DE69528770T2

DE69528770T2 - Derivate des benzopyrans und des benzothiopyrans, deren herstellung und deren verwendung als agonisten von dopamin rezeptoren

Info

Publication number: DE69528770T2
Application number: DE69528770T
Authority: DE
Inventors: Paolo Cavalleri; Cristina Fraire; Carlo Grancini; Stefania Montanari; Mauro Napoletano; Francesco Santangelo
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1994-09-13
Filing date: 1995-09-05
Publication date: 2003-07-17
Anticipated expiration: 2015-09-06
Also published as: ES2185716T3; ITMI941870A1; ATE227287T1; AU3521695A; EP0781280B1; WO1996008489A1; IT1271009B; EP0781280A1; DE69528770D1; JPH10505095A; ITMI941870A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die in Bezug auf das Kardiovaskulärsystem aktiv sind, und insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Derivate von Benzopyran und Benzothiopyran und ihre Verwendung auf therapeutischem Gebiet.
Es ist bekannt, daß unter den Dopaminanaloga verschiedene Cyclisierungsverbindungen, so wie beispielsweise die Derivate von 2-Amino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin, und deren Isostere 3-Amino-3,4- dihydro-2H-1-benzopyrane und Benzothiopyrane eine signifikante dopaminerge Aktivität beibehalten.
Beispielsweise beschreibt Wise L. D. et al., J. Med. Chem (31(3), 688-691 (1988) Benzopyranderivate, die eine direkte agonistische Aktivität bei Gehirndopaminrezeptoren haben, EP-A-0280269 (Ciba Geigy AG) beschreibt Benzopyran- und Benzothiopyraderivate, die nützlich als Modulatoren für die Rezeptoren des zentralen Nervensystems (CNS) sind, und WO 90/12795 (The Upjonh Company) beschreibt Chromanderivate, die nützlich bei der Behandlung von Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems (CNS) sind.
Im Gegensatz dazu berichtet Dijkstra D. et al., J. Med. Chem. 31(11), 2178-2182 (1988), daß 6-Oxa-Analoga von potenten Dopaminagonisten fast nicht aktiv waren.
Verschiedene Studien über die Struktur- Aktivitätsbeziehung wurden über die Dopaminanaloga ausgeführt, um die strukturellen Charakteristika festzulegen, die in der Lage sind, die beste dopaminerge Aktivitität sicherzustellen und gleichzeitig die unerwünschten Effekte von Dopamin zu vermeiden.
Ein interessanter Rückblick auf diese Studien ist in einer Veröffentlichung zusammengefaßt, die durch H. E. Katerinopoulos und D. I. Schuster in Drugs of the Future, Vol. 12(3), Seiten 223-253, (1987) publiziert wurde.
Trotz der verschiedenen Studien wurde jedoch die Topologie der dopaminergen Rezeptoren nicht erklärt, und eine Reihe von Rezeptormodellen wurden in den letzten zehn Jahren vorgeschlagen.
Auf dem Gebiet der Verbindungen, die strukturell mit Dopamin verwandt sind, haben einige Autoren gefunden, daß die Gegenwart einer C&sub3;-C&sub4;-Alkylgruppe an der Aminofunktion eine der Voraussetzungen für dopaminerge Aktivität ist, während die strukturellen Erfordernisse des zweiten Substituenten an der Aminogruppe bis jetzt nicht bestimmt worden sind.
Trotzdem gibt es verschiedene Beispiele in der Literatur, die zeigen, wie die strukturellen Eigenschaften der zwei Substituenten in der Praxis extrem variabel sein können und wie kleine Änderungen des Moleküls die pharmakologische Aktivität sowohl quantitativ als auch qualitativ in einer relevanten Art und Weise verändern können.
Unter den signifikantesten Beispielen werden die folgenden zitiert.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 72061 (Fisons PLC) beschreibt unter anderem Dopamine und Aminotetrahydronaphthaline mit einem mono- oder disubstituierten Teil der Formel
wobei
X eine -(CH&sub2;)n-Kette, optional substituiert mit Hydroxylen, ist; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 7 ist; R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl sind; D Wasserstoff, Alkyl, Phenyl ist; Alkyl-substituiert durch eine oder mehrere Hydroxyle, Pyridyle, Phenyle; Alkyl-substituiert durch Phenyl, substituiert wiederum durch Halogen, Alkyl, Amino, Alkoxy oder Nitro; oder D ein optional Mono- oder Dihydroxy-substituierter Phenylethyl- oder Tetrahydronaphthylrest sein kann.
Unter den Verbindungen, die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 72061 beschrieben sind, ist die Verbindung der Formel
dessen internationaler Freiname Dopexamin ist (The Merck Index - XI Ed., Nr. 3418, Seite 538), die einzige Verbindung, soweit wir wissen, welche entwickelt worden ist und in der akuten Behandlung von Versagen verwendet worden ist.
Es ist signifikant, daß Dopexamin, ungeachtet der Tatsache, daß es ausgewählt worden ist unter den verschiedenen Verbindungen, die beschrieben worden sind und beispielhaft in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 72061 dargelegt sind, ein Agonist von dopaminergen Rezeptoren ist, der weniger aktiv ist als Dopamin und wie Dopamin selbst nicht absorbiert wird, wenn er auf oralem Wege verabreicht wird [A. Fitton und P. Benfield, Drugs, 39(2), 308-330, (1990)].
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 142283 (Fisons PLC) beschreibt eine Klasse von Verbindungen, welche Analoga von Dopexamin sind und in welchen die Aminogruppe des Dopaminrestes immer noch sekundär ist.
In der Literatur gibt es verschiedene Verbindungen mit einer Katecholaminstruktur mit dem Ziel, die wünschenswerten Eigenschaften von Dopexamin beizubehalten, auch wenn es auf oralem Wege verabreicht wird, oder die Selektivität gegenüber dopaminergen Rezeptoren zu erhöhen.
Unter diesen sind die, die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 321968 (SIMES Società Italiana Medicinali e Sintetici S. p. A.) beschrieben sind und die folgende allgemeine Formel haben:
wobei
R und R&sub1;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Acyl sind, abgeleitet von einer aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, von einer Kohlen- oder Carbamsäure oder von einer Phosphorsäure; n und E ganze Zahlen sind, ausgewählt aus 0 und 1; m eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1, 2, 3 und 4, so daß n + p = 1 und m + n = 2, 3 oder 4; R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy sind;
und besonders interessant sind.
Diese Verbindungen sind Agonisten von D&sub1;- und D&sub2;- dopaminergen Rezeptoren, zeigen gleichzeitig einen α&sub1;- antagonistischen Effekt, interagieren nicht mit anderen Rezeptorsystemen, aber um aktiv auf oralem Wege zu sein, müssen sie in geeignete Promedikamente umgeformt werden.
Die Verbindungen, die in der Internationalen Patentanmeldung WO 93/19036 (Zambon Group S. p. A.) beschrieben sind, welche dopaminerge Agonisten sind, die potenter als Dopamin und nicht selektiv gegenüber einem spezifischen Rezeptorsubtyp sind, welche nicht mit anderen Rezeptorsystemen interagieren und welche gleichzeitig weder den Nebeneffekt oder die therapeutisch nachteiligen Aspekte von Dopamin aufzeigen, sind noch interessanter.
Die Verbindungen, die in der oben zitierten Internationalen Patentanmeldung beschrieben sind, haben die folgende allgemeine Formel:
R&sub1; und R, die gleich oder unterschiedlich sind, sind Wasserstoffatome oder OY'-Gruppen; Y und Y', die gleich oder unterschiedlich sind, sind Wasserstoffatome oder Acylgruppen, die von aliphatischen, aromatischen und heteroaromatischen Carbonsäuren, von Kohlen- oder Carbamsäuren oder von einer Phosphorsäure abgeleitet sind; m ist 1 oder 2; n ist eine ganze Zahl von (among) 3 und 7; R&sub3; ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sind, sind Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder Alkyoxy.
Dopaminerge Agonisten, die potenter als Dopamin, aber ohne dessen Nebenwirkungen oder therapeutische Nachteile sind, sind auch in der Internationalen Patentanmeldung WO 95/07885 (Zambon Group S. p. A.) beschrieben.
Diese Verbindungen haben die folgende Formel:
wobei
R ein Wasserstoffatom oder eine OY-Gruppe ist; R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine OY'-Gruppe ist; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine OY"-Gruppe ist; vorausgesetzt, daß wenigstens eine unter R, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff ist, aber R, R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind und R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig OY'- oder OY"- Gruppen sind; Y, Y' und Y", die gleich oder unterschiedlich sind. Wasserstoffatome oder Acylgruppen sind; m 1 oder 2 ist; n 3-8 ist; E 2-4 ist; R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C-C-Alkylgruppe ist; R&sub4; ein optional substituiertes Phenyl oder Heteroaryl ist; X CH&sub2;, NH, S, SO, SO&sub2;, CO, CF&sub2;, O oder eine Einfachbindung ist.
Jedoch, soweit wir wissen, wurden auf dem spezifischen Gebiet der Benzopyran- und Benzothiopyranderivate Verbindungen mit einer interessanten dopaminergen Aktivität, die auf dem kardiovaskulären Gebiet, insbesondere für die Behandlung von arterieller Hypertension und Herzversagen, von Nierenversagen, bei der Behandlung von peripheren Arteriopathien, von zerebrovaskulären Unzulänglichkeiten und von ischämischer Kardiopathie nützlich sind, bis heute nicht beschrieben.
Wir haben nun Derivate des Benzopyrans und des Benzothiopyrans gefunden, welche Agonisten von dopaminergen Rezeptoren sind, die potenter sind als Dopamin, und welche insbesondere nützlich auf dem kardiovaskulären Gebiet sind.
Daher sind der Gegenstand der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel
wobei
Z O, S, SO oder SO&sub2; ist;
R, R' und R" Wasserstoffatome oder OH-Gruppen sind, vorausgesetzt, daß wenigstens eine unter R, R' und R" ein Wasserstoffatom ist, aber R, R' und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind und R' und R" nicht beide gleichzeitig OH-Gruppen sind;
n eine ganze Zahl ist, ausgewählt unter 0, 1, 2, 3 und 4;
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist;
Ar ein Phenyl der Formel
ist, wobei
R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff, OH, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, NH&sub2;, Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub4;- alkylamino, SH, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulphonyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, NHCHO, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, NHCONH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylamino, C&sub1;-C&sub4;- Alkylamiosulfonyl, SO&sub2;NH&sub2;, NHSO&sub2;NH&sub2;, COOH, SO&sub3;H, CONH&sub2; CH&sub2;OH oder Phenyl sind; oder
R&sub2; und R&sub3; zueinander in Orthoposition gemeinsam eine optional ungesättigte Kette bilden, hergestellt aus 3 oder 4 Gruppen, ausgewählt unter CR'''RIV, CO, S, O und NRV, wobei R''' ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe ist, RIV ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe ist und RV ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist; oder R''' gemeinsam mit einem vicinalen R''' oder RV eine Einfachbindung bildet oder RV gemeinsam mit einem vicinalen R''' oder RV eine Einfachbindung bildet;
Y S, O, NHCO, COHN oder NH ist;
X NH, O, S, SO, SO&sub2;, CO oder eine Einfachbindung ist;
das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert;
und pharmazeutisch akzeptable Salze daraus.
Die Verbindungen der Formel I haben wenigstens ein asymmetrisches Zentrum, markiert durch einen Stern, und sie können in der Form von Steroisomeren sein.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I in der Form von stereoisomeren Mischungen ebenso wie in der Form einzelner Stereoisomere.
Die Verbindungen der Formel I sind Agonisten von dopaminergen Rezeptoren, die auch auf oralem Wege und mit langer Aktionsdauer aktiv sind und die in der Therapie auf dem kardiovaskulären Gebiet, insbesondere für die Behandlung von arterieller Hypertension und Herzversagen, von Nierenversagen, bei der Behandlung von peripheren Arteriopathien, von zerebrovaskulären Unzulänglichkeiten und von ischämischer Kardiopathie nützlich sind.
Mit dem Begriff Halogenatomen meinen wir ein Fluor, Chlor, Brom oder Iodatom.
Spezifische Beispiele von Alkyl- oder Alkoxygruppen sind Methyl, Ethyl, n.Propyl, i.Propyl, n.Butyl, i.Butyl, sec.Butyl, t.Butyl, Methoxy, Ethoxy, n.Propoxy, i.Propoxy, n.Butoxy und i.Butoxy.
