrophenylsulfonsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, p-Chlorphenylsulfonsäure. Bevorzugt als Reste sind: Methyl-, Äthyl-, Campheryl- sowie gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, bevorzugt Methylgruppen, Halogenatome, bevorzugt Chlor_#oder Nitrogruppen substituierte Phenyl- oder Naphthylreste.

709838/0444

2611630

Unter reaktiven Derivaten der Säuren IV sollen vor allem die Halogensulfonsäuren, insbesondere die Chlorsulfonsäuren, und Sulfonsäureanhydride verstanden werden.

Die ebenfalls neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III können hergestellt werden, indem man einen Halbester der allgemeinen Formel VI

(Vi),

in welcher R₃ eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt und η die oben genannte Bedeutung hat,

bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 5O°C und 1OO°C, mit Hydroxylamin umsetzt.

Die Verbindungen VI sind aus der Literatur bekannt [j. Chem. Soc, 1929, S. 713j oder können in Analogie zu bekannten Verfahren durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

^(CH2^Jn Pv

' CH₂ - CO

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat,

mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen eines Alkohols mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen erhalten werden.

709838/0444

261169Q

Die Verbindungen V können aus den Säureanhydriden der Formel VII hergestellt werden, indem man diese vorzugsweise bei Raumtemperatur mit Hydroxylamin umsetzt. Die Verbindungen VII sind ebenfalls bekannt (j.Chem. Soc. VIjL, ⁶⁸⁶ (1919); j)£, 446, VV7_, 639 (1920)"].

Die O-Acylierung der neuen N-Hydroxyimide III erfolgt vorzugsweise mit dem Chlorid oder Anhydrid einer SuIfonsäure der allgemeinen Formel IV entweder in wäßriger oder alkoholisch-wäßriger Lösung in Gegenwart eines Säurebinders wie Alkalicarbonat, vorzugsweise Natriuinhydrogencarbonat oder in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen etwa 5°C und 20°C.

Die Reaktion b) wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Überschuß, mindestens aber mit zwei Äquivalenten eines reaktiven Säurederivats IV in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Kaliumcarbonat oder Pyridin bei Zimmertemperatur oder darunter zur Umsetzung bringt.

Das erfindungsgemäß verwendete Hydroxylamin wird vorzugsweise in wäßriger Lösung eingesetzt. Es können aber auch andere Lösungsmittel, wie z.B. niedere aliphatische Alkohole, Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol verwendet werden. Die Verbindungen V können innerhalb von 0,5-2 Stunden durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 50°C und 100°C, vorzugsweise 7O°C - 80⁰C, in Verbindungen der allgemeinen Formel III übergeführt werden. Man kann hierbei jedoch auch direkt von den Verbindungen VII ausgehen und diese mit Hydroxylamin bei Temperaturen über 50°C, vorzugsweise bei 70⁰C - 80°C, direkt in Verbindungen der allgemeinen Formel III überführen, wobei wohl zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel V entstehen, die sofort weiterreagieren .

709838/0444

Zur Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die cyclischen Aminosäuren der allgemeinen Formel I werden die cyclischen N-Sulfonyloxyimide II in an sich bekannter Weise der Umlagerung nach Lossen unterworfen, indem man sie in wäßriger Lösung in Gegenwart von äquimolaren oder überschüssigen Mengen Alkali, vorzugsweise in io%iger wässriger Natron- oder Kalilauge 0,5 bis 2 Stunden auf 100°C erhitzt oder in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Alkoholats auf Rückflußtemperaturen erwärmt.

Im ersten Fall wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen angesäuert, zweckmäßig mit konzentrierter Salzsäure und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Zur Abtrennung von anorganischen Bestandteilen wird der Rückstand mit absolutem Äthanol extrahiert und das aus dem Äthanol beim Konzentrieren auskrxstallisierende Aminosäure-Salz am vorteilhaftesten mittels eines geeigneten basischen Ionenaustauschers in der OH-Form in die freie Aminosäure übergeführt. Aus der Mutterlauge werden nur geringe Mengen Lactam isoliert, das in die freie Aminosäure übergeführt werden kann. Die nach der zweiten Verfahrensvariante primär erhaltenen Lactame bzw. Urethane werden zweckmäßig durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mittels halbkonzentrierter Salzsäure, in die entsprechenden Aminosäuren übergeführt.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese in irgend einer Weise einzuschränken.

709838/0444

Beispiel 1

Benzolsulfonyloxy-1,i-cyclohexan-diessigsäureimid

In eine wäßrige Lösung von Hydroxylamin, hergestellt aus 23.4 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 21.1 g Natriumcarbonat werden unter Rühren und erforderlichenfalls Kühlen portionsweise 50 g 1,1-Cyclohexandiessigsäureanhydrid eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden auf 70⁰C erhitzt, wobei sich ein öl abscheidet. Nach Abkühlen wird mit 2-N-Salzsäure auf pH 2 gestellt, und der dabei sich bildende kristalline Niederschlag abgesaugt. Man wäscht den Niederschlag mit Wasser nach, nimmt in Methanol auf, filtriert von ungelöstem Material ab und engt im Vakuum nach Zugabe von Wasser ein.

