DE2528609B2

DE2528609B2 - Desoxyvincaminsaeureamide, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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Publication number: DE2528609B2
Application number: DE19752528609
Authority: DE
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1974-09-24
Filing date: 1975-06-26
Publication date: 1977-10-13
Also published as: JPS5139699A; IL47590A; LU72792A1; GB1460235A; SE7507088L; NO752192L; IE41260B1; IL47590A0; DE2528609C3; DK138427C; AU8257175A; CA1031344A; US4011330A; DK277975A; CH603651A5; DE2528609A1; ES438799A1; NL7508740A; DK138427B; IE41260L

Description

CH₂ .

bedeutet, worin m den Wert 1, 2 oder 3 hat, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen organischen Säuren oder Mineralsäuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein funktionelles Derivat der Desoxyvincaminsäure mit einem Amin der allgemeinen Forme! RNH2umsetzt.

3. Arzneimittel zur Behandlung von mit Anoxämie verbundenen Zuständen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

Vincamin, das natürliche Alkaloid der Pflanze Vinca minor L ist ein wertvoller Wirkstoff mit blutdrucksenkender und gefäßerweiternder Wirkung (vgl. Arch. Exp. Path. Pharmacol., 236 [1957], S. 296) und günstige Wirkung auf die Gehirndurchbhitung.

Ferner sind aus FR 20 23 918 und 21 76 516 bestimmte Apovincaminsäureamide bekannt, die ebenfalls eine gefäßerweiternde Wirkung aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind Desoxyvincaminsäureamide der allgemeinen Formel

RHN

in der R ein Wasserstoffatom oder den Rest

(CH₂L

\
HC-

CH₂

pharmakologisch verträgliche Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.

Die Amide der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines funktioneilen Derivats der Desoxyvincaminsäure, beispielsweise eines Halogenids oder eines Alkylesters, mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH₂ hergestellt.

Bei der Verwendung eines Säurehalogenids wird die Umsetzung in neutralem oder basischem Milieu in einem nichtpolaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Acceptors für Chlorwasserstoffsäure, wie einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, durchgeführt.

Das Säurehalogenid wird in an sich üblicher Weise durch Umsetzung der Säure oder eines ihrer Alkalisalze mit einem Thionyl- oder Oxalylhalogenid, beispielsweise einem Chlorid, durchgeführt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem nichtpolaren Lösungsmittel, z. B. 1,2-Dichloräthan, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Acceptors für die Chlorwasserstoffsäure, z. B. einer tertiären Base, wie Pyridin, durchgeführt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

bedeutet, wobei /nden Wert 1,2 oder 3 hat, sowie deren Beispiel 1
Desoxyvincamiiisäureamid (A)

Zu einer Suspension von 9,7 g (0,03 Mol) Desoxyvincaminsäure in 400 ml wasserfreiem Benzol werden 2,5 g (0,03 Mol) Pyridin und 3,6 g oder 2,5 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird sodann in ein ölbad von 80⁰C gestellt. Anschließend wird 1 Stunde ein Ammoniakstrom hindurchgeleitet. Sodann wird abgekühlt und das Lösungsmittel auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit einer lOprozentigen Ammoniaklösung aufgenommen und die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird über pflanzliche Aktivkohle filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel abgedampft.

Auf diese Weise erhält man 8,2 g (Ausbeute 85%) Desoxyvincaminsäureamid, das aus Toluol oder Äthanol umkristallisiert wird; F. 250° C.

Analyse für C₂₀H₂₅N₃O (323,4):

Berechnet:

C 74,26%, H 7.79%, N 12,99%, 0 4,95%;
gefunden:

C 74,09%, H 7,92%, N 13,17%, O 4,96%,
C 73,94%, H 7,93%.

Das Desoxyvincaminsäureamid-hydrochlorid wird hergestellt, indem man die Base in Alkohol auflöst und durch diese Lösung gasförmigen Chlorwasserstoff leitet.