Spezifische Beispiele von optional ungesättigten Ketten, bestehend aus 3 oder 4 Gruppen, ausgewählt aus CR'''RIV, CO, S, O und NRV, sind die folgenden: -O-CHR'''-O-, -S-CO-NRV-, -CHR'''-CO-NRV, -S-CRIV=N-, -O-CO-NRV-, -CO-NRV-NRV-, -NRV-CO-NRV-.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, in denen R' ein Wasserstoffatom ist und R und R" OH-Gruppen sind.
Noch mehr bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen, wobei R' ein Wasserstoffatom ist und R und R" OH-Gruppen sind.
Unter den Bedeutungen der Substituenten R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind die bevorzugten Wasserstoff, OH, Methoxy, Methyl, Nitro, Chlor, Methylsulfonyl, NH&sub2;, SO&sub2;NH&sub2;, Methylsulfonylamino, NH&sub2;CONH&sub2;, Methoxycarbonyl, Acetylamino, CONH&sub2;, CH&sub2;OH und SO&sub3;H oder, wenn R&sub2; und R&sub3; in Orthoposition miteinander eine Kette bilden, eine Methylendioxygruppe oder eine Gruppe der Formel -S-CO-NRV-, wobei RV ein Wasserstoffatom ist.
Noch mehr bevorzugt unter den Bedeutungen von R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind OH, Methoxy und -S-CO-NRV-, wobei RV ein Wasserstoffatom ist.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze mit organischen und anorganischen Säuren, so wie beispielsweise Salzsäure, Hydrobromsäure, Hydroiodsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Tartarsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Methansulfonsäure und 3,7-Ditert.butylnaphthalin-1,5-disulfonsäure (Dibutinsäure).
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann ausgeführt werden gemäß dem synthetischen Verfahren, das hiernach beschrieben ist.
Das Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel
wobei
Z die bereits angebenen Bedeutungen hat;
R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; Wasserstoffatome oder OA-Gruppen sind, wobei A ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, ausgewählt beispielsweise aus Methyl, Benzyl, Benzoyl und 4-Methoxybenzoyl, vorausgesetzt, daß wenigstens eins unter R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; ein Wasserstoffatom ist, aber R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome und R&sub8; und R&sub9; nicht beide gleichzeitig OA-Gruppen sind;
und einer Säure der Formel
wobei X, Y und Ar die bereits angegebenen Bedeutungen haben; W ein CH&sub2;- oder CO-Gruppe ist; Q eine Gruppe der Formel
CO-(CH&sub2;)n-1-CHR&sub1;
ist, wobei R&sub1; die bereits angegebenen Bedeutungen hat, wenn n 1, 2, 3 oder 4 ist; oder Q eine CHR&sub1;- oder CO- Gruppe ist, wobei R&sub1; die bereits angegebenen Bedeutungen hat, wenn n 0 ist;
oder einem reaktiven Derivat davon, so wie ein Acylhalogenid oder ein gemischtes Anhydrid, welches optional in situ hergestellt werden kann, in einem inerten Lösungsmittel und in der Gegenwart einer Base, so wie einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder einem tertiären Amin, um die Zwischenverbindung der Formel
zu erhalten, wobei
Ar, Z, W, Y, Q, X, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; die bereits angegebenen Bedeutungen haben;
und deren Reduktion, der die optionale Entschützung der Hydroxylgruppen zuvorkommt oder der diese nachfolgt, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel IV kann mit elektrophilen Reduktionsmitteln, insbesondere mit Diboran, optional komplexiert mit Dimethylsulfid, Tetrahydrofuran, aliphatischen Aminen, so wie Triethylamin oder aromatischen Aminen, so wie N,N- Diethylanilin oder Pyridin ausgeführt werden.
Alternativ kann die Reduktion mit nukleophilen Reduktionsmitteln, so wie Metallhydriden, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, ausgeführt werden.
Die Reduktionsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, so wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan, ausgeführt.
Die optionale Entschützung der Hydroxylgruppen wird gemäß konventionellen Verfahren, so wie Hydrolyse oder Hydrogenolyse, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden [Al Neirabeyeh M. et al., Eur. J. Med. Chem. (1991) 26, 497- 504].
Auch die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder gemäß konventionellen Verfahren, leicht hergestellt.
Alternativ können die Verbindungen der Formel I, wobei Y eine N(H) Gruppe ist, einer unterschiedlichen Sequenz folgend hergestellt werden.
Zunächst wird die Kondensierungsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und einem geeigneten reaktiven Derivat einer Säure der Formel
ausgeführt, wobei Y eine N(H) Gruppe ist;
gefolgt durch die optionale Reduktion gemäß dessen, was bereits berichtet wurde, um ein Intermediat der Formel
zu erhalten,
wobei Y eine N(H) Gruppe ist; Z, W, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; haben die bereits angegebenen Bedeutungen.
Das Intermediat der Formel VI wird dann mit einem geeignetem reaktiven Derivat einer Säure der Formel
umgesetzt, wobei N, R&sub1;, Ar und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben; r ist 0 oder 1; wobei die korrepondierenden Intermediate der Formel VI erhalten werden.
Die anschließende Reduktion, vor oder nach der optionalen Entschützung der Hydroxygruppen, ergibt die Verbindungen der Formel I, wobei Y eine N(H) Gruppe ist, Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Eine weitere Alternative für die Herstellung der Verbindung der Formel I, wobei Y eine N(H) Gruppe ist, besteht darin, zunächst eine Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Derivat einer Dicarbonsäure der Formel
umzusetzen, um ein Intermediat der Formel
zu erhalten, wobei Z, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; die bereits angegebenen Bedeutungen haben.
Die anschließende Kondensierung mit einem Amin der Formel
wobei Y eine N(R&sub5;) Gruppe ist; n, X, R&sub1; und Ar die bereits angegebenen Bedeutungen haben; ergibt die korrepondierenden Intermediate der Formel IV.
Die anschließende Reduktion, vor oder nach der optionalen Entschützung der Hydroxygruppen erlaubt es, die Verbindungen der Formel I, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, zu erhalten.
Einige der Verbindungen der Formel I, optional geschützt, können auch als Intermediate für die Synthese anderer Verbindungen der Formel I durch Transformation von gewissen funktionellen Gruppen, die in dem Molekül vorhanden sind, verwendet werden.
Daher können beispielsweise Verbindungen der Formel I, wobei eins oder mehrere von R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine Nitrogruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, in die korrespondierenden Verbindungen der Formel I durch Reduktion oder Hydrolyse transformiert werden, wobei eins oder mehrere von R&sub2;, R&sub3;, und R&sub4; eine Amino- oder Carboxylgruppe sind. Wiederum können Verbindungen der Formel I, wobei eins oder mehrere von R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe sind, in die korrespondierenden Verbindungen der Formel I durch Acylierung oder Reduktion umgewandelt werden, wobei eins oder mehrere von R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; einer Alkylamino- oder CH&sub2;OH-gruppe sind.
Analog können dieselben Umformungen mit den Intermediaten der Formel IV ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form werden durch optische Trennung oder durch stereospezifische oder stereoselektive Synthese erhalten.
Die Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel I wird gemäß konventionellen Verfahren ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel I sind Agonisten von D&sub1; und D&sub2; dopaminergen Rezeptoren und haben eine höhere Affinität als Dopamin und als Dopexamin, wie aus den in vitro Bindetests resultiert.
Darüber hinaus ist deren Aktivität wenigstens vergleichbar zu der der Verbindungen, die in der bereits zitierten internationalen Patentanmeldung WO 93/19036 beschrieben sind.
Die in vitro Resultate wurden ebenso durch funtionelle Studien an isolierten Geweben bestätigt, welche voraussagend für die in vivo Aktivität sind, so wie der Kaninchenmilzarterien (RSA) Test (Rabbit Splenic Artery) und der Kaninchenohrarterien (REA) Test (Rabbit Ear Artery) (Beispiel 15).
Die Tests für die Interaktion mit den anderen Rezeptorsystemen zeigten, daß die Verbindungen der Formel I nicht signifikant mit ihnen agieren und daß sie mit hoher Spezifität ausgestattet sind.
Die Verbindungen der Formel I resultierten auch darin, inaktiv auf das zentrale Nervensystem nach oraler Administration zu sein, und dieses Fehlen einer Auswirkung ist eine weitere positive Eigenschaft, die im allgemeinen nicht mit anderen Verbindungen der Cathecholaminstruktur geteilt wird.
Es ist klar, wie diese Charakteristika in Bezug auf Selektivität und Rezeptorspezifizität gemeinsam mit dem Fehlen einer Aktivität auf das zentrale Nervensystem die Verbindungen der Formel I insbesondere für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und hauptsächlich in der antihypertensiven Therapie, bei der Therapie von Herzversagen, von Nierenunzulänglichkeiten, bei der Behandlung von peripheren Arteriopathien, von zerebrovaskularer Unzulänglichkeit und von ischemischer Kardiopathie als geeignet erscheinen lassen.
Zusätzlich zu der bereits unterstrichenen höheren pharmakologischen Aktivität, ist die Eigenschaft, die die Verbindungen der Formel I, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, weiterhin charakterisiert, deren Absorptionsfähigkeit auf oralem Wege und deren lange andauernde Aktionsdauer.
Als eine Konsequenz für die praktische Verwendung bei der Therapie können die Verbindungen der Formel I auf parenteralem Wege ebenso wie auf enteralem Wege verabreicht werden und unterscheiden sich so von Dopamin und Dopexamin.
Die therapeutischen Dosen werden im allgemeinen zwischen 5 mg und 1 g pro Tag und zwischen 1 und 300 mg auf oralem Wege für jede einzelne Verabreichung umfaßt sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch effektive Menge der Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptabler Salze in einer Mischung mit einem geeigneten Träger enthalten, sind weiterhin Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, können flüssig sein, geeignet für enterale oder parenterale Verabreichung, und vorzugsweise fest sein, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, geeignet für orale Verabreichung.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, Gegenstand der Erfindung, können gemäß traditionellen Verfahren ausgeführt werden.
Unbeachtet der Tatsache, daß die Verbindungen der Formeln I als solche aktiv sind, auch wenn sie oral verabreicht werden, kann es nützlich sein, sie in die entsprechenden Pro-Medikamente zu transformieren, um einige spezifische therapeutische oder pharmazeutische Erfordernisse zu erfüllen.
Gemäß den Verfahren, die auf dem Gebiet phenolischen und catecholischen Derivate angewendet werden, können geeignete Pro-Medikamente durch die Veresterung von einer oder zwei Hydroxygruppen mit pharmazeutisch akzeptablen Salzen erhalten werden.
Spezifische Beispiele von Pro-Medikamenten der Verbindungen der Formel I sind Azetoxyderivate, wobei die Hydroxygruppen mit Essigsäureester verestert werden und Mono- oder Diphosphonate, wobei eine oder beide Hydroxygruppen mit Phosphorsäure verestert sind.
Die Verbindungen der Formel I, auch wenn sie in Pro- Medikamente transformiert werden und insbesondere die Verbindungen, die durch Veresterung der phenolischen Hydroxygruppen von einer oder beiden kathecholischen Hydroxygruppen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren erhalten werden, ebenso wie die pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I in der Form eines entsprechenden Pro-Medikamentes enthalten und insbesondere welche eine Verbindung der Formel I enthalten, wobei die phenolischen Hydroxygruppen oder eine oder beide kathecholischen Hydroxygruppen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren verestert sind, sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
Um die vorliegende Erfindung besser illustrieren zu können, werden die folgenden Beispiele nun gegeben.
Die chromatographischen Aufreinigungen wurden auf Silikagel- (auf 230-400 mesh) Säulen ausgeführt.
Die Massenspektren wurden unter den folgenden Bedingungen aufgenommen: chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen.

