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DE2510130A1 - Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2510130A1
DE2510130A1 DE19752510130 DE2510130A DE2510130A1 DE 2510130 A1 DE2510130 A1 DE 2510130A1 DE 19752510130 DE19752510130 DE 19752510130 DE 2510130 A DE2510130 A DE 2510130A DE 2510130 A1 DE2510130 A1 DE 2510130A1
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DE
Germany
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alkyl
phenyl
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compounds
imidazole
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Application number
DE19752510130
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English (en)
Inventor
Hans-Joachim Dr Kessler
Ulrich Redmann
Peter Dr Strehlke
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority to HU75SC00000516A priority patent/HU172895B/hu
Priority to AU80025/75A priority patent/AU496423B2/en
Priority to SE7504123A priority patent/SE418498B/xx
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Priority to IL7547061A priority patent/IL47061A/xx
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Imidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung (Zusatz zur Patentanmeldung P 24 18 502.2) Im Hauptpatent . . . . . . . (Patentanmeldung P 24 18 502.2) werden Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, bedeutet, R2 und R5 gleich oder verschieden sina und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkylmercaptogruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Halogenatome oder Nitrogruppen bedeuten oder R2 und R3 zusammen mit dem Benzolring einen Naphthalin ring bilden, R4 eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen, eine Alkenyl--- gruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 G-Atomen oder Alkoxy-- gruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, oder einen Phenylaflylrest mit 7 - 10 C-Atomen, der gegebenenfalis am Phenylring durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 .C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren beschrieben.
  • Diese Verbindungen sind wirksam gegen Dermatophyten, sowie gegen Candida albicans.
  • Tn Weiterentwicklung der obengenannten Erfindung wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen NH für X steht, ebenfalls eine gute Wirkung gegen Dermatophyten und Candida albicans aufweisen.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I des Hauptpatentes . . . . . . . . . . (Patentanmeldung P 24 18 502.2) sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin X NH bedeutet und R1, R2, R5 und R4 die im Hauptpatent angegebene Bedeutung haben.
  • De-r Alkylrest in den Phenylalkylgruppen mit 7 - 10 C-Atomen des Substituenten R4 kann ein geradkettiger oder verzweigter 1 - 4 C-Atome enthaltender Alkylrest sein, wie z. B. in den Phenylalkylresten l-Phenyläthyl-, l-Phenyl-2-propyl-, 2-Phenyl-l-propyl-, 2-Phenyl-2-propyl -, l-Phenyl-l-butyl-, l-henyl-2-butyl-, 2-Phenyl-2-butyl-, 3-Phenyl-2-butyl-, 1!-Phenyl-2-butyl-, 2-Methyl-l-phenyl-l-propyl- und 4-Phenyl-lbutyl-. Bevorzugt sind Phenylmethyl-, Phenyläthyl-und Phenylpropylgruppen und insbesondere solche mit 1 - 2 C-Atomen in der Alkylkette.
  • Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Nikotinsäure und Heptagluconsäure, in Frage.
  • Die neuen Verbindungen können in Analogie zu dem im Hauptpatent angegebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man von den entsprechenden Ausgangsprodukten mit X in der Bedeutung NH ausgeht.
  • So kann man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit Imidazol oder einem Alkalisalz des Imidazols umsetzen oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel TV Q - R4 (IV), worin R4 die obenangegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzen und anschließend gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
  • Als reaktive Estergruppen kommen vorzugsweise Sulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy- und Toluolsulfonyloxygruppen, in Frage.
  • Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I lassen sich sowohl nach Reaktion a) als auch nach Reaktion b) darstellen, vorzugsweise nach b).
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Imidazol entsprechend Reaktion a) erfolgt in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, einem aromatischen KohlenwasserstoS wie Benzol oder Toluol, einem äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan oder einem niederen Alkohol oder in Wasser bei Temperaturen zwischen 0° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 0 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 800 C und 2000 C, vorzugsweise zwischen 100 C und 1800 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure.
  • Das Imidazol kann entweder in freier Form oder in Form des Alkalisalzes, das aus Imidazol und einem Alkalihydrid, Alkaliamid, AlkaliaJkoholat oder Alkalihydroxyd erhalten werden kann, eingesetzt werden.
  • Die Umsetzung entsprechend Reaktion b) erfolgt in an sich bekannter Weise, indem die freie Verbindung oder das Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel III, das mit einer Alkalibase, wie z. B. einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd gebildet wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem der obenangegebenen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 200 und 700 C, umgesetzt wird, wobei die Reaktion mit der freien Verbindung der allgemeinen Formel III bevorzugt abläuft.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln In II und III sind entweder literaturbekannt oder können nach analogen Verfahren aus bekannten Verbindungen dargestellt werden.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gut wirksam gegen Dermatophyten, wie Trichophyton rubrum und Trichophyton mentagrophytes, sowie gegen Candida albicans, wie aus der folgenden Tabelle I hervorgeht. Als Vergleichssubstanzen sind l-(l,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl) -imidazol-5-carbonsäure-äthylester (Etonam) und das im Handel befindliche 2-Dimethylamino-6-(ß-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazol, Dihydrochlorid (Dimazol Dihydrochlorid) angegeben. Die MIC-Werte wurden im Röhrchentest ermittelt.