Beispiel 2

N-Cyclopropyi-desoxyvincaminsäureamid (m= 1,B)

Zu einer Suspension von 9,7 g (0,03 Mol) Desoxyvincaminsäure in 100 ml wasserfreiem Dichloräthan werden unter Rühren 2,5 m! (0,03 Mol) Pyridin und sodann 2,5 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter Kühlung in einem Eisbad mit 2,3 g (0,04 Mol) Cyclopropylamin versetzt. Es wird weitere 3

Stunden gerührt, und sodann wird das Gemisch unter heftigem Rühren in 100 ml lOprozentigen Ammoniak gegeben. Die organische Schicht wird abdekantiert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über pflanzliche Aktivkohle filtriert. Das Lösungsmittel wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird auf einer Säule mit 100 g Aluminiumoxid (Aktivität Il bis III) Chromatographien. Es wird mit Methylenchlorid eluiert. Das Elutionsmittel wird abgedampft und der Rückstand mehrere Stunden mit 60 ml Cyclohexan unter heftigem Rühren behandelt.

Auf diese Weise werden schließlich 5,5 g (Ausbeute 60%) N-Cyclopropyl-desoxyvincaminsäureamid erhalten. Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich und schmilzt bei 184° C.

Analyse für C₂JH₂₁)NiO (363,4):

Berechnet:

C 76,00%, H 8,04%, N 11,56%, 0 4,41%;

gefunden:

C 75,88%, H 7,99%, N 11,52%, 0 4,59%,

C 76,01%, H 8,03%, N 11,60%.

Beispiel 3
N-Cyclobutyl-desoxyvincaminsäureamid(7n = 2,

7.U einer Suspension von 9,7 g (0,0.3 Mol) Desoxyvincaminsäure in 100 ml 1,2-Dichloräthan gibt man unter Rühren 2,5 ml (0,03 Mol) Pyridin und sodann 2,5 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid. Die Lösung wird rasch braun. In gleicher Weise wird eine Lösung von 5,5 g (0,05 Mol) Cyclobutylamin-hydrochlorid in ',5 ml wasserfreiem Dimethylformamid hergestellt. Zu dieser gibt man 2,55 g (0,05 Mol) einer öligen Suspension von 50 Prozent Natriumhydrid in Mineralöl und rührt 2 Stunden lang.

Zu der Lösung des Desoxyvincaminsäurechlorids gibt man unter Kühlen auf einem Eisbad und unter Rühren die Cyclobutylaminlösung.

Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und macht durch Zugabe von 100 ml einer lOprozentigen Ammoniaklösung alkalisch. Es wird heftig 15 Minuten lang gerührt.

Die organische Schicht wird abdekantiert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet und über pflanzliche Aktivkohle filtriert. Vom FiItrat wird das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad abdestilliert. Der Rückstand wird an einer mit 150 g Alumiiniumoxid (Aktivität II bis III) gepackten Säule chromaitographiert. Sodann wird mit Methylenchlorid eluiert. Der nach dem Abdampfen des Elutionsmittels erhaltene ölige Rückstand wird in 250 ml 0,5 η-Salzsäure aufgelöst. Die Base wird ausgefällt, indem man tropfenweise eine 20prozentige Ammoniaklösung zusetzt. Der Niederschlag wird getrocknet und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Sodann wird er unter vermindertem Druck in einem Exsiccator über Phosphorsäureanhydrid getrocknet.

Auf diese Weise werden 4,5 g (Ausbeute 50%) des Hemihydrats des N-Cyclobutyl-desoxyvincaminsäureamids erhalten, das bei 110⁰C schmilzt (zähflüssige Schmelze).

Analyse für C₂₄H₃IN₃O '/2H₂O (385,4):

Berechnet: C 74,58%, H 8,34%, N 10,87%;
gefunden: C 74,54%, H 8,63%, N 10,90%.

Beispiel 4

N-Cyclopentyl-desoxyvincaminsäureamid (m= 3,D)

s Zu einer Suspension von 9,7 g (0,03 Mol) Desoxyvincaminsäure in 100 ml Dichloiäthan gibt man 2,5 ml (0,03 Mol) Pyridin und dann 2.5 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid. Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren gibt man unter Kühlung auf einem Eisbad 5,7 g (0,06 Mol) Cyclopentylamin. Sodann wird weitere 3 Stunden unter Stickstoff gerührt. Hierauf wird mit 100 ml einer lOprozentigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das Gemisch heftig 15 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wird abdekantiert, bis zur Neutralitat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird über pflanzlicher Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Wasserdampf abgedampft. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird an einer mit 150 g Aluminiumoxid

;o (Aktivität II bis III) gepackten Säule Chromatographien. Sodann wird mit Methylenchlorid eluiert. Der nach dem Abdampfen des Elutionsmittels erhaltene Rückstand wird in 250 ml 0,5 η-Salzsäure aufgelöst und die Base sodann durch langsame Zugabe einer 20prozentigen Ammoniaklösung ausgefällt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Exsiccator unter vermindertem Druck über Phosphorsäureanhydrid getrocknet.