Beispiel 1

Herstellung von 2,3-Dimethoxybenzolthiol

Eine Lösung von n.Butyllithium in Hexan (67 ml; 0,167 mol) wurde vorsichtig zu einer gekühlten (-20ºC) Lösung von 1,2-Dimethoxybenzol (14,2 ml; 0,11 mol) und Tetramethylendiamin (25 ml; 0,167 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, gekühlt auf -60ºC und mit umkristallisiertem Schwefel (5,36 g; 0,167 mol), auf einmal hinzugegeben, behandelt.
Die Reaktionsmischung wurde nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht mit wässrigem Kaliumcarbonat (100 ml) gequencht und mit Ethylether (100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert (pH etwa 1) und zweimal mit Ethylacetat reextrahiert.
Die gesammelten organischen Schichten wurden auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um ein oranges Öl zu erhalten, welches durch Flashchromatographie auf gereinigt wurde (Eluent Hexan : Ethylacetat = 98 : 2), wobei 2,3-Dimethoxybenzolthiol (9,7 g; 51% Ausbeute) als ein gelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) : d (ppm) : 6.96-6.64 (m, 3H); 3.87-3.82 (m, 7H). Masse: 171 [M + 1].

Beispiel 2

Herstellung von 2-[[(2,3- dimethoxyphenyl)thio]methyl]propensäure

Durch das Arbeiten gemäß dem Verfahren beschrieben aus Seite 47 der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 161 218 (Ciba-Geigy AG), wurde 2-[[(2,3- Dimethoxyphenyl)thio]methyl]propensäure (92% Ausbeute) als ein gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 10.0 (bs, 1H); 7.02-6.75 (m, 3H); 6.29 und 5.72 (2bs, 2H); 3.86-3.83 (2s, 6H); 3.78 (s, 2H).
Masse: 255 [M + 1].
Analog wurde die folgende Verbindung hergestellt.
2-[[(2-Methoxyphenyl)thio]methyl]propensäure mit den physikochemisehen Charakteristika, die denen entsprechen, die in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 161 218 beschrieben sind.

Beispiel 3

Herstellung von 3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-1(2H- benzothiopyran-3-carbonsäure

Durch Arbeiten gemäß dem Verfahren auf Seite 47 der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 161 218 (Ciba-Geigy AG) wurde 3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-1-(2H)- benzothiopyran-3-carbonsäure (73% Ausbeute) als ein gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 6.80 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 3.83 und 3.81 (2s, 6H); 3.21-2.90 (m, 5H).
Masse: 255 [M + 1].
Analog wurde die folgende Verbindung hergestellt.

3,4-Dihydro-8-methoxy-1(2H)-benzothiopyran-3- carbonsäure

mit den physikochemischen Charakteristika, die denen entsprechen, die in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 161 218 beschrieben sind.

Beispiel 4

Herstellung von 3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-1(2H)- benzothiopyran-3-aminhydrochlorid

Eine Lösung von 3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-1(2H)- benzothiopyran-3-carbonsäure (9,5 g; 0,037 mol), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben in destilliertem t.Butanol (60 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt.
Diphenylphosphorylazid (8,9 ml; 0,041 mol) und destilliertes Triethylamin (5,72 ml; 0,041 mol) wurden hinzugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluß 19 Stunden lang erhitzt.
Die Bildung und das Verschwinden des Isocyanatinfrarotpeaks (2254 cm&supmin;¹) wurden verwendet, um den Verlauf der Reaktion zu überwachen.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) aufgenommen, mit wässrigem Natriumdicarbonat gewaschen, gefolgt durch Salzsäure (2,5%) und Salzlauge.
Die organischen Phasen wurden auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um das N-[[(1,1- Dimethyl)Dethoxy]carbonyl]amin-Intermediat (13 g) als ein gelbes Öl zu erhalten.
Dieses rohe Intermediat wurde in Ethylacetat, gesättigt mit Salzsäure (100 ml) gelöst und über Nacht gerührt, um nach der Filtration 3,4-Dihydro-7,8- dimethoxy-1(2H)-benzothiopyran-3-aminhydrochlorid (63% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 8.45 (bs, 3H); 6.87 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 3.87 und 3.79 (25, 6H); 3.70- 3.56 (m, 1H); 3.22-2.79 (m, 4H).
Masse: 226 [M + 1].
Durch Arbeiten auf eine ähnliche Art und Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt.

