DE2530246A1

DE2530246A1 - L-aminosaeuregemische fuer parenterale oder orale anwendung

Info

Publication number: DE2530246A1
Application number: DE19752530246
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Dietl
Original assignee: Dr Eduard Fresenius Chemisch Pharmazeutische Industrie KG
Current assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Priority date: 1975-07-07
Filing date: 1975-07-07
Publication date: 1977-01-13
Also published as: FR2316933A1; FR2316933B1; DE2530246C2

Description

Dr. E. Fresenius Chem.-'Pharm. Industrie KG, 638 Bad Homburg v.d.H., Gluckensteinweg 5

L-Aminosäuregemische für parenterale oder orale Anwendung

Es ist bekannt, zur Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie z.B. chronische oder akute Niereninsuffizienz, L-Aminosäuregemische zu verwenden, die im wesentlichen nur aus den essentiellen L-Aminosäuren, L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-Methionin, L-Phenylalanin, L-Threonin, L-Tryptophan und L-Valin bestehen. Bei Verwendung derartiger Gemische kommt es z.B. bei akuter Niereninsuffizienz zu einer höheren Ueberlebensrate, zu einer Senkung des toxischen Serum-Harnstoffs, zu einer positiveren Stickstoffbilanz und Verbesserungen im Eiweiss-stoffwechsel der Patienten. Auch bei Patienten, die regelmässig mit einer künstlichen Niere behandelt werden, kann man mit einem solchen Gemisch eine Besserung der Krankheit exrceichen. Die Verwendung derartiger L-Aminosäuregemische ist ausserdem nach Operationen (z.B. zur Senkung eines postoperativ erhöhten Serumharnstoffs) und bei Lebererkrankungen angezeigt, wie akuter und chronischer Hepatitis, Leberzirrhose und Leberkoma.

Die bislang zu diesem Zweck verwendeten L-Aminosäuregemische wurden auf Grund des von Rose (Fed.Proc. 8, 546 (194-9)) fUr die einzelnen essentiellen Aminosäuren ermittelten Minimelbedarfs - dabei wurde bei Er-

609882/1130

nährungsversuchsreihen der Gehalt an einzelnen L-Amino säuren so weit erniedrigt, bis Mangelerscheinungen auftraten - entwickelt. Eine solche Mischung hatte folgende Zusammensetzung:

7,0 Gwt L-Isoleucin
11,0 " L-Leucin

8,0 ⁿ L-Lysin
11,0 " L-Methionin
11,0 " L-Phenylalanin
5,0 ⁿ L-Threonin

2.5 " L-Tryptophan und

8.0 " L-Valin.

Bei Anwendung dieses Gemisches bei Nierenkranken kann es leicht zur Uebersäuerung des Organismus, zur "Acidose" - zu der gerade Nierenkranke besonders häufig neigen - kommen, ausserdem konnte der Gehalt an L-Phenylalanin im Serum - der bei Nierenkranken gewöhnlich hoch ist - nicht genügend gesenkt werden.

Untersuchungen zur Entwicklung von L-Aminosäuregemisehen, die sich zur Behandlung von Niereninsuffizienz, Sepatitis, Leberzirrhose und Leberkoma eignen und bei Nierenkranken die weiter oben angegebenen Nachteile nicht zeigen, ergaben, dass es bei solchen L-Aminosäuregemisehen hauptsächlich auf das Verhältnis der einzelnen L-Aminosäuren untereinander ankommt und nicht nur darauf, den Gehalt an L-Methionin - was als Ursache für das häufige Auftreten der Acidose erkannt wurde - un^an L-Phenylalanin zu senken, um den L-Phenylalaninspiegel im Serum zu verbessern.

Die Erfindung betrifft L-Aminosäuregemische für parenterale oder orale Anwendung bestehend aus den essentiellen L-Aminosäuren, die durch einen Gehalt an

6,7 - 8,3 Gwt L-Isoleucin
10,2-12,6 " L-Leucin

8,6-10,6 " L-Lysin

5,9 - 7,3 " L-Methionin

6,9 - 8,5 " L-Phenylalanin

6.1 - 7,5 " L-Threonin

2.6 - 3,2 ^H L-Tryptophan und ; 8,5-10,5 " L-Valin gekennzeichnet sind. !