  • T A B E L L E I
    S u b s t a n z Minimale Hemmkonzentration MIC in µg/ml gegen
    Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Trichophyton rubrun
    1) Etonam [1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-
    naphthyl)-imidazol-5-carbonsäure- inaktiv 50 50
    äthylester]
    2) Dimazol Dihydrochlorid [2-Dimethyl-
    amino-6-(ß-diäthylaminoäthoxy)-benzo- inaktiv inaktiv inaktiv
    thiozol, Dihydrochlorid]
    3) N-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-(1-imidazo- 12,5 0,8 0,4
    lylmethyl)-anilin
    4) N-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-(1-imida- 25 12,5 6,3
    zolylmethyl)-anilin
    Wie aus der Tabelle I ersichtlich, weisen die Vergleichssubstanzen keine Wirkung gegen Candida albicans auf. Im Gegensatz zu den Vergleichssubstanzen, von denen eine solche Wirkung nicht bekannt ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbinlungen weiterhin eine systemische Wirkung auf.
  • Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 0,05 bis 0,50 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilrsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
  • Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.
  • Beispiel 1 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-2 (l-imidazolylmethyl)-anilin 6,9 g Imidazol werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit 3 g einer 80 zeigen Natriumhydrid-Ölsuspension versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gibt man 17,1 g 2-Nitrobenzylchlorid, gelöst in 50 ml Dlmethylformamid, zu der Lösung und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Dann gießt man das Gemisch in 500 ml 1 N Salzsäure, filtriert, extrahiert die klare Lösung mit Ather und macht anschließend die wäBrige Phase mit 40 %iger Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchorid, trocknet die organische Phase und erhält nach Eindampfen des Lösungsmittels ein Rohprodukt, das durch zweimalige Vakuumdestillation bei 100 - 1100 C (Luftbadtemperatur)/ 0,03 Torr am Kugelrohr gereinigt.wird. Schmelzpunkt 80 -82° C. Ausbeute 12,6 g 1-(2-Nitrobenzyl)-imidazol. Dieses Produkt wird bei 100° C in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, dann mit 60 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat, gelöst in 50 ml konzentrierter Salzsäure, versetzt und so lange bei 1000 C erwärmt, bis die Lösung klar ist.- Nach dem Abkühlen gießt man in eine Lösung von 200 g Natriumhydroxyd in 500 ml Wasser langsam ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Destillation am Kugelrohr (120 - 1300 C/0,03 Torr) erhält man 9 g 2-(1-Imidazolylmethyl)-anilin. Das Produkt wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit 10 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gießt man auf 300 ml l N Salzsäure, extrahiert mit Äther, macht die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man ern Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus Benzol 8,5 g N-(2,4-Dichlorbenzyl) -2-(1-imidazolylmethyl)-anilin vom Sehmelzpunkt 149 - 1510 c gibt.
  • B e i s p i e l 2 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-(1-imidazolylmethyl)-anilin.
  • Analog Beispiel 1 aus 4-Nitrobenzylchlorid.
  • Schmelzpunkt bei 117 - 118° zu c (aus Methylenchlorid/Äther).
  • B e i s p i e l 3 N-(3,4-Dichlor-α-methyl-benzyl)-2-(1-imidazolylmethyl)-anilin.
  • 6,9 g Imidazol werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit 3 g einer 80 %igen Natriumhydrid-Ölsuspension versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gibt man 17,1 g 2-Nitrobenzylchlorid, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, zu der Lösung und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Dann gießt man das Gemisch in 500 ml 1 N Salzsäure, filtriert, extrahiert die klare Lösung mit Äther und macht anschließend die wäßrige Phase mit 40 %iger Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und erhält nach Eindampfen des Lösungsmittels ein Rohprodukt, das durch zweimalige Vakuumdestillation bei 100 - 110° C (Luftbadtemperatur)/0,03 Torr am Kugelrohr gereinigt wird. Schmelzpunkt 80 - 820 C. Ausbeute 12,6 g 1-(2-Nitrobenzyl)-imidazol. Dieses Produkt wird bei 1000 C in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, dann mit 60 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat, gelöst in 50 ml konzentrierter Salzsäure, versetzt und so lange bei 100° C erwärmt, bis die Lösung klar ist.
  • Nach dem Abkühlen gießt man in eine Lösung von 200 g Natriumhydroxld in 500 ml Wasser langsam ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Destillation am Kugelrohr (120 -1300 C/0,03 Torr) erhält man 9 g 2-(1-Imidazolylmethyl)-anilin. Das Produkt wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit 11 g 3,4-Dichlor-α-methyl-benzylchlorid versetzt.
  • Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gießt man auf 300 ml 1 N Salzsäure, extrahiert mit Äther, macht die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Ch.loroform Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man 7,1 g des gewünschten Produkts als gelbliches Öl.
  • Analyse berechnet C 61,0 H 5,10 N 12,6 gefunden C 59,5 H 5,25 N 12,9

Claims (5)

  1. Patentansprüche Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Hauptpatent * . . . . . . . . (Patentanmeldung P 24 18 502.2), worin X NH bedeutet und R1, R2, R3 und R4 die im Hauptpatent angegebene bedeutung haben sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  2. 2) N-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-(1-imidazolylmethyl)-anilin.
  3. 3) N-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-(1-imidazolylmethyl)-ani lin .
  4. 4) N-(3,4-Dichlor-α-methyl-benzyl)-2-(1-imidazolylmethyl)-anilin.
  5. 5) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Geahlt an einer oder mehrerer Verbindungen der Ansprüche 1 - 6) Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I durch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, R2, H3 und R4 die obenangegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit Imidazol oder einem Alkalisalz des Imidazols umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R1 R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV Q - R4 (IV), worin R4 die obenangegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003796A1 (de) * 1978-02-24 1979-09-05 Bayer Ag Substituierte Diphenyl-imidazolyl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
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