3,4-Dihydro-8-methoxy-1(2H)-benzothiopyran-3- aminhydrochlorid weißer Feststoff

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 8.50 (bs, 3H); 7.09-6.70 (m, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.72-3.57 (m, 1H); 3.24- 2.88 (m, 4H).
Masse: 196 [M + 1].

Beispiel 5

Auflösung von (+)-3 4-Dihydro-8-methoxy- 1(2H)benzopyran-3-amin

In absolutem Ethanol (1200 ml), wurden (±)-3,4- Dihydro-8-methoxy-1(2H)-benzopyran-3-amin (26 g; 0,145 mol) und (S)-2-(6-Methoxy-2-naphtyl)propionsäure (33,4 g; 0,145 mol) bis zur vollständigen Auflösung erhitzt.
Die Lösung wurde sehr langsam auf Raumtemperatur gebracht (ungefähr 24 Stunden).
Der durch Filtration erhaltene Feststoff wurde zweimal aus Ethanol kristallisiert, was (S)-2-(6-Methoxy- 2-naphtyl)propionat von (S)-3,4-Dihydro-8-methoxy-1-(2H)- benzopyran-3-amin (11,6 g; 19,5% Ausbeute) ergab.
m.p. 163-164ºC
e.e. 97% (HPCE)
[α]D = 0º (1%, Methanol)
Durch Arbeiten auf eine ähnliche Art und Weise aber unter Verwendung von (R)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure, wurde (R)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionat aus (R)-3,4-Dihydro-8-methoxy-1(2H)- benzopyran-3-amin (22,7% Ausbeute) erhalten.
m.p. 163-164ºC
e.e. 96,2% (HPCE)
[α]D = 0º (1%, Methanol)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.68-6.52 (m, 9H); 4.13-3.70 (m, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.41-3.30 (m, 1H); 3.02-2.49 (m, 2H); 1.51 (d, 3H).
Durch Behandlung der oben angegebenen Salze mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und Extraktion mit Ethyläther wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

(S)-3,4-Dihydro-8-methoxy-I(2H)-benzopyran-3-amin

hygroscopischer, weißer Feststoff,
[α]D = +53º (1%, Methanol)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): d (ppm): 6.72 (m, 3H); 4.21 (m, 1H); 3.87 (m, 1H); 20 3.85 (s, 3H); 3.36 (m, 1H); 3.05 (dd, 1H); 2.56 (dd, 1H); 1.48 (bs, 2H).

(R)-3,4-Dihydro-8-methoxy-1(2H)-benzopyran-3-amin

hygroskopischer, weißer Feststoff,
[α]D = -54,6º (1%, Methanol)

Beispiel 6

Herstellung von (R)-N-[3,4-Dihydro-8-methoxy-1(2H)- benzopyran-3-yl]propanamid

Propionylchlorid (3,73 ml; 42,6 mmol) wurde zu einer Lösung aus (R)-3,4-Dihydro-8-methoxy-1(2H)-benzopyran-3- amin (5,6 g; 28,4 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben und aus Triethylamin (5,9 ml; 42,6 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml), gekühlt auf 0ºC und unter Stickstoff hinzugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden lang belassen.
Nach dem Waschen mit HCl 1%ig und mit einer gesättigen Lösung aus Natriumbicarbonat wurde die organische Phase auf wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in Ethyläther zermahlen, was (R)-N-[3,4-Dihydro-8-methoxy-1(2H)- benzopyran-3-yl]propanamid (6,2 g; 93% Ausbeute) als einen weißen Feststoff ergab.
m.p. 97-98ºC
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 6.87-6.60 (m, 3H); 5.99 (bd, 1H); 4.52-4.41 (m, 1H); 4.29-4.05 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.15-2.68 (m, 2H); 2.12 (q, 2H); 1.07 (t, 3H).
Durch Arbeiten auf eine ähnliche Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

N-[3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-1-(2H)-benzopran-3- yl]propanamid

weißer Feststoff (100% Ausbeute).
m.p. 106-107ºC
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 6.72 (d, 1H); 6.51 (d, 1H); 5.79 (bd, 1H); 15 4.52-4.40 (m, 1H); 4.29- 4.06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); 3.11-2.62 (m, 2H); 2.13 (q, 2H); 1.09 (t, 3H).

N-[3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-1(2H)-benzothiopyran-3- yl]propanamid

weißer Feststoff (97% Ausbeute).
m.p. 123-124ºC
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 6.73 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 5.91 (bd, 1H); 4.71-4.58 (m, 1H); 3.84-3.81 (25, 6H), 3.19-2.74 (m, 4H); 2.13 (q, 2H); 1.08 (t, 3H). Masse: 282 [M + 1].

N-[3,4-Dihydro-8-methoxy-1(2H)-benzothiopyran-3- yl]propanamid

weißer Feststoff (98% Ausbeute).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.03-6.62 (m, 3H); 5.95 (bd, 1H); 4.73-4.60 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.22-2.80 (m, 4H); 2.12 (q, 2H); 1.08 (t, 3H).
Masse: 252 [M + 1].

Beispiel 7

Herstellung von (R)-N-Propyl-3,4-dihydro-8-methoxy- 1(2H)-benzopyran-3-aminhydrochlorid

Borandimethylsulphid (6,6 ml; 66,3 mmol) wurde zu einer Lösung von (R)-N-[3,4-Dihydro-8-methoxy-1(2H)- benzopyran-3-yl]propanamid (5,2 g; 22,1 mmol), hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml), gehalten unter Stickstoff bei Raumtemperatur, hinzugegeben.
Am Ende der Addition wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Mischung Methanol: konzentrierter HCl = 9 : 1 (180 ml) tropfenweise hinzugegeben.
Nach weiterem Erhitzen unter Rückfluß für eine Stunde wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde dreimal mit Methanol und zweimal mit Ethanol durch Eindampfen zur Trocknung jedesmal gesammelt.
(R)-N-Propyl-3,4-dihydro-8-methoxy-1(2H)-benzopyran- 3-amine hydrochlorid (4.4 g; 86% Ausbeute) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
m.p. 234-236ºC (dec.)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;). δ (PPM). 10.20-9.70 (bs, 2H), 6.88-6.62 (m, 3H); 4.68-4.40 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.73-3.49 (m, 1H); 3.45-2.90 (m, 4H); 2.08-1.87 (m, 2H); 1.01 (t, 3H).
Durch Arbeit auf eine gleiche Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

N-Propyl-3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-1,2-benzopyran-3- aminhydrochlorid

(89% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
m.p. 216-218ºC
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 10.10-9.75 (bs, 2H), 6.72 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 4.69-4.33 (m, 2H); 3.81 (s, 6H); 3.70-3.50 (m, IM; 3.36-2.85 (m, 4H); 2.07-1.88 (m, 2H); 1.01 (t, 3H).

N-Propyl-3.4-dihydro-7.8-dimethoxy-1(2H)- benzothiopyran-3-aminhydrochlorid

(99% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
m.p. 229-231ºC (dec.)
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 9.30 (m, 2H); 6.88 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 3.78 und 3.69 (25, 6H); 3.70- 3.52 (m, 1H); 3.42-2.89 (m, 6H); 1.79-1.59 (m, 2H); 0.92 (t, 3H).
Masse: 304 [M + 1].

N-Propyl-3,4-dihydro-8-methox-1(2H)-benzothiopyran-3- aminhydrochlorid

(98% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (PPM): 9.38 (m, 2H);
7.09-6.71 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.72-3.55 (m, 1H); 3.40- 2.90 (m, 6H); 1.79-1.59 (m, 2H); 0.92 (t, 3H).
Masse: 274 [M + 1].

Beispiel 8

Herstellung von 6-[(4- Methoxyphenyl)acetylamino]hexansäure

N,N-Dimethylformamid (0,1 ml) und Thionylchlorid (3,5 g; 29,4 mmol) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4-Methoxyphenyl essigsaure (3,3 g; 19,8 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) hinzugegeben.
Nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, was ein Öl ergab, welches in Methylenchlorid (6 ml) gelöst wurde.
Die resultierende Lösung wurde gleichzeitig mit einer Natriumhydroxidlösung 4N (5 ml) tropfenweise und unter gründlichem Rühren zu einer Lösung von 6-Aminohexansäure (2,5 g; 19,1 mmol) und Natriumhydroxid (0,8 g; 20 mmol) in Wasser (10 ml) hinzugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur drei Stunden lang behalten.
Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen, mit Salzsäure 37% bis zu pH 1 angesäuert und mit Methylenchlorid (15 ml) extrahiert.
Nach dem Trocknen der resultierenden organischen Phase auf wasserfreiem Natriumsulphat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft.
Der feste Rückstand wurde in Ethyläther zermahlen, was nach Filtration 6-[(4- Methoxyphenyl)azetylamino]hexansäure (4,4 g; 79,5% Ausbeute) als einen weißen Feststoff ergab.
m.p. 93-94ºC (aus Ethylacetat)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;). δ (ppm): 7.18-6.81 (m, 4H); 5.43 (bt, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.49 (s, 2H); 3.17 (m, 2H); 2.28 (t, 2H); 1.66-1.16 (m, 6H).
Masse: 280 [M + 1].
Durch Arbeiten auf eine ähnliche Art und Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt.

6-[(3 4-Dimethoxyphenyl)acetylamino]hexansäure

58% Ausbeute
m.p.75-76ºC
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7.94 (bt, 1H); 6.89-6.70 (m, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.28 (s, 2H); 2.99 (m, 2H); 2.17 (t, ZH); 1.51-1.12 (m, 6H).
Masse: 310 [M + 1].