6 0 9 8 8 2/1130

Bevorzugt wird ein L-Aminosäuregemisch, das durch einen Gehalt an

7.5 Gwt L-Isoleucin
11,4 " L-Leucin

9.6 " L-Lysin

6.6 " L-Methionin

7.7 " L-Phenylalanin

6.8 " L-Threonin

2.9 " L-Tryptophan und
9,5 " L-Valin

gekennzeichnet ist.

Die L-Aminosäuregemisehe der Erfindung weisen folgende Vorteile auf:

1) sie sind sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Applikation - in Form von Infusionslösungen - sehr gut verträglich;

2) die Stickstoffbilanzen wurden verbessert;

3) die Serum-Aminosäuren-Spiegel besserten sich entscheidend;

4) in Fällen Überhöhten Serumharnstoffs konnte dieser gesenkt werden;

: 5) die Parameter des Eiweiss-stoffwechsels (z.B. Transferrin, ; Hämatokrit, Hämoglobin) der Patienten besserten sich ent- \ scheidend.

; Da bei Niereniniuffizienz die an sich nicht-essentielle Aminosäure L-Histidin häufig zur essentiellen Aminosäure wird, da sie der nierenkranke Organismus häufig nicht selbst zu bilden vermag, enthalten die L-Aminosäuregemische der Erfindung im allgemeinen j noch 4,1 - 5,4, vorzugsweise 4,9 Gwt. L-Histidin.

! Da bei Niereninsuffizienz ausserdem die körpereigene Synthese von Tyrosin häufig nicht ausreicht, kann das Gemisch auch L-Tyrosin enthalten, im allgemeinen 2,5 - 5,0 Gwt, vorzugsweise 3,5 - 4,5 Gwt.

Die L-Aminosäuregemisehe der Erfindung können sowohl zur Herstellung von Infusionslösungen für die parenterale Anwendung, als auch zur Herstellung von Tabletten, Dragees etc. für die orale Anwendung weiter verarbeitet werden. Diese Weiterverarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise unter Anwendung an sich bekannter Hilfsstoffe, Tablettierungshilfsmitteln etc. ^: Bei der Herstellung von Infusionslösungen werden die L-Aminosäurö

609887/ 1 1 3D

pulvergemisch© in Wasser gelöst. Hierbei hat sich eine Konzentration von 6,7 g L-Aminosäuregemisch pro Liter Wasser als zweckmässig erwiesen. Die Konzentration an L-Aminosäuregemisch in Wasser ist nicht kritisch, und der Wert von 6,7 g/Liter kann unter- wie auch Überschritten werden.

Die die L-Aminosäuregemische der Erfindung enthaltende Infusionslösungen können noch andere Substanzen, z.B. Zucker, Elektrolyte etc. enthalten.

Auch zur Herstellung von Tabletten können zusätzlich Kohlenhydrate verwendet werden. Aus galenisehen Gründen wird das L-Lysin zweckmässig als L-Lysin-acetat eingesetzt.

Da die L-Aminosäuren L-Cystein oder L-Gystin im Organismus die L-Aminosäure L-Methionin vertreten können, kann man L-Methionin ganz oder teilweise durch L-Oystein bzw. L-Cystin ersetzen.

Zu beachten ist jedoch bei einem solchen Austausch, dass hierbei nicht Gewichtsteile L-Methionin sondern Mole L-Methionin durch L-Cystein bzw-L-Cystin ersetzt werden.

Beispiel 1	folgender Zusammensetzung her-	g/l
Es wurde eine Infusionslösung mit		Tt
gestellt':	7,5	It
L-Isoleucin	11,4	?!
L-Leucin	9,6	f
L-Ly si η	6,6	•t
L-Methionin	(■> (	ti
L-Phenylalanin	6,3	tt
L-Threonin	2,9	M
L-Tryptophan	9,5	It
L-Valin	4,9	tt
L-Histidin	25,0
Xylit	25,0
Sorbit

250 ecm dieser Aminosäurelösung wurden täglich 9 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz über eine Dauer von 7-21 Tagen parenteral verabreicht. Zusätzlich erhielten die Patienten eine

G P ^v: '■ / ' : 1 "> ii

eiweissarme Kost. Die Patienten hatten vor Beginn der Behandlung ebenfalls eiweissarme Kost (flir 7-10 Tage) erhalten. Vor Beginn der Behandlung und am Ende der Behandlung wurden die Werte flir Serum-Harnstoff, Transfusin, Hämoglobin und Stickstoffbfelanz gemessen. Ausserdem wurde täglich die Stickstoffbilanz bestimmt .