Man erhält 45,5 g 1,1-Cyclohexan-diessigsaure-N-hydroxyimid (Schmp. 104⁰C).

45..5 g 1,1 Cyclohexandiessigsäure-N-hydroxyimid in 100 ml Wasser werden mit 225 g 10%iger wäßriger Sodalösung versetzt. Unter kräftigem Rühren läßt man zu dieser Suspension bei 5 - 1O°C 29.6 ml (40.75 g) Benzolsulfonylchlorid zutropfen. Nach beendeter Zugabe läßt man das Gemisch noch 1.5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das ausgeschiedene Produkt wird hierauf abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen.

Man erhält so 69 g Benzolsulfonyloxy-1,i-cyclohexan-diessigsäureimid (Schmp. 167-8°C).

70983 8/0444

Beispiel 2

N-Benzolsulfonyloxy - 1,i-cyclopentan-diessigsäureimid

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von Hydroxylamin mit 1,I-Cyclopentandiessigsäureanhydrid 1/i-Cyclopentandiessigsäure-N-hydroxyimid (Schmp. 7O-74^eC), das durch Acylierung mit Benzolsulfonylchlorid in Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclopentan-diessigsäureimid (Schmp. 133-136°C) übergeführt wird.

Beispiel 3 N-Benzolsulfonyloxy-1,i-cycloheptan-diessigsäureimid

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von Hydroxylamin mit 1,1-Cycloheptandiessigsäureanhydrid 1,1-Cycloheptandiessigsäure-N-hydroxyimid (Schmp. 90-10O⁰C), das durch Acylierung mit Benzolsulfonylchlorid in Benzolsulfonyloxy-1f1-cycloheptandiessigsäureimid (Schmp. 13O-133°C) übergeführt wird.

Beispiel 4 N-(p-Toluolsulfonyloxy)-1,1-cyclohexan-diessiqsäureimid

Zu einer Lösung von 2 g 1,1-Cyclohexandiessigsäure-N-hydroxyimid und 1,6 ml Triäthylamin in 35 ml Chloroform gibt man unter Rühren

- 10 -

709838/0444

2511690 yi-Ak

bei O°C portionsweise 2.13 g p-Toluolsulfonsäurechlorid. Man rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird einmal mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser geschwaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird anschließend aus Chloroform/Äther umkristallisiert.

Man erhält in zwei Portionen insgesamt 2.96 g (89 % d. Th.) N-(p-Toluolsulfonyloxy)-1/1-cyclohexan-diessigsäureimid (Schmp. 133-135°C).

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von -Cyclohexandiessigsäure-N-hydroxyimid mit Methansulfonylchlorid N-Methansulfonyloxy-i,i-cyclohexandiessigsäureimid (Schmp. 77°C).

Nach den vorbeschriebenen Verfahren lassen sich beispielsweise weiterhin folgende Verbindungen herstellen:

N-Methansulfonyloxy-1,i-cyclopentan-diessigsäureimid N-(p-Nitrophenylsulfonyloxy-)-1,1-cycloheptan-diessigsäureimid N-Äthansulfonyloxy-1 , 1-cyclohexan-diessigsäureimid N-p-Chlorphenylsulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid N-p-Bromphenylsulf onyloxy-^1,1 -cyclopentan-diessigsäureimid

N-1-Naphthylsulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid N-1-Camphersulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid

- 11 -

709838/0444

26 1169Ü

Beispiel 5

Lossen-Abbau von N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureiinid

Variante A;

68.25 g N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimxd werden mit 415 ml iO%iger wäßriger Natronlauge versetzt. Man erhitzt das Gemisch auf 100°C (Badtemperatur), wobei allmählich alles in Lösung geht. Man erwärmt insgesamt 1 Stunde unter Rühren auf 1OO°C, kühlt ab und säuert die Lösung mit konzentrierter Salzsäure an. Die Lösung wird hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man digeriert den Rückstand mit Alkohol, filtriert von anorganischem Material ab und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei noch weitere Mengen anorganische Salze ausfallen. Es wird nochmals filtriert und das Filtrat über Nacht stehengelassen, wobei 1-Aminomethyl-i-cyclohexanessigsäure als rohes Benzolsulfonat auskristallisiert (Schmp. 163-167°C).

In analoger Weise erhält man:

1-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäure-Benzolsulfonat (Schmp. 171-173°C)

1-Aitiinomethyl-i -cyclqheptanessigsäure-Benzolsulfonat (Schmp. 141-143°C).