Beispiel 9

Herstellung von 6-[(2-Methoxy-1,3-benzothiazol-6- yl)acetylaminohexansäure

Kaliumthiocyanat (257 g; 2,64 mol) wurde zu einer Lösung aus 4-Aminophenylessigsäure (200g; 1,32 mol) in Wasser (1000 ml) und konzentrierter Salzsäure (130 g; 1,32 mol) unter Rühren bei 50ºC hinzugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde auf 100ºC 16 Stunden lang erhitzt, dann auf 0ºC abgekühlt und filtriert.
Absoluter Ethanol (600 ml) wurde zu dem Feststoff hinzugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss eine Stunde lang erhitzt.
Nach Abkühlen auf 0ºC, Filtern und Trocknen des Feststoffes unter Vakuum bei 60ºC wurde 4-(2- Carboxyethyl)pnenylthioharnstoff (173 g) als ein Feststoff erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 12.30 (bs, 1H); 9.64 (s, 1H), 7.70-7.20 (bs, 2H); 7.35-7.16 (m, 4H); 3.52 (s, 2H).
Masse: 211 [M + 1].
Brom (261 g; 1,64 mol) wurde langsam zu einer Suspension von 4-(2-Carboxyethyl)phenyltioharnstoff (172 g; 0,82 mol) in Chloroform (1,7 l) unter Rühren bei 0ºC hinzugegeben.
Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt, dann auf 0ºC abgekühlt und filtriert.
Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst (2,5 l); eine 10,8 N wässrige Natriumhydroxidlösung (67 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde der Feststoff gefiltert und mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen unter Vakuum bei 60ºC, wurde 2-Amino-6- (2-Carboxyethyl)-1,3-benzothiazol (129 g) erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 12.45-12.11 (bs, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.41 (bs, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.08 (dd, 1H); 3.55 (s, 2H).
Masse: 209 [M + 1].
Eine Lösung von Natriumnitrit (104 g; 1,5 mol) in Wasser (155 ml) wurde tropfenweise 2 Stunden unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 2-Amino-6-(-2-carboxyethyl)- 1,3-benzothiazol (104 g; 0,5 mol) in 85%iger Phosphorsäure (1145 ml) hinzugegeben.
Nach einer Stunde wurde die Mischung im Laufe einer Stunde zu einer Lösung von CuSO&sub4; · 5H&sub2;O (500 g; 2,0 mol) und Natriumchlorid (584 g; 10.0 mol) in Wasser (2,0 l) unter Rühren bei 0ºC hinzugegeben.
Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde spontan über Nacht auf Raumtemperatur erhöht; nach der Filtration wurde der Feststoff mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet und 2-Chlor-6-(2-carboxyethyl)-1,3- benzothiazol (104 g) wurden erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 12.42 (bs, 1H); 7.99 (d, IH); 7.89 (d, 1H); 7.44 (dd, 1H); 3.73 (s, 2H).
Masse: 228 [M + 1].
Metallisches Natrium (17,8 g) wurden portionsweise zu Methanol (800 ml) unter Rühren hinzugegeben. Nach vollständiger Lösung wurde 2-Chlor-6-(2-carboxyethyl)- 1,3-benzothiazol (80 g; 0,35 mol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss drei Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und Wasser (640 ml), Methanol (160 ml) und unter Rühren bei Raumtemperatur, konzentrierte Salzsäure (44 ml) wurden zu dem Rückstand hinzugegeben.
Nach Abkühlen auf 0ºC und Filtrieren wurde der Feststoff unter Vakuum bei 60ºC getrocknet und 2-Methoxy- 6-(2-Carboxyethyl)-1,3-Benzothiazol (71 g) wurden als beiger Feststoff erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 12.37 (s, 1H); 7 76 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.28 (dd, 1H); 4.13 (s, 3H); 3.64 (s, 2H).
Masse: 224 [M + 1].
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,85 g; 9,0 mmol) wurden zu einer Lösung von 2-Methoxy-6-(2-carboxyethyl)- 1,3-benzothiazol (2,0; 9,0 mmol) und N- Hydroxysuccinimid(1,0 g; 9,0 mmol) in Dioxan (15 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben.
Nach einer Stunde wurde Ethyläther (15 ml) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde gefiltert.
Die Lösung wurde bis zur Trockenheit verdampft und der resultierende Rückstand wurde in Dioxan (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst.
Die resultierende Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 6-Aminohexansäure (1,2 g; 9,0 mmol) und Dicyclohexylamin (1,6 g; 9,6 mmol) in Wasser (6 ml) und Ethanol (6 ml) hinzugegeben.
Nach einer Stunde wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, Wasser (20 ml) und unter Rühren eine Lösung von Kaliumhydrogensulfat (1,3 g; 9,6 mmol) in Wasser (6 ml) wurden hinzugegeben.
Nach 30 min wurde das Präzipitat gefiltert und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet, und 6-[(2-Methoxy-1,3- benzothiazol-6-yl)acetylamino]hexansäure (2,8 g) wurden als ein weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 8.03 (t, 11-x; 7.71 (d, 1H); 7.58 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H); 4.13 (s, 3H);
3.44 (s, 2H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.56-1.12 (m, 6H).
Masse: 337 [M + 1].

Beispiel 10

Herstellung von (R)-N-Propyl-N-[6-[(4- methoxyphenyl)acetylaminol-1-oxohexyl]-3,4-dihydro-8- methoxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amin

Thionylchlorid (3,57 g; 30 mmol) wurden tropfenweise zu einer Suspension aus 6-[(4-Methoxyphenyl)acetylamino] hexansäure (5,6 g; 20 mmol), hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, in wasserfreiem Methylenchlorid (60 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur hinzugegeben.
Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur behalten und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und es wurde ein dickflüssiges Öl (2,53 g) welches in wasserfreiem Methylenchlor (10 l) gelöst wurde, erhalten.
Die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung hinzugegeben, die erhalten wurde durch Hinzufügen von Diethylamin(1,77 g; 17,5 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Suspension von (R)-N-Propyl-3,4- dihydro-8-methoxy-1(2H)-benzopyran-3-aminhydrochlorid (1,5 g; 5,82 mmol), hergestellt, wie in Beispiel 7 beschrieben, in wasserfreiem Methylenchlorid (50 ml).
Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gehalten.
Nach Waschen, mit 1%iger HCl und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat wurde die organische Phase auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne unter reduziertem Druckeingedampft eingedampft, wobei (R)-N-Propyl-N-[6-[(4-methoxyphenylacetylamino]-1- oxohexyl]3,4dihydro-8-methoxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amin (2,8 g; 100% Ausbeute) als ein gelber Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.18-6.61 (m, 7H); 5.60-5.40 (m, 1H); 4.40-3.88 (m, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.48 (s, 2H); 3.33-2.79 (m, 6H); 2.43-2.22 (m, 2H); 1.69-1.20 (m, 8H); 0.85 (t, 3H).
Masse: 483 [M + 1].
Durch Arbeit auf eine gleiche Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(R)-N-Propyl-N-[6-[(3,4-dimethoxyphenylacetylaminol- 1-oxohexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3-[1(2H)- benzopyianyl]amin

(94.2% Ausbeute) als ein dickes Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 6.90-6.61 (m, 6H); 5.67-5.51 (m, 1H); 4.45-3.90 (m, 3H); 3.85 (s, 9H); 3.49 (s, 2H); 3.33-2.80 (m, 6H), 2.39-2.22 (m, 2H); 2.15-1.20 (m, 8H); 0.85 (t, 3H).
Masse: 513 [M + 1].

(R)-N-Propyl-N-[6-[(3,4-dimethoxyphenyl)acetylaminol- 1-oxohexyl]-3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-3-[1(2H)- benzopyranylamin

(98.3% Ausbeute) als ein dickes Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 6.85-6.44 (m, 5H); 5.62-5.50 (m, 1H); 4.49-3.92 (m, 3H); 3.86 und 3.83 und 3.81 (35, 12H); 3.49 (s, 2H); 3.27-2.64 (m, 6H); 2.39- 2.23 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 8H); 0.85 (t, 3H).
Masse: 543 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[(4-methoxyphenylacetylamino]-1- oxohexyl]-3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-3-[1(2H)- benzopyranyl]amin

(100% Ausbeute) als ein wachsartiger Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.15-6.45 (m, 6H); 5.60-5_48 (m, 1H); 4.49-3.89 (m, 3H); 3.83 und 3.81 und 3.78 (35, 9H); 3.48 (s, 2H); 3.25-2.75 (m, 6H); 2.42-5 2.22 (m, 2H); 1.68-1.20 (m, 8H); 0.85 (t, 3H).
Masse: 513 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[(2-methoxy-6-benzothiazolylacetylaminol-1-oxohexyl]3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-3- [1(2H)-benzopyranyl]amin

(69% Ausbeute) als ein dickes Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.61-7.15 (m, 3H); 6.76-6.42 (m, 2H); 5.90-5.79 (m, 1H); 4.43-3.85 (m, 3H); 4.15 (s, 3H); 3.82 und 3.78 (25, 6H); 3.55 (s, 2H); 3.25- 2.73 (m, 6H); 2.36-2.20 (m, 2H); 1.65-1.20 (m, 8H); 0.83 (t, 3H).
Masse: 570 [M + 1].

