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DE1620450B2 - 1-(2-Hydroxybenzyl)-2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-(2-Hydroxybenzyl)-2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE1620450B2
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DE
Germany
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hydroxybenzyl
benzimidazole
preparation
piperazinomethylbenzimidazoles
processes
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DE1620450A
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DE1620450C3 (de
Inventor
Reinhard Dr. Hempel
Hans Dr.Phil. 7770 Ueberlingen Priewe
Dieter Dr. Rahtz
Helmer Dr. 2400 Luebeck Richter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
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    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

HN
N-Y
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Zusatzstoffen.
(I)
CH2-N N-Y
IO
worin Y eine Methyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N-(2-Hydroxybenzyl)-o-phenylendiamin mit Iminoäthern der allgemeinen Formel III
Als Säuren kommen sowohl organische Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure, als auch anorganische Säuren wie Salzsäure in Betracht.
Zur Prüfung der neuen Verbindungen auf ihre entzündungshemmende Wirksamkeit wurde bei Ratten durch orale Eingabe die Hemmung des Kaolin-Ödems bestimmt (Literatur: J. Hi liebrecht: Zur routinemäßigen Prüfung antiphlogistischer Substanzen im Rattenpfotentest, Arzneimittelforschung, 4 [1954], 607 bis 614).
Als Vergleichsbasis dient der therapeutische Index, gebildet aus der LD50 und der ED40. Als Standard- und Vergleichssubstanz dient das wegen seiner entzündungshemmenden Eigenschaften bekannte 3,5-Dioxo-1 ^-diphenyl^-n-butyl-pyrazolidin.
Tabelle
worin R eine Alkylgruppe darstellt, oder deren Salze ringschließend kondensiert, worauf das l-(2-Hydroxybenzyl)-2-halogenmethyl-benzimidazol mit einem Piperazin der allgemeinen Formel IV
(IV)
45
Die Erfindung betrifft l-(2-Hydroxybenzyl)-2-piperazinomethyl-benzimidazole der allgemeinen Formel I
55
worin Y eine Methyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß die neuen Benzimidazole der allgemeinen Formel I sowie deren Salze eine überraschend hohe entzündungshemmende Wirksamkeit zeigen.
Substanz
LD„
Therapeutischer Index
3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-
4-n-butyl-pyrazolidin
(Vergleichssubstanz)
1 -(2-Hydroxybenzyl)-2-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinomethyl]-benzimidazol
l-(2-Hydroxybenzyl)-
2-(4-methyl-piperazino-
methyl)-benzimidazol
270 4
>2000 10
>5640 15—20
Die Herstellung der neuen Benzimidazolderivate erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man N-(2-Hydroxybenzyl)-o-phenylendiamin der Formel II
40 OH
(H)
NH,
mit Iminoäthern der allgemeinen Formel III
NH
Il
RO-C—CH2-Halogen
(III)
worin R eine Alkylgruppe darstellt, oder deren Salze ringschließend kondensiert, worauf das l-(2-Hydroxybenzyl) - 2 - halogenmethyl - benzimidazol mit einem Piperazin der allgemeinen Formel IV
HN
N-Y
(IV)
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.
Das als Ausgangsmaterial benutzte N-(2-Hydroxybenzyl) - ο - phenylendiamin der Formel II vom
Schmelzpunkt 164 bis 166° C wird aus dem durch Kondensation von o-Phenylendiamin und Salicylaldehyd erhaltenen N-(2-Hydroxybenzal)-o-phenylendiamin durch Hydrieren mit Raney-Nickel in wasserfreiem Dioxan erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
89 g Chloressigsäureiminoätherhydrochlorid werden in 700 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert. Die Suspension wird gerührt und mit Eis gekühlt. Portionsweise werden bei einer Maximaltemperatur von 1O0C 120 g N-(2-Hydroxybenzyl)-o-phenylendiamin zugefügt. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch erst eine halbe Stunde bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 40° C gerührt. Alsdann werden die farblosen Kristalle abgesaugt und mit Wasser gut gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum bei 40° C erst über Kaliumhydroxyd, dann über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Der Schmelzpunkt des 2-Chlormethyl-1 -(2-hydroxybenzyl)-benzimidazols liegt bei 188 C. Ausbeute: 145 g.
145 g 2-Chlormethyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol und 28,3 g Natriumcarbonat werden in 1200 ml 95%igem Äthanol suspendiert. Die Suspension wird mit Eis gekühlt. Unter Rühren werden 76 g N-(2-hydroxyäthyl)-piperazin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird es 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht werden die Kristalle abgesaugt, mit Wasser durchgearbeitet, erneut abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° C über Kaliumhydroxyd getrocknet.
Ausbeute: 165 g l-(2-Hydroxybenzyl)-2-[4-(2-hydroxyäthyl) - piperazinomethyl] - benzimidazol vom Schmelzpunkt 216 bis 218° C.
Zu einer siedenden Lösung von 4,3 g Zitronensäure ■ H2O in 750 ml Äthanol werden unter Rühren
ίο 15g 1 - (2 - Hydroxybenzyl) - 2 - [4 - (2 - hydroxyäthyl)-piperazinomethyl]-benzimidazol portionsweise eingetragen. Die beim Abkühlen der klaren Lösung anfallenden Kristalle werden abgesaugt und bei 50° C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Man erhält 18,0 g l-(2-Hydroxybenzyl)-2-[4-(2-hydroxyäthyl) - piperazinomethyl] - benzimidazol - Citrat vom Schmelzpunkt 136° C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
9,6 g 2 - Chlormethyl -1 - (2 - hydroxybenzyl) - benzimidazol (hergestellt gemäß Beispiel 1) werden in 141 ml Äthanol suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 8,5 g N-Methylpiperazin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend wird es 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden die farblosen Kristalle abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und bei 6O0C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7,5 g l-(2-Hydroxybenzyl)-2-(4-methylpiperazinomethyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 246 bis 248° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1 - (2 - Hydroxybenzyl) - 2 - piperazinomethylbenzimidazole der allgemeinen Formel I
(I)
CH2-N N-Y
NH
Il
RO-C—CH2-Halogen
(ΙΠ)
DE1620450A 1964-07-23 1965-06-10 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1620450C3 (de)

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DESC035513 1964-07-23
DESC037200 1965-06-10
DESC037199 1965-06-10

Publications (3)

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DE1620450A1 DE1620450A1 (de) 1970-02-19
DE1620450B2 true DE1620450B2 (de) 1975-05-22
DE1620450C3 DE1620450C3 (de) 1976-01-02

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DK (1) DK121376B (de)
ES (1) ES315729A1 (de)
GB (1) GB1115390A (de)
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