Bei den 9 Patienten wurden folgende Ergebnisse (Mittelwerte) erzielt:

Serum-Harnstoff vorher nachher

Transfusin	V (mg%)	220	230
Hämoglobin	(mg%)	12	12,5
Serumharnstoff	(mg%)	85	75
Stickstoffbilanz	(g/die)	- 3,0	+ 0,7
Beispiel 2

Es wurde ein Pulver der folgenden Zusammensetzung

K pro Beutel

L-Isoleucin 0,30

L-Leucin 0,46

L-Lysin 0,38 (als Acetat einge

setzt)

L-Methionin ο,26

L-Phenylalanin 0,31

L-Threonin 0,27

L-Tryptophan 0,12

L-Valin 0,38

L-Histidin 0,20

Maltodextrin 100,0

hergestellt, in verschiedenen Geschmacksrichtungen aromatisiert (Ananas, Gitrone, Erdbeer) und in Beutel abgefüllt.

10 Patienten mit chronischer Nxerenxnsuffizxenz wurden täglich 3-4 Beutel, in je ca. 200 ecm Wasser gelöst, fUr eine Dauer von 4- Wochen verabreicht. Die Stickstoffbilanz wurde positiv, der Serumharnstoff gesenkt, der Hämatokrit stieg an und das Allgemeinbefinden der Patienten besserte sich.

609882/ 1 1 30

Beispiel 3

Es wurde eine Infusionslösung der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung hergestellt und 20 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die regelmässig dreimal wöchentlich dialysiert wurden, mit 250 ecm der Lösung am Ende jeder Dialyse behandelt.

Nach 60-wöchiger Behandlung wurde eine signifikante Besserung mittels folgender klinischer Parameter festgestellt:

vorher nachher

Albumin \ (g/100 ecm) 3,9 4,9

Gesamtprotein (g/100 ecm) 6,5 7»5

Körpergewicht (kg) 64 68

Transferrin 180 250

Bei Behandlung mit dem oral zu verabreichenden Gemisch nach Beispiel 2, wurden die gleichen Erfolge erzielt.

6 0 9 8 ij 2 I 1 1 3 0

Claims

Patentansprüche

rl) L-Aminosäuregemxsehe für parenterale oder orale Anwendung, bestehend aus den essentiellen L-Aminosäuren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

6,7 - 8,3 Gwt L-Isoleucin
10,2 - 12,6 " L-Leucin

8,6-10,6 " L-Lysin

5,9 - 7,3 " L-Methionin

6,9 - 8,5 " L-Phenylalanin ;

6,1 - 7,5 "^V L-Threonin

2,6 - 3,2 " L-Tryptophan und 8,5-10,5 » L-Valin.

2) L-Aminosäuregemisch gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

7,5 Gwt L-Isoleucin

11,4 Il L-Leucxn 9,6 Il L-Lysin 6,6 Il L-Methionin 7,7 Il L-Phenylalanin 6,8 It L-Threonin 2,9 Il L-Trypthphan und 9,5 II L-Valin.

J) L-Aminosäuregemische gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch 3i:ien zusätzlichen Gehalt an 4,1 - 5,4 Gwt L-Histidin.

Aminosäuregemisch gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an 4,9 Gwt L-Histidin.

';) L-Amino säuregemx sehe gemäss Ansprüchen 1 oder 3, gekennzeich-ίuet durch einen zusätzlichen Gehalt an 2,5 - 4,0 Gwt L-Tyrosin.

c)·L-Aminosäuregemxsch gemäss Ansprüchen 2 oder 4, gekennzeich-. net durch einen zusätzlichen Gehalt an 3,5 - 4,5 Gwt L-Tyrosin.

7.¹ L-Amino säuregemx sehe gemäss Ansprüchen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, '".„•!Uirch gekennzeichnet, dass das L-Methionin ganz oder teilweise C"u?ch die äquimolare Menge von L-Cystein oder L-Cystin ersetzt ; ist.

809382/113