(R)-M-Propyl-N-(6-[(2-methoxy-6-benzothiazolyl) acetylaminol-1-oxohexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3-[1(2H)- benzopyranyl]amin

(54% Ausbeute) als ein klebriges gelbes Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.64-7.18 (m, 3H); 6.90-6.60 (m, 3H); 5.71-5.63 (m, 1H); 4.40-3.91 (m, 3H); 4-18 (s, 3H); 3.86 und 3.84 (25, 3H); 3.59 (s, 2H); 3.34- 2.63 (m, 6H); 2.38-2.22 (m, 2H); 1.70-1.22 (m, 8H); 0.94- 0.80 (m, 3H).
Masse: 540 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[(3,4-dimethoxyphenylacetylaminol-1- oxohexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3-[1(2H)- benzothiopyranyl]amin

(94% Ausbeute) als ein gelber amorpher Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.05-6.61 (m, 6H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.50-4-19 (m, 1H); 3.84 (m, 9H); 3.48 (s, 21-1); 3.42-2.77 (m, 8H); 2.34-2.24 (m, 2H); 1.68- 1.24 (m, 8H); 0.95-0.82 (m, 3H)
Masse: 529 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[(4-Methoxyphenyl)acetylamino]-1- oxohexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3-[1(2H) - benzothiopyranyl]amin

(100% Ausbeute) als ein gelbes Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.18-6.81 (m, 4H); 7.05-6.61 (m, 3H); 5.59-5.49 (m, 1H); 4.50-4.19 (m, IH); 3.85-3.76 (m, 6H); 3.48-2.76 (m, 10H; 2.35-2.23 (m, 2H); 1.70-1.22 (m, 8H); 0.95-0.84 (m, 3H).
Masse: 499 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[(2-methoxy-6- benzothiazolyl)acetylamino]-1-oxohexyl]-3,4-dihydro-8- methoxy-3-[1(2H)-benzothiopyranyl]amin

(64% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.62-7.18 (m, 3H); 7.04-6.59 (m, 3H); 6.90-6.77 (m, 1H); 4.51-4.22 (m, 1H); 4.15 (s, 3H); 3.74 und 3.71 (25, 3H); 3.58 (s, 2H); 3.48- 2.74 (m, 8H); 2.33-2.20 (m, 2H); 1.68-1.18 (m, 8H); 0.93- 0.82 (m, 3H).
Masse: 556 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[(2-methoxy-6- benzothiazolylacetylamino]-1-oxohexyl]-3,4-dihydro-7,8- dimethoxy-3-[1(2H)-benzothiopyranyl]amin

(100% Ausbeute) als ein oranges Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.64-7.18 (m, 3H); 6.77-6.55 (m, 2H); 5.76-5.55 (m, 1H); 4.47-4.21 (m, 1H); 4.17 (s, 3H); 3.82-3.79 (m, 6H); 3.58 (s, 2H); 3.43-2.68 (m, 8H), 2.41-2.22 (m, 2H), 1.67-1.19 (m, 8H); 0.95-0.83 (m, 3H).
Masse: 586 [M + 1].

N-Propyl-N[6-[(3,4-dimethoxyphenyl)acetylamino]-1- oxohexyl]-3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-3-[1(2H)- benzothiopyranyl]amin

(86% Ausbeute) als ein gelbes Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 6.83-6.55 (m, 5H); 5.66-5.56 (n-, 1H); 4.49-4.16 (m, 1H); 3.84-3.79 (m, 12H); 3.47 (s, 2H); 3.43-2.69 (m, 8H); 2.34-2.23 (m, 2H); 1.67-1.20 (m, 8H); 0.93-0.83 (m, 3H).
Masse: 559 [M + 1].

N-Propyl-N[6-[(4-methoxyphenyl)acetylamino]-1- oxohexyl]-3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-3-[1(2H)- benzothiopyranyl]amin

(95% Ausbeute) als ein gelbes Öl.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.18-6.82 (m, 4H), 6.81-6.55 (m, 2H), 5.63-5.53 (m, 1H); 4.50-4.18 (m, 1H); 3.83-3.76 (m, 9H); 3.48 (s, 2H); 3.47-2.69 (m, 8H), 2.36- 2.23 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 8M; 0.95-0.82 (m, 3H).
Masse: 529 [M + 1].

Beispiel 11

Herstellung von N-Propyl-N-[6-[(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazooxohexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3-[1h(2H)- benzothiopyranyl]amin

Konzentrierte Salzsäure (37%; 0,3 ml; 0,0036 mol) wurden langsam zu einer gerührten Lösung von N-Propyl-N- [6-[(2-methoxy-6-benzythiazolyl)acetylamino]-1-oxohexyl]- 3,4-dihydro-8-methoxy-3-[1(2H)-benzothiopyranyl]amin (1 g; 0,0018 mol), hergestellt wie beschrieben in Beispiel 10 in Dioxan (10 ml) hinzugegeben.
Die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert, aufgenommen mit Tetrahydrofuran (50 ml) und mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen.
Die organische Phase wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um N-Propyl-N-[6- [(2,3-dihydro-2-oxo-6-benzothyizolyl)acetylamin]-3,4- dihydro-8-methoxy-3-[(2H)-benzothiopyranyl]amin (1 g; 100% Ausbeute) als einen weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.21-6.60 (m, 6H); 6.31-6.15 (m, 1H); 4.56-4.19 (m, 1H), 3.85 und 3.82 (25, 3H); 3.49 (s, 2H); 3.48-2.76 (m, 8H); 2.38-2.25 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 8H); 0.95-0.82 (m, 3H).
Masse: 542 [M + 1].
Durch Arbeit auf eine gleiche Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

N-Propyl-M-[6-[(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolyl)acetylamino]-1-oxohexyl]-3,4-dihydro-7,8- dimethoxy-3-[1(2H)-benzothiopyranyl]amin

(77% Ausbeute) als ein brauner Schaum.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;, 60ºC): δ (ppm): 7.08-6.53 (m, 5H), 6.07 (bs, 1H); 4.43-4.13 (m, 1H); 3.83-3.75 (m, 6H); 3.39 (bs, 2H); 3.31-2.69 (m, 8H); 2.27-2.20 (m, 2H); 1.65-1.17 (m, 8H); 0.92-0.82 (m, 3H).
Masse: 572 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolyl)acetylamino]-1-oxohexyl]-3,4-dihydro-7,8- dimethoxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amin

(98% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.11-6.47 (m, 6H); 6.10-5.98 (m, 1H); 4.53-3.90 (m, 3H); 3.85 und 3.81 (25, 6H); 3.52 (s, 21-1); 3.30-2.78 (m, 6H); 2.39-2.28 (m, 2H); 2.00-1.20 (m, 8H); 0.86 (t, 3H).
Masse: 556 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[(2,3-dihydro-2-oxo-6-benzothiazol-3,4- dihydro-8-methoxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amin

(100% Ausbeute) as a weißer Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.25-6.63 (m, 6H); 6.03-5 91 (m, 1H); 4.57-4.13 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.52 (s, 2H), 3.31-2.82 (m, 6H); 2.39-2.28 (m, 2H); 1.92-1.20 (m, 8H); 0.86 (t, 3H).
Masse: 526 [M + 1].

Beispiel 12

Herstellung von (R)-N-Propyl-N-[6-[2-(4- methoxyphenyl)ethylaminolhexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3- [1(2H)-benzopyranyl]aminodihydrochlorid

Durch Arbeiten auf eine Art und Weise, die der, die in Beispiel 7 beschrieben ist, ähnelt, aber unter Verwendung von (R)-N-Propyl-N-[6-[(4- methoxyphenyl)acetylamino]-1-oxohexyl]-3,4-dihydro-8- methoxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amin (3,36 g; 6,99 mmol), hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) und Boran-Dimethylsulfid (4, 5 ml; 45,5 mmol), (R)-N-propyl-N-[6-[2-(4- methoxyphenyl)acetylamino]hexyl]-3,4-Dihydro-8-methoxy-3- [1(2H)benzopyranyl]amindihydrochlorid (3,63 g; 98% Ausbeute); wurde als ein amorpher Feststoff erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 7.15-6.67 (m, 7H); 4.45-4.19 (m, 2H); 3.90-20 3.82 (m, 1H); 3.69 (s, 3H); 3.66 (s, 3H); 3.51-2.77 (m, 12H); 1.68-1.15 (m, 10H); 0.80 (t, 3H).
Masse: 455 [M + 1].
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(R)-N-Propyl-N-[6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylaminol hexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3-[(2-benzopyranyl] amindihydrochlorid

(94% Ausbeute) als ein weißer amorpher Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 11.0 (bs, 1H); 9.09 (bs, 2H); 6.90-6.70 (m, 6H); 4.51-4.23 (m, 2H); 3.91-3.78 (m, 1H); 3.75 und 3.73 und 3.71 (35, 9H); 3.70- 2.80 (m, 12H); 1.85-1.25 (m, 10H); 0.90 (t, 3H).
Masse: 558 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(4-methoxyphenyl)ethylaminolhexyl]- 3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-3-[1(2H)- benzopyranyl]amindihydrochlorid

(100% Ausbeute) als ein amorpher Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 7.12-6.58 (m, 6H); 4.48-4.20 (m, 2H); 3.90-3.80 (m, 1H); 3.67 und 3.65 und 3.62 (35, 9H); 3.25-2.72 (m, 12H); 1.67-1.12 (m, 10H); 0.79 (t, 3H).
Masse: 485 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-7,8- dimethoxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amindihydrochlorid