Durch Behandeln mit einem'basischen Ionenaustauscher, wie beispielsweise Amberlite IR-45, in der OH-Form wird das Benzolsulf onat in die freie Aminosäure übergeführt. Daraus erhält man

- 12 -

709838/0444

261 169ü

durch Versetzen mit einer alkoholischen Lösung von Benzolsulfonsäure und Zusatz von Äther analysenreines 1-Aminomethyl-icyclohexanessigsäure-Benzolsulfonat (Schmp. 165-168⁰C).

Analyse:	54	.69	H 7	.04	N 4	.25	S 9	.73
C₁₅H₂₃NO₅S	54	.48	6	.85	4	.15	9	.50
Ber.: C
Gef.:

Die Mutterlauge, aus der das rohe Benzolsulfoiiat gewonnen wurde, dampft man im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht je einmal mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen, wobei man i-Aminomethyl-i-cyclohexanessigsäurelactam, Kp 110⁰C / 10~¹ Torr (Kugelrohr) erhält. (Schmp. 89-9O°C - aus Diisopropylather)

Durch mehrstündiges Kochen mit halbkonzentrierter wäßriger Salzsäure werden hieraus weitere Mengen 1-Aminomethyl-i-cyclohexanessigsäure in Form des Hydrochloridsgewonnen (Schmp. 123-133°C Aceton/Wasser).

In entsprechender Weise werden durch Lossen-Abbau der N-Benzolsulfonyloxyimide von 1,I-Cyclopentandiessigsäure und 1,1-Cycloheptandiessigsäure die betreffenden Aminosäuren in Form ihrer Benzolsulfonate gewonnen.

- 13 -

709838/0444

261169U

■ A*

Variante B:

6.75 g N-Benzolsulfonyloxy-1, 1-cyclohexandiessxgsäureimid werden unter Rühren portionsweise in eine alkoholische Lösung von Natriumäthylat, hergestellt durch Lösen von 460 mg Natrium in 50 ml absolutem Äthanol, eingetragen. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen gießt man die Suspension in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels liefern einen Sirup. Kristallisation aus Diisopropyläther ergibt 1-Aminomethyl-i-cyclohexanessigsäurelactam vom Schmp. 89-9O°C, das gemäß Variante A in die freie Aminosäure übergeführt wird.

Variante C:

6.75 g N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessxgsäureimid werden zu einer Lösung von 2.02 Triäthylamin in 50 ml absolutem Methanol gegeben. Man erhitzt das Gemisch auf Rückflußtemperatur, wobei das anfänglich ungelöste Produkt in Lösung geht. Nach 2 Stunden Rückfluß läßt man abkühlen und verteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid, übliche Aufarbeitung des organischen Extrakts und Vakuumdestillation liefern N-Carbomethoxy-i-aminomethyl-1-cyclohexanessigsäuremethylester vom Kp 12O-125°C/O,O1 mm (Kugelrohr) als farblosen Sirup.

Dreistündiges Kochen mit halbkonzentrierter Salzsäure, Eindampfen zur Trockne und Kristallisation aus Aceton/Wa3ser liefert l-Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäure-Hydrochlorid.

- 14 -

709838/0444

Variante D:

5.45 g N-Methansulfonyloxy-1,i-cyclohexandiessigsäureimid werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 2.1 g Triethylamin versetzt. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und arbeitet gemäß Variante C auf. Kugelrohrdestillation liefert 4.24 g (87 % d. Th.) N-Carbomethoxy-1-aminomethy1-cyclohexanessigsäuremethylester als farblosen Sirup (Kp. 120-125°C/O.O1 mm/Hg), der in 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure-Hydrochlorid übergeführt wird.

- 15 -

709838/0444

Claims

PATENTANSPRÜCHE

ί. Verbindungen der allgemeinen Formel II

_L/^CH2 (CH„)_ c

CH^ - CO

in welcher R_ einen gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen niederen aliphatischen Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und η die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welcher R₂ eine Methyl-, Äthyl- oder Camphergruppe oder einen gegebenenfalls durch eine ödere mehrere Methylgruppen, Halogenatome oder Nitrogruppen substituxerten Phenyl- oder Naphthylrest darstellt.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, in welchen R- eine Methyl- oder Äthylgruppe oder einen Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Nitrophenyl-, ToIy1- oder Napththylrest darstellt.

- 16 -

709838/0444

261169U
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

(ii),

in welcher R einen gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen niederen aliphatischen Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und η die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III),

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat,

mit "einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV

ho - so₂ - R₂ (IV),

in welcher R die oben genannte Bedeutung hat,

O-acyliert, oder

- 17 -

709838/0444

- vr-• 3

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

-CH₂ - COOH ' (V),

CH - CO - NHOH

in welcher η die oben genannte Bedeutung hat,

mit mindestens zwei Äquivalenten eines reaktiven Derivates einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV

ho - So₂ - R₂ (IV),

in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen· Formel I

H₂N - CH₂-C^-CH₂ -

^(CH„)

(D,

in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und η die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeuten.

- 18 -

709838/0444
6. Verbindungen der allgemeinen Formel III

^(CVn

N-OH

in welcher η die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeuten.

(III),

709838/0444