Auf diese Weise erhält man 5,3 g (Ausbeute 60%) N-Cyclopentyl-desoxyvincaminsäureamid in Form des Monohydrats. Das Produkt schmilzt bei 110⁰C (zähflüssige Schmelze).

Analyse für C₂₅H₃₃N₃O H₂O (407,4):

Berechnet: C 73,50%, H 8,64%, N 10,28%;
gefunden: C 73,47%, H 8,67%, N 10,26%.

Die Verbindungen der Erfindung wurden verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen unterworfen.

Akute Toxizität

Die Verbindungen wurden oral an Mäuse vom CDI-Stamm verabreicht. Die Sterblichkeit wird über eine Beobachtungsperiode von 7 Tagen erfaßt. Die DLy> wird graphisch bestimmt.

Die Toxizität bei intraperitonealer bzw. intravenöser Verabfolgung wird nach dem Verfahren von Miller und Taniter (vgl. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 57 [1944], S. 261) bestimmt.

Bestimmung der hypobaren Anoxämie bei Mäusen

Mäuse werden in einer sauerstoffarmen Atmosphäre bei 190 Torr, entsprechend 5,25 Prozent Sauerstoff, gehalten. Die Überlebensdausr der Tiere wird festgestellt. Durch Mittel, die eine verbesserte Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns bewirken, wird diese Überlebensdauer verlängert. Die <>o zu untersuchenden Verbindungen werden in mehreren Dosen intraperitoneal 10 Minuten vor Versuchsbeginn verabfolgt. Die prozentuale Verlängerung der Überlebensdauer im Vergleich zu Kontrolltieren wird berechnet. Die mittlere aktive Dosis (DAM), die die Überlebensdauer um 100 Prozent verlängert, wird graphisch ermittelt.

Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt.

Beispiel	Verbindung	iJLsu, i.p..	DL₅,,. i.v..	[JLsii, p.o..	DAM,	R in Formel I
		(mg/kg)	(mg/kg)	(mg/kg)	(mg/kg)
1	A	2?5	109	607	1,8	11
2	B	165	76	290	1	Cyclopropyl
3	C	155			0.5	Cyclnbutyl
4	D	170			1,7	Cyclopcntyl
	Vincamin	215	75	460	8

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß der therapeutische Index der Verbindungen gemäß der Erfindung günstig ist. Für die Verbindung B ergibt sich ein geringes Verhältnis von DL50 p. o. zu DL50 i. v. Die Resorption dieser Verbindung im Verdauungstrakt ist ausgezeichnet.

Die Verbindungen der Erfindung sind für die Human- und Veterinärmedizin, insbesondere bei Kreislaufinsuffizienz und auf dem Gebiet der Hirngefäße, geeignet. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von mit Anoxämie verbundenen Zuständen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Daneben enthalten die Arzneimittel übliche Hilfsstoffe.

Arzneimittel zur oralen Verabreichung liegen beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Lösungen und trinkbaren Suspensionen vor. Die Einheitsmenge des Wirkstoffs kann zwischen 0,5 und 25 mg variieren. Die Tagesdosis kann zwischen 0,5 und 100 mg betragen.

Zur Verabfolgung auf parenteralem Weg verwendet man zuvor hergestellte Lösungen, die auf einen physiologischen pH-Wert eingestellt worden sind. Die Lösungen enthalten pro 1 bis 5 ml Volumen 0,5 bis 20 mg Wirkstoff. In der Praxis stellt man die Ampullen mit einer Konzentration von 1 bis 5 ml zur intramuskulären oder intravenösen Injektion oder zur langsamen intravenösen Infusion her. Die Tagesdosis für die parenterale Verabfolgung kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.

Claims

Patentansprüche:

1. Desoxyvincaminsäureamide der allgemeinen Formel

RHN-C

in der R ein WasserstofTatom oder den Rest

HC-