(95% Ausbeute) als ein amorpher Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 6.71-6.42 (m, 5H); 4.40-3.82 (m, 2H); 3.85 und 3.84 und 3.82 und 3.81 (45, 12H); 3.19-3.02 (m, 1H); 2.88-2.42 (m, 12H); 1.60-1.22 (m, 10H; 0.84 (t, 3H).
Masse: 515 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(4- methoxyphenyl)ethylamino]hexyl]3,4-dihydro-8-methoxy-3- [1(2H)-benzothiopyranyl]amindihydrochlorid

(100% Ausbeute) als ein weißer Schaum.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 11.40 (bs, 1H); 9.70 (bs, 2H); 7.20-6.63 (m, 7H); 4.05-3.87 (m, 7.H); 3.82 und 3.75 (25, 6H); 3.50-2.85 (m, 14H), 2.05-1.40 (m, 10H); 1.01 (bt, 3H).
Masse: 471 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy- 3-[1(2H)-benzothiopyranyl]amindihydrochlorid

(90% Ausbeute) als ein amorpher Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 10.98 (bs, 1H); 9.15 (bs, 2H); 7.10-6.71 (m, 6H); 3.90-3.70 (m, 1H); 3.80 und 3.74 und 3.71 (35, 9H), 3.60-2.70 (m, 14H), 1.90-1.25 (m, 10H; 0.91 (t, 3H).
Masse: 501 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolylethylaminolhexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3- [1(2H)-benzothiopyranyl]amindihydrochlorid

(98% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 11.99 (s, 1H); 11.03 (bs, 1H), 9.20 (bs, 2H); 7.47-7.06 (m, 3H); 6.88 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 4.05-3.83 (m, 1H); 3.76 und 3.68 (25, 6H); 3.49-2.78 (m, 141); 1.85-1.28 (m, 10H); 0.98- 0.84 (m, 3H).
Masse: 514 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)athylaminolhexyl]-3,4-dihydro-7,8- dimethoxy-3-[1(2H)-benzothiopyranyl]amindihydrochlorid

(100% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 11.3 (bs, 1H); 9.67 (bs, 2H); 6.88-6.59 (m, 5H); 3.97-3.84 (m, 1H); 3.82 und 3.81 und 3.79 und 3.78 (45, 121); 2.45-2.88 (m, 141); 2.05-1.46 (m, 10H); 1.04-0.96 (m, 3H).
Masse: 531 [M + 1].

N-propyl-N-[6-[2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]hexy]- 3.4-dihydro-7.8-dimethoxy-3-[1(2H)- benzothiopylanyl]amindihydrochlorid

(95% Ausbeute) als ein weißer amorpher Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm). 11.3 (bs, 1H); 9.60 (bs, 2H), 7.64-7.15 (m, 4H); 6.87-6.58 (m, 2H); 3.93-3.77 (m, 1H); 3.78 und 3.76 und 3.72 (35, 9H)) 2.86-2.46 (m, 141); 1.99-1.39 (m, 10H; 1.02-0.95 (m, 3H).
Masse: 501 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-7,8- dimethoxy-3-[1(2H)-benzothiopyranyl]amindihydrochlorid

(100% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 11.99 (s, 1H); 11.03 (bs, 1H); 9.20 (bs, 2H); 7.47-7.06 (m, 3H); 6.88 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 4.05-3.83 (m, 1H); 3.76 und 3.68 (25, 6H); 3.49-2.78 (m, 14H); 1.85-1.28 (m, 10H); 0.98- 0.84 (m, 3H).
Masse: 544 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-7,8- dimethoxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amindihydrochlorid

(100% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 7.29-7.00 (m, 3H); 6.78 (d, 1H), 6.58 (d, 1H); 4.46-4.18 (m, 2H); 3.88-3.78 (m, 1H); 3.65 und 3.60 (25, 6H); 3.22-2.78 (m, 12H); 1.67-1.10 (m, 10H); 0.77 (t, 3H).
Masse: 528 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolyl)ethylaminolhexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3- 1[(2H)-benzopyranyl]amindihydrochlorid

(100% Ausbeute) als ein weißer Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, DO): δ (ppm): 7.22-6.61 (m, 6H); 4.39-4.11 (m, 2H); 3.86-3.76 (m, 1H); 3.64 (s, 3H); 3.24- 2.80 (m, 12H); 1.65-1.12 (m, 10H); 0.77 (t, 3H).
Masse: 498 [M + 1].

Beispiel 13

Herstellung von (R)-N-Propyl-N-[6-[2-(4- hydroxyphenyl)ethylaminolhexyl]-3,4-dihydro-8-hydroxy-3- [1(2H)-benzopyranyl]amindihydrobromid (Verbindung 1)

Eine Lösung aus (R)-N-Propyl-N-[6-[2-(4- methoxyphenyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-8-methoxy-3 - [1(2H)-benzopyranyl]amindihydrochlorid (3,6 g; 6,9 mmol), hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben in hydrobromischer Säure 48% (25 ml) wurde unter Rückfluss 3 Stunden unter Stickstoff gehalten.
Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, einige Male mit absolutem Ethanol gesammelt und dann mit Ethanol, gesättigt mit HCl, gesammelt.
Nach der Verdampfung bis zur Trockenheit wurde der Rohstoff (3,94 g) durch Chromatographie auf gereinigt (Eluent (CH&sub2;CL&sub2; : CH&sub3;OH : HCOOH : H&sub2;O = 80 : 20 : 2 : 2) und Verbindung 1 (1,89 g; 47% Ausbeute) als ein amorpher beiger Feststoff wurde erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 7.07-6.60 (m, 7H); 4.48-4.20 (m, 2H); 3.92-3.83 (m, 1H); 3.31-2.74 (m, 12H); 1.69-1.14 (m, 10H); 0.80 (t, 3H).
Masse: 427 [M + 1].
Durch Arbeit auf eine gleiche Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(R)-N-Propyl-N-[6-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-8-hydroxy- 3-[1(2H)-benzopyranyl]aminedihydrobromid (Verbindung 2)

als ein brauner amorpher Feststoff (73% Ausbeute)
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 6.79-6.56 (m, 6H); 4.48-4.20 (m, 2H); 3.92-3.83 (m, 1H); 3.31-2.70 (m, 12H); 1.70-1.14 (m, 10H); 0.80 (t, 3H).
Masse: 443 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-7,8- dihydroxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amindihydrobromid (Verbindung 3)

als ein beiger amorpher Feststoff (70% Ausbeute) ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 6.74 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.59 (dd, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.43 (d, 1H); 4.47- 4.17 (m, 2H); 3.87-3.78 (m, 1H), 3.22-2.69 (m, 12H), 1.68-1.11 (m, 10H); 0.80 (t, 3H).
Masse: 459 [M + 1].

M-Propyl-N-[6-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-8-hydroxy- 3-[1(2H)-benzothiopyranyl]amindihydrobromid

(Verbindung 4) als ein schwach brauner Feststoff (84% Ausbeute)
¹H-NMR (200 MHz,D&sub2;0): δ (ppm): 6.92-6.53 (m, 6H); 3.98-3.86 (m, 1H); 3.14-3.01 (m, 10H); 2.87-2.79 (n, 2H); 2.74-2.67 (m, 2H); 1.68-1.19 (m, 10H); 0.79 (t, 3H),
Masse: 459 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]hexyl]- 3,4-dihydro-8-hydroxy-3-[1(2H)- benzothiopyranyl]amindihydrobromid

(Verbindung 5) als ein weißer Feststoff 20 (33% Ausbeute)
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm). 7.05-6.66 (m, 4H); 6.92-6.60 (m, 3H), 3.96-3.83 (m, 1H); 3.12-2.71 (m, 14H); 1.68-1.21 (m, 10H); 0.80 (t, 3H).
Masse: 443 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolylethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-7,8- dihydroxy-3-[1(2H)-benzothiopyranyl]amindihydrochlorid

(Verbindung 6) als ein weißer Schaum (49% Ausbeute).
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0). δ (ppm): 7.26-6.98 (m, 3H); 6.56-6.47 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 1H); 3.17-2.81 (m, 14H); 1.64-1.16 (m, 10H); 0.78 (t, 3H).
Masse: 515 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolyl)ethylaminolhexyl]-3,4-dihydro-8-hydroxy-3- [1(2H)-benzothiopyranyl]amindihydrochlorid

(Verbindung 7) als ein weißer Feststoff (30% Ausbeute).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 11.89 (bs, 1H); 10.28 (bs, 1H); 9.98 (bs, 1H); 8.75 (bs, 2H); 7.47-6.59 (m, 6H); 3.95-3.70 (bm, 1H); 3.37-2.83 (m, 14H); 1.71- 1.33 (m, 10H; 0.91 (t, 3H).
Masse: 500 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)ethylaminolhexyl]-3,4-dihydro-7,8- dihydroxy-3-[1-(2H)-benzothiopyranyl]amindihydrobromid

(Verbindung 8) als ein amorpher Feststoff (45% Ausbeute)
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 6.73-6.54 (m, 5H); 3.96-3.83 (m, 1H); 3.13-2.67 (m, 14H); 1.68-1.15 (m, 10H); 0.79 (t, 3H).
Masse: 475 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]hexyl]- 3,4-dihydro-7,8-dihydroxy-3-(2H)- benzothiopyranyl]amindihydrobromid

(Verbindung 9) als ein amorpher Feststoff (42% Ausbeute)
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 7.05-6.69 (m, 4H); 6.59-6.51 (m, 2H); 3.96-3.83 (m, 1H); 3.20-2.73 (m, 14H), 1.68-1.19 (m, 10H); 0.79 (t, 3H).
Masse: 459 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]hexyl]- 3,4-dihydro-7,8-dihydroxy-3-[1(2H)- benzopyranyl]amindihydrobromid

(Verbindung 10) als ein schwach brauner Feststoff (68% Ausbeute)
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 7.03-6.66 (m, 4H); 6.46 (d, 1H); 6.38 (d, 1H); 4.44-4.13 (m, 2H); 3.83-3.75 (m, 1H); 3.18-2.70 (m, 12H)) 1.63-1.08 (m, 10H; 0.76 (t, 3H).
Masse: 443 [M + 1].

N-Propyl-N-[6-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-7,8- dihydroxy-3-[1(2H)benzopyranyl]amindihydrobromid

(Verbindung 11) als ein schwach brauner Feststoff (66% Ausbeute).
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0): δ (ppm): 7.23-6.93 (m, 3H); 6.43 (d, 1H); 6.36 (d, 1H); 4.39-4.13 (m, 2H); 3.80-3.72 (m, 1H); 3.17-2.80 (m, 12H); 1.63-1.12 (m, 10H; 0.81-0.74 (m, 3H).
Masse: 500 [M + 1].

(R)-N-Propyl-N-[6-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-6- benzothiazolyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-8-hdroxy-3- [1(2H)-benzopyranyl]amindihydrobromid

(Verbindung 12) als ein schwach brauner Feststoff (45% Ausbeute).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;). δ (PPM): 11.90 (bs, 1H); 9.60 (bs, 1H); 9.14 (bs, 1H); 8.54 (bs, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.08 (d, 1H); 6.77-6.55 (m, 3H); 4.52-4.24 (m, 2H); 3.96-3.86 (m, 1H); 3.25-2.85 (m, 12H); 1.78-1.32 (m, 10H); 0.91 (t, 3H).
Masse: 484 [M + 1].

Beispiel 14

Herstellung von N-Propyl-N-[6-[2-(4- methoxyphenyl)ethylaminolhexyl]-3,4-dihydro-7,8- dihydroxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amindihydrochlorid (Verbindung 13)

Ethanthiol (3,3 ml; 45 mmol) wurde zu einer Suspension aus Natriumhydrid (1,12 g; 80%ig in Öl; 37,5 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) gekühlt auf 0ºC und unter Stickstoff hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 15 min belassen.
Nach der Hinzufügung von N-Propyl-N-[2-(4- methoxyphenyl)ethylamino]hexyl]-3,4-dihydro-7,8- dimethoxy-3-[1(2H)-benzopyranyl]amindihydrochlorid (1,7 g; 3 mmol), hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben, wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss 5 Stunden lang gehalten.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockne wurde der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Ethyläther extrahiert.
Die wässrige Phase wurde angesäuert und erneut mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wurde getrocknet auf wasserfreiem Natriumsulfat und unter Vakuum konzentriert.
Der resultierende Rohstoffrückstand (0,6 g) wurde auf gereinigt durch Flashchromatographie (Eluent CH&sub2;CL&sub2; : CH&sub3;OH : HCOOH : H&sub2;O = 80 : 20 : 2 : 2) und Verbindung 13 (0,3 g; 19% Ausbeute) wurde als nußbrauner Feststoff erhalten.
m.p. 103ºC (dec.)
¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;0). δ (ppm): 7.07-6.71 (m, 4H); 6.59 (s, 2H); 4.48-4.18 (m, 2H); 3.88-3.79 (m, 1H); 3.68 (s, 3H); 3.25-2.74 (m, 12H); 1.65-1.14 (n, 10H); 0.80 (t, 3H).
Masse: 457 [M + 1].

Beispiel 15

Dopaminerge funktionale Studien auf isolierte Gewebe

Evaluierung der D&sub1;-artigen Aktivität in dem Kaninchenmilzarterientest (RSA)

Arterielle Ringe wurden hergestellt gemäß Semeraro et al. Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 1990, 34,2, 539.
Die arteriellen Präparationen wurden mit U46619 (9,11-Dideoxy-11α,9α-epoxy-methanoprostaglandin F&sub2;α) bei der submaximalen Konzentration von 0,1 um kontraktiert.
Die gestesteten Verbindungen wurden kumulativ verabreicht.
Dopamin und 7,B-Dihydroxy-3,4-dihydro-3-(din.propylamino)-1(2H)-benzopyran (Ref. 1), beschrieben in Eur. J. Med. Chem. (1991), 26, 497-504 wurden als Referenzsubstanzen verwendet.
Die agonistische Aktivität, ausgedrückt als pD2, ist in Tabelle 1 dargestellt.

Evaluierung der D&sub2;-artigen Aktivität in dem Kaninchenohrarterien (REA)-Test

Arterielle Ringe wurden gemäß dem durch Steinland et al., Science, 1978, 44 3, 199 beschrieben Verfahren wie folgt modifiziert und hergestellt.
Männliche Neuseelandkaninchen, Gewicht 2,5-3 kg, wurden durch intravenöse Injektion eines Überschusses von Pentobarbitalnatrium getötet und ausgeblutet. Die zwei Ohren wurden abgenommen und die zentrale Ohrarterie wurde in 3 mm lange Ringe geschnitten.
Diese Preparationen wurden in einem 25 ml-Organbad enthaltend Krebslösung (mM/1): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl&sub2; 118, KCl 4,7, Cacl&sub2;2,5, MgSo&sub4; 1,3, NaHCO&sub3; 25, KH&sub2;PO&sub4; 1,2, Glucose 11,1, equilibriert mit 95%iger O&sub2;-5%ig CO&sub2; und behalten bei 35 ± 1ºC.
Die Krebslösung wurde mit EDTA (10 um), um Catecholamin Oxidation zu vermeiden, Desipramin (0,1 um) und Coritconsteron (30 uM) um neuronale und extraneurale Catecholaminaufnahme zu blockieren, präpariert.
Die Präparationen wurden in 5 Minuten-Intervallen elektrisch stimuliert (10 Hz, 1 msec, 40-80 mA, 500 msec Dauer).
Die gestesteten Verbindungen wurden gemeinsam verabreicht. Dopamin und Ref. 1 wurden als Referenzsubstanzen verwendet. Die agonistische Aktivität, ausgedrückt als pD2 ist in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 D&sub1;-artige und D&sub2;-artige Aktivität der Verbindungen 3, 6, 8-11, Dopamin und Ref. 1 bestimmt durch RSA und REA- Tests, ausgedrückt als pD&sub2;
Die obigen Daten zeigen, daß die Verbindungen der Formel I, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine signifikante dopaminerge Aktivität aufweisen. Die Aktivität ist größer als die der Referenzsubstanzen.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel

wobei

Z O, S, SO oder SO&sub2; ist;

R, R' und R" Wasserstoffatome oder OH-Gruppen sind, vorausgesetzt, daß wenigstens ein Rest von R, R' und R" ein Wasserstoffatom ist aber R, R' und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome und R' und R" nicht beide gleichzeitig OH-Gruppen sind;

n eine natürliche Zahl ausgewählt aus 0, 1, 2, 3 und 4 ist;

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe ist;

Ar ein Phenyl mit der Formel

ist, wobei

R&sub5;, R&sub3; und R&sub4; gleichsam oder verschieden voneinander Wasserstoff, OH, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, NH&sub2;, mono- oder di-C&sub1;-C&sub4;- Alkylamino, SH, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulphonyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, NHCHO, C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonylamino, NHCONH, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulphonylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminosulphonyl, SO&sub2;NH&sub2;, NHSO&sub2;NH&sub2;, COOH, SO&sub3;H, CONH&sub2;, CH&sub2;OH oder Phenyl sind; oder

R&sub2; und R&sub3;, in ortho-Position zueinander gemeinsam eine wahlweise ungesättigte Kette bilden, die aus 3 oder 4 Gruppen ausgewählt aus CR'''RIV, CO, S, O und NRV besteht, wobei

R''' ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist,

RIV ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe ist und

RV ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist;

oder

R''' zusammen mit einem vincinalen R''' oder RV eine Einfachbindung bildet oder RV zusammen mit einem vincinalen R''' oder RV eine Einfachbindung bildet;

Y S, O, NHCO, COHN oder NH ist;

X NH, O, S, SO, SO&sub2;, CO oder eine Einfachbindung ist;

wobei der Stern ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert;

und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' ein Wasserstoffatom ist und R und R" OH-Gruppen sind.

3. Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Reduktion einer Verbindung mit der Formel

umfaßt, wobei

Z, Y, X und Ar die Bedeutungen haben, wie sie bereits in Anspruch 1 aufgeführt sind;

R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; Wasserstoffatome oder OA-Gruppen sind, wobei A ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, ausgewählt aus Methyl, Benzyl, Benzoyl und 4- Methoxybenzoyl ist, vorrausgesetzt daß wenigstens ein Rest von R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; ein Wasserstoffatom ist aber R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome und R&sub8; und R&sub9; nicht beide gleichzeitig OA-Gruppen sind;

W eine CH&sub2;- oder OH-Gruppe ist;

Q eine Gruppe mit der Formel

CO-(CH&sub2;)n-1-CHR&sub1;

ist, wobei

R&sub1; die Bedeutung hat, wie bereits in Anspruch 1 dargestellt, wenn n gleich 1, 2, 3 oder 4 ist;

oder Q eine CHR&sub1;-oder CO-Gruppe ist, wobei R&sub1; die Bedeutung hat, wie bereits in Anspruch 1 dargestellt, wenn n gleich 0 ist.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 als Zusatz zu einer geeigneten Trägersubstanz enthält.

5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 